JP2022514257A - ドライアイ疾患の治療のための局所点眼製剤におけるｌｘｒアゴニスト - Google Patents

Abstract

【課題】ドライアイ疾患の治療のための局所点眼製剤におけるＬＸＲアゴニストに関する。【解決手段】ドライアイ病を治療するために使用され得るＬＸＲアゴニストの局所点眼製剤。使用され得るＬＸＲアゴニストの例は、ウアバゲニン若しくはヒオデオキシコール酸などのような天然のオキシステロール化合物又はＩＭＢ－１５１若しくはＴ０９０１３１７などのような合成非ステロール化合物を含む。ＬＸＲアゴニスト化合物は、ポリ（乳／グリコール）酸（ＰＬＧＡ）ナノ粒子、ミセル、又はリポソームなどのような生分解性のナノ粒子内にカプセル化されてもよい。概念実証を確立する実験作業を、実行した。【選択図】図１３

Description

本発明は、ドライアイ疾患の治療のための局所点眼薬物療法に関する。

背景
ドライアイ疾患（ＤＥＤ）は、一般的な眼表面疾患であり、眼科の診療においてみられる最も一般的な状態のうちの１つである。眼表面は、涙液膜によって外部環境から保護されている。この涙液膜は、複雑で、様々な腺及び組織によって分泌される複数の層を含有する。涙液膜の最外側部分は、マイボーム腺によって分泌される脂質を含有する。中間層は、タンパク質、電解質、及び水を含有する水層である。角膜上皮細胞及び結膜上皮細胞もまた寄与するが、この層に主に寄与するのは、涙腺である。涙液膜の最内側層は、粘液層であり、これは、結膜杯細胞によって産生される分泌型ムチン、電解質、及び水を含有する。

病態生理学的には、ＤＥＤは、多因子病であり、涙液膜浸透圧の増加及び眼表面の炎症が最初に現れる。病気が進行するにつれて、涙腺への白血球浸潤、結膜杯細胞の損失、及びマイボーム腺機能不全により、結果として、ドライアイ疾患の徴候及び症状の増悪が一般的に観察されるようになる。

現在利用可能な薬物治療は、かなりの点眼痛及び種々の副作用を引き起こすことがある。代替的な治療の必要性が明らかであるように、炎症を低下させることができる又は高浸透圧の有害な作用から保護することができる薬剤は、ＤＥＤにとって有望な薬物候補になり得る。この点に関して、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、脂質誘発性遺伝子発現の既定のメディエーターであり、オキシステロールに対する内在性受容体である。ＬＸＲαサブタイプは、マクロファージにおける高発現を含め、組織特異的発現を有する。ＬＸＲβサブタイプは、広範に発現される。

ＬＸＲアゴニストは、脂質代謝及び炎症に影響を及ぼす。ＬＸＲアゴニストは、マクロファージ炎症遺伝子発現の負の調節因子として強力な抗炎症効果を発揮することが示された。特に、ＬＸＲの活性化は、マウスモデルにおいて動脈硬化病変を改善し、マクロファージにおいて炎症性遺伝子発現を調整することが実証された。とりわけ、常在性マクロファージは、角膜及び結膜に存在し、炎症性Ｍ１マクロファージの活性化は、マウスのＤＥＤ研究において観察された。したがって、発明者らは、ＬＸＲアゴニストが、眼の炎症を抑制することによってＤＥＤを治療するのに有効となり得ることを仮定する。抗炎症効果を有することに加えて、ＬＸＲアゴニストはまた、脂質生合成に関与する酵素の発現をも刺激する。Steffensen et al, “Putative Metabolic Effects of the Liver X Receptor (LXR)” (2004 Feb) Diabetes 53 (suppl 1):S36-S42を参照されたい。マイボーム腺機能不全がＤＥＤにおいて重大な役割を果たすので、発明者らはまた、ＬＸＲアゴニストが、マイボーム腺機能を回復させることによってＤＥＤを治療するのに有効となり得ることを仮定する。

概要
本発明は、ドライアイ疾患を治療するために使用され得る局所点眼医薬組成物を提供する。ドライアイ疾患は、不快感、視覚障害、及び涙液膜不安定といった症状をもたらし、眼表面を損傷する可能性がある、涙及び眼表面の多因子病である。ドライアイ疾患には、涙液膜の浸透圧の増加及び炎症が付随する。ドライアイ疾患／病の臨床上の定義は、the Tear Film & Ocular Surface Society (TFOS) Dry Eye Workshop (DEWS) II (“TFOS DEWS II Definition and Classification Report”) (2017 Jul) Ocul Surf. 15(3):276-283の報告において与えられる。

一態様において、本発明は、水性の液の中に混合される、治療有効量のＬＸＲアゴニスト化合物を含む点眼医薬組成物である。結果として生じる組成物は、水剤、エマルジョン、懸濁剤等の任意の液体混合物の形態を有していてもよい。いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニスト化合物は、ナノ粒子内にカプセル化される又はナノ粒子上に吸収される。

別の態様において、本発明は、点眼医薬製品である。点眼医薬組成物は、点眼容器中に含有される。製品は、一回使用の製品又は複数回使用の製品とすることができる。容器は、瓶、バイアル、アンプル等の任意の適したタイプの点眼容器であってもよい。

