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CN101272765A - 包含用于治疗疱疹性角膜炎的溴夫定的耐光药物组合物 - Google Patents

包含用于治疗疱疹性角膜炎的溴夫定的耐光药物组合物 Download PDF

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CN101272765A
CN101272765A CNA2006800356965A CN200680035696A CN101272765A CN 101272765 A CN101272765 A CN 101272765A CN A2006800356965 A CNA2006800356965 A CN A2006800356965A CN 200680035696 A CN200680035696 A CN 200680035696A CN 101272765 A CN101272765 A CN 101272765A
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film former
ophthalmic composition
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CNA2006800356965A
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M·维斯曼
R·施米茨
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Berlin Chemie AG
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Abstract

本发明涉及包含作为活性成分的溴夫定和成膜剂的眼用组合物，所述成膜剂选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和聚丙烯酸酯(PA)。

Description

包含用于治疗疱疹性角膜炎的溴夫定的耐光药物组合物
技术领域
本发明涉及包含抗病毒药物溴夫定的药物组合物，该药物组合物可用于治疗眼睛炎性疾病，特别是由单纯疱疹病毒I型(HSV-1)或水痘-带状疱疹病毒(VZV)引起的基质性角膜炎(stromal keratitis)。该组合物对抗病毒药物有光保护作用，使其有很好的耐受性并使溴夫定可长时间递送。
背景技术
眼睛炎性疾病可以由病毒、细菌、真菌或寄生虫感染以及自身免疫引发。一种特别损害性的眼睛炎性疾病是由HSV-1或较少情况下由HSV-2型引起的角膜炎。由HSV引起的角膜炎症是特别严重的，甚至在治疗情况下，它也能够持续数年。HSV角膜炎可发生在角膜的外部上皮层(上皮性角膜炎)，引起角膜溃疡，溃疡可能侵入角膜深层结构(基质性角膜炎)，这可导致角膜坏死(坏死性基质角膜炎)。常见后遗症为角膜血管化和角膜瘢痕形成。水痘带状疱疹病毒(VZV)引起的眼部带状疱疹的眼并发症可包括非特异性的结膜炎、dendritiform上皮性或基质性角膜炎、前眼角膜色素层炎(anterior keratouveitis)、视网膜出血或视网膜炎，并还可能影响视神经。
目前，HSV引起的上皮性角膜炎使用抗病毒药物治疗，而HSV引起的基质性角膜炎用抗病毒贴(cover)通过局部施用皮质类固醇进行治疗(参见，如，Wilhelmus，K.R.等人，眼科学(Ophthalmology)101：1883，1994)。然而，皮质类固醇治疗可能会拖延并可能恶化病情，也会带来其他后果，例如增强病毒复制、白内障、青光眼、角膜溶解、继发性感染和皮质类固醇依赖(参见，Liesegang，T.J.，梅奥临床学报(Mayo Clin.Proc.)63：1092，1988)。
用于眼睛局部治疗的包含抗病毒药物(如阿昔洛韦)的药物组合物描述在下面几篇专利中：
CN1342651(CAplus AN：2003：394238)描述了含有更昔洛韦钠二水合物滴眼剂的制备等。
RU2158591(CAplus，AN：2002：13230)涉及用10ml lacrisin溶液中的0.1g阿昔洛韦治疗疱疹性眼睛疾病，特别是疱疹性角膜炎。
