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CN101252936A - 眼用组合物的药学可接受的载体 - Google Patents

眼用组合物的药学可接受的载体 Download PDF

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CN101252936A
CN101252936A CNA2006800150271A CN200680015027A CN101252936A CN 101252936 A CN101252936 A CN 101252936A CN A2006800150271 A CNA2006800150271 A CN A2006800150271A CN 200680015027 A CN200680015027 A CN 200680015027A CN 101252936 A CN101252936 A CN 101252936A
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hydroxyethyl
cellulose
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C·德西杜米
G·巴尼特
M·科伊
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Nascent Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明涉及眼用组合物的药学可接受的载体，所述眼用组合物用于治疗或减轻干眼综合征、眼内压升高、年龄相关黄斑病或年龄相关性黄斑变性的症状。

Description

眼用组合物的药学可接受的载体
发明领域
本发明主要涉及眼科领域的治疗方法和治疗用组合物，且更特别地，涉及由其自身作为人工泪液组合物或作为活性成分(特别是用于治疗和/或预防与干眼综合征、眼内压升高、年龄相关黄斑病和年龄相关性黄斑变性有关的眼科临床症状和/或征候的活性成分)的载体的眼用药物组合物。
发明背景
概括而言，干眼综合征是一种因眼泪缺乏或过度眼泪蒸发导致睑间眼表损伤的泪膜疾病并与眼部不适的症状有关。(Lemp，M.A.Report ofthe National Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trias in Dry Eyes，The Contact Les Association of Ophthalmologists Journal，21(4)：221-231(1995))。发现结果显示斯耶格伦氏相关的干燥性角膜结膜炎(KCS)和非斯耶格伦氏相关的KCS之间的不同(Nelsn，J-D.等人，CellularAcetate Impressions of the Oclar Surface：Dry Eye States，Arch Ophthalmol.，101：1869-1982(1983)；Tseng，S.C.G.Staining of Conjunctival AquamousMetaplasia by Impression Cytology，Ophthalmol.，92：728-733(1985)；Pflugfelder，S.C.等人，Cytological Features of Primary
Figure S2006800150271D00011
Syndrome，Ophthamol.，97：985-991(1990))。神经递质(Mircheff，A.K.等人，Autoimmunity of the Lacrimal Gland in the Dry Eye，.Internat.Ophth，Clinics，34(1)：1-18(1994)；Mirceff，A.K.等人，Undestanding the Causes ofLacrimal Insufficiecy：Implications for Treatmet and Prevention of Dry EyeSyndrome，Res.Prev.Blidness Sci.Writers’Seminar，51-54(1993))、病毒(Mirceff，A.K.等人，Understandng the Causes of Lacrima Insufficiency：Implications for Treatment and Prevention of Dry Eye Syndrome，Res.Prev.Blindness Sci.Writer’s Seminar，51-54(1993))和激素(Mircheff，A.K.