別の態様において、本発明は、ドライアイ疾患を治療するための方法であって、治療有効量の点眼組成物を患者の眼に投与することを含む方法である。

別の態様において、本発明は、マイボーム腺脂質生合成を増強する又は涙液膜脂質含有量を増加させることによって、ドライアイ疾患を治療するための方法であって、治療有効量の点眼組成物を患者の眼に投与することを含む方法である。

図面の簡単な説明
図１は、本発明において使用され得る種々のＬＸＲアゴニスト化合物の化学構造を示す。図１は、ヒオデオキシコール酸を示す図である。 図２は、本発明において使用され得る種々のＬＸＲアゴニスト化合物の化学構造を示す。図２は、ウアバゲニンを示す図である。 図３は、本発明において使用され得る種々のＬＸＲアゴニスト化合物の化学構造を示す。図３は、ＡＴＩ－１１１を示す図である。 図４は、本発明において使用され得る種々のＬＸＲアゴニスト化合物の化学構造を示す。図４は、ＡＴＩ－８２９を示す図である。 図５は、本発明において使用され得る種々のＬＸＲアゴニスト化合物の化学構造を示す。図５は、Ｔ０９０１３１７を示す図である。 図６は、本発明において使用され得る種々のＬＸＲアゴニスト化合物の化学構造を示す。図６は、ＩＭＢ－１５１を示す図である。 図７は、本発明において使用され得る種々のＬＸＲアゴニスト化合物の化学構造を示す。図７は、ＩＭＢ－１７０を示す図である。 図８は、本発明において使用され得る種々のＬＸＲアゴニスト化合物の化学構造を示す。図８は、ＢＭＳ－７７９７８８を示す図である。 図９は、本発明において使用され得る種々のＬＸＲアゴニスト化合物の化学構造を示す。図９は、ＢＭＳ－８５２９２７を示す図である。 図１０は、本発明において使用され得る種々のＬＸＲアゴニスト化合物の化学構造を示す。図１０は、ＬＸＲ－６２３を示す図である。 図１１は、本発明において使用され得る種々のＬＸＲアゴニスト化合物の化学構造を示す。図１１は、ＧＷ３９６５を示す図である。 図１２は、複数回使用（複数回用量）の点眼バイアルを示す図である。 図１３は、複数の一回使用のバイアルの束を示す図である。 図１４Ａは、涙液量に関する実験結果を示す図である。 図１４Ｂは、涙液量に関する実験結果を示す図である。 図１５Ａは、角膜フルオレセイン染色に関する実験結果を示す図である。 図１５Ｂは、角膜フルオレセイン染色に関する実験結果を示す図である。 図１６Ａは、涙腺組織像に関する実験結果を示す図である。 図１６Ｂは、涙腺組織像に関する実験結果を示す図である。 図１７Ａは、結膜組織像に関する実験結果を示す図である。 図１７Ｂは、結膜組織像に関する実験結果を示す図である。 図１８Ａは、角膜厚に関する実験結果を示す図である。 図１８Ｂは、角膜厚に関する実験結果を示す図である。 図１８Ｃは、角膜厚に関する実験結果を示す図である。 図１８Ｄは、角膜厚に関する実験結果を示す図である。 図１８Ｅは、角膜厚に関する実験結果を示す図である。 図１９Ａは、ヒト角膜上皮細胞に対する高浸透圧ストレス傷害の種々の影響を示す図である。 図１９Ｂは、ヒト角膜上皮細胞に対する高浸透圧ストレス傷害の種々の影響を示す図である。 図１９Ｃは、ヒト角膜上皮細胞に対する高浸透圧ストレス傷害の種々の影響を示す図である。 図１９Ｄは、ヒト角膜上皮細胞に対する高浸透圧ストレス傷害の種々の影響を示す図である。 図１９Ｅは、ヒト角膜上皮細胞に対する高浸透圧ストレス傷害の種々の影響を示す図である。 図１９Ｆは、ヒト角膜上皮細胞に対する高浸透圧ストレス傷害の種々の影響を示す図である。 図２０は、高浸透圧ストレス条件＋／－ウアバゲニン治療に曝露されたＨＣＥ－Ｔ細胞についての細胞間結合部でのＺＯ－１の蛍光画像を示す図である。 図２１は、ウサギの眼における涙液破壊時間試験の結果を示す図である。

詳細な説明
１．ドライアイ疾患：ドライアイ疾患は、ホルモンの不均衡、種々の自己免疫疾患（たとえばシェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、及び関節リウマチ）、眼移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、先天性無涙症、眼球乾燥症、涙腺切除、脱感覚神経（sensory denervation）、眼瞼炎又は酒さによって引き起こされる脂質涙液層の異常、ビタミンＡ欠乏症によって引き起こされるムチン涙液層の異常、トラコーマ、角結膜炎、粘膜皮膚疾患、加齢、閉経、アルコール使用障害、並びに糖尿病を含む他の関係のある状態に起因してもよい又はそれと重複してもよい。

