CN101255160A - 3,9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法 - Google Patents
3,9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及螺环化合物的制备方法，特别是涉及3，9－二氮杂－2－氧代－螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。主要解决现有3，9－二氮杂－2－氧代－螺[5.5]十一烷的合成方法存在的收率低、反应条件苛刻无法规模生产的技术问题。本发明同样以N－苄基哌啶－4－酮A和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺B，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C，选择性还原碳二酰亚胺C得到酰胺D，氢化脱苄基后换成不同的保护基得到目标模板化合物。本发明提供了一类反应路线短，可放大规模生产，成本低廉的3，9－二氮杂－2－氧代－螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。
Description
技术领域：
本发明涉及螺环化合物的制备方法，特别是涉及3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。
背景技术：
含有3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷结构的螺环化合物已被证明具有较好的生理活性，文献WO2005097795曾报道过以结构1类化合物具有神经激肽拮抗活性，尤其具有N1，N1/N2组合，N1/N2/N3组合的拮抗活性。可用来治疗或预防精神分裂症，呕吐，焦虑和抑郁症，急性肠并发症状(IBS)，生理节奏紊乱，惊厥前期，疼痛(特别是的内脏和神经病疼痛)，胰腺炎，神经原发炎，哮喘等相关疾病。
关于3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷的合成方法，文献报道见于WO2005097795。其反应式如下：
该方法是用N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯反应得到共轭的酯2后，和锂化(LDA)的乙酸乙酯进行迈克尔加成生成双酯3，然后在LiCl的作用下选择性脱酯得到腈酯4，经氢化关环得目标化合物。
该合成方法存在如下不足：关键步骤用到LDA，需在低温(-78)无水无氧条件下进行，反应较为苛刻，并且收率很低。文献报道的该合成方法不具备大规模制备的可行性。
发明内容：
本发明的目的是提供一种高效、条件温和、具备大规模制备价值的3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法，主要解决现有3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷的合成方法存在的收率低、反应条件苛刻无法规模生产的技术问题。
本发明的技术方案：
本发明的3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法，合成工艺反应式如下：
本发明同样以N-苄基哌啶-4-酮A和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺B，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C，选择性还原碳二酰亚胺C得到酰胺D，经氢化脱苄基，换成不同的保护基得到目标模板化合物。
上述工艺中，酸为硫酸、盐酸或磷酸中的一种或两种。PG为苄基、叔丁氧羰基，芴氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或乙酰基中的一种。本发明所述工艺中，缩短了文献工艺，避免使用LDA和超低温，有利于规模生产。
本发明的有益效果是：本发明涉及3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法改进，提供了一种反应路线短，可放大规模生产，成本低廉的合成方法。3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物可结合“组合化学”技术平台，在短时间内合成出大量针对已知3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物结构改性的化合物库，进一步筛选有助于得到生物活性更好的药物前体化合物。
具体实施方式：
以下实例有助于了解本发明内容，但本发明包括但不局限于下列有关内容。
实施例1
1、9-苄基-3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷的合成
第一步：9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺[5.5]十一烷合成
将159.7g(0.844mol)N-苄基哌啶酮和191g(1.689mol)氰基乙酸乙酯的混合物溶于12％的氨乙醇溶液中，搅拌均匀后在零度冰箱中静置八天。将产生的固体过滤，依次用乙醇和乙醚洗涤，然后悬浮在910mL水中，用2M盐酸调pH值至6，搅拌一小时后，重新过滤，用水洗涤，真空干燥得177.2g(65％)淡黄色固体。
第二步：9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
取32.2g 9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺[5.5]十一烷悬浮于300mL硫酸水溶液(30％)中。油浴加热至100℃，并在此温度下保持18小时。HPLC监控反应。反应完毕，降至室温，用浓氨水调至pH～8。将析出的固体过滤，用水洗涤，干燥得粗品。粗品用甲醇重结晶得18.6g(68％)白色固体。
第三步：9-苄基-3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷的合成
取5g(18.4mmol)9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷溶50mL乙醇，室温下，逐渐加入7g NaBH4(184mmol)。加毕，室温搅拌12小时，HPLC监控反应终点。反应液倒入200mL冰水中，用氯仿(3×100mL)提取。有机层干燥，蒸干得粗品。粗品和3.5mL三乙基硅氢溶于50mL二氯甲烷中，加入5mL三氟乙酸，然后室温搅拌2小时，HPLC监控终点。反应完毕，反应液缓慢倒入100mL饱和碳酸氢钠溶液中。分出有机层用饱和食盐水洗涤，干燥，蒸干得粗品。粗品经柱层析纯化后得3.5g(74％)白色固体。
实施例2
2、9-苄基-3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷的合成
第一步：9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺[5.5]十一烷合成
将159.7g(0.844mol)N-苄基哌啶酮和191g(1.689mol)氰基乙酸乙酯的混合物溶于12％的氨乙醇溶液中，搅拌均匀后在零度冰箱中静置八天。将产生的固体过滤，依次用乙醇和乙醚洗涤，然后悬浮在910mL水中，用2M盐酸调pH值至6，搅拌一小时后，重新过滤，用水洗涤，真空干燥得177.2g(65％)淡黄色固体。
