CN101259278B - 一种含抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有新高效抑菌剂的最佳配比的多种水溶性维生素的药物组合物及其制备方法。该药物组合物包括，例如优选的重量份数配比为：复配的对羟基苯甲酸酯钠0.1份、维生素B1 3.1份、维生素B2 4.9份、烟酰胺40份、维生素B6 4.9份、泛酸钠16.5份、维生素C钠113份、生物素0.06份、叶酸0.4份、维生素B12 0.005份。其是用于治疗维生素缺乏或预防维生素不足的药物，其含有新高效极低量的抑菌剂，消除了抑菌剂对人体的毒副作用，保证了其安全性。同时其中各组分维生素含量配比较低，解决了多种水溶性维生素过量可能引起的不良反应或产生潜在的毒性。本发明的药物组合物可制成注射剂或冻干剂，采用常规的工艺和设备进行生产，易于工业化，质量稳定，成本低。

Description

一种含抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有水溶性维生素的药物组合物及其制备方法，更具体地说，本发明涉及一种含有新高效抑菌剂的最佳配比的多种水溶性维生素的药物组合物及其制备方法。

背景技术

维生素是维持健康、促进生长发育并调节生命和生理活动所不可缺少的一类元素。人的机体对维生素的需要量很少，但它们却发挥着惊人的作用，任何一种维生素的缺乏都会导致疾病的发生。水溶性维生素在营养输液中作为添加剂，适用于经肠道外摄取营养人群的日常多种维生素的维持剂量，也可在经静脉摄取营养的情况下使用，包括术后、大面积烧伤、骨折及其他外伤、严重性感染症，及昏迷状态下等不能进食的患者需经胃肠外摄取。

所有的水溶性维生素缺乏症患者并非只缺乏某一种维生素，而是伴有多种水溶性维生素的缺乏。水溶性维生素中B族维生素是一个大系列，包括B1、B2、B6、B12、烟酰胺、叶酸、肌醇等，这些维生素在化学结构和生理作用上彼此关系并不大，但它们在人体内溶解和分布特征大致相同，因而有着一定的互相影响，当某种B族维生素缺乏时，常常伴有族内其他维生素的缺乏；反之，当长期大量专予补充某一种B族维生素时，又会引起族内其他维生素的缺乏。泛酸钙为泛酸制剂与其它水溶性维生素合用可提高疗效。叶酸与维生素B12可互相辅助，但不能互相替代，而叶酸代谢必须维生素C参与，因此水溶性维生素通常要同时均衡补充。水溶性维生素是维持人体正常机能不可或缺的，在体内大多不能长久贮存，代谢排泄较快，但任何一种维生素过量或长期大量使用又都是对人体有害的，可对人体产生多种副作用，因此必须准确掌握用量。

发明专利申请号200410005778.8涉及一种静脉注射用高浓型水溶性维生素，每瓶含有硝酸硫胺6.2±1.6mg、核黄素磷酸钠9.8±2.5mg、烟酰胺80±20mg、盐酸吡哆辛9.8±2.5mg、泛酸钠33.0±8.3mg、维生素C 200±50mg、生物素120±30ug、叶酸0.8±0.2mg、维生素B1210.0±2.5ug。该发明存在如下不足之处：一、各组分的含量配比不合理，存在所有组分的水溶性维生素剂量都过量的情况，维生素虽然是人体不可缺乏的物质，但不应把维生素视为营养品，并非越多越好而不加限制地使用，过量使用维生素可引起不良反应或产生潜在的毒性。二、其过量多余的维生素大大增加了药品成本，加重患者的经济负担。三、因儿童所需剂量很小，大含量配比不能适用于婴幼儿童。

抑菌剂作为制剂处方中的关键组成部分之一，它的正确使用，在防止药品微生物污染，保证药品质量方面起着重要作用，因为一是如果制剂中应该加入抑菌剂而没有加入，可能会导致药品在生产、运输、贮藏、使用过程中遭受微生物污染，从而发霉、酸败、变质，直接影响到药品的质量，危害人们的身体健康；二是由于抑菌剂本身存在着一定的毒性，在被人体吸收后就会直接产生毒副作用，会危害人们的身体健康。因此决定其在制剂中使用时应尽量采用最低有效浓度。中国药典的制剂通则规定：注射剂中有三种情况需加抑菌剂①多剂量容器的注射剂加入抑菌剂，避免因针头多次穿抽药液被微生物污染；②用滤过法灭菌或用无菌操作法制备的注射剂，加入抑菌剂起辅助作用，以保证安全，③低温灭菌的注射剂，加入抑菌剂，以防止灭菌不完全。因水溶性维生素中大多数组分对温度、光线、氧敏感，不能采用高温灭菌法，只能采用滤过除菌法，水溶性维生素又容易引起微生物的滋长和繁殖，所以必需加抑菌剂。