ドライアイ疾患をもたらしてもよい他の状況は、角膜屈折矯正手術、乾燥した環境条件、コンピューターの使用などのような視覚による作業、眼の疲れ、コンタクトレンズの装着、及び眼刺激を含む。ドライアイ疾患をもたらしてもよい医薬品は、イソトレチノイン、鎮静薬、利尿薬、三環系抗うつ薬、抗高血圧薬、経口避妊薬、抗ヒスタミン薬、鼻粘膜充血除去薬、β－遮断薬、フェノチアジン、アトロピン、及びモルヒネなどのようなオピエート鎮痛薬を含む。

２．ＬＸＲアゴニスト：ＬＸＲアゴニストは、ＤＮＡ結合転写因子の核内受容体スーパーファミリーのメンバーである肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）に結合し、活性化する化合物である。任意の適した小分子ＬＸＲアゴニストは、点眼組成物において使用され得る。いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニスト化合物は、６５０未満の分子量を有する。いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、天然の又は合成のものとすることができるオキシステロール化合物（コレステロールの酸化形態又は特定の胆汁酸）である。

いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、天然のオキシステロール化合物である。天然のオキシステロール化合物であるＬＸＲアゴニストの例は、Ｎ，Ｎ－ジメチル－３β－ヒドロキシ－コレナミド（ＤＭＨＣＡ））；２２（Ｒ）－ヒドロキシコレステロール；２４（Ｓ）－ヒドロキシコレステロール；２２（Ｒ）－ヒドロキシコレステロール（２２ＯＨＣ）；２４（Ｓ），２５－エポキシコレステロール；２４（Ｓ）－ヒドロキシコレステロール；２７－ヒドロキシコレステロール（２７ＯＨＣ）；ヒオデオキシコール酸（図１に示す）；及びコレステン酸を含む。別の例は、図２に示すウアバゲニンであり、これは、Tamura et al, “Ouabagenin is a naturally occurring LXR ligand without causing hepatic steatosis as a side effect” (2018 Feb.) Sci Rep. 8: 2305において報告されるように、ＬＸＲβ－サブタイプ特異的アゴニストである。

いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、合成ステロール化合物である。例として、図３及び４に示し、Peng et al, “A novel potent synthetic steroidal liver X receptor agonist lowers plasma cholesterol and triglycerides and reduces atherosclerosis in LDLR-/- mice” (2011 Apr) Br J Pharmacol. 162(8): 1792-1804において報告されるＡＴＩ－１１１及びＡＴＩ－８２９を含む。本明細書において使用されるように、「ステロール化合物」という用語は、４つの「縮合」環（六員環Ａ、Ｂ、及びＣ並びに５員環Ｄ）において１７の炭素原子が結合し且つ３位にヒドロキシル基を有する、よく知られているステロイドコア構造を有する化合物を意味する。本明細書において使用されるように、「合成の」という用語は、化合物が人体において天然にないことを意味する。

いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、合成非ステロールＬＸＲアゴニスト化合物である。１つの例は、図５に示すＴ０９０１３１７であり、これは、Houck et al, “T0901317 is a dual LXR/FXR agonist” (2004 Aug) Molecular Genetics & Metabolism 83:184-187において記載されるように、効力の高いＬＸＲアゴニストである。Ｔ０９０１３１７の第二アミンＮ－（２，２，２－トリフルオロエチル）がＮ－メチルと置き換えられた同類のＬＸＲアゴニスト化合物Ｔ０３１４４０７もまたある。Schultz et al, “Role of LXRs in control of lipogenesis” (2000 Nov 15) Genes Dev. 14(22):2831-2838を参照されたい。

別の例は、図６に示すＩＭＢ－１５１であり、これは、Li et al, “Identification of a selective agonist for liver X receptor α (LXRα) via screening of a synthetic compound library” (2014 Apr) J Biomol Screen. 19(4):566-74において報告されるように、ＬＸＲα特異的アゴニストである。別の例は、図７に示すＩＭＢ－１７０であり、これは、Li et al, “Identification of a novel partial agonist of liver X receptor α (LXRα) via screening” (2014) Biochemical Pharmacology 92:438-447において報告されるように、ＬＸＲαアゴニストである。

別の例は、図８に示し且つKirchgessner et al, “Pharmacological Characterization of a Novel Liver X Receptor Agonist with Partial LXRα Activity and a Favorable Window in Nonhuman Primates” (2015 Feb.) Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics 352(2):305-314において報告されるＢＭＳ－７７９７８８（ＣＡＳ Ｎｏ．９１８３４８－６７－１）である。別の例は、図９に示し且つKirchgessner et al, “Beneficial and Adverse Effects of an LXR Agonist on Human Lipid and Lipoprotein Metabolism and Circulating Neutrophils” (2016 Aug) Cell Metab. 24(2):223-33において報告されるＢＭＳ－８５２９２７（ＣＡＳ Ｎｏ．１２５６９１８－３９－４）である。

別の例は、Vucic et al, “Regression of inflammation in atherosclerosis by the LXR agonist R211945: a noninvasive assessment and comparison with atorvastatin” (2012 Aug.) JACC Cardiovasc Imaging 5(8):819-28によって報告されるＲ２１１９４５である。別の例は、図１０に示し且つKatz et al, “Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of single doses of LXR-623, a novel liver X-receptor agonist, in healthy participants” (2009 Jun) J Clin Pharmacol. 49(6):643-9において報告されるＬＸＲ－６２３（ＣＡＳ Ｎｏ．８７５７８７－０７－８）である。

