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CN101268067A - 作为v1a受体拮抗剂的吲哚-3-基-羰基-哌啶-苯并咪唑衍生物 - Google Patents

作为v1a受体拮抗剂的吲哚-3-基-羰基-哌啶-苯并咪唑衍生物 Download PDF

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CN101268067A
CN101268067A CNA2006800346145A CN200680034614A CN101268067A CN 101268067 A CN101268067 A CN 101268067A CN A2006800346145 A CNA2006800346145 A CN A2006800346145A CN 200680034614 A CN200680034614 A CN 200680034614A CN 101268067 A CN101268067 A CN 101268067A
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alkyl
ketone
carbonyl
dihydro
piperidin
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C·比桑茨
C·格兰德绍伯
H·拉特尼
M·罗格斯艾温斯
P·施奈德
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

本发明涉及吲哚－3－基－羰基－哌啶－苯并咪唑衍生物，其作为V1a受体拮抗剂且由式I代表：其中残基R1至R7如本文所定义。本发明还涉及含有这类化合物的药物组合物、它们在对抗痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症的药物中的用途以及其制备方法。

Description

作为V1A受体拮抗剂的吲哚-3-基-羰基-哌啶-苯并咪唑衍生物
本发明涉及式(I)化合物：
其中虚线或者不存在或者是双键；
R1是H，
或是任选被CN取代的C1-6-烷基，
或是芳基、5或6元杂芳基或磺酰基芳基，其任选被一个或多个B取代，
或是-(CH2)m-Ra，其中Ra是：
CN，
ORi，
NRiRii，
C3-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个B取代，
或是-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb，其中Rb是：
C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，
C3-6-环烷基，
-(CH2)m-NRiiiRiv，
NRiRii，
C3-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个B取代，
或R1和R3与它们所连接的吲哚环一起形成可被＝O取代的5或6元杂环烷基；
R2是H、OH、卤代、CN、硝基、任选被-NRiiiRiv取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基、-O-CH2-C2-6-链烯基、苄氧基中的一个或多个，或两个R2与它们所连接的吲哚环一起可形成氧桥或二氧桥；
R3是H，
或是卤代，
或是-(CO)-Rc，其中Rc是：
C1-6-烷基，
-(CH2)n-NRiRii，
-(CH2)n-NRiiiRiv，
任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，
或是C1-6-烷基或芳基，其任选被以下取代：
卤代，
-O(CO)-C1-6-烷基，
或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卤代或硝基取代的C1-6-烷基，或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卤代、硝基、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基取代；
R4是H、卤代、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基中的一个或多个，或两个R4与它们所连接的苯环一起可形成氧桥或二氧桥；
R5当虚线不存在时是H、C1-6-烷基、-(CH2)m-NRiRii、芳基或-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是RiRii或4至7元杂环烷基，
或当虚线是双键时不存在；
R6当虚线是双键时不存在；
R7是H，
Cl，或
NReRf，其中Re和Rf是H或C1-6-烷基，或Re和Rf与它们所连接的氮原子一起形成可被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，
或当虚线不存在时R6和R7一起形成C＝O基团；
B是卤代、CN、NRiRii、任选被CN、卤代或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2-NRiRii、(CRiiiRiv)n-苯基或(CRiiiRiv)n-5或6元杂芳基，其中苯基或5或6元杂芳基部分任选被一个或多个选自下组的取代基取代：
卤代、CN、NRiRii、任选被CN或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2-NRiRii；
Ri和Rii是H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-NRiiiRiv、-(CO)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiiiRiv、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-S(O)2-NRiiiRiv；
Riii和Riv是H或C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
以及其药学可接受的盐。
式(I)化合物可含有一些不对称碳原子。相应地，本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括各个单独的异构体及其混合物。
已经发现，式(I)化合物对V1a受体具有良好的活性。因此，本发明提供式(I)化合物或其药学可接受盐在制备用于治疗痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症的药物中的用途。
加压素是主要由下丘脑的室旁核产生的9个氨基酸的肽。已知三种加压素受体，均属于I类G-蛋白偶联受体。V1a受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体在脑和垂体表达，V2受体在肾脏表达，在那里其调节水的排泄并介导加压素的抗利尿作用。
在外周，加压素作为神经激素并刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。在脑中，加压素作为神经调节剂，在应激过程中于杏仁核中升高(Ebner，K.，C.T.Wotjak等人，(2002).“强迫游泳触发杏仁核中加压素释放以调节大鼠的应激应对策略”，Eur J Neurosci 15(2)：384-8)。V1a受体广泛表达于脑中，尤其是边缘区域如杏仁核、侧间隔和海马，这些在调节焦虑中发挥重要作用。的确，V1a剔除小鼠显示在迷宫、开场和明暗盒中的焦虑行为减少(Bielsky，I.F.，S.B.Hu等人，(2003).“加压素V1a受体剔除小鼠中社会认知能力的严重损伤和焦虑样行为的减少”，Neuropsychopharmacology)。利用隔中反义寡核苷酸注射下调V1a受体也引起焦虑行为减少(Landgraf，R.，R.Gerstberger等人，(1995).“V1加压素受体反应寡脱氧核苷酸在隔中降低大鼠的加压素结合、社会辨别能力和焦虑相关行为”，Regul Pept 59(2)：229-39)。
V1a受体还介导脑中加压素的心血管作用，其通过在中枢孤束核中调节血压和心率进行(Michelini，L.C.和M.Morris(1999).“内源性加压素调节对运动的心血管响应”，Ann N Y Acad Sci 897：198-211)。在外周，其诱导血管平滑肌收缩，长期抑制V1a受体可改善心急梗死大鼠的血液动力学参数(Van Kerckhoven，R.，I.Lankhuizen等人，(2002).“长期加压素V(1A)而非V(2)受体拮抗在慢性梗塞大鼠中预防心衰”，Eur J Pharmacol449(1-2)：135-41)。
因此，加压素受体拮抗剂可用作痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症病症的治疗剂。
就本发明而言优选的适应症是治疗焦虑和抑郁症。
本文所用的术语“芳基”是指由单-、二-或三环芳族环组成的单价环状芳族烃部分。芳基部分的实施例包括但不限于任选取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基(pentalenyl)、薁基、氧联二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲二苯基、氨基二苯基、二苯硫基、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、benzopiperadinyl、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基，以及本文以下实施例所具体示例的那些。芳基的取代基包括但不限于卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基。优选的芳基是苯基和萘基，仍然优选苯基。
术语“C1-6-烷基”表示含有1至6个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基以及本文以下实施例所具体示例的那些。优选的C1-6-烷基是C1-4-基团，即具有1至4个碳原子。
术语“C1-6-烷氧基”表示其中烷基如上所定义且经由氧原子连接的基团。优选的C1-6-烷氧基是甲氧基和乙氧基以及本文以下实施例所具体示例的那些。
术语“C2-6-链烯基”表示在链中包含双键的2至6个碳原子的碳链。C2-6-链烯基包括乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁烯-1-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、己烯-4-基和己烯-5-基，以及本文以下实施例所具体示例的那些。
术语“苄氧基”表示经由氧原子连接的苄基。
术语“卤素”或“卤代”表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。
术语“C1-6-卤代烷基”表示如上所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个卤素取代。C1-6-卤代烷基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及本文以下实施例所具体示例的那些。优选的C1-6-卤代烷基是二氟-或三氟-甲基或乙基。
“C1-6-卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素取代的如上所定义的C1-6-烷氧基。C1-6-卤代烷氧基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲氧基或乙氧基，以及本文以下实施例所具体示例的那些。优选的C1-6-卤代烷氧基是二氟-或三氟-甲氧基或乙氧基。
术语“C3-6-环烷基”表示由单环组成的单价或二价饱和碳环部分。环烷基可任选被一个、两个、三个或四个取代基取代，其中各个取代基独立地是羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氨基，除非另外具体指出。环烷基部分的实例包括任选取代的环丙基、任选取代的环丁基、任选取代的环戊基和任选取代的环己基，以及本文以下实施例所具体示例的那些。
术语“4至7元杂环烷基”是指单价饱和部分，由作为环成员的4至7个原子的一个环组成，包括一个、两个或三个选自氮、氧或硫的杂原子，其余为碳原子。4至7元杂环烷基可任选被一个、两个、三个或四个取代基取代，其中每个取代基独立地是羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基(C1-6-thioalkyl)、卤代、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基，除非另外特别指出。杂环基部分的实例包括但不限于任选取代的氧杂环丁烷、任选取代的四氢呋喃基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌嗪基等或本文具体实施的那些。取代基可以选自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷基、卤代、CN、OH、NH2以及下文实施例具体示例的那些取代基。优选的4至7元杂环烷基是5至6元杂环烷基。
术语“5或6元杂芳基”是指5或6个环原子作为环成员的芳族环，含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，其余是碳原子。5或6元杂芳基可任选被一个、两个、三个或四个取代基取代，其中每个取代基独立地是羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、卤代、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基，除非另外特别指出。杂芳基部分的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡嗪基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的呋喃基和本文具体实施的那些。