在WO2000004884中，公开了用含有阿昔洛韦和腺苷的洗剂实现疱疹性角膜炎的局部治疗。
JP10287552(Caplus，AN 1998：693384)描述了含有阿昔洛韦混悬液的滴眼剂。
WO96/24367涉及用于治疗单纯疱疹病毒感染的药物组合物，该药物组合物包含作为首要成分的季铵化合物。
甚至在治疗疱疹性角膜炎中非常有前景的抗病毒药物是溴夫定，即(E)-5-(2-溴乙烯基)-2′-去氧尿嘧啶核苷。它的体外抗VZV功效比阿昔洛韦和喷昔洛韦都强[在13种临床VZV株中的平均IC50值：0.001μg/ml(溴夫定)、0.2μg/ml(阿昔洛韦)和0.91μg/ml(喷昔洛韦)](Andrei G.，Snoeck R.，Reymen D.欧洲临床微生物感染杂志(Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.)；14；318-319；1995)。
此外，溴夫定是HSV-1复制的有效抑制剂，在体外它具有比阿昔洛韦和喷昔洛韦更强的功效：在一组23种临床HSV-1株中，溴夫定被证实其功效几乎是阿昔洛韦的两倍[平均IC50值：0.52μg/ml(溴夫定)对0.92μg/ml(阿昔洛韦)](Andrei G.，Snoeck R.，Goubau P.欧洲临床微生物感染杂志；11；143-151；1992)。在两个类似实验中，在一组20种临床分离株中，喷昔洛韦显示平均IC50为0.6μg/ml和0.8μg/ml(Weinberg A.，Bate B.J.，Masters H.B.抗微生物剂和化疗(Antimicrob.Agents Chemother.)；36；2037-2038；1992)。
主要用HSV-1实验室株进行的早期研究证实溴夫定具有甚至更低的在0.004μg/ml-0.2μg/ml之间的IC50值(取决于病毒株和细胞系)(De ClercqE.，Descamps J.，Verhelst G.，传染病杂志(J.Infect.Dis.)；141；563-574；1980；De Clercq E.，抗微生物剂和化疗；21；661-663；1982)。
在几种动物和临床试验中描述了溴夫定用于治疗眼睛病毒性疾病的用途：例如，抗病毒研究(Antiviral Research)(1984年，十月)4(5)281-291；当前眼睛研究(Current eye Research.)1991年10月增刊，193-9，但是，目前为止，用于眼睛局部使用的商业化药物组合物还没有在市场中出现，表明仍有一些问题待解决。
事实上，现已揭示，溴夫定在局部制剂通常采用的条件中特别不稳定。在这些情况下，发现溴夫定广泛进行光降解，这降低了有效成分的浓度，降低治疗的最终效果，并造成严重的局部刺激，这些可妨碍上述药物组合物的使用。
因为治疗疱疹性角膜炎的有前途的药物仍是不可得的(除阿昔洛韦外，但它对上皮细胞有毒害作用)，所以短效溴夫定制剂仍在选定的医院中使用(参见，Krankenhauspharmazie 2002，23，174)，但是这些溴夫定制剂的特征是由于活性成分的降解，导致它们很快失去活性。
在WO02/056913中，描述了含有溴夫定的局部物制剂(非眼科使用)：通过向其中加入高百分比的金属氧化物色素(优选TiO2)，稳定抗病毒药物。
当将色素用于药物制剂中时，它们通常是油包水(W/O)或(resp.)水包油(O/W)混悬液或浆状物(例外情况)中的部分。在这些体系中色素仍是固体。
由于对溴夫定进行光保护需要色素的量不少于20％，制剂的粘度极高。考虑到患病的眼睛对外界的影响很敏感，这类制剂的眼部使用会产生各种疼痛。
采用十分类似的方法，WO03051375描述了其它局部制剂，其中活性化合物溴夫定用紫外滤光剂(特别是选自邻羟基-二苯酮的衍生物的滤光剂)稳定，对抗光降解作用。
因为化学UV-滤光剂在制剂中溶解，所以已发明的解决方案不适于眼用制剂。在该制剂中，认为这些物质是眼睛的刺激物。患病的眼睛是明显更加敏感的，在浓度高于5％时才可观察到所述遮光剂的显著保护作用。因此应避免使用可溶解的遮光剂。
发明详述
令人惊奇地发现，包含选自聚乙烯吡咯烷酮类(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和聚丙烯酸酯类(PA)的成膜剂的眼用组合物能阻止溴夫定的光降解，同时又有极好的耐受性并使药物可长时间局部递送。