別の例は、図１１に示し且つPeng et al, “A novel potent synthetic steroidal liver X receptor agonist lowers plasma cholesterol and triglycerides and reduces atherosclerosis in LDLR-/- mice” (2011 Apr) Br J Pharmacol. 162(8):1792-1804において報告されるＧＷ３９６５である。使用され得る他のＬＸＲアゴニストは、本明細書において参照によって援用されるMa et al, “Liver X Receptors and their Agonists: Targeting for Cholesterol Homeostasis and Cardiovascular Diseases” (2017) Curr. Issues Mol. Biol. 22:41-64において開示される。

ＬＸＲアゴニストは、完全アゴニストであっても部分アゴニストであってもよい。ＬＸＲアゴニストは、ドライアイ疾患を治療する際の療法の有効性について任意の適した効力を有していてもよい。いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、ＬＸＲα、ＬＸＲβ、又は両方に対して５μＭのＥＣ_５０値よりも大きなインビトロにおける効力；いくつかの場合では、１μＭよりも大きな効力；いくつかの場合では、５００ｎＭよりも大きな効力；いくつかの場合では、１００ｎＭよりも大きな効力を有する。

ＬＸＲアゴニストは、サブタイプ特異的であってもよい。いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、Ｔ０９０１３１７又はＩＭＢ－１５１などのように、ＬＸＲαサブタイプに対して選択的である（すなわち、β－サブタイプよりもα－サブタイプに対して大きな効力を有する）。いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、ＬＸＲβに対してよりも、少なくとも５倍大きな；いくつかの場合では、少なくとも１０倍の；いくつかの場合では、少なくとも約５０倍の、ＬＸＲαに対する効力を有する。

いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、ウアバゲニンなどのように、ＬＸＲβサブタイプに対して選択的である（すなわち、α－サブタイプよりもβ－サブタイプに対して大きな効力を有する）。いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニストは、ＬＸＲαに対してよりも、少なくとも５倍大きな；いくつかの場合では、少なくとも１０倍の；いくつかの場合では、少なくとも約５０倍の、ＬＸＲβに対する効力を有する。

任意の治療有効量のＬＸＲアゴニスト化合物は、局所点眼組成物において使用されてもよい。いくつかの実施形態において、局所点眼組成物中のＬＸＲアゴニスト化合物の濃度は、１０ｍｇ／ｍｌ又はそれ以下；いくつかの場合では、５ｍｇ／ｍｌ又はそれ以下；いくつかの場合では、３ｍｇ／ｍｌ又はそれ以下；いくつかの場合では、１ｍｇ／ｍｌ又はそれ以下である。いくつかの実施形態において、局所点眼組成物中のＬＸＲアゴニスト化合物の濃度は、０．２５ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌの範囲に；いくつかの場合では、０．２５ｍｇ／ｍｌ～５ｍｇ／ｍｌの範囲に；いくつかの場合では、０．２５ｍｇ／ｍｌ～３ｍｇ／ｍｌの範囲に；いくつかの場合では、０．２５ｍｇ／ｍｌ～１ｍｇ／ｍｌの範囲にある。これらの有効濃度は、実験データによって支持され、放出動態、投与におけるロス、希釈、又は涙液によって流される等を要因として考慮すると、臨床上の治療状況において、より多い量が必要とされる。

いくつかの実施形態において、局所点眼組成物中のＬＸＲアゴニスト化合物の濃度は、１００ｍｇ／ｍｌ又はそれ以下；いくつかの場合では、５０ｍｇ／ｍｌ又はそれ以下；いくつかの場合では、２５ｍｇ／ｍｌ又はそれ以下；いくつかの場合では、１０ｍｇ／ｍｌ又はそれ以下である。いくつかの実施形態において、局所点眼組成物中のＬＸＲアゴニスト化合物の濃度は、１ｍｇ／ｍｌ～１００ｍｇ／ｍｌの範囲に；いくつかの場合では、１ｍｇ／ｍｌ～５０ｍｇ／ｍｌの範囲に；いくつかの場合では、１ｍｇ／ｍｌ～２５ｍｇ／ｍｌの範囲に；いくつかの場合では、１ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌの範囲にある。これらの有効濃度は、実験データによって支持され、放出動態、投与におけるロス、希釈、又は涙液によって流される等を要因として考慮すると、臨床上の治療状況において、より多い量が必要とされる。

３．他の製剤成分及び特性：本明細書において使用されるように、「局所点眼」は、眼の前方などのような眼表面に（たとえば角膜に）、上眼瞼に、下眼瞼に、及び結膜嚢中に等、直接加えられる任意の医薬製剤を意味する。局所点眼組成物は、水性の液を含む液体組成物である。本明細書において使用されるように、「水性の液」という用語は、少なくとも７５重量％；いくつかの場合では、少なくとも９０％が水である液を意味する。液体組成物は、水剤、懸濁剤、エマルジョン、ゲル、ゾル、泡タイプの液体（liquid foam）等の種々のタイプの液体混合物のいずれかの形態を有していてもよい。