等人，Understanding the Causes of Lacrimal Insufficiency：Implications forTreatment and Prevention of Dry Eye Syndrome，Res.Prev.Blindness Sci.Writes’Seminar，51-54(1993)；Sullivan，D.A：Ocular Mucosal Immunity，inHandbook of Mucosal Immunology.Academic Press，47：569-597(1994))在调节眼泪生成和调节泪腺与眼表的免疫活性中起重要作用。并且，睑板腺功能障碍能增加眼泪蒸发伴随泪膜渗透压升高并导致眼表疾病(Mathers，W.P.等人，Meibomia Gland Dysfunction in Chronic Blepharitis.Cornea，111：763-765(1991))。
泪膜质量依赖于受神经元和激素感应影响的精细的调控机制。实际上，在大鼠、兔和人类的一些眼组织中的雄激素、雌激素、黄体酮和促乳素受体已经被识别。这些激素调节免疫系统、泪腺的形态和分泌功能以及睑板腺的功能。由于一些作者支持激素改善泪腺的质量和容积的观点，而另一些人争辩其增加了干眼的风险，因此激素替代疗法对绝经妇女的影响仍不清楚。最终，对影响泪腺功能的激素间的相互作用的认识是理解泪腺功能调节的要素。其他数据显示最佳的生物可用的雄激素水平对正常泪腺功能是必需的，并且在提供促成正常泪腺功能的激素环境方面，雌激素和促乳素也起重要作用(Oprea，L.，Tiberghien，A.，Cruezot-Garcher，C.，Baudouin，C.，Hormonal Regulatory Influence in TearFilm，J.Fr.Ophtalmol.，Oct.27(8)：933-41(2004))。
用人工润滑剂对KCS的标准治疗提供了暂时的症状减轻。尽管已描述了对患有干眼综合征的绝经后妇女应用口服倍美力(Premarin)进行治疗，但口服或胃肠外进行雌激素给药常可引起诸如阴道出血、乳房触痛及其他不希望的效应的副作用，并且由口服治疗得到的效果是最小的。该结果目前至少部分地被认识为是出自以下事实：与身体其他组织相比，结膜中的雌激素受体极少(Gans.L.A.等人，Estrogen AndProgesterone Receptors and Human Conjunctiva，Am.J.Ophthalmol.，109(4)：474-477(1990))。此外，这样的口服或胃肠外给药使整个身体结构受到为确保局部区域(眼部)中的作用的不确定的尝试的牵连。保守药物会指出期望局部给药而不是全身给药，因此限制了激素对靶位的作用。
完成这点的理想方法是通过使用滴剂形式的局部施用的药剂。例见美国专利6,096,733。
眼科领域通常使用的传统眼用溶液剂易于携带，因此眼用溶液剂(例如包含透明质酸钠的眼用溶液剂)已被商品化，用以治疗斯耶格伦氏综合征中的眼科临床症状和征候。
自1990年前后以来的更多研究显示，雌激素是人类眼泪中的成分且可在眼组织的眼科改变中起重要作用(Kramer，P.等人，Cyclic Changesin Conjunctival Smears from Menstruating Females，Ophthalmol.，97：303-307(1990)；Metka，M.等人，Ophthalmic complaints as a climactericsymptom，Maturitas，14：3-8(1991))。其他甚至是更近的研究显示，向绝经后患者以0.25mg/天的剂量给予低全身剂量的雌三醇(17-β-雌二醇的羟基化的形式)，或甚至每隔6个小时施用的滴剂中的甚至接近同种疗法浓度(0.00025％)的17-β-雌二醇(在已每天口服2mg雌三醇戊酸酯的女性患者中)使角膜晶体透光率和自身荧光方面有了不同的或边际的改进(de Castillo，Beitez等人，Effects of Estroge Use on LensTransmittance in Postmenopausal Women，Ophthalmol.，104：970-973(1997))。
美国专利6,107,289教导了一种控制KCS(特别是在斯耶格伦氏综合征中出现的KCS)的方法，其包括眼部局部施用含治疗量的雄激素或雄激素类似物的制剂，剂量率低于1mg/天。