特别是，观察到，在8.9J/cm2强度的光照后，根据本发明的成膜剂能确保溴夫定有大于85％的回收率(见表1)，这与其它增稠剂(照射后溴夫定回收率的最好观测结果是70％)不同，所述增稠剂包括藻酸盐(alginats)、黄原胶(xanthane gum)、角叉菜胶、阿拉伯胶、瓜耳胶、纤维素衍生物和琼脂凝胶。
基于成膜剂的制剂通常用作人工泪液。数十年来已证明它们没有任何已公开的一般或特殊副作用。在申请人进行的用于研究溴夫定对于药物产品耐受性的影响的另外研究中，没有观察到药物性质的变坏。这些研究还表明，溴夫定在眼部区域保持超过两小时而没有系统性吸收入血液中。
因此，本发明解决了提供基于溴夫定的眼用产品的问题，所述眼用产品与已知制剂(不含稳定剂)相比，其特征在于：低含量的活性物质和显著提高的对抗光诱导的降解作用的稳定性。除活性物质外，该组合物可以含有赋形剂、辅助剂、载体、增溶剂，并尤其包含防腐剂。
根据优选实施方案，眼用药物制剂包含：
按重量计算，0.05-2％溴夫定、0.5-10％成膜剂、0-2.0％防腐剂以及最多至100％的剩余含量的药学上可接受的赋形剂、辅助剂、载体、增溶剂。
在本发明的特别优选实施方案中，除了活性成分外，眼用制剂还包含：选自PVP、PVA和聚丙烯酸酯类的成膜剂；选自氯己定、氯丁醇和硼酸的防腐剂；选自丁基化的羟基甲苯(BHT)、没食子酸酯、抗坏血酸酯和α-生育酚酯的抗氧化剂。其它适当的赋形剂包括矫味剂、缓冲剂、表面活性剂和共溶剂。
溴夫定含量可以为组合物重量的0.05-2％、优选0.05-1％，更优选0.05-0.3％。
成膜剂的量优选为组合物重量的0.5-10％，更优选1-5％。
防腐剂的量，如果存在的话，优选至多为组合物重量的2％，更优选0.01-1.5％。
抗氧化剂的量，如果存在的话，优选为组合物重量的0.001-1％，更优选0.001-0.1％。
本发明的制剂另外还可以含有载体/增强剂和辅助剂，例如水、单价的醇类，如乙醇；着色剂；增稠剂；增塑剂；表面活性剂；多元醇类；酯类；电解质类；胶凝剂；极性和非极性的油类；聚合物类；共聚物类；乳化剂；乳化稳定剂。
此外，脂质体可用来改善活性成分的递送。
还可存在其它辅助剂和活性物质，包括例如维生素A或维生素A衍生物、维生素E或维生素E衍生物、复合维生素、有色或无色的植物提取物。
本发明制剂可以为下列形式：滴剂、溶液剂、凝胶剂或软膏剂，包装在单剂量或多剂量的容器中。
根据本发明典型的眼用制剂包含(％w/w)：
0.1-0.3％溴夫定
1-7％成膜剂
0-2％一种或多种防腐剂
0-2％缓冲剂
0-0.9％NaCl
0-4％0.1nNaOH(直到pH为5.5-6.5)
0-25％表面活性剂
0-0.003％抗氧化剂
0.01-0.05％乙二胺四乙酸钠
加水到100％
在无菌区、无菌条件下进行生产。制剂用众所周知的方法(混合、搅拌、混匀、过滤)和众所周知的仪器(均化器，如Ultra Turrax、Silverson mixer或类似装置、除菌滤器)制备——参见，如雷明顿制药科学(Remington′sPharmaceutical Sciences)、美国药典和Voigt，Rudolf，PharmazeutischeTechnologie für Studium und Beruf，第七修订版，Berlin(1993)。
包含溴夫定的眼用制剂能够用于治疗一些眼睛疾病，特别是HSV-上皮角膜炎、HSV-基质性角膜炎、带状疱疹眼炎的眼部并发症。
活性成分的有效量可以根据下列因素而变化：如所治疗的疾病；疾病的恶化；患者总的健康状况；给药形式、途径和剂量；和副作用的严重程度。本文所用的“治疗有效剂量”指足以改善眼睛炎症的症状或体征的剂量。用本领域公知的方法能够很容易地确定适当的剂量。
在适当情况下，可以将根据本发明的组合物用于组合治疗。优选地，组合制剂将包含溴夫定和选自下列物质的活性成分，它们可同时、依次或分开给药，所述物质为：甾类，特别是醋酸泼尼松龙或氟米龙；和如氟比洛芬的非甾体抗炎药。
本发明由以下非限制性实施例进一步阐明。
实施例
除非另外说明，在整个专利说明书和实施例中提及的化合物的类或组应如下面所述：