いくつかの実施形態において、点眼組成物は、界面活性剤、佐剤、バッファー、酸化防止剤、等張化剤、防腐剤（たとえばＥＤＴＡ、塩化ベンザルコニウム）、亜塩素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ポリクアテリウム－１（polyquaterium-1）、シックナー、又は粘度調整剤などのような他の成分をさらに含んでいてもよい。使用され得るシックナー又は粘度調整剤の例は、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、グリコール４００、プロピレングリコールヒドロキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びその他同種のものを含む。

点眼組成物のｐＨは、ｐＨ５．０～８．５などのような任意の適した範囲にあってもよい。点眼液組成物のｐＨは、適した範囲まで、任意の生理的に及び眼科的に許容されるｐＨ調整用の酸、塩基、又はバッファーを追加することによって、調整されてもよい。本発明の点眼組成物は、点眼製剤の調製に適した医薬賦形剤をさらに含有することができる。このような賦形剤の例は、保存剤、緩衝剤、キレート剤、酸化防止剤、及び浸透圧を調節するための塩である。

４．ナノ粒子製剤：ナノテクノロジーベースの眼薬物送達プラットフォームは、眼への薬物バイオアビアビリティを増加させることができる。特に、ナノ粒子製剤は、結膜円蓋に蓄積する傾向があるので、ナノ粒子薬の接触時間は、同等の点眼剤よりもかなり長い。この接触時間の増加により、作用持続時間は長くなり得る。

いくつかの実施形態において、ＬＸＲアゴニスト化合物は、ナノ粒子上に吸着される又はナノ粒子内に封入される。「ナノ粒子」という用語は、粒子、ナノ球体、ナノカプセル、リポソーム、高分子ミセル、量子ドット、デンドリマー、固体脂質ナノ粒子等を包含する。眼薬物送達に使用され得るナノ粒子製剤の例は、Deepak Thassu & Gerald Chader (eds.), Ocular Drug Delivery Systems: Barriers and Application of Nanoparticulate Systems (2013) CRC Press及びKewal K. Jain, “Nanocarriers for Ocular Drug Delivery” in The Handbook of Nanomedicine (2008) Humana Pressにおいて記載される。

ナノ粒子は、生体適合性ポリマー又は生物学的材料を含む任意の適した材料から作製されてもよい。このような材料の例は、キトサン、ポリアクリル酸などのようなポリカルボン酸、ヒアルロン酸エステル、ポリイタコン酸、ポリ（ブチル）シアノアクリレート、ポリ－ε－カプロラクトン、ポリ（イソブチル）カプロラクトン、ポリ（乳／グリコール）酸又はポリ（乳酸）、ポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（Ｌ－リジン）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１００又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１００を含む。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）材料は、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及び第四アンモニウム基を有する低含有量のメタクリル酸エステルのコポリマーである。

いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（乳／グリコール）酸、ポリ（カプロラクトン）、ポリヒドロキシ酪酸、キトサン、ヒアルロン酸、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、及びポリ（エチレングリコール）などのような、生体適合性である上に、生分解性でもあるポリマーを含む。いくつかの場合では、ナノ粒子は、生体適合性である上に、生分解性でもある合成して作製されたポリマーを含む。

ナノ粒子は、１μｍ未満の任意の適したサイズを有していてもよい。いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、１００～７００ｎｍの範囲の平均サイズの直径を有する。結果として生じるナノ粒子製剤は、懸濁剤、エマルジョン、ゲル、ゾル、泡タイプの液体等を含む任意の適した液体の形態をしていてもよい。

５．包装：点眼組成物は、すぐに使える一回使用の製品又は複数回使用の製品などのように、任意の適した方式で包装されてもよい。一回使用の製品は、１回だけの設定で消費されることが意図される。点眼組成物は、局所眼投与用の任意の適したタイプの点眼容器において提供されてもよい。いくつかの実施形態において、製品は、複数回使用の製品であり、点眼容器は、３～２０ｍＬの容量の点眼組成物を含有する。例として、図１２は、点眼組成物を含有する複数回使用の（複数回用量の）点眼バイアル１０を示す。いくつかの実施形態において、製品は、一回使用の製品であり、点眼容器は、１ｍＬ未満の容量の点眼組成物を含有する。例として、図１３は、点眼組成物を含有する複数の一回使用のバイアル２２の束２０を示す。適量を投与するために、バイアル２２を、束２０から引き離し、キャップ２４をねじってはずし、バイアル先端を開ける。

６．治療の方法：本発明の点眼組成物は、ドライアイ疾患を治療するために使用されてもよい。本明細書において使用されるように、「治療すること」という用語はまた、ドライアイ疾患を予防することも包含する。眼不快感、視覚障害、涙液膜不安定、高浸透圧涙液、及び眼表面の炎症を含む、ドライアイ疾患の１つ又は複数の特定の症状を、回復させ得る。

患者は、一方又は両方の眼について、直接眼表面（結膜嚢を包含する）に、液滴を局所的に滴下することによって、点眼組成物を受ける。点眼組成物の局所投与は、患者ら自身が実行してもよい。又は局所投与は、介護者、配偶者、臨床医（たとえば医師若しくは看護師）等の他の誰かが実行し得る。