术语“磺酰基芳基”表示经由磺酰基连接的以上所定义的芳基。
表述“两个R2与它们所连接的吲哚环一起可形成氧桥或二氧桥”或“两个R4与它们所连接的苯环一起可形成氧桥或二氧桥”表示以下通式的氧桥或二氧桥：
Figure A20068003461400221
其与R2或R4结合的式(I)化合物的苯环或吲哚环的两个相邻碳原子结合。
说明表述“R1和R3与它们所连接的吲哚环一起形成可被＝O取代的5或6元杂环烷基”的基团示例是：
Figure A20068003461400231
表述“Re和Rf与它们所连接的氮原子一起形成可被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基”表示以上所定义的5或6元杂环烷基，其可被一个或多个以上所定义的C1-6-烷基取代。
术语“药学可接受的酸加成盐”包括与无机或有机酸形成的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸以及本文以下实施例所具体示例的那些。
在某一实施方案中，本发明的化合物是式(I)化合物，其中：虚线不存在或是双键；
R5当虚线不存在时是H、C1-6-烷基、-(CH2)m-NRiRii或芳基，或当虚线是双键时不存在；
且R1、R2、R3、R4、R6和R7如上所定义，
以及其药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是式(I)的那些，其中：
R1是H，或
任选被CN或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基，或
芳基，或
5或6元杂芳基，或
磺酰基芳基，或
-(CH2)m-Ra，其中Ra是C3-6-环烷基、5或6元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代：
卤代、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-C(O)O-C1-6-烷基和任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基，
-(CH2)m-NRiRii，或
-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是芳基或5或6元杂环烷基；
R2是H、卤代、CN、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-O-CH2-C2-6-链烯基、苄氧基中的一个或多个，或两个R2与它们所连接的吲哚环一起可形成氧桥或二氧桥；
R3是H，或
卤代，或
-(CO)-Rc，其中Rc是C1-6-烷基、任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或Rc是-(CH2)n-NRiRii，或
C1-6-烷基或芳基，其任选被以下取代：
-O(CO)-C1-6-烷基，
或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卤代或硝基取代的C1-6-烷基，或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卤代、硝基、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基取代；
R4是H、卤代、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基中的一个或多个，或两个R4与它们所连接的苯环一起可形成氧桥或二氧桥；
R5当虚线不存在时是H、C1-6-烷基、-(CH2)m-NRiRii或芳基，或当虚线是双键时不存在；
R6当虚线是双键时不存在；
R7是H，
Cl，或
NReRf，其中Re和Rf是H或C1-6-烷基，或Re和Rf与它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环烷基，
或当虚线不存在时R6和R7一起形成C＝O基团；
Ri和Rii独立地选自H、C1-6-烷基或-(CO)O-C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
以及其药学可接受的盐。
式(I)化合物还包括以下本发明的式(I-a)化合物：
Figure A20068003461400251
其中R1至R4和R7如以上对式(I)所定义。
本发明还包括式(I-a)化合物，其中：
R1是H，或
任选被CN或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基，或
芳基，或
5或6元杂芳基，或
磺酰基芳基，或
-(CH2)m-Ra，其中Ra是C3-6-环烷基、5或6元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代：
卤代、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-C(O)O-C1-6-烷基和任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基，
-(CH2)m-NRiRii，或
-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是芳基或5或6元杂环烷基；
R2是H、卤代、CN、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-O-CH2-C2-6-链烯基、苄氧基中的一个或多个，或两个R2与它们所连接的吲哚环一起可形成氧桥或二氧桥；
R3是H，或
卤代，或
-(CO)-Rc，其中Rc是C1-6-烷基、任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或Rc是-(CH2)n-NRiRii，或
C1-6-烷基或芳基，其任选被以下取代：
-O(CO)-C1-6-烷基，
或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卤代或硝基取代的C1-6-烷基，或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卤代、硝基、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基取代；
R4是H、卤代、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基中的一个或多个，或两个R4与它们所连接的苯环一起可形成氧桥或二氧桥；
R7是H，
Cl，或
NReRf，其中Re和Rf是H或C1-6-烷基，或Re和Rf与它们所连接的氮原子一起形成可被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，
Ri和Rii独立地选自H、C1-6-烷基或-(CO)O-C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
以及其药学可接受的盐。
优选的式(I-a)化合物是那些式(I-a)化合物，其中：
R1是H，或
任选被CN取代的C1-6-烷基，或
-(CH2)m-Ra，其中Ra是芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代：
卤代、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-C(O)O-C1-6-烷基和任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基，
R2是H、卤代或C1-6-烷氧基中的一个或多个；
R3是H，或
-(CO)-Rc，其中Rc是C1-6-烷基或任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或
C1-6-烷基；
R4是H；
R7是Cl，或
NReRf，其中Re和Rf是H或C1-6-烷基，或Re和Rf与它们所连接的氮原子一起形成可被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，
m是1至6；
以及其药学可接受的盐，例如以下化合物：
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-吗啉-4-基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-哌啶-1-基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[4-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮；
[4-(2-二甲基氨基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮；和
[4-(2-甲基氨基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮。
式(I)化合物还包括以下本发明的式(I-b)化合物：
Figure A20068003461400271
其中R1至R5如以上对式(I)所定义。
本发明进一步包括式(I-b)化合物，其中：
R1是H，或
任选被CN或被C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基，或
芳基，或
5或6元杂芳基，或
磺酰基芳基，或
-(CH2)m-Ra，其中Ra是C3-6-环烷基、5或6元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代：
卤代、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-C(O)O-C1-6-烷基和任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基，
-(CH2)m-NRiRii，或
-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb，其中Rb是：
NRiRii，
4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个卤代、任选被CN、卤代或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基或(CRiiiRiv)n-苯基取代；
R2是H、卤代、CN、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-O-CH2-C2-6-链烯基、苄氧基中的一个或多个，或两个R2与它们所连接的吲哚环一起可形成氧桥或二氧桥；
R3是H，或
卤代，或
-(CO)-Rc，其中Rc是C1-6-烷基、任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或Rc是-(CH2)n-NRiRii，或
C1-6-烷基或芳基，其任选被以下取代：
-O(CO)-C1-6-烷基，
或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卤代或硝基取代的C1-6-烷基，或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卤代、硝基、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基取代；
R4是H、卤代、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基中的一个或多个，或两个R4与它们所连接的苯环一起可形成氧桥或二氧桥；
R5是H、C1-6-烷基、-(CH2)m-NRiRii、芳基或-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是NRiRii或4至7元杂环烷基；
Ri和Rii独立地选自H、C1-6-烷基或-(CO)O-C1-6-烷基；
Riii和Riv是H或C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
以及其药学可接受的盐。
优选的式(I-b)化合物是那些式(I-b)化合物，其中：
R1是H，或
任选被CN取代的C1-6-烷基，或
-(CH2)m-Ra，其中Ra是芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代：
卤代、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-C(O)O-C1-6-烷基和任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基，或
-(CH2)m-NRiRii，或
-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb，-其中Rb是：
NRiRii，
4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个卤代、任选被CN、卤代或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基或(CRiiiRiv)n-苯基取代；
R2是H、卤代或C1-6-烷氧基中的一个或多个；
R3是H，或
-(CO)-Rc，其中Rc是C1-6-烷基或任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或
C1-6-烷基；
R4是H；
R5是H、C1-6-烷基、-(CH2)m-NRiRii、芳基或-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是NRiRii或4至7元杂环烷基；
Ri和Rii独立地选自H、C1-6-烷基或-(CO)O-C1-6-烷基；
Riii和Riv是H或C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
以及其药学可接受的盐。
本发明进一步的实施方案是式(I-b)化合物，其中：
R1是H，或