本发明涉及配制用于眼部递送活性物质的最佳药物载体，所述活性物质特别是用以治疗干眼症状、眼内压升高、年龄相关黄斑病、年龄相关性黄斑变性病的雌激素和雄激素。在不含活性成分的情况下，本发明的药物载体也可预防性地用于减轻或改善眼部症状，特别是干眼综合征中存在的症状。此外，在不含活性物质的情况下，本发明的药物载体也可用作非处方的人工泪液，并且也可配制来减轻与接触镜镜相关的不适和刺激。
发明概述
因此，本发明提供了一种用作供眼部施用的药物载体的组合物，其特别适于作为水溶性药物活性成分的局部递送载体，所述活性成分特别是单独地或组合地用于减轻干眼综合征、年龄相关黄斑病、年龄相关性黄斑变性或眼内压升高的症状的雌激素和雄激素。
本发明的组合物特别适用于眼用药物组合物中，提供对干眼综合征的眼科临床症状的满意的治疗和/或预防效果，同时长期使用也有效安全。所述组合物特别是十分适于配制成眼用溶液剂、软膏剂和洗眼药水。
除了用作其他活性成分的药物载体或赋形剂的效用外，本发明的组合物自身可作为非处方的人工泪液组合物或者湿润剂。本发明的组合物提供一种人工泪液组合物，其可被接触镜耐受，并可用于减轻与接触镜有关的不适和刺激。此外，已发现本发明的组合物单独(即：无添加的活性成分)减轻与干眼综合征相关的一些临床症状。
当研究激素物质时发现了本发明的组合物的有益特征，所述激素物质对于干眼综合征和眼内压升高中的眼科临床症状和征候具有令人满意的治疗和/或预防效应。在该研究期间，本发明人意外地发现使用无活性成分的本发明的药物载体制剂的安慰剂患者普遍报告了他们的干眼综合征的临床症状被减轻而甚至在相对长的给药时间后也没有任何副作用。
概括而言，本发明的组合物提供了一种药物载体或递送赋形剂，其：a)具有无菌的缓冲等渗溶液，b)包含致使增加活性药物物质和眼表接触时间的黏蛋白样物质，和c)优选不含苯扎氯铵，苯扎氯铵是已知在溶液中与甾类磷酸钠盐不相容的阳离子表面活性剂。更特别的是，优选的递送载体包括，装在适用的一次性或可重复使用的小瓶中，pH在4-8，优选6-8范围中的水溶液。该水溶液优选地含有磷酸氢二钠、氯化钠、依地酸二钠、聚维酮、泊洛沙姆188、聚乙二醇、羟乙基纤维素、净化水、调节pH的盐酸或氢氧化钠，且任选地含有对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯和/或苯氧乙醇作为防腐剂。还期望的是这种液体制剂也能同样用于脂质体递送系统的配制中。这样的组合物可能尤其适合接触镜使用者的治疗需要。
本发明的组合物除了用作人工泪液或润湿剂外，还期望这样的组合物可用作眼用活性成分的载体。例如：本发明的组合物提供了一种递送雌二醇和/或雄激素的适宜的药物载体组合物，所述雌二醇和/或雄激素在治疗和/或预防干眼综合征和眼内压升高的症状中有用。特别地，本发明的组合物可用于配制包含17-β-雌二醇或其酯(例如：3-磷酸酯二钠盐)及其水溶性的、储存稳定的衍生物(β-雌二醇葡糖苷酸、β-雌二醇半琥珀酸酯、β-雌二醇磷酸酯、β-雌二醇硫酸酯以及它们的3，17-二酯、17-单酯和3-单酯)和/或雄激素或雄激素类似物，(以下总称为“雄激素”)例如17-α-甲基17-β-羟基-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮、4，5α-双氢睾酮衍生物、睾酮衍生物、19-去甲睾酮衍生物、包含不饱和A环的17β-羟基-5α-雄甾烷衍生物、它们的酯以及设计以增加亲水介质中溶解度的它们的阳离子或磷酸化的衍生物。
含有或不含活性成分的本发明的药物载体被期望可用于改善绝经后妇女、做过卵巢切除或全部子宫切除或患有卵巢早衰的妇女和患有激素异常(包括雌激素产生不足)的绝经前妇女的干眼综合征的症状。
要理解，上文概括性的描述和下文详细的描述都是示例性和解释性的，而不意在限制要求保护的发明。本发明的其他目的和特性会从下面的详细描述变得显而易见。所有本公开中引用的参考文献均在此引作参考。
发明详述与优选实施方案
本发明的组合物提供了适宜用作人工泪液和眼湿润剂制剂以及适宜作为递送治疗活性成分的载体的制剂。在优选实施方案中，所述组合物是一种水溶液，按照重量百分比计，其包含约：
磷酸氢二钠，USP     0.05-1.0％
氯化钠，USP         0.2-0.9％
依地酸二钠，USP     0.05-1.0％
聚维酮，USP         0.05-2.0％
泊洛沙姆NF          0.001-0.05％
聚乙二醇            0.05-1.0％
羟乙基纤维素NF      0.05-1.0％
净化水，USP，       足量到100％
HCl或NaOH           调节pH至pH6-8
更优选的本发明的组合物包含：
磷酸氢二钠，USP     0.3％