发明专利申请号200710019642.6为不含抑菌剂的注射用水溶性维生素冻干制剂，该发明企图从生产环节上进行控制，想从生产环节中绝对防止细菌带入到药品中，而达到消除抑菌剂的使用。但此发明存在如下明显的缺陷，而使其无法保证所生产制剂为完全无菌，从而引起药品变质，影响药品质量。

1、此发明不符合注射制剂通则规定，处方设计缺乏理论的依据，也不能解决生产过程中完全为无菌，从而无法保证产品完全无菌，影响到作为注射剂的安全性。

2、为了达到绝对无菌，进行全封闭洁净生产，甚至设计成带百级层流罩封闭式抗生素瓶分装或加塞灌封机，但此结构恰与生产实际所背离，在实际生产中失去了全封闭的意义，其原因：(1)国内此类设备均不能自动检查装量或自动调整装量控制，实际操作过程是常打开封闭门的；(2)人工取样检查的“样品”一旦离开了机器百级层流就意味着报废。

3、洗瓶机从最后一次“气洗”工序进入隧道烘箱前的百级层流保护间遗留了一段未被保护的空间。

4、水溶性维生素的性质不稳定，对热、氧化剂、还原剂、日光敏感，在生产中大量运用了高温杀菌各种辅料和包装物，环境温度过高，会破坏水溶性维生素，使之迅速分解，效价下降。

为了克服现有技术的缺陷，本发明人经过长期大量的实验研究，提供了一种最佳配比的多种水溶性维生素的药物组合物，大大减少了各组分维生素的用量，但其所起的生理作用又是等效的。并通过对制备过程中关键的抑菌剂进行大量的研究实验，发明了全新、高效和安全的复配的对羟基苯甲酸酯钠的抑菌剂，其不但增强抑菌活性，而且还降低了该昂贵的抑菌剂的使用量，消除了抑菌剂对人体的毒副作用，同时也大大降低了生产成本。因使用高效的抑菌剂而使生产工艺简单，不需高温灭菌，只要常规工艺设备即可实现工业化生产，大大节约能源，生产成本显著降低，生产效益显著提高。

发明内容

本发明的首要目的在于提供一种含有新高效抑菌剂的最佳配比的多种水溶性维生素的药物组合物；

本发明的另一目的在于提供所述含有新高效的抑菌剂的最佳配比的多种水溶性维生素的药物组合物的制备方法；

本发明的再一目的在于提供所述含有新高效抑菌剂的最佳配比的多种水溶性维生素的药物组合物在用于制备治疗维生素缺乏或预防维生素不足的药物中的应用。

本发明涉一种含有新高效抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物，其包括用适量注射用水配制而成的下述重量份数配比的各组分：

复配的对羟基苯甲酸酯钠抑菌剂    0.01-1.0份

维生素B1                        2.4-4.0份

维生素B2                        4.0-6.0份

烟酰胺                          32-50份

维生素B6                        4.0-6.0份

泛酸钠                          14.0-19.0份

维生素C钠                       96-130份

生物素                          (42-80)×10^-3份

叶酸                            0.30-0.50份

维生素B12                       (3.0-7.5)×10^-3份。

本发明所述的药物组合物，其中各组分优选的重量份数配比为：

复配的对羟基苯甲酸酯钠抑菌剂    0.05-0.9份

维生素B1                        2.8-3.4份

维生素B2                        4.4-5.4份

烟酰胺                          36-44份

维生素B6                        4.4-5.4份

泛酸钠                          14.8-18.1份

维生素C钠                       102-124份

生物素                          (54-66)×10^-3份

叶酸                            0.36-0.44份

维生素B12                       (4.5-6.0)×10^-3份。

本发明所述的药物组合物，其中各组分最优选的重量份数配比为：

复配的对羟基苯甲酸酯钠抑菌剂    0.1份

维生素B1                        3.1份

维生素B2                        4.9份

烟酰胺                          40份

维生素B6                        4.9份

泛酸钠                          16.5份

维生素C钠V            113份

生物素                60×10^-3份

叶酸                  0.4份

维生素B12             5.0×10^-3份。

按照本发明所述的药物组合物，其中所述复配的对羟基苯甲酸酯钠选自对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、对羟基苯甲酸丁酯钠和对羟基苯甲酸庚酯钠中的二种或二种以上的混合物。