任选被CN或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基，或
芳基，或
5或6元杂芳基，或
磺酰基芳基，或
-(CH2)m-Ra，其中Ra是C3-6-环烷基、5或6元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代：
卤代、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-C(O)O-C1-6-烷基和任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基，
-(CH2)m-NRiRii，或
-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是芳基或5或6元杂环烷基；
R2是H、卤代、CN、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-O-CH2-C2-6-链烯基、苄氧基中的一个或多个，或两个R2与它们所连接的吲哚环一起可形成氧桥或二氧桥；
R3是H，或
卤代，或
-(CO)-Rc，其中Rc是C1-6-烷基、任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或Rc是-(CH2)n-NRiRii，或
C1-6-烷基或芳基，其任选被以下取代：
-O(CO)-C1-6-烷基，
或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卤代或硝基取代的C1-6-烷基，或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卤代、硝基、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基取代；
R4是H、卤代、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基中的一个或多个，或两个R4与它们所连接的苯环一起可形成氧桥或二氧桥；
R5是H、C1-6-烷基、-(CH2)m-NRiRii或芳基；
Ri和Rii独立地选自H、C1-6-烷基或-(CO)O-C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
以及其药学可接受的盐。
本发明另一实施方案包括式(I-b)化合物，其中：
R1是H，或
任选被CN取代的C1-6-烷基，或
-(CH2)m-Ra，其中Ra是芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代：
卤代、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-C(O)O-C1-6-烷基和任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基，
R2是H、卤代或C1-6-烷氧基中的一个或多个；
R3是H，或
-(CO)-Rc，其中Rc是C1-6-烷基或任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或
C1-6-烷基；
R4是H；
R5是H或C1-6-烷基；
m是1至6；
以及其药学可接受的盐。
以下是本发明的实例：
1-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[2-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；和
1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。
优选本发明的以下实施例：
1-[1-(1-苄基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(6-氟-1-异丙基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(1-异丙基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(1-环己基甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[6-氯-1-(3-氟-苯甲酰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-(1-{6-氯-1-[2-(3-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[6-氯-1-(2-氟-苯甲酰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[6-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苯甲酰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-(1-{6-氯-1-[2-(3，4-二氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[6-氯-1-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[6-氯-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
2-{3-[1-(6-氯-1-二乙基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-N，N-二乙基-乙酰胺；
1-(1-{6-氯-1-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；和
1-(1-{6-氯-1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。
最优选本发明的以下化合物：
1-{1-[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-(1-{6-氯-1-[2-(2-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
1-[1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(1-苄基-6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
2-{5，6-二氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
1-[1-(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-3-(2-二甲基氨基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
2-{6-氯-5-甲基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
1-(1-{6-氯-1-[2-(2，5-二氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-3-(2-二甲基氨基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
{6-氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙腈；
1-[1-(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-(1-{6-氯-1-[2-(2，4-二氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[6-氯-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；和
1-{1-[2-(2-甲基-丁酰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。
本发明还包括用于预防或治疗痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物。
本发明还包括包含式(I)、(I-a)或(I-b)化合物的药物组合物，该药物组合物可用于对抗痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症。
本发明进一步包括式(I)、(I-a)或(I-b)化合物在制备用于对抗以下疾病的药物中的用途：痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症。
在某一实施方式中，本发明的式(I)化合物可根据包括以下步骤的方法制备：使式(II)化合物
Figure A20068003461400351
与式(III)化合物反应，
Figure A20068003461400352
以获得式(I)化合物，其中R1至R7如以上所定义。该方法通过通用方案和工艺A更为详细地描述。
在某一实施方案中，式(I)化合物可根据包括以下步骤的方法制备：使式(IV)化合物
Figure A20068003461400353
与式R1-X化合物反应，以获得式(I)化合物，其中R1至R7如以上所定义。该方法通过通用方案和工艺D更为详细地描述。
在某一实施方案中，式(I-a)化合物可根据包括以下步骤的方法制备：使式(I-a1)化合物
Figure A20068003461400361
与式HNReRf的胺反应，以获得式(I-a)化合物，其中R7是NReRf且R1至R4如以上所定义。该方法通过通用方案和工艺B更为详细地描述。
在某一实施方案中，式(I-a)化合物可根据包括以下步骤的方法制备：使式(I-b1)化合物
Figure A20068003461400362
与POCl3反应，以获得式(I-a)化合物，其中R7是Cl且R1至R4如上所定义。该方法通过通用方案和工艺B更为详细地描述。
在某一实施方案中，式(I-b)化合物可根据包括以下步骤的方法制备：使式(I-b1)化合物
Figure A20068003461400371
与式R5-X化合物反应，以获得式(I-b)化合物，其中R1和R5不是H且其中R2至R4如以上所定义。该方法通过通用方案和工艺C更为详细地描述。
以下通过通用方案A至D和相应的通用工艺更为详细地描述本发明化合物的制备。
通用方案和工艺A描述了制备式(I)和(IV)化合物的最通用途径，由这些化合物，利用通用方案和工艺B、C和D，可制备其他式(I)、(I-a)和(I-b)化合物。
通用方案A
为了获得本发明某一实施方案的式(I-b)化合物，可以类似于通用方案A使用式III-b的原料，即使式II化合物与式(III-b)化合物反应，
Figure A20068003461400381
其中R1至R5如以上所定义。
式(I-b)化合物可以经由式(II)的吲哚-3-羧酸与式(III)的哌啶衍生物之间的酰胺偶联制备。式(II)的吲哚-3-羧酸市售可得或易于利用J.Med.Chem.1991，34，140所述工艺制备，或利用以下实施例所述工艺制备。作为替代选择，式(II)化合物可以按照通用方案D制备。式(III)的哌啶衍生物市售可得或利用常规方法以市售可得的原料制备。通用工艺A的实例也在以下实施例的通用工艺I中给出。
Figure A20068003461400382
通用工艺B
式(I-a2)化合物(其中R7是ReRf的式(I-a)化合物)可通过式(I-a1)的氯代苯并咪唑衍生物(其中R7是Cl的式(I-a)化合物)与市售可得的取代的伯或仲胺反应而制备。式(I-a1)的衍生物通过用POCl3在高温(例如在回流下)处理式(I-b1)化合物(其中R5＝H的式(I-b)化合物)而制备。通用工艺B通过以下实施例进一步说明。
通用工艺C
通用工艺C适合于制备其中R1和R5不是H的式(I-b)化合物。这类化合物可通过用市售可得的其中R5是C1-6-烷基或芳基且X是卤代的亲电反应剂R5-X烷基化或芳基化根据通用工艺A获得的其中R1不是H的式(I-b1)化合物而制备。通用工艺C通过以下实施例进一步说明。
Figure A20068003461400392
通用方案D
其中R1不是H的式(I)化合物可如下制备：对吲哚衍生物(IV)(其中R1是H的式(I)化合物)进行N-脱质子化，继而用亲电反应剂R1-X(其中X是离去基团，例如卤代)处理，所述亲电反应剂市售可得或易于根据本领域熟知的方法和市售可得的原料制备。衍生物(IV)利用通用方案和工艺A、B和C中所述方法制备。通用方案D以下通过通用工艺II、III和IV进一步说明。
Figure A20068003461400401
通用工艺E
用三氟乙酸酐在DMF中处理吲哚衍生物(V-a)，得到中间体(VI)，其然后可用氢氧化钠水溶液水解，得到3-羧酸吲哚衍生物(II-a)。作为替代选择，(VI)可与亲电反应剂R1-X反应，得到(VII)，然后用NaH/H2O在DMF中将其转化为相应的羧酸衍生物(II-b)(参见J.Org Chem.，1993，10，2862)。作为替代选择，中间体(VII)可通过用三氟乙酸酐在适合的溶剂、例如DMF、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中处理吲哚衍生物(V-b)而获得。加入适合的碱可能是有利的。
通用工艺I：酰胺偶联
通用工艺I是通用工艺A的具体实施方案。向吲哚-3-羧酸衍生物(1mmol)在10ml CH2Cl2中的搅拌溶液中加入(1.3mmol) EDC、(1.3mmol)HOBt、(1.3mmol)Et3N和(1mmol)胺衍生物。将混合物在室温搅拌过夜，然后倾至水中，用CH2Cl2萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。经快速色谱或制备型HPLC，得到标题化合物。
通用工艺II：烷基化
向1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮在DMF中的搅拌溶液中加入2.1eq.NaH(60％，在油中)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入亲电反应剂R1-X(1.1eq.)。将混合物在60℃搅拌另外14小时，然后倾至水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到相应的衍生物。