第二步：9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
取32.2g 9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺[5.5]十一烷悬浮于300mL磷酸水溶液(50％)中。油浴加热至110℃，并在此温度下保持30小时。HPLC监控反应。反应完毕，化合物降至室温，用浓氨水调至pH～8。将析出的固体过滤，用水洗涤，干燥得粗品。粗品用甲醇重结晶得17.4g(64％)白色固体。
第三步：9-苄基-3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷的合成
室温下，往5g(18.4mmol)9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷于100mL苯的悬浮液中，滴加5.5mL红铝甲苯溶液(70％，约3.5M)，加毕搅拌45分钟，然后回流2小时HPLC监测终点。反应液冷却，缓慢加入7mL 5M NaOH水溶液破坏过量的铝氢，然后加入100mL水。苯层分离后，水层用乙醚萃取(3×50mL)。有机层合并，干燥，蒸干得粗品。柱层析分离得3.9g(82％)白色固体。
实施例3
3、9-叔丁氧羰基-3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷的合成
第一步：3，9-二氮杂-2-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
取5g 9-苄基-3，9-二氮杂-2-二氧代-螺[5.5]十一烷溶于80mL无水乙醇中，加入0.5g 10％钯碳。在50PSI氢气压力，50℃油浴温度下，搅拌16小时。TLC监控反应。反应完毕，滤除催化剂，并用乙醇洗涤。滤液合并，直接用于下一步反应无需处理。
第二步：9-叔丁氧羰基-3，9-二氮杂-2-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
往上一步得到的滤液滴加4.6g Boc2O溶于10mL乙醇的溶液，室温搅拌3小时。TLC监控反应。反应完毕，减压浓缩，粗品用乙酸乙酯/正己烷重结晶得4.7g(90％)白色晶体。
实施例4
4、9-芐氧羰基-3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷的合成
第一步：3，9-二氮杂-2-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
取5g 9-苄基-3，9-二氮杂-2-二氧代-螺[5.5]十一烷溶于80mL无水乙醇中，加入0.5g 10％钯碳。在50PSI氢气压力，50℃油浴温度下，搅拌16小时。TLC监控反应。反应完毕，滤除催化剂，并用乙醇洗涤。滤液合并，减压浓缩，粗品直接用于下一步反应无需处理。
第二步：9-苄氧羰基-3，9-二氮杂-2-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
上一步得到的粗品溶于100mL二氧六环和25mL氢氧化钠溶液(0.5M)中。冰浴冷却，滴加4g Cbz-Cl溶于15mL二氧六环的溶液，室温搅拌3小时。TLC监控反应。反应完毕，减压浓缩去除二氧六环，析出的固体用水洗涤，干燥。粗品用乙酸乙酯/正己烷重结晶得5.1g(87％)白色晶体。
实施例5
5、9-乙酰基-3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷的合成
第一步：3，9-二氮杂-2-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
取5g 9-苄基-3，9-二氮杂-2-二氧代-螺[5.5]十一烷溶于80mL无水乙醇中，加入0.5g 10％钯碳。在50PSI氢气压力，50℃油浴温度下，搅拌16小时。TLC监控反应。反应完毕，滤除催化剂，并用乙醇洗涤。滤液合并，减压浓缩，粗品直接用于下一步反应无需处理。
第二步：9-乙酰基-3，9-二氮杂-2-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成
上一步得到的粗品溶于100mL二氯甲烷中，加入2.8g三乙胺和50mg 4-N，N-二甲胺基吡啶。冰浴冷却下，滴加2.2g乙酸酐溶于10mL二氯甲烷的溶液，室温搅拌3小时。TLC监控反应。反应完毕，反应液依次用水洗涤，0.5M HCl，饱和NaHCO3洗涤，干燥，减压浓缩得粗品，用乙酸乙酯/正己烷重结晶得3.5g(91％)白色晶体。
Claims (5)
1. 3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法，以N-苄基哌啶-4-酮A和氰乙酸乙酯为起始原料，其特征是：所述的起始原料在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺B，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C，选择性还原碳二酰亚胺C得到酰胺D，经氢化脱苄基，换成不同的保护基得到目标模板化合物，反应式如下：
PG为苄基、叔丁氧羰基，芴氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或乙酰基中的一种。
2. 根据权利要求1所述的3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法，其特征是：所述的酸性水解选择性脱羧步骤为：二氰基碳二酰亚胺依次用乙醇和乙醚洗涤，然后悬浮在水中，用酸调pH值至酸性，搅拌后，重新过滤，用水洗涤，真空干燥后反应物悬浮于酸水溶液中，油浴加热保温15-35小时，化合物降至室温，用浓氨水调pH值至碱性。
3. 根据权利要求2所述的3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法，其特征是：酸为硫酸、盐酸或磷酸中的一种。
4. 根据权利要求1所述的3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法，其特征是：所述的选择性还原步骤为：用硼氢化钠还原碳二酰亚胺C，然后用三乙基硅氢和三氟乙酸的一种或两种处理。
5. 根据权利要求1所述的3，9-二氮杂-2-氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法，其特征是：所述的选择性还原步骤为：用红铝溶液还原。
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|---|---|---|---|---|
| WO2010026989A1 (ja) * | 2008-09-02 | 2010-03-11 | 日産化学工業株式会社 | オルト置換ハロアルキルスルホンアニリド誘導体及び除草剤 |
| CN103360360A (zh) * | 2012-04-10 | 2013-10-23 | 肖竹平 | 一种基于二氢杨梅素制备(+)-没食子儿茶素的方法 |
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