本发明所述的药物组合物，其中所述复配的对羟基苯甲酸酯钠优选选自对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸丁酯钠的混合物，或选自对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸丁酯钠的混合物，或选自对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠和对羟基苯甲酸丁酯钠的混合物，或选自对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、对羟基苯甲酸丁酯钠和对羟基苯甲酸庚酯钠的混合物。

其中所述复配的对羟基苯甲酸酯钠可按任意比例混合。

按照本发明所述的药物组合物，其进一步包括冻干支持剂。

其中所述的冻干支持剂选自山梨醇、肌醇、葡聚糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、甘氨酸盐及其混合物。

所述的冻干支持剂的量为0.1-900重量份，优选为100-600重量份。

按照本发明所述的药物组合物，其具有的药物剂型为注射液或冻干剂。

本发明还涉及上述含新高效抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：

1)称取所述重量份数配比的复配对羟基苯甲酸酯钠抑菌剂，向其中加入适量的注射用水，搅拌使其完全溶解，形成含有抑菌剂的水溶液；

2)向1)中所得的含有抑菌剂的水溶液中依次加入所述重量份数配比的维生素B1、维生素B2、烟酰胺、维生素B6、泛酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸和维生素B12，将其搅拌使之溶解，调PH值为5.6-6.1，搅拌，制得含有抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物的水溶液；

3)将2)中所制得含有抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物的水溶液进行无菌过滤，灌封，制得所述药物组合物的注射液。

按照本发明所述药物组合物的制备方法，其进一步包括向步骤2)中制得的所述药物组合物的水溶液中加入所述用量的冻干支持剂，进行无菌过滤后，灌封，进行冻干而制得冻干制剂的步骤。

本发明进一步涉及含有新高效抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物在制备用于治疗维生素缺乏或预防维生素不足的药物中的应用。

本发明所述药物组合物的使用方法和用量为每日一次，每天只需一瓶(2ml)，用于常规临床输液静注或肌肉注射。

本发明所述的药物组合物取得了如下显著效果：

1、本发明参考中国RDA和中国药典的治疗剂量配制而成，并考虑到性别，体重，生长期，妊娠期及哺乳期间的水溶性维生素需要量差异等各种特殊情况，经过大量的实验，发现了新的、最佳的各种水溶性维生素组分含量配比，其比发明专利号200410005778.8各组分的维生素用量减少了50％以上，但其所起的生理作用又是等效的。通过本发明的含新高效抑菌剂的最佳配比的多种水溶性维生素的药物组合物对体外小鼠淋巴细胞活性的作用研究表明，多种水溶性维生素组合物对体外小鼠淋巴细胞活性有显著增强，当用本发明的含水溶性维生素组合物1瓶的剂量，对体外小鼠淋巴细胞活性增强作用达到了最高值，随着剂量的增加，水溶性维生素组合物对小鼠淋巴细胞活性的增强作用的提高是不明显的，差异无显著性。试验表明本发明的1瓶含量为最佳含量配方。本发明一种含新高效抑菌剂的最佳配比的多种水溶性维生素的药物组合物1瓶的含量与发明专利申请号200410005778.8的1/2瓶含量相当，但所起的体外对小鼠淋巴细胞活性的增强作用一致，差异无显著性，消除了过量的水溶性维生素可能引起的不良反应或产生潜在的毒性，同时大大降低了药品成本，减轻了患者的经济负担。

2、本发明人通过对对羟基苯甲酸酯钠最低抑菌浓度(MIC)进行大量的实验发现，当二种或二种以上对羟基苯甲酸酯钠复配使用时，具有相加效应，增效效应，增强了抑菌活性，有效浓度都比单独的使用的浓度显著降低，减少了抑菌剂的使用量，使之下降到绝对安全的浓度而消除抑菌剂的毒副作用，实验结果见表1。本发明人采用复配的对羟基苯甲酸酯钠抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物，至今未见报道和使用，其使用总量比发明专利申请号200410005778.8抑菌剂的使用量减少了80％。由于价格昂贵的对羟基苯甲酸酯钠的添加量大大降低，不但人体摄入对羟基苯甲酸酯钠的总量也远比发明专利申请号200410005778.8中的抑菌剂对羟基苯甲酸甲酯钠单用的量大大降低，安全性十分高，对人体无毒性，而且复配的使用成本也比单用的低得多。冻干样品按部标(二部)第五册标准的规定检测，各项均符合规定，用高效色谱法检测各组分的含量符合规定。样品经过加速实验和长期稳定性试验(见表2和3)，证明了采用复配的对羟基苯甲酸酯钠抑菌剂，虽降低了抑菌剂的使用量，但产品的质量好，稳定性和安全性高。