聚乙烯吡咯烷酮类：INCI名称为1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物和PVP的化合物和商品名为Kollidon(BASF)的化合物，如Kollidon 12(分子量大约为2000-3000)、Kollidon 17(分子量大约为7000-11000)、Kollidon 25(分子量大约为28000-34000)和Kollidon 30(分子量大约为44000-54000)、Kollidon 90(分子量大约1000000-1500000)；质量全都符合药典规定，参见，Ph.Eur.0 1/2005：0685。
聚乙烯醇类：INCI名称为乙烯醇均聚物、PVA的化合物和商品名如
Figure A20068003569600091
Protect(BASF)的化合物，例如PVA 72000或PVA 145000；所使用的质量全都符合药典规定，参见，Ph.Eur.01/2005：1961。
聚丙烯酸酯类：INCI名称是聚丙烯酸的化合物和商品名为如Carbopol934P、941、971、940和980或者Carbopol ETD 2001、2020和2050、或者(resp.)Noveon AA-1的化合物；所使用的质量全都符合药典规定，Ph.Eur.(见01/2005：1299)。
泊洛沙姆类(Poloxamers)：环氧乙烷和环氧丙烷的合成嵌段共聚物。原则上，欧洲药典(第124、188、237、338和407页)描述的所有泊洛沙姆都可使用。发现下列型号是特别适用的：泊洛沙姆407(平均分子量：9840-14600)和泊洛沙姆188(平均分子量：7680-9510)，参见，Ph.Eur.01/2005：1464。
实施例1
以下滴眼液制剂如下制备：在无菌条件下，将所述成分在20℃混合两小时，然后在适中的混合下首先加入活性成分，接着加入防腐剂。最后将溶液用0.2μm滤膜进行除菌过滤。基本包装是如多剂量的无菌小瓶。
溴夫定         0.1％
Kollidon 25    2％
硼酸           1.5％
醋酸氯己定     0.03％
0.1nNaOH       直到pH＝6.5
乙二胺四乙酸钠 0.01％
适量的水       加至100％
实施例2：根据类似实施例1的方法制备滴眼液制剂
溴夫定         0.1％
聚维酮K25      5％
NaCl           0.7％
氯丁醇         0.5％
0.1nNaOH       直到pH＝5.5
乙二胺四乙酸钠 0.01％
没食子酸丙酯   0.002％
适量的水       加至100％
实施例3：根据类似实施例1的方法制备滴眼液制剂
溴夫定          0.1％
聚乙烯醇72000   0.3％
硼酸            1.8％
醋酸氯己定      0.02％
氯丁醇          0.3％
0.1nNaOH        直到pH＝5.5
乙二胺四乙酸钠  0.01％
丁基化羟基甲苯  0.001％
适量的水        加至100％
实施例4：根据类似实施例1的方法制备滴眼液制剂
溴夫定          0.1％
Carbomer 980    6％
硼酸            1.8％
醋酸氯己定      0.02％
氯丁醇          0.3％
0.1nNaOH        直到pH＝5.5
乙二胺四乙酸钠  0.01％
适量的水        加至100％
实施例5：根据类似实施例1的方法制备滴眼液制剂；在这种情况(非防腐制剂(preserved formulation))中，基本包装是单剂量的容器。
溴夫定        0.1％
聚维酮K25     1.4％
Na2HPO4       0.65％
NaH2PO4       0.18％
NaCl          0.23％
乙二胺四乙酸钠0.01％
适量的水      加至100％
实施例6：根据类似实施例1的方法制备滴眼液制剂。
溴夫定         0.3％
聚维酮K25      2％
泊洛沙姆407    10％
泊洛沙姆188    15％
硼酸           1.5％
醋酸氯己定     0.03％
0.1nNaOH       直到pH＝6.5
乙二胺四乙酸钠 0.01％
适量的水       加至100％
实施例7光稳定性测试
表1：在含有成膜剂(PVP)的溶液中示例性的溴夫定回收率(
Figure A20068003569600121
Figure A20068003569600122