患者は、点眼組成物の間欠投薬を受けてもよい。いくつかの実施形態において、局所点眼組成物は、１日につき１回投与される。いくつかの実施形態において、局所点眼組成物は、１日につき２回投与される。いくつかの実施形態において、局所点眼組成物は、１日につき３回投与される。

ＬＸＲアゴニストの抗炎症特性は、療法の有効性において役割を有していてもよい。しかしながら、眼環境は、炎症性の傷害から眼をすでに保護している特別な免疫特権を備えている。Zhou et al, “Ocular immune privilege” (2010) F1000 Biology Reports 2:3を参照されたい。この眼免疫特権は、眼の内外への細胞移動及び大きな分子の拡散を妨げる物理的障壁（効果的な血液網膜関門及び輸出リンパ管の欠如による）；免疫抑制微小環境を作り出す、阻害性の可溶性で細胞に結合した因子の存在；並びに眼による全身性免疫応答の能動的調節を含む複数のメカニズムによって維持される。結果として、全身性抗炎症応答は、眼炎症応答と非常に異なる。したがって、発明者らは、ドライアイ疾患におけるＬＸＲアゴニストの療法の有効性はまた、たとえばマイボーム腺における脂質生合成の刺激の結果とすることもでき得ることを仮定する。この脂質生成作用メカニズムは、抗炎症作用と並行して又はそれと関係なく働いてもよい。

実験の例
１．ＰＬＧＡ－ナノ粒子の調製：ナノ粒子カプセル化薬を、動物実験のために調製した。試験化合物Ｔ０９０１３１７は、Langert et al, “Attenuation of experimental autoimmune neuritis with locally administered lovastatin-encapsulating poly(lactic-co-glycolic) acid nanoparticles” (Jan. 2017) J Neurochem. 140(2):334-346によって報告される水中油型シングルエマルジョン技術に変更を加えたものを使用して、ポリ（乳／グリコール）酸（ＰＬＧＡ）ナノ粒子中にカプセル化した。適した量のＴ０９０１３１７薬は、薬物の配合が約２５％になるように使用した。Ｔ０９０１３１７薬を、１ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。１００ｍｇのエステル末端ＰＬＧＡ（８５：１５）を、ジクロロメタン中に溶解し、勢いよく混合しながら、氷冷１％（ｗ／ｖ）ポリビニルアルコール（１０ｍＬ）にゆっくりと追加した。ポリビニルアルコールは、界面活性剤として果たし、凝集を予防することによってナノ粒子の産生を容易にする。結果として生じた懸濁剤を、プローブ超音波処理によって乳化し、それから１００ｍＬ氷冷ポリビニルアルコールで希釈した。有機溶媒は、２５℃で３時間、絶えず撹拌することによって蒸発させた。結果として生じるＰＬＧＡナノ粒子を、遠心分離（４℃で２５分間、２５，０００ｇ）によって単離し、脱イオン水で洗浄した。Ｔ０９０１３１７薬の放出プロファイルは、ＰＬＧＡナノ粒子薬製剤に典型的なものであった。ＰＬＧＡ粒径は８００±５０ｎｍであり、算出した薬物の配合は約２３％であり、ゼータ電位は－３０．００±５．００ｍＶであった。２５％の薬物の配合は、約３．３ｍｇ／ｍｌ又は７ｍＭのＴ０９０１３１７の濃度に変換される。

２．マウス実験：ＰＬＧＡ－Ｔ０９０１３１７の効果を、空のＰＬＧＡナノ粒子（ビヒクルコントロール）と比較して、ＤＥＤの前臨床マウスモデルにおいて試験した。ビヒクル及び薬物ナノ粒子の両方を、防腐剤なしの点眼懸濁剤として作製した。マウス実験は、Ziniauskaite et al, “Efficacy of Trabodenoson in a Mouse Keratoconjunctivitis Sicca (KCS) Model for Dry-Eye Syndrome” (June 2018) Investigative Ophthalmology & Visual Science 59:3088-3093において記載されるものと同様の方式で実行した。６～１０週齢のマウスにおいて、実験的ＤＥＤを、乾燥する環境におけるスコポラミン投与によって誘発した。スコポラミンは、それぞれの耳の中に、３×３ｍｍ片のスコポラミンパッチを配置することによって投与した。パッチの適切な配置は、毎日チェックし、パッチは毎週２回置き換えた。

同時に、マウスを、１４日間、湿度５～１５％及び空気流１５Ｌ／分の制御された乾燥する環境に配置した。空気は、直列の水分離器及びオレンジ色のシリカゲル乾燥剤を充填した２本の直列の特注４Ｌ容積乾燥カラムを使用して乾燥させた。乾燥させた空気を、４流路の多岐管を介して、４つの個々の流量計に分散させ、流量計は、系当たり４つのケージのそれぞれへの空気流を１５Ｌ／分に調節するために使用した。乾燥させた空気は、マウスの眼の高さに対応する床面から４ｃｍのところに１５ｃｍ間隔で配置した２つのアクセスポイントを通してそれぞれのケージの中にポンプで送り込んだ。