氯化钠，USP         0.6％
依地酸二钠，USP     0.1％
聚维酮，USP         0.37％
泊洛沙姆NF          0.004％
PEG                 0.12％
羟乙基纤维素NF      0.2％
净化水，USP，       足量到100％
HCl或NaOH           调节pH到pH 6-8
优选的聚维酮是K-15或K-17，特别优选K-17。优选的泊洛沙姆是泊洛沙姆188。优选的聚乙二醇是PEG 3350，且优选的羟乙基纤维素是羟乙基纤维素100。
所述组合物可任选地包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯，NF，和/或对羟基甲酸丙酯，NF，和/或苯氧乙醇，它们各自以按重量计从约0.005％至约0.5％的量存在。所述优选的组合物同时包含0.04重量％的对羟基苯甲酸甲酯和0.02重量％的对羟基苯甲酸丙酯。
这种药物载体本身可作为局部组合物用于减轻与干眼和眼内压升高有关的症状。然而，它优选地用作递送眼用活性成分的载体，且最优选地用作递送用于治疗干眼综合征和眼内压升高的雌激素和/或雄激素类似物的载体。
特别优选的可与本发明的药物载体混合的活性成分是雌二醇的衍生物，称为：17-β-雌二醇(或其3-磷酸酯二钠盐)和其水溶性的、贮存稳定的衍生物(β-雌二醇葡糖苷酸、β-雌二醇半琥珀酸酯、β-雌二醇磷酸酯、β-雌二醇硫酸酯以及它们的3，17-二酯、17-单酯和3-单酯)和/或一种或多种雄激素，所述雄激素优选地选自17-α-甲基-17-β-羟基-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮、4，5α-双氢睾酮衍生物、睾酮衍生物、19-去甲睾酮衍生物、包含不饱和A环的17β-羟基-5α-雄甾烷衍生物、它们的酯和设计以增加亲水介质中的溶解度的它们的阳离子或磷酸化的衍生物。特别优选的雄激素是17-α-甲基-17-β-羟基-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮、4，5α-双氢睾酮和磷酸化的衍生物。特别优选的与本发明的药物载体一起使用的药学活性物质是被衍生以在基本中性的pH 6-8(但pH不是绝对关键的，且适宜的范围可以是4-8之间)下具有增加的溶解度和稳定性的那些。
与载体混合的活性成分的量取决于用途和诸如下列的因素：患者的年龄、待治疗的特定病症、给药频率以及给药方式。活性成分的浓度按重量计可在从约0.001％至约10％的范围。在一个最优选的实施方案中，17-β-雌二醇3-磷酸酯二钠的浓度在0.01-1.0重量％的范围内。在另一优选实施方案中，按组合物的重量计，雄激素以从约0.001％到约0.1％的浓度存在。
在一个可选的实施方案中，期望一种眼用活性剂的无菌眼用溶液剂可包括脂质体药物递送系统，该系统的水相包含本发明的药物载体。脂质体治疗已被成功用于眼科学，不仅用于术前术后的消毒，而且用于细菌和病毒性结膜炎的治疗以及用于预防新生儿眼炎。(Margalit R.，Liposome-Mediated Drug Targetin in Topical and Regional Theapies，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.，12(2-3)：233-61(1995))。这样的产品的配制方法可在美国专利5,662,931中找到，其在此引作参考。
实施例1
A.本发明的组合物的制备
下文是根据本发明的一个优选实施方案制备眼用滴瓶的填充、贴标签和包装程序的描述。首先检查瓶子，它们必须符合下列要求：符合小瓶说明书中的物理描述、有检验合格证以及有制备记录。接着放行这些小瓶用于制造用途。
检查滴管头，它们必须符合下列要求：符合滴管头说明书中的物理描述、有检验合格证且有制备记录。接着放行这些滴管头用于制造用途。
检查滴管帽，它们必须符合下条件：符合滴管帽说明书中的物理描述。接着放行这些滴管帽用于制造用途。
工作区的生产线清洁(line  clearance)在每批填充操作前和结束时进行。所有的原始成分均在使用前消毒。
一些原料在混合以制备最终溶液前制备成三种单独的预混合溶液。预混合羟乙基纤维素(“HEC”)：填充操作前一天，将HEC 100缓慢分散于水中并混合直至该聚合物完全水合并溶解。预混合盐：将磷酸氢二钠、氯化钠和依地酸(“EDTA”)二钠加入水中并混合直至溶解。任选的预混合对羟基苯甲酸酯：将净化水加热至50±5℃。加入对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯并混合直至完全溶解。将溶液加至最终混合槽中。向该混合槽中加入净化水。加入预混合的盐溶液并混合，然后加入预混合的对羟基苯甲酸酯溶液并混合。将溶液冷却至低于30℃。接着一次一样地加入聚维酮K-17、泊洛沙姆188和PEG 3350并混合，确保每种成分都完全溶解且在下一成分加入前溶液是澄清的。接着加入预混合HEC溶液，充分混合直至溶液澄清并测量pH。