通用工艺III：酰化
将吲哚在无水DMF中的溶液用氢化钠(1.05eq)处理，在室温搅拌15分钟，然后用酰氯(1.1eq)处理，在室温搅拌2小时。通过制备型HPLC纯化，得到所需产物。
通用工艺IV：磺酰化
将吲哚在无水DMF中的溶液用氢化钠(1.05eq)处理，在室温搅拌15分钟，然后用磺酰氯(1.1eq)处理。在室温搅拌2小时。通过制备型HPLC纯化，得到所需产物。
结果-V1a活性
材料和方法：
通过RT-PCR自人肝脏总RNA克隆人V1a受体。经测序以确证扩增序列的身份后，将编码序列亚克隆至表达载体。为证明本发明化合物对人V1a受体的亲和性，进行了结合研究。按照以下方案，由用表达载体瞬时转染并在20升的发酵罐中生长的HEK293细胞制备细胞膜。
将50g细胞重新混悬于30ml新鲜制备的冰冷的裂解缓冲液中(50mMHEPES，1mM EDTA，10mM MgCl2，调节至pH＝7.4，加蛋白酶抑制剂完全合剂(Roche Diagnostics))。用Polytron均化1分钟，在冰上以80％强度超声2×2分钟(Vibracell超声仪)。将制备物在4℃以500g离心20分钟，弃去沉淀，将上清液在4℃以43’000g离心1小时(19’000rpm)。将沉淀重新混悬于12.5ml裂解缓冲液+12.5ml蔗糖20％中，利用Polytron均化1-2分钟。通过Bradford法测定蛋白浓度，将等分试样保存在-80℃待用。对于结合研究，将60mg硅酸钇SPA珠粒(Amersham)与膜等分试样在结合缓冲液(50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，10mM MgCl2)中混合15分钟。然后将50μl珠粒/膜混合物加至96孔板的每个孔中，继而加入50μl 4nM 3H-加压素(American Radiolabeled Chemicals)。对于总结合测量，向各孔加入100μl结合缓冲液，对于非特异性结合，加入100μl8.4mM冷加压素，对于化合物测定，加入100μl每种化合物在2％DMSO中的系列稀释液。将板在室温孵育1小时，以1000g离心1分钟，在PackardTop-Count上计数。从每孔中减去非特异性结合计数，将数据针对设为100％的最大特异性结合标化。为计算IC50，将曲线用非线性回归模型拟合(XLfit)，利用Cheng-Prussoff方程计算Ki。
  实施例化合物   Ki(nM)   实施例化合物   Ki(nM)
  1   45   28   12
  3   18   29   22
  4   6   30   35
  8   13   31   25
  9   13   33   15
  10   39   34   9
  11   20   35   5
  12   13   36   6
  13   2   37   15
  14   32   38   2
  18   7   39   18
  19   5   40   13
  20   5   41   14
  21   6   42   18
  22   11   43   62
  23   6   44   17
  24   2   45   43
  25   20   46   2
  26   0.7   47   5
  27   5   48   3
式(I)化合物以及它们的可药用酸加成盐可用作药物，例如为药物制剂形式。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。但是，施用也可以经直肠进行，例如以栓剂形式，或经胃肠外进行，例如以注射溶液形式。
式(I)化合物和它们的可药用酸加成盐可用药学惰性的无机或有机赋形剂加工以制备片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作这类赋形剂，例如用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。
适合用于软明胶胶囊的赋形剂有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适合用于制备溶液和糖浆的赋形剂有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适合用于注射溶液的赋形剂有例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适合用于栓剂的赋形剂有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可含有其他治疗有价值的物质。
剂量可在宽限度内变化，当然将适合于每种特定情况下的个体需求。通常，对于口服施用的情形，每人约10至1000mg通式I化合物的日剂量应当是适合的，但是当必要时也可以超过以上上限。
以下实施例说明而非限制本发明。所有温度以摄氏度给出。
实施例A
以常规方式制备以下组成的片剂：
                                    mg/片
活性物质                            5
乳糖                                45
玉米淀粉                        15
微晶纤维素                      34
硬脂酸镁                        1
片重                            100
实施例B
制备以下组成的胶囊：
                                mg/胶囊
活性物质                        10
乳糖                            155
玉米淀粉                        30
滑石                            5
胶囊填充重量                    200
首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中、然后在粉碎机中混合。将混合物返回至混合器中，向其中加入滑石，充分混合。将混合物通过机器填充至硬明胶胶囊中。
实施例C
制备以下组成的栓剂：
                                mg/栓
活性物质                        15
栓剂基质                        1285
共计                            1300
将栓剂基质在玻璃或钢容器中熔化，充分混合，冷却至45℃。之后，将磨成细粉的活性物质加至其中，搅拌，直至其完全分散。将混合物倾至适合大小的栓剂模具中，冷却；然后从模具中取出栓剂，单独包装于蜡纸或金属箔中。
实施例
通用工艺I：酰胺偶联
通用工艺I是通用工艺A的具体实施方案。向吲哚-3-羧酸衍生物(1mmol)在10ml CH2Cl2中的搅拌溶液中加入(1.3mmol)EDC、(1.3mmol)HOBt、(1.3mmol)Et3N和(1mmol)胺衍生物。将混合物在室温搅拌过夜，然后倾至水中，用CH2Cl2萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。经快速色谱或制备型HPLC，得到标题化合物。
式I-a化合物的实施例
实施例1
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
将0.45g(0.97mmol)1-[1-(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(制备如下文所述)和磷酰氯(6ml)的混合物在100℃搅拌2小时，然后使其冷却。将反应混合物倾至冰冷的水中，加入10N NaOH，直至pH＝14，将混合物用AcOEt萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。在Et2O中重结晶，得到0.32g(68％)(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，为白色结晶。ES-MS m/e(％)：483.6(M+H+)。
1-[1-(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(其制备如下文所述)，
ES-MS m/e(％)：463.2(M+H+)。
1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
利用以下实施例8所述工艺，由2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(J.HeterocyclicChem.1977，14，1123所述)制备1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸。
实施例2
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-甲酮
将20mg(0.041mmol)(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(其制备在实施例1中述及)和N-甲基-哌嗪的混合物在密闭试管中于90℃加热8小时，冷却至室温，然后在真空中浓缩。经快速色谱(CH2Cl2/MeOH 9/1)，得到5mg(22％)(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-甲酮，为白色固体。ES-MS m/e(％)：547.5(M+H+)。
实施例3
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-吗啉-4-基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
利用与实施例2中所述相同的工艺，由30mg(0.062mmol)(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(其制备在实施例1中述及)和吗啉(0.5ml)制备20mg(60％)(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-吗啉-4-基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，为浅黄色固体。ES-MS m/e(％)：534.2(M+H+)。
实施例4
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-哌啶-1-基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
利用与实施例2所述相同的工艺，由30mg(0.062mmol)(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(其制备在实施例1中述及)和哌啶(0.5ml)制备18mg(54％)(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-哌啶-1-基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，为浅黄色固体。ES-MS m/e(％)：532.5(M+H+)。
实施例5
[4-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮
利用与实施例1所述相同的工艺，由1.700g(4.54mmol)1-[1-(2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(其制备在实施例10中述及)和磷酰氯(40ml)制备0.50g(35％)[4-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮，为浅棕色固体。ES-MS m/e(％)：393.2(M+H+)。
实施例6
[4-(2-二甲基氨基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮
利用与实施例2中所述相同的工艺，由50mg(0.127mmol)[4-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮(其制备在实施例5中述及)和二甲基胺(1.5ml，5.6M，在EtOH中)制备42mg(43％)[4-(2-二甲基氨基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮，为浅黄色固体。ES-MS m/e(％)：402.2(M+H+)。
实施例7
[4-(2-甲基氨基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮
利用与实施例2所述相同的工艺，由50mg(0.127mmol)[4-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮(其制备在实施例5中述及)和甲基胺(1.5ml，8M，在EtOH中)制备76mg(78％)[4-(2-甲基氨基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮，为浅黄色固体。ES-MS m/e(％)：388.1(M+H+)。
式I-b化合物的实施例
实施例8
1-[1-(1-苄基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)
-酸：1-苄基-1H-吲哚-3-甲酸(其制备如下文所述)
ES-MS m/e(％)：451.3(M+H+)。
1-苄基-1H-吲哚-3-甲酸
向0.50g(3.10mmol)1H-吲哚-3-甲酸在5ml DMF中的搅拌溶液中加入0.27g(6.75mmol)NaH(60％，在油中)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入0.39ml(3.28mmol)苄基溴。将混合物搅拌另外1小时，然后倾至水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。在Et2O中结晶，得到0.61g(78％)1-苄基-1H-吲哚-3-甲酸，为白色固体。ES-MS m/e(％)：250(M-H+)。