表1

表1结果表明：复配的对羟基苯甲酸酯钠的抑菌剂比对羟基苯甲酸酯钠任何单独使用的MIC值低，四种复配比三种复配的MIC值低，三种复配比二种复配的MIC值低，MIC值低，表明抑菌剂的抑菌能力越大，使用量越少。

实验结果：

1.含有抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物对小鼠淋巴细胞活性的作用

实验方法：(1)淋巴细胞的分离：从小鼠(雄性)，体重(20±2)g的眼静脉采血，加入等量细胞分离液，低速离心，吸取淋巴细胞层，洗3次，立即进行淋巴细胞计数，4℃保存在RPM 1640培养液中待用。(2)噻唑蓝比色法，将制备的活的小鼠淋巴细胞分管，分别设实验管(孔)6管(孔)，对照管6管(孔)。实验组，①6管(孔)分别加入50μl(用含有抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物0.5瓶，稀释成适合浓度)(6孔)、②50μl(用含有抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物0.75瓶，稀释与上相同)(6孔)、③50μl(用含有抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物1瓶，稀释与上相同)(6孔)、④50μl(用含有抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物1.25瓶，稀释与上相同)(6孔)、⑤50μl(用含有抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物1.5瓶，稀释与上相同)(6孔)，对照组每孔加入等体积的RPM 1640液(6孔)。37℃温育2小时后，每管(孔)加入20μl MTT(是一种黄颜色的染料)，轻轻震荡后，37℃温育2小时后，每管加10％十二烷基硫酸钠(溶于双蒸水)，轻轻震荡，待甲簪颗粒完全释放，酶标仪测OD570值，见图1。

2、含有抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物冻干剂的加速实验结果：

表2(实施例8的冻干剂)

3、水溶性维生素组合物冻干剂的长期稳定性试验结果：

表3(实施例8的冻干剂)

上表2和3说明样品经过加速实验和长期稳定性试验，冻干剂样品是按部标(二部)第五册标准的规定检测，各项均符合规定，用高效色谱法测定各组分的含量也符合规定。表明了本发明的产品的质量稳定，安全性高。

附图说明

图1表明本发明所述的药物组合物对体外小鼠淋巴细胞活性的作用。

图中结果可见：本发明采用新高效抑菌剂的最佳配比的多种水溶性维生素的药物组合物对体外小鼠淋巴细胞活性是显著增强，其对小鼠淋巴细胞活性的作用，随剂量的增加而增强，当采用新高效抑菌剂的最佳配比的多种水溶性维生素的药物组合物1瓶的剂量时，其增强作用达到最高值，此后随浓度增高，活性作用增强的不明显，差异无显著性。

具体实施方式

实施例1

将对羟基苯甲酸甲酯钠0.15mg和对羟基苯甲酸丁酯钠0.05mg加入2ml注射用水中，搅拌，使之完全溶解，再加入维生素B12.8mg、维生素B24.4mg、烟酰胺36mg、维生素B64.4mg、泛酸钠14.8mg、维生素C钠102mg、生物素54μg、叶酸0.36mg和维生素B124.5μg，搅拌使溶解。用1mol/ml的盐酸溶液或氢氧化钠溶液调PH值至5.6，搅拌，制得含有抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物的水溶液。然后0.22ūm滤芯无菌过滤，在灌封机将其灌封，每瓶2ml，制得注射液。

实施例2

按照实施例1相同的方法制备所述药物组合物的水溶液。然后向该水溶液中加入冻干支持剂山梨醇200mg，搅拌，0.22ūm滤芯无菌过滤，灌封，每瓶2ml，放在冻干机内冻干，轧盖，即制得1瓶冻干剂。