)
Figure A20068003569600123
表1显示在含有和不含成膜剂的制剂中依赖于照射时间的溴夫定的量。在此可观察到，如果不含成膜剂的话，照射一小时后仅可回收起始量的33.4％的溴夫定。
然而，已观察到，成膜剂对光诱导的降解作用有显著的稳定作用。
光稳定性实验是用SUNTEST CPS+Atlas公司的仪器进行的。使用的照射能量如下所示：
照射能量(时间)：1.3J/cm2(10分钟)、2.6J/cm2(20分钟)、4.0J/cm2(30分钟)、8.9J/cm2(67分钟)、26.7J/cm2(201分钟)
波长范围：320-800nm
表2报告了一些含有2％成膜剂的代表性制剂和不含成膜剂的制剂之间的直接比较。仅大约一个小时后，保护的制剂比未保护的制剂多含50％的溴夫定。
在表3中显示了在含有其他成膜剂的制剂中溴夫定的回收率：对于本发明而言，这些成膜剂不能作为令人满意的解决方案。
最后，表4报告了在兔中眼内生物利用度研究的结果。甚至在六小时后，还能在角膜中观测到活性物质的存在。相反，从没在血液中发现活性物质。
本研究结果表明该制剂每天应当仅用4-5次，并且活性物质不被系统吸收。
表2：在含有和不含成膜剂(PVP)的制剂中比较溴夫定的光稳定性。
Figure A20068003569600131
表3：在含有其它成膜剂的制剂中比较溴夫定的光稳定性。
Figure A20068003569600141
生物学测试
表4：施用对应于实施列5的制剂后，在角膜、眼房水、血浆中的溴夫定(BVDU)平均浓度。
动物数量 时间   在兔角膜中的BVDU[ng/角膜]   在兔眼房水中的BVDU[ng/ml]   在兔血浆中的BVDU[ng/0.5ml]
  4   15分钟   36.15   23.35   0
  4   30分钟   21.1   30.97   0
  4   60分钟   57.57   59.55   0
  4   2小时   11.99   19.62   0
  4   4小时   3.81   5.6   0
  4   6小时   2.69   0   0

Claims (17)

1.眼用组合物，该眼用组合物包含作为活性成分的溴夫定和选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和聚丙烯酸酯(PA)的成膜剂。
2.根据权利要求1的组合物，其中溴夫定的量为0.05-2％w/w。
3.根据权利要求2的组合物，其中所述的量为0.05-1％w/w。
4.根据权利要求3的组合物，其中所述的量为0.05-0.3％w/w。
5.根据权利要求1的组合物，其中成膜剂的量为0.5-10％w/w。
6.根据权利要求5的组合物，其中所述成膜剂的量为1-5％w/w。
7.根据权利要求1的组合物，另外包含量最多至2％w/w的防腐剂。
8.根据权利要求7的组合物，其中所述的量为0.01-1.5％w/w。
9.根据权利要求1的组合物，另外包含按重量计算量为0.001-12％的抗氧化剂。
10.根据权利要求9的组合物，其中所述的量为0.001-0.1％w/w。
11.根据权利要求1的组合物，其以滴眼剂、溶液剂、凝胶剂和软膏剂形式存在。
12.根据权利要求11的组合物，其包装在单剂量或多剂量容器中。
13.根据权利要求1的组合物，该组合物包含0.1-0.3％w/w溴夫定；1-7％w/w成膜剂；0-2％w/w防腐剂；0-2％缓冲剂、0-0.9％NaCl；0-4％0.1N NaOH，以使pH值为5.5-6.5；0-25％表面活性剂；0-0.003％抗氧化剂；0.01-0.05％乙二胺四乙酸钠；加至100％的水。
14.组合制剂，该组合制剂包含在眼睛疾病治疗中同时、依次或分开使用的根据权利要求1-13的眼用组合物以及甾体或非甾体抗炎药。
15.根据权利要求14的组合制剂，其中甾体是醋酸泼尼松龙或氟米龙，且非甾体抗炎药是氟比洛芬。
16.根据权利要求1-13的眼用组合物在制备治疗HSV-上皮性角膜炎、HSV-基质性角膜炎、眼部带状疱疹的眼并发症的药物中的用途。
17.选自聚乙烯吡咯烷酮类(PVP)、聚乙烯醇(PVA)和聚丙烯酸酯类(PA)的成膜剂在制备包含作为活性成分的溴夫定的眼用组合物中的用途。
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