点眼懸濁剤は、Ｐ２０マイクロピペッターを使用して、結膜嚢の中に５μｌをピペットで入れることによって、１日につき３回、両眼に投与した。治療は、実験的ＤＥＤの誘発の３日前に開始し、２週間の誘発期の期間の始めから終りまで続けた。研究終了時に、マウスは、ＣＯ_２に過度に曝露させ、その後、心臓穿刺によって安楽死させた。眼瞼及び涙腺を含む眼を解剖し、４％パラホルムアルデヒド中で一晩、後固定した。

（２ａ）眼表面炎症（生きている動物）：眼表面炎症は、角膜フルオレセイン染色によって測定した。１μＬの０．０５％液体フルオレセインナトリウムを、両眼の結膜嚢に加えた。９０秒後に、角膜上皮の損傷を、蛍光顕微鏡での画像診断によって評価した。角膜フルオレセイン総スコアは、スコアリングシステムでフルオレセインの点及び斑を評価することによって算出した：不在、０；薄く点状の染色、１；濃い点状の染色であるが、広汎性ではない、２；小さな陽性の斑点エリア、３；面積の大きなフルオレセイン斑点、４。

（２ｂ）組織学的分析：眼組織を、１０μｍの厚さで連続切片にした。一連の切片を、選択し、涙腺及び角膜上皮組織のごく普通のヘマトキシリン／エオシン染色又は杯細胞の可視化のための過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）染色のために処理した。染色した切片を、光学顕微鏡下で画像診断した。涙腺の組織学的分析を、実行し、リンパ球を確認した。炎症病変の組織学的グレード分類は、以下の通りに実行した：病巣当たり＞２０の単核細胞から構成される１～５の病巣については１；＞５のこのような病巣があるが、重大な実質の破壊はない、については２；実質組織の変性については３；単核細胞による腺の広範囲にわたる浸潤及び広範囲にわたる実質の破壊については４；並びにグレード４の病変に加えて病巣の線維化、管拡張、及び／又は脂肪浸潤による重篤な破壊的病巣については５。角膜切片の組織学的分析は、角膜組織の厚さを測定するために実行した。上皮細胞層の厚さ、層中の上皮細胞の数、支質及び角膜全体の厚さを、定量化した。平均の厚さは、それぞれの角膜切片についての５つの別々の測定値を平均することによって決定した。結膜円蓋における杯細胞の組織学的分析は、杯細胞をカウントするために実行した。杯細胞の定量化は、結膜の長さ１ｍｍ当たりの杯細胞の数として表現する。

（２ｃ）涙液量の定量化：涙液量の定量化は、ピンセットを使用して１０秒間、外眼角に垂らした、滅菌したフェノールレッドを浸み込ませた木綿糸を使用して実行した。濡れた糸の長さを、顕微鏡下で調べ、定規を使用して測った。測定値の分解能は、０．５ｍｍであった。涙液量は、すべての群において、ベースライン時に並びに研究の４、７、１１、及び１４日目に測定した。

（２ｄ）結果：パラメトリックデータは、スチューデントｔ検定を使用して分析し、ノンパラメトリックデータは、マンホイットニー順位検定を使用して分析した。データは、平均値±Ｓ．Ｄ．若しくはｓ．ｅ．ｍ．として又は中央値±四分位範囲として示す。差は、Ｐ≦０．０５で統計的に有意であると見なした。眼の目視検査では、あらゆる眼毒性又は副作用を示唆するような充血又は眼刺激の証拠はなかった。

体重．２週間のドライアイ病の誘発後に、ＳｉｃｃａＳｙｓｔｅｍ（商標）技術によって誘発されるＤＥＤマウスモデルに典型的な、体重の統計的に有意な低下があった（Ｐ＜０．００１）。しかしながら、治療群の間で、体重減少の程度に差はなかった（Ｐ＝０．２３）。涙液量．ＤＥＤ誘発の成功は、スコポラミン投与と乾燥する環境への曝露の１４日後に涙液量の低下によって確かめた。図１４Ａに示すように、涙液量は、ＰＬＧＡ－Ｔ０９０１３１７群において、２．９±０．５ｍｍから１．０±０．２ｍｍ（ｐ＜０．００１）まで低下した。また、ＰＬＧＡ空群では２．８±０．３ｍｍから１．２±０．２ｍｍ（ｐ＜０．００１）まで低下した。図１４Ｂに示すように、群の間で、涙液量の低下の程度に統計的に有意な差はなかった（ｐ＝０．５０）。