实施例9
1-{1-[(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]哌啶-4-基}-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑2-酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(在WO0214315中述及)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(在实施例1中述及)，
ES-MS m/e(％)：479.4(M+H+)。
实施例10
1-[1-(2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，
-酸：2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(在J.Heterocyclic Chem.1977，14，1123中述及)，
ES-MS m/e(％)：375.2(M+H+)。
实施例11
1-[1-(1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，
-酸：1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸(在US20040067939中述及)，
ES-MS m/e(％)：.433.6(M+H+)。
实施例12
1-[1-(6-氟-1-异丙基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，
-酸：6-氟-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸(在US20040067939中述及)，
ES-MS m/e(％)：421.5(M+H+)。
实施例13
1-[1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，
-酸：6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸(在US20040067939中述及)，
ES-MS m/e(％)：437.5(M+H+)。
实施例14
1-[1-(1-异丙基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，
-酸：1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酸(在J.Med.Chem.1994，37，2090中述及)，
ES-MS m/e(％)：.403.5(M+H+)。
实施例15
1-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，
-酸：1-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(市售可得)，
ES-MS m/e(％)：375.5(M+H+)。
实施例16
1-[1-(1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，
-酸：1H-吲哚-3-甲酸(市售可得)，
ES-MS m/e(％)：361.2(M+H+)。
实施例17
1-{1-[2-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，
-酸：2-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-3-甲酸(制备如下文所述)。
ES-MS m/e(％)：.456.4(M+H+)。
a)(1H-吲哚-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮
向0.300g(1.86mmol)1H-吲哚-2-甲酸在CH2Cl2(10ml)中的搅拌溶液加入0.428g(2.23mmol)EDC、0.302g(2.23mmol)HOBt、0.28ml(2.04mmol)Et3N和0.17ml(2.04mmol)吡咯烷。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后倾至水中，用CH2Cl2萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。在Et2O中重结晶，得到0.31g(78％)(1H-吲哚-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮，为白色结晶。
b)2-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-3-甲酸
利用J.Med.Chem.1991，34，140中所述工艺、由100mg(0.46mmol)(1H-吲哚-2-基)-吡咯烷-1-基-甲酮制备28mg(23％)2-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-3-甲酸，为浅棕色固体。ES-MS m/e(％)：257(M-H+)。
实施例18
1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，
-酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸(如下文所述)，
ES-MS m/e(％)：395.4(M+H+)。
6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
利用J.Med.Chem.1991，34，140中所述工艺、由7.0g(0.046mmol)6-氯-1H-吲哚制备5.80g(64％)6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，为浅棕色固体。ES-MSm/e(％)：194(M-H+)。
实施例19
1-[1-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，
-酸：6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-甲酸(制备如下文所述)，
ES-MS m/e(％)：.413.2(M+H+)。
a)6-氯-5-氟-1H-吲哚：
按照WO9747598所述工艺、由6-氯-5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮制备6-氯-5-氟-1H-吲哚。
b)6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-甲酸：
按照J.Med.Chem.1991，34，140所述工艺、由0.25g(1.47mmol)6-氯-5-氟-1H-吲哚制备0.35g(90％)6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-甲酸，为浅棕色固体。ES-MS m/e(％)：213(M-H+)。
实施例20
1-[1-(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-3-(2-二甲基氨基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
向20mg(0.043mmol)1-[1-(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(其制备如下文所述)在DMF(3ml)中的室温搅拌溶液加入2.0mg(0.051mmol)NaH(60％，在油中)。将混合物搅拌20分钟，然后加入含5.6mg(0.051mmol)(2-氯-乙基)-二甲基-胺的1ml DMF。将混合物在50℃搅拌另外5小时，然后倾至水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。经快速色谱(CH2Cl2/MeOH 8/2)，得到12mg(50％)1-[1-(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-3-(2-二甲基氨基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，为粘稠油。ES-MS m/e(％)：.536.2(M+H+)。
1-[1-(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(在实施例1中述及)，
ES-MS m/e(％)：463.2(M+H+)。
实施例21
{6-氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙腈
向40mg(0.101mmol)1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(其制备在实施例18中描述)在5ml DMF中的搅拌溶液中加入4.2mg(0.105mmol)NaH(60％，在油中)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入8.3mg(0.11mmol)氯-乙腈。将混合物搅拌另外1小时，然后倾至水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。经制备型HPLC，得到6mg(14％){6-氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙腈，为白色固体。ES-MS m/e(％)：434(M+H+)。
实施例22
1-{1-[2-(2-甲基-丁酰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，
-酸：2-(2-甲基-丁酰基)-1H-吲哚-3-甲酸(市售可得)
ES-MS m/e(％)：445(M+H+)。
实施例23
1-[1-(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，
-酸：1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(如本文以上所述)，
ES-MS m/e(％)：463.0(M-H+)。
实施例24
1-[1-(1-苄基-6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
a)6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
利用J.Med.Chem.1991，34，140所述工艺、由7.0g(0.046mmol)6-氯-1H-吲哚制备5.80g(64％)6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，为浅棕色固体。ES-MSm/e(％)：194(M-H+)。
b)6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯
将1g 6-氯-1H-吲哚-3-甲酸在含有3滴浓硫酸的MeOH中回流加热过夜。在真空中浓缩，得到定量产率的标题化合物。
c)6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-甲酸
在室温向80mg(0.38mol)6-氯-1H-吲哚-3-甲酸甲酯在5ml DMF中的搅拌溶液中加入50mg NaH(3eq，55H，在油中)。20分钟后，加入66mg(0.45mmol，1.2eq.)(2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐，继续在60℃搅拌过夜。用EtOAc/aq.NH4Cl萃取，继之以快速色谱，得到45mg 6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯粗品。
将该酯在H2O/THF/MeOH(比例1∶1∶1)混合物中用LiOH.H2O(3eq.)水解。将反应混合物在40℃搅拌过夜。将酸用EtOAc萃取若干次，合并有机相，经Na2SO4干燥。在Et2O中重结晶，得到35mg(34％总产率)标题化合物，为白色固体。ES-MS m/e(％)：265.8(M-H+)。
d)1-[1-(1-苄基-6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮与1-苄基-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：485.5(M+H+)。
实施例25
1-[1-(1-环己基甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮与1-环己基甲基-1H-吲哚-3-甲酸(在Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters(2005)，15(11)，2734-2737中述及)，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：457.6(M+H+)。
实施例26
1-{1-[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)，
-酸：6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-甲酸(如本文以下所述)，
ES-MS m/e(％)：466.0(M-H+)。
实施例27
1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-3-(2-二甲基氨基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