实施例3

将对羟基苯甲酸甲酯钠0.15mg和对羟基苯甲酸丁酯钠0.05mg加入2ml注射用水中，并搅拌，使之完全溶解，再加入维生素B13.4mg、维生素B25.4mg、烟酰胺44mg、维生素B65.4mg、泛酸钠18.1mg、维生素C钠124mg、生物素66μg、叶酸0.44mg和维生素B126.0μg，搅拌使溶解。用1mol/ml的盐酸溶液或氢氧化钠溶液调PH值至6.1，搅拌，制得含有抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物的水溶液。然后0.22ūm滤芯无菌过滤，在灌封机将其灌封，每瓶2ml，制得注射液。

实施例4

按照实施例3相同的方法制备所述药物组合物的水溶液。然后向该水溶液中加入冻干支持剂肌醇200mg，搅拌，0.22ūm滤芯无菌过滤，灌封，每瓶2ml，放在冻干机内冻干，轧盖，即制得1瓶冻干剂。

实施例5

将对羟基苯甲酸甲酯钠0.15mg和对羟基苯甲酸丁酯钠0.05mg加入2ml注射用水中，搅拌，使之完全溶解，再加入维生素B13.1mg、维生素B24.9mg、烟酰胺40mg、维生素B64.9mg、泛酸钠16.5mg、维生素C钠113mg、生物素60μg、叶酸0.4mg和维生素B125.0μg，搅拌使溶解。用1mol/ml的盐酸溶液或氢氧化钠溶液调PH值至6.0，搅拌，制得含有抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物的水溶液。然后0.22ūm滤芯无菌过滤，在灌封机将其灌封，每瓶2ml，制得注射液。

实施例6

按照实施例5相同的方法制备所述药物组合物的水溶液。然后向该水溶液中加入冻干支持剂山梨醇100mg和肌醇100mg，搅拌，0.22ūm滤芯无菌过滤，灌封，每瓶2ml，放在冻干机内冻干，轧盖，即制得1瓶冻干剂。

实施例7

将对羟基苯甲酸甲酯钠0.1mg、对羟基苯甲酸乙酯钠0.03mg和对对羟基苯甲酸丁酯钠0.02mg加入2ml注射用水中，搅拌，使之完全溶解，再加入维生素B13.1mg、维生素B24.9mg、烟酰胺40mg、维生素B64.9mg、泛酸钠16.5mg、维生素C钠113mg、生物素60μg、叶酸0.4mg和维生素B125.0μg，搅拌使溶解。用1mol/ml的盐酸溶液或氢氧化钠溶液调PH值至6.0，搅拌，制得含有抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物的水溶液。然后0.22ūm滤芯无菌过滤，在灌封机将其灌封，每瓶2ml，制得注射液。

实施例8

按照实施例7相同的方法制备所述药物组合物的水溶液。然后向该水溶液中加入冻干支持剂山梨醇100mg和肌醇100mg，搅拌，0.22ūm滤芯无菌过滤，灌封，每瓶2ml，放在冻干机内冻干，轧盖，即制得1瓶冻干剂。

实施例9

将对羟基苯甲酸甲酯钠0.06mg、对羟基苯甲酸乙酯钠0.02mg、对羟基苯甲酸丙酯钠0.01mg和对羟基苯甲酸丁酯钠0.01mg加入2ml注射用水中，搅拌，使之完全溶解，再加入维生素B13.1mg、维生素B24.9mg、烟酰胺40mg、维生素B64.9mg、泛酸钠16.5mg、维生素C钠113mg、生物素60μg、叶酸0.4mg和维生素B125.0μg，搅拌使溶解。用1mol/ml的盐酸溶液或氢氧化钠溶液调PH值至5.8，搅拌，制得含有抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物的水溶液。然后0.22ūm滤芯无菌过滤，在灌封机将其灌封，每瓶2ml，制得注射液。

实施例10

按照实施例9相同的方法制备所述药物组合物的水溶液。然后向该水溶液中加入冻干支持剂甘氨酸200mg，搅拌，0.22ūm滤芯无菌过滤，灌封，每瓶2ml，放在冻干机内冻干，轧盖，即制得1瓶冻干剂。