角膜フルオレセイン染色．ＰＬＧＡカプセル化Ｔ０９０１３１７は、マウスＤＥＤモデルにおいて角膜フルオレセイン染色を低下させ、抗炎症効果を示唆した。図１５Ａに示すように、２週間のＰＬＧＡ－Ｔ０９０１３１７治療は、空のナノ粒子と比較して、角膜フルオレセイン染色スコアの統計的に有意な低下を引き起こし（ｐ＜０．０５）、角膜表面炎症の抑制を示した。代表的な画像を、図１５Ｂに示す。涙腺組織像．同様に、図１６Ａに示すように、涙腺の病状の分析（上記に示す尺度に従ってスコアリング）は、空のＰＬＧＡナノ粒子で治療した眼と比較して、ＰＬＧＡ－Ｔ０９０１３１７治療眼について白血球の浸潤が有意に低下した（ｐ＜０．０５）ことを実証した。図１６Ｂは、染色涙腺切片の代表的な画像を示す。上のパネルは、ＰＬＧＡ－Ｔ０９０１３１７治療眼からのものである。下のパネルは、ＰＬＧＡ空治療眼からのものである。結膜組織像．図１７Ａは、結膜のＰＡＳ染色切片においてカウントした杯細胞の数を示す。ＰＬＧＡ－Ｔ０９０１３１７治療眼とＰＬＧＡ空治療眼との間に、統計的に有意な差はなかった（ｐ＝０．５４）。図１７Ｂは、結膜のＰＡＳ染色切片の代表的な画像を示す。上のパネルは、ＰＬＧＡ－Ｔ０９０１３１７治療眼からのものである。下のパネルは、ＰＬＧＡ空治療眼からのものである。

角膜厚．図１８Ａ～１８Ｄは、それぞれの治療群についての平均値、四分位範囲、及び最小値／最大値を示す箱ひげ図として角膜厚のデータを示す。図１８Ａは、角膜上皮の厚さを示す（ｐ＝０．２５）。図１８Ｂは、上皮細胞層の細胞の数を示す（ｐ＝０．４０）。図１８Ｃは、角膜支質の厚さを示す（ｐ＝０．７６）。図１８Ｄは、角膜全体の厚さを示す（ｐ＝０．６４）。治療群の間で、統計的に有意な差はなかった。これは、薬物治療が眼毒性又は副作用を有するという証拠がなかった上述の目視観察を確かめるものである。

３．インビトロにおける実験：Ｔ０９０１３１７の抗炎症効果を、ヒト角膜上皮細胞（ＨＣＥ－Ｔ）のインビトロ細胞培養で研究した。ＨＣＥ－Ｔ細胞は、３７℃、５％ＣＯ_２において、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）、５％ウシ胎仔血清、ペニシリン－ストレプトマイシン、５ｍｇ／ｍｌインスリン、１０ｎｇ／ｍｌヒト組換え上皮増殖因子、及び０．５％ジメチルスルホキシド中で増殖させた。

（３ａ）高浸透圧ストレス傷害：ドライアイの状態をシミュレーションするために、細胞を、Chen et al, “Hyperosmolarity-Induced Cornification of Human Corneal Epithelial Cells Is Regulated by JNK MAPK” (Feb. 2008) Investigative Ophthalmology & Visual Science, 49(2):539-549において記載されるように、高浸透圧ストレス傷害に曝露させた。コンフルエントなＨＣＥ－Ｔを、２４時間、ＫＳＦＭ培地（ケラチノサイト－ＳＦＭ培地）を含有する１２ウェルプレートに継代し、それから、ＮａＣｌを、３５０～８００ｍＯｓｍの範囲の培地浸透圧をもたらす濃度でウェルに追加した。

（３ｂ）ＭＴＴ細胞生存率測定：ＭＴＴ細胞生存率測定は、５７０ｎｍの波長で測定するＭＴＴ吸光度によって、高浸透圧ストレスがかかっている細胞で実行した。バックグラウンドの相対蛍光単位（ＲＦＵ）は、測定して、差し引いた。細胞生存率（コントロールに対する％）は、（ＲＦＵ_治療／ＲＦＵ_{コントロール}）×１００として算出した。図１９Ａは、ＨＣＥ－Ｔ細胞に対する高浸透圧ストレスの影響を示す。細胞生存率は、高浸透圧条件の臨床的に意味のある範囲（３５０～７００ｍＯｓｍ）内でおよそ８５～９０％であり、７００ｍＯｓｍを超過する条件下でのみ、さらに減少した。

（３ｃ）サイトカイン：多数のサイトカインの発現分析を、Ｔ０９０１３１７（２００ｎＭで）の抗炎症効果を決定するために実行した。以前の報告と一貫して、図１９Ｂ及び１９Ｃは、２０時間の６００ｍＯｓｍの高浸透圧ストレスが、ＩＬ－１２及びＩＬ－１７の両方の分泌を増加させたことを示す。しかし、Ｔ０９０１３１７化合物（２００ｎＭ、１時間）とのプレインキュベーションは、ＩＬ－１２及びＩＬ－１７の高浸透圧ストレス誘発性の分泌を完全に抑制した。

ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、及びＩＦＮγのリポ多糖（ＬＰＳ）誘発性の（１０ｎｇ／ｍｌ）分泌もまた、検査した。高浸透圧ストレスによる結果と同様に、Ｔ０９０１３１７化合物とのプレインキュベーションは、ＩＬ－１７（図１９Ｄを参照）、ＩＬ－１８（図１９Ｅを参照）、及びＩＦＮγ（図１９Ｆを参照）のＬＰＳ誘発性の分泌を抑制した。これらのサイトカイン発現の結果は、ＬＸＲ活性化の強力な抗炎症効果を実証する。特に、使用したＴ０９０１３１７の濃度は、レチノイドＸ受容体の活性化についてのＥＣ_５０（５μＭ）よりも有意に低かった。局所適用が、プレグナンＸ受容体（ＰＸＲ）の活性化をもたらすとは思われず、