a)4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向300mg(1.4mmol)1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)在15ml CH2Cl2中的搅拌溶液中加入34mg(0.28mmol，0.2eq.)DMAP、190μl(1.4mmol，1eq.)Et3N和301mg(1.4mmol，1eq.)(BOC)2O。在室温搅拌过夜后，将反应混合物倾至水中，用CH2Cl2萃取。经柱色谱(SiO2，EtOAc/庚烷1∶1)，得到360mg(82％)标题化合物，为白色固体。
b)1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
向320mg(1mmol)4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯在5ml DMF中的溶液中加入218mg(1.5mmol，1.5eq.)(2-氯-乙基)-二甲基-胺盐酸盐和418mg(3mmol，3eq.)K2CO3。在60℃继续搅拌过夜。将混合物倾至水中，用EtOAc萃取产物。有机相经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到4-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯粗品，为米色固体。然后将该粗物质溶于5ml CH2Cl2，加入1ml TFA。在室温2小时后，加入NaHCO3水溶液(pH＝9)淬灭反应，产物用CH2Cl2萃取。在真空中浓缩，得到200mg(61％)标题化合物，为白色固体。ES-MS m/e(％)：289.3(M+H+)。
c)1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-3-(2-二甲基氨基-乙基)-1，3-二氢- 苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-(2-二甲基氨基-乙基)-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，
-酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：466.0(M+H+)。
实施例28
1-{1-[6-氯-1-(3-氟-苯甲酰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺III，用市售可得的3-氟-苯甲酰氯酰化1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MSm/e(％)：517.4(M+H+)。
实施例29
1-(1-{6-氯-1-[2-(3-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺II，用市售可得的2-溴-1-(3-氟-苯基)-乙酮烷基化1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：531.3(M+H+)。
实施例30
1-{1-[6-氯-1-(2-氟-苯甲酰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺HI，用市售可得的2-氟-苯甲酰氯酰化1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MSm/e(％)：517.4(M+H+)。
实施例31
1-{1-[6-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺III，用市售可得的2，3-二氟-苯甲酰氯酰化1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MSm/e(％)：535.4(M+H+)。
实施例32
1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺IV，用市售可得的3，5-二氟-苯磺酰氯磺酰化1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：571.4(M+H+)。
实施例33
1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺II，用市售可得的1-氯甲基-3，5-二氟-苯烷基化1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：521.4(M+H+)。
实施例34
1-{1-[6-氯-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺II，用市售可得的1-氯甲基-3-氟-苯烷基化1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MSm/e(％)：503.4(M+H+)。
实施例35
1-(1-{6-氯-1-[2-(2，5-二氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺II，用市售可得的2-氯-1-(2，5-二氟-苯基)-乙酮烷基化1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：549.4(M+H+)。
实施例36
1-(1-{6-氯-1-[2-(2，4-二氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺II，用市售可得的2-氯-1-(2，4-二氟-苯基)-乙酮烷基化1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：549.4(M+H+)。
实施例37
1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苯甲酰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺III，用市售可得的3，5-二氟-苯甲酰氯酰化1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MSm/e(％)：535.4(M+H+)。
实施例38
1-(1-{6-氯-1-[2-(2-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺II，用市售可得的2-氯-1-(2-氟-苯基)-乙酮烷基化1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：531.4(M+H+)。
实施例39
1-(1-{6-氯-1-[2-(3，4-二氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺II，用市售可得的2-氯-1-(3，4-二氟-苯基)-乙酮烷基化1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：549.4(M+H+)。
实施例40
1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
a)1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮
向1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(在US2004067939中述及)在CH2Cl2(存在0.4nM分子筛)中的溶液加入无水Cu(OAc)2(2eq.)、3，5-二氟苯基代硼酸(3eq.)和吡啶(4eq.)。将反应混合物在室温、空气气氛下搅拌16小时，经Decalite过滤，用CH2Cl2洗涤，在真空中浓缩。经色谱处理(己烷/EtOAc：9∶1)，得到标题化合物，产率71％。ES-MS m/e(％)：360.0(M+H+)。
b)6-氯-1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吲哚-3-甲酸
将1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮在3NNaOH水溶液中的悬液在70℃搅拌48小时。用CH2Cl2洗涤后，将水相酸化至pH 1，用CH2Cl2萃取，真空浓缩，得到标题化合物，产率70％。ES-MS m/e(％)：306.0(M-H+)。
c)1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并 咪唑-2-酮
按照通用工艺I，偶联(市售可得)1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮与6-氯-1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吲哚-3-甲酸，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：507.0(M+H+)。
实施例41
1-{1-[6-氯-1-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
向30mg 1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮在1ml DMF中的搅拌溶液中加入1.1eq.NaH(55％，在油中)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入1.2eq.哌啶-1-羰基氯。将反应混合物粗品经制备型HPLC纯化，得到21mg标题化合物，为黄色粉末。ES-MS m/e(％)：506.4(M+H+)。
实施例42
1-{1-[6-氯-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
向30mg 1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮在1ml DMF中的搅拌溶液中加入1.1eq.NaH(55％，在油中)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入1.2eq.2-氯-1-哌啶-1-基-乙酮。将反应混合物粗品直接经制备型HPLC纯化，得到4mg标题化合物，为白色粉末。ES-MS m/e(％)：645.0(M+H+)。
实施例43
2-{6-氯-3-[4-(3-二乙基氨基甲酰基甲基-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二乙基-乙酰胺
向30mg 1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮在1ml DMF中的搅拌溶液中加入1.1eq.NaH(55％，在油中)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入1.2eq.2-氯-N，N-二乙基-乙酰胺。将反应混合物粗品经制备型HPLC纯化，得到6mg标题化合物，为白色粉末。ES-MSm/e(％)：621.0(M+H+)。
实施例44
1-(1-{6-氯-1-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺II，用市售可得的2-氯-1-(3，5-二氟-苯基)-乙酮烷基化1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：549.4(M+H+)。
实施例45
1-(1-{6-氯-1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
按照通用工艺II，用2-溴-1-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙酮(在Journalof Medicinal Chemistry(1992)，35(14)，2617-26中述及)烷基化1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到标题化合物。ES-MS m/e(％)：594.4(M+H+)。
实施例46
2-{6-氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
向30mg 1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮在1ml DMF中的搅拌溶液中加入1.1eq.NaH(55％，在油中)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入1.2eq.2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺。将反应混合物粗品经制备型HPLC纯化，得到10mg标题化合物，为白色粉末。ES-MS m/e(％)：480.5(M+H+)。
实施例47
2-{6-氯-5-甲基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
a)1-(6-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮
利用J.Med.Chem.1991，34，140中所述工艺、由0.250g(0.002mol)6-氯-5-甲基-1H-吲哚制备0.38g(96％)标题化合物，为白色固体。
b)2-[6-氯-5-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺
向1-(6-氯-5-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(0.38g)在10ml DMF中的0℃搅拌溶液中加入64mg(1.1eq.)NaH(60％，在油中)。将混合物搅拌30分钟，然后加入0.16ml(1.1eq.)二甲基氨基-乙酰氯。将混合物搅拌另外1小时，然后倾至水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到300mg(60％)标题化合物，为白色固体。
c)6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-5-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