如果要使用一种活性成分，那么首先测定该批活性成分的含量，缓慢添加并混合直至完全溶解，并测量pH。如果必要，用HCl或NaOH调节pH范围在约6.0-8.0。
将该混合溶液通过大量0.22μm滤器过滤进入一个预消毒的缓冲容器(surge vessel)中。将溶液填充进预消毒的眼用滴瓶中。每个瓶子在从洁净区移走之前用预消毒的滴管头和滴灌帽盖上并封口。
未贴标签的瓶子100％被检查。瓶子被标上日期、产品名称、产品代码和批号。接着在检疫处储存瓶子直至最终的QC测试和QA放行。
B.活性成分的选择/制备
在Acta Chem.Scan.12，1675-1689(1958)中报道了17-β-雌二醇3-磷酸酯二钠盐的合成方法，其在此引作参考，且被简要描述如下：
在浓的正磷酸(H3PO4)存在下经加热和回流来磷酸化17-β-雌二醇17-乙酸酯(分子量＝314.4，熔点220-224℃及旋光度47°)，得到中间体17-β-雌二醇3-磷酸酯17-乙酸酯。后一化合物在碳酸氢钠存在下在含水乙醇中被选择性水解，得到乙酸钠和17-β-雌二醇3-磷酸酯二钠。期望的甾类磷酸酯从稀释的酒精中重结晶出来。
Diczfalusy的文章阐明了有关雌二醇磷酸酯制备和特征的更多信息(Diczfalusy，E.High Molecular Weight Enzyme Inhibitors，ChemicaScadinavia，Vol.12 No.8，pp.1675-1689(1958))，其在此引作参考。
关于雄激素，最合适的治疗用雄激素的选择将取决于给定激素的免疫活性、潜在的副作用和给药形式。例如：局部的睾酮可能在减少泪腺炎症方面相当有效，并且它的甲基化的类似物在参数例如眼内压上看起来没有毒副作用。(Knepper，P.A.，Collins，J.A.和Frederick，R.，Effect ofDexamethasone，Progesterone，and Testosterone on  IOP and GAGs in theRabbit Eye，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，26：1093-1100(1985))。然而，许多其他的修饰和/或合成代谢的雄激素(Wilson，J.D.和Foster，D.W.编辑，″Williams Textbook of Endocrinology，″WB Saunders Company，Philadelphia(1985)，Vida，J.A.，″Androgens and Anabolic Agent，″Academic Press，New York(1969))可能比睾酮更有效。
为了增加雄激素的水溶性，雄激素的磷酸化的酯衍生物为优选的且可通过本领域中常规可用的方法制备。例如：合成甾类酯的最方便的方法是甾类在吡啶与期望的酯的酐按2∶1的比例的混合物中的反应：例如，丙酸酐可用于制备丙酸酯。会需要相对于甾类大量过量(至少10倍)的酐。然后通过下述步骤纯化：用相对于1份吡啶的至少10份水稀释、加入1份乙醚、振摇后倒出水，再在分液漏斗中用10份水重复洗涤。随后优选通过重结晶或色谱法纯化。
使用的雄激素包括睾酮、双氢睾酮(也称为异双氢睾酮(allodihydrotestosterone)、雄诺龙、双氢睾酮、5α-双氢睾酮)、氟甲睾酮、司坦唑醇、丙酸去甲睾酮、脱氢表雄酮(一种雄激素前体，也称为雄甾烯二酮、去氢异雄酮、DHEA、反脱氢雄酮)、氧雄龙、甲基二氢睾酮(也称为17-甲氢睾酮)、康复龙、5α-雄甾烷-17β-醇-3-肟、5α雄甾烷-17α-醇-3-酮乙酸酯、(1)2，(5α)-雄甾烷-17β-醇、5α-雄甾烷-2α-甲基-17β-醇-3-酮、甲基睾酮及它们的可溶性酯衍生物。
这些雄激素代表了雄激素的主要结构亚类，如Vida所公开的(Vida，J.A.，″Androgens and Anabolic Agents，″Academic Press，New York(1969))，在此引作参考。所述亚类包括：(a)具有独特结构特征的雄激素化合物(如：17α-甲基-17β-羟基-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮，也称为氧雄龙)；(b)睾酮衍生物(如：甲睾酮)；(c)4，5α-双氢睾酮衍生物(康复龙)；(d)包含不饱和A环的17β-羟基-5α-雄甾烷衍生物，不包括睾酮衍生物(如：2，(5α)-雄烯-17β-醇)和(e)19-去甲睾酮衍生物(如：19-去甲睾酮丙酸酯)。可能某些结构特征带来更合适的免疫抑制特征，其会有利于选择用于人类的特定的雄激素。