实施例11

将对羟基苯甲酸甲酯钠0.05mg、对羟基苯甲酸乙酯钠0.02mg、对羟基苯甲酸丙酯钠0.01mg、对羟基苯甲酸丁酯钠0.01mg和对羟基苯甲酸庚酯钠0.01mg加入2ml注射用水中，搅拌，使之完全溶解，再加入维生素B13.1mg、维生素B24.9mg、烟酰胺40mg、维生素B64.9mg、泛酸钠16.5mg、维生素C钠113mg、生物素60μg、叶酸0.4mg和维生素B125.0μg，搅拌使溶解。用1mol/ml的盐酸溶液或氢氧化钠溶液调PH值至5.9，搅拌，制得含有抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物的水溶液。然后0.22ūm滤芯无菌过滤，在灌封机将其灌封，每瓶2ml，制得注射液。

实施例12

按照实施例11相同的方法制备所述药物组合物的水溶液。然后向该水溶液中加入冻干支持剂甘氨酸100mg和甘露醇100mg，搅拌，0.22ūm滤芯无菌过滤，灌封，每瓶2ml，放在冻干机内冻干，轧盖，即制得1瓶冻干剂。

Claims (14)

1.一种含抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物，其包括用适量注射用水配制而成的下述重量份数配比的各组分：

复配的对羟基苯甲酸酯钠抑菌剂  0.01-1.0份

维生素B1                      2.4-4.0份

维生素B2                      4.0-6.0份

烟酰胺                        32-50份

维生素B6                      4.0-6.0份

泛酸钠                        14.0-19.0份

维生素C钠                     96-130份

生物素                        (42-80)×10^-3份

叶酸                          0.30-0.50份

维生素B12                     (3.0-7.5)×10^-3份

其中所述复配的对羟基苯甲酸酯钠抑菌剂选自对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、对羟基苯甲酸丁酯钠和对羟基苯甲酸庚酯钠中的两种或更多种，且所述复配的对羟基苯甲酸酯钠按任意比例混合。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中各组分重量份数配比为：

复配的对羟基苯甲酸酯钠抑菌剂     0.05-0.9份

维生素B1                         2.8-3.4份

维生素B2                         4.4-5.4份

烟酰胺3                          6-44份

维生素B6                         4.4-5.4份

泛酸钠1                          4.8-18.1份

维生素C钠                        102-124份

生物素                           (54-66)×10^-3份

叶酸                             0.36-0.44份

维生素B12                        (4.5-6.0)×10^-3份。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中各组分重量份数配比为：

复配的对羟基苯甲酸酯钠抑菌剂    0.1份

维生素B1                        3.1份

维生素B2                        4.9份

烟酰胺                          40份

维生素B6                        4.9份

泛酸钠                          16.5份

维生素C钠                       113份

生物素                          60×10^-3份

叶酸                            0.4份

维生素B12                       5.0×10^-3份。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述复配的对羟基苯甲酸酯钠抑菌剂是对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸丁酯钠的混合物。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述复配的对羟基苯甲酸酯钠抑菌剂是对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠和对羟基苯甲酸丁酯钠的混合物。

6.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述复配的对羟基苯甲酸酯钠抑菌剂是对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠和对羟基苯甲酸丁酯钠的混合物。

7.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述复配的对羟基苯甲酸酯钠抑菌剂是对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、对羟基苯甲酸丁酯钠和对羟基苯甲酸庚酯钠的混合物。

8.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其进一步包括冻干支持剂，所述冻干支持剂选自山梨醇、肌醇、葡聚糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、甘氨酸盐及其混合物。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述冻干支持剂的量为0.1-900重量份。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述冻干支持剂的量为100-600重量份。

11.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型为注射液或冻干剂。

12.一种根据权利要求1所述的含抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：

1)称取所述重量份数配比的复配的对羟基苯甲酸酯钠抑菌剂，向其中加入适量的注射用水，搅拌使其完全溶解，形成含有抑菌剂的水溶液；

2)向步骤1)中所制得的含有抑菌剂的水溶液中依次加入所述重量份数配比的维生素B1、维生素B2、烟酰胺、维生素B6、泛酸钠、维生素C钠、生物素、叶酸和维生素B12，将其搅拌使之溶解，调PH值为5.6-6.1，搅拌，制得含有抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物的水溶液；

3)将步骤2)中所制得的含有抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物的水溶液进行无菌过滤，灌封，制得所述药物组合物的注射液。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其进一步包括向所述步骤2)中制得的所述药物组合物的水溶液中加入所述量的冻干支持剂，进行无菌过滤后，灌封，进行冻干而制得冻干制剂的步骤。

14.根据权利要求1所述的含抑菌剂的多种水溶性维生素的药物组合物在用于制备治疗维生素缺乏或预防维生素不足的药物中的应用。

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