利用类似于J.Med.Chem.1991，34，140中所述工艺、由0.280g 2-[6-氯-5-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺制备0.18g(76％)标题化合物，为白色固体。
d)2-{6-氯-5-甲基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚 -1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)
-酸：6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-5-甲基-1H-吲哚-3-甲酸ES-MS m/e(％)：494.5(M+H+)。
实施例48
2-{5，6-二氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺
a)1-(5，6-二氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮
利用J.Med.Chem.1991，34，140中所述工艺、由0.120g(0.64mmol)5，6-二氯-1H-吲哚制备0.11g(59％)标题化合物，为白色固体。
b)2-[5，6-二氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺
向1-(5，6-二氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(0.11g)在3ml DMF中的0℃搅拌溶液加入18mg(1.05eq.)NaH(60％，在油中)。将混合物搅拌30分钟，然后加入0.04ml(1.0eq.)二甲基氨基-乙酰氯。将混合物搅拌另外1小时，然后倾至水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到112mg(78％)标题化合物，为白色固体。
c)5，6-二氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸
利用类似于J.Med.Chem.1991，34，140中所述工艺、由0.112g 2-[5，6-二氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺制备0.047g(49％)标题化合物，为白色固体。
d)2-{5，6-二氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1- 基-N，N-二甲基-乙酰胺
按照通用工艺I进行酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(市售可得)
-酸：5，6-二氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸.
ES-MS m/e(％)：515.3(M+H+)。

Claims (23)

1.通式(I)的化合物
其中虚线或者不存在或者是双键；
R1是H，
或是任选被CN取代的C1-6-烷基，
或是芳基、5或6元杂芳基或磺酰基芳基，其任选被一个或多个B取代，
或是-(CH2)m-Ra，其中Ra是：
CN，
ORi，
NRiRii，
C3-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个B取代，
或是-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb，其中Rb是：
C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，
C3-6-环烷基，
-(CH2)m-NRiiiRiv，
NRiRii，
C3-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个B取代，
或R1和R3与它们所连接的吲哚环一起形成可被＝O取代的5或6元杂环烷基；
R2是H、OH、卤代、CN、硝基、任选被-NRiiiRiv取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-O-CH2-C2-6-链烯基、苄氧基中的一个或多个，或两个R2与它们所连接的吲哚环一起可形成氧桥或二氧桥；
R3是H，
或是卤代，
或是-(CO)-Rc，其中Rc是：
C1-6-烷基，
-(CH2)n-NRiRii，
-(CH2)n-NRiiiRiv，
任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，
或是C1-6-烷基或芳基，其任选被以下取代：
卤代，
-O(CO)-C1-6-烷基，
或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卤代或硝基取代的C1-6-烷基，
或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卤代、硝基、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基取代；
R4是H、卤代、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基中的一个或多个，或两个R4与它们所连接的苯环一起可形成氧桥或二氧桥；
R5当虚线不存在时是H、C1-6-烷基、-(CH2)m-NRiRii、芳基或-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是RiRii或4至7元杂环烷基，
或当虚线是双键时不存在；
R6当虚线是双键时不存在；
R7是H，
Cl或
NReRf，其中Re和Rf是H或C1-6-烷基，或Re和Rf与它们所连接的氮原子一起形成可被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，
或当虚线不存在时R6和R7一起形成C＝O基团；
B是卤代、CN、NRiRii、任选被CN、卤代或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2-NRiRii、(CRiiiRiv)n-苯基或(CRiiiRiv)n-5或6元杂芳基，其中苯基或5或6元杂芳基部分任选被一个或多个选自下组的取代基取代：
卤代、CN、NRiRii、任选被CN或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2-NRiRii；
Ri和Rii是H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-NRiiiRiv、-(CO)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiiiRiv、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-S(O)2-NRiiiRiv；
Riii和Riv是H或C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
以及其药学可接受的盐。
2.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其中
虚线不存在或是双键；
R5当虚线不存在时是H、C1-6-烷基、-(CH2)m-NRiRii或芳基，或当虚线是双键时不存在；
且R1、R2、R3、R4、R6和R7如权利要求1中所定义，
以及其药学可接受的盐。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中：
虚线不存在或是双键；
R1是H或
任选被CN或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基，或
芳基，或
5或6元杂芳基，或
磺酰基芳基，或
-(CH2)m-Ra，其中Ra是C3-6-环烷基、5或6元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代：
卤代、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-C(O)O-C1-6-烷基和任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基，
-(CH2)m-NRiRii，或
-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是芳基或5或6元杂环烷基；
R2是H、卤代、CN、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-O-CH2-C2-6-链烯基、苄基氧基中的一个或多个，或两个R2与它们所连接的吲哚环一起可形成氧桥或二氧桥；
R3是H，或
卤代，或
-(CO)-Rc，其中Rc是C1-6-烷基、任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或Rc是-(CH2)n-NRiRii，或
C1-6-烷基或芳基，其任选被以下取代：
-O(CO)-C1-6-烷基，
或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卤代或硝基取代的C1-6-烷基，或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卤代、硝基、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基取代；
R4是H、卤代、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基中的一个或多个，或两个R4与它们所连接的苯基环一起可形成氧桥或二氧桥；
R5当虚线不存在时是H、C1-6-烷基、-(CH2)m-NRiRii或芳基，或当虚线是双键时不存在；
R6当虚线是双键时不存在；
R7是H，或
Cl，或
NReRf，其中Re和Rf是H或C1-6-烷基，或Re和Rf与它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环烷基，
或当虚线不存在时R6和R7一起形成C＝O基团；
Ri和Rii独立地选自H、C1-6-烷基或-(CO)O-C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
以及其药学可接受的盐。
4.根据权利要求1至3任一项的式(I-a)化合物：
Figure A20068003461400061
其中R1至R4和R7如权利要求1至3任一项所定义。
5.根据权利要求4的式(I-a)化合物，其中：
R1是H，或
任选被CN或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基，或
芳基，或
5或6元杂芳基，或
磺酰基芳基，或
-(CH2)m-Ra，其中Ra是C3-6-环烷基、5或6元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代：
卤代、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-C(O)O-C1-6-烷基和任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基，
-(CH2)m-NRiRii，或
-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是芳基或5或6元杂环烷基；
R2是H、卤代、CN、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-O-CH2-C2-6-链烯基、苄氧基中的一个或多个，或两个R2与它们所连接的吲哚环一起可形成氧桥或二氧桥；
R3是H，或
卤代，或
-(CO)-Rc，其中Rc是C1-6-烷基、任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或Rc是-(CH2)n-NRiRii，或
C1-6-烷基或芳基，其任选被以下取代：
-O(CO)-C1-6-烷基，
或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卤代或硝基取代的C1-6-烷基，或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卤代、硝基、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基取代；
R4是H、卤代、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基中的一个或多个，或两个R4与它们所连接的苯环一起可形成氧桥或二氧桥；
R7是H，或
Cl，或
NReRf，其中Re和Rf是H或C1-6-烷基，或Re和Rf与它们所连接的氮原子一起形成可被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，
Ri和Rii独立地选自H、C1-6-烷基或-(CO)O-C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
以及其药学可接受的盐。
6.根据权利要求5的式(I-a)化合物，其中：
R1是H，或
任选被CN取代的C1-6-烷基，或
-(CH2)m-Ra，其中Ra是芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代：
卤代、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-C(O)O-C1-6-烷基和任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基，
R2是H、卤代或C1-6-烷氧基中的一个或多个；
R3是H，或
-(CO)-Rc，其中Rc是C1-6-烷基或任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或
C1-6-烷基；
R4是H；
R7是Cl，或