同样，相对于标准(典型地为睾酮)，这些雄激素包括显示下列各项的化合物：(a)增强的雄激素(即：男性化)活性，伴随甚至更大增加的合成代谢活性(如：氟甲睾酮)；(b)提高的合成代谢作用而雄激素效应无变化(如：康复龙、双氢睾酮)；(c)降低的雄激素能力而合成代谢活性无变化(如：19-去甲睾酮丙酸酯)和(d)与增加的合成代谢活性并行的减少的雄激素能力(如：氧雄龙、司坦唑醇)。用于本发明的组合物中的优选的雄激素是与男性化效应相比，具有更多合成代谢效应的那些(例如氧雄龙具有甲睾酮的322％的合成代谢活性和24％的雄激素活性(Vida，J.A.“Androgens and Anabolic Agents”，Academic Press，New York(1969))。
药物载体本身在减轻干眼综合征的症状中有用。因而，其本身可用作安慰剂、泪液替代品，或以别的方式存在或不存在活性成分。不含活性成分的载体在减轻与佩戴接触镜有关的不适和轻微刺激中有用。
在施用本发明的药物载体或包含该药物载体以及用于治疗干眼综合征的活性成分的药物组合物之前，需要在实验人群中确立干眼综合征的存在并在治疗中跟踪病程。干眼综合征的诊断必须是正确的。有时KCS通过采用希尔默试验来诊断。然而希尔默试验不总是最准确的实验。它包括取长度为5mm的一条30毫米长的滤纸并放置在患者的较低的结膜囊内。5分钟后，测量纸条被弄湿部分的长度并用作泪液量的指标。例如温度、湿度、泪液粘度、所用滤纸的类型、多个纸条的批间差异的因素，以及其他因素可显著影响该实验产生的数据。
本发明中的干眼综合征的诊断可以基于下面一个或多个实验进行。显微镜检查(Microscopic evaluation)泪膜，特别注意边缘的泪条、角膜前泪膜的粘度和碎片含量，并可以进行眼睑检查。用玫瑰红或丽丝胺绿对眼表染色，玫瑰红和丽丝胺绿是指示细胞损伤的染料，也可采用希尔默试验、泪渗透压、泪膜破裂时间(TBUT)的测量。另外，也可应用成熟指数(结膜上皮的一种巴氏染色样品)。
对于绝经后妇女，由促卵泡激素和黄体生成素血清决定子和雌二醇水平确认绝经期。已证明患有干眼综合征的经绝后妇女与正常经绝后妇女(16.05皮克/毫升的平均E2雌二醇水平)相比，具有更低的雌二醇水平(3.47皮克/毫升的平均E2雌二醇水平)(U.S.Pat.No.Re.34，578，col.2，Ln.56-59)。
治疗方案可能会取决于许多因素，且因人而异。例如：可采用每只眼每天给药二到四次，每次一或两滴，但给药次数也可能更多或更少。然而，也可采用其他可选的药物给药方式——比如缓释方式或任何其他局部方法，且浓度以及治疗间隔和持续时间可随个体的反应而变化。也应同时测定和监测活性激素成分的血液浓度。
这里所有引用的参考文献均引入本文作为参考。在不背离本发明的主旨或范围的情况下，可对本发明做出许多修饰和变化，这对本领域技术人员会是显而易见的。因此，意指本发明覆盖本发明的修饰和变化，只要它们在提供的在所附权利要求和它们的等效方案的范围内。据此，本发明不被仅作为例子提出的上文描述的实施方案限定，而是可以在所附权利要求定义的保护范围内以许多方式得到修饰。

Claims (19)

1.一种局部眼部施用的治疗组合物，按重量百分比计，其包含：
磷酸氢二钠         0.05-1.0％
氯化钠             0.2-0.9％
依地酸二钠         0.05-1.0％
聚维酮             0.05-2.0％
泊洛沙姆           0.001-0.05％
聚乙二醇           0.05-1.0％
羟乙基纤维素       0.05-1.0％
净化水             足量到100％
HCl或NaOH          调节pH至pH 6-8。
2.如权利要求1所述的组合物，按重量百分比计，其包含约：
磷酸氢二钠         0.3％
氯化钠             0.6％
依地酸二钠         0.1％
聚维酮K-17         0.37％
泊洛沙姆           0.004％
聚乙二醇           0.12％
羟乙基纤维素       0.2％
净化水             足量到100％
HCl或NaOH          调节pH至pH 6-8。