NReRf，其中Re和Rf是H或C1-6-烷基，或Re和Rf与它们所连接的氮原子一起形成可被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，
m是1至6；
以及其药学可接受的盐。
7.根据权利要求6的式(I-a)化合物，其中它们选自下组：
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯并咪唑-1-基]-哌啶-1-基}-甲酮；
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-吗啉-4-基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-[4-(2-哌啶-1-基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
[4-(2-氯-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮；
[4-(2-二甲基氨基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮；和
[4-(2-甲基氨基-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮。
8.根据权利要求1至3任一项的式(I-b)化合物：
Figure A20068003461400091
其中R1至R5如权利要求1至3任一项所定义。
9.根据权利要求8的式(I-b)化合物，其中
R1是H，或
任选被CN或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基，或
芳基，或
5或6元杂芳基，或
磺酰基芳基，或
-(CH2)m-Ra，其中Ra是C3-6-环烷基、5或6元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代：
卤代、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-C(O)O-C1-6-烷基和任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基，
-(CH2)m-NRiRii，或
-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb，其中Rb是：
NRiRii，
4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个卤代、任选被CN、卤代或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基；C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基或(CRiiiRiv)n-苯基取代；
R2是H、卤代、CN、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-O-CH2-C2-6-链烯基、苄氧基中的一个或多个，或两个R2与它们所连接的吲哚环一起可形成氧桥或二氧桥；
R3是H，或
卤代，或
-(CO)-Rc，其中Rc是C1-6-烷基、任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或Rc是-(CH2)n-NRiRii，或
C1-6-烷基或芳基，其任选被以下取代：
-O(CO)-C1-6-烷基，
或-NH(CO)Rd，其中Rd是任选被卤代或硝基取代的C1-6-烷基，或Rd是芳基或5或6元杂芳基，其任选被卤代、硝基、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基取代；
R4是H、卤代、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基中的一个或多个，或两个R4与它们所连接的苯环一起可形成氧桥或二氧桥；
R5是H、C1-6-烷基、-(CH2)m-NRiRii、芳基或-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是NRiRii或4至7元杂环烷基；
Ri和Rii独立地选自H、C1-6-烷基或-(CO)O-C1-6-烷基；
Riii和Riv是H或C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
以及其药学可接受的盐。
10.根据权利要求9的式(I-b)化合物，其中：
R1是H，或
任选被CN取代的C1-6-烷基，或
-(CH2)m-Ra，其中Ra是芳基，其任选被一个或多个选自下组的取代基取代：
卤代、CN、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-C(O)O-C1-6-烷基和任选被卤代、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基取代的苯基，或
-(CH2)m-NRiRii，或
-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb，其中Rb是：
NRiRii，
4至7元杂环烷基、芳基或5或6元杂芳基，其任选被一个或多个卤代、任选被CN、卤代或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷
Figure A20068003461400111
C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基或(CRiiiRiv)n-苯基取代；
R2是H、卤代或C1-6-烷氧基中的一个或多个；
R3是H，或
-(CO)-Rc，其中Rc是C1-6-烷基或任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基，或
C1-6-烷基；
R4是H；
R5是H、C1-6-烷基、-(CH2)m-NRiRii、芳基或-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb是NRiRii或4至7元杂环烷基；
Ri和Rii独立地选自H、C1-6-烷基或-(CO)O-C1-6-烷基；
Riii和Riv是H或C1-6-烷基；
m是1至6；
n是0至4；
以及其药学可接受的盐。
11.根据权利要求10的式(I-b)化合物，其中它们选自下组：
1-[1-(1-苄基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)羰基]哌啶-4-基}-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(1-异丙基-6-甲氧基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(6-氟-1-异丙基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(6-氯-1-异丙基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(1-异丙基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[2-(吡咯烷-1-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-3-(2-二甲基氨基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
{6-氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙腈；
1-{1-[2-(2-甲基-丁酰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(1-苄基-2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(1-苄基-6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(1-环己基甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-3-(2-二甲基氨基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[6-氯-1-(3-氟-苯甲酰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-(1-{6-氯-1-[2-(3-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[6-氯-1-(2-氟-苯甲酰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[6-氯-1-(2，3-二氟-苯甲酰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[6-氯-1-(3-氟-苄基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-(1-{6-氯-1-[2-(2，5-二氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-(1-{6-氯-1-[2-(2，4-二氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苯甲酰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-(1-{6-氯-1-[2-(2-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-(1-{6-氯-1-[2-(3，4-二氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苯基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[6-氯-1-(哌啶-1-羰基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-{1-[6-氯-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
2-{3-[1-(6-氯-1-二乙基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基}-N，N-二乙基-乙酰胺；
1-(1-{6-氯-1-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
1-(1-{6-氯-1-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-2-氧代-乙基]-1H-吲哚-3-羰基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
2-{6-氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{6-氯-5-甲基-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；
2-{5，6-二氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二甲基-乙酰胺。
12.制备根据权利要求1至11任一项的式(I)化合物的方法，包括使式(II)化合物：
Figure A20068003461400141
与式(III)化合物反应的步骤：
Figure A20068003461400142
以获得式(I)化合物，其中R1至R7如权利要求1至3任一项所定义。
13.制备根据权利要求1至11任一项的式(I)化合物的方法，包括使式(IV)化合物：
Figure A20068003461400151
与式R1-X化合物反应的步骤，以获得式(I)化合物，其中R1至R7如权利要求1至3任一项所定义。
14.制备根据权利要求4至7任一项的式(I-a)化合物的方法，包括使式(I-a1)化合物：
Figure A20068003461400152
与式HNReRf的胺反应的步骤，以获得式(I-a)化合物，其中R7是NReRf，R1至R4如权利要求4所定义。
15.制备根据权利要求4至7任一项的式(I-a)化合物的方法，包括使式(I-b1)化合物：
Figure A20068003461400153
与POCl3反应的步骤，以获得式(I-a)化合物，其中R1至R4如权利要求4所定义，R7是Cl。
16.制备根据权利要求8至12任一项的式(I-b)化合物的方法，包括使式(I-b1)化合物：
Figure A20068003461400161
与式R5-X化合物反应的步骤，以获得式(I-b)化合物，其中R1和R5不是氢且其中R2至R4如权利要求8所定义。
17.通过根据权利要求12至16任一项的方法可获得的式(I-a)或(I-b)化合物。
18.根据权利要求1至11任一项的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物，用于预防或治疗痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症。
19.药物组合物，包含根据权利要求1至11任一项的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物。
20.根据权利要求19的药物组合物，其可用于对抗痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症。
21.根据权利要求1至11任一项的式(I)、(I-a)或(I-b)化合物用于制备药物的用途。
22.根据权利要求21的用途，其中所述药物可用于对抗痛经、高血压、慢性心衰、加压素不适当分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁症。
23.如上所述的本发明。
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