3.如权利要求1所述的组合物，其还包含一种或多种选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵和苯氧乙醇的防腐剂。
4.如权利要求1所述的组合物，其还包含溶解或悬浮在其中的一种或多种激素或其衍生物。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述激素为17-β-雌二醇或其衍生物。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述激素为17-β-雌二醇-3-磷酸酯。
7.如权利要求5所述的组合物，其中所述激素以按重量计从约0.001％至约10.0％的量存在。
8.如权利要求5所述的组合物，其中所述激素以按重量计从约0.001％至约0.1％的量存在。
9.如权利要求4所述的组合物，其中所述激素为雄激素。
10.如权利要求4所述的组合物，其中所述一种或多种激素包括17-β-雌二醇或其衍生物与雄激素的组合。
11.如权利要求9所述的组合物，其中所述雄激素选自：17-β-羟基-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮、4，5α-双氢睾酮及它们的氮化的或磷酸化衍生物17-α-甲基-17-β-羟基-2-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮、4，5α-双氢睾酮衍生物、睾酮衍生物、19-去甲睾酮衍生物、包含不饱和A环的17β-羟基-5α-雄甾烷衍生物、它们的酯和设计以增加亲水介质中溶解度的它们的阳离子的或磷酸化的衍生物。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述雄激素的量以按重量计从约0.001％到约0.1％的量存在。
13.一种治疗或预防患者中的干眼综合征、眼内压升高、年龄相关黄斑病和/或年龄相关性黄斑变性的方法，其包括向所述患者的眼局部施用有效量的组合物，按重量百分比计，所述组合物包含：
磷酸氢二钠   0.05-1.0％
氯化钠       0.2-0.9％
依地酸二钠   0.05-1.0％
聚维酮          0.05-2.0％
泊洛沙姆        0.001-0.05％
聚乙二醇        0.05-1.0％
羟乙基纤维素    0.05-1.0％
净化水          足量到100％
HCl或NaOH       调节pH至pH 6-8。
14.如权利要求12所述的方法，其中按重量百分比计，所述组合物包含约：
磷酸氢二钠    0.3％
氯化钠        0.6％
依地酸二钠    0.1％
聚维酮K-17    0.37％
泊洛沙姆      0.004％
聚乙二醇      0.12％
羟乙基纤维素  0.2％
净化水        足量到100％
HCl或NaOH     调节pH至pH 6-8。
15.如权利要求12所述的方法，其中所述组合物还包含一种或多种选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵和苯氧乙醇的防腐剂。
16.如权利要求13所述的方法，其中所述组合物还包含一种或多种选自17-β-雌二醇、雄激素或它们的衍生物的活性成分。
17.一种人工泪液组合物，按重量百分比计，其基本上由下述成分组成：
磷酸氢二钠    0.05-1.0％
氯化钠        0.2-0.9％
依地酸二钠      0.05-1.0％
聚维酮          0.05-2.0％
泊洛沙姆        0.001-0.05％
聚乙二醇        0.05-1.0％
羟乙基纤维素    0.05-1.0％
净化水          足量到100％
HCl或NaOH       调节pH至pH 6-8。
18.如权利要求17所述的人工泪液组合物，按重量百分比计，其基本上由下述成分组成，约：
磷酸氢二钠    0.3％
氯化钠        0.6％
依地酸二钠    0.1％
聚维酮K-17    0.37％
泊洛沙姆      0.004％
聚乙二醇      0.12％
羟乙基纤维素F 0.2％
净化水        足量到100％
HCl或NaOH     调节pH至pH 6-8。
19.如权利要求18所述的人工泪液组合物，其还包含一种或多种选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵和苯氧乙醇的防腐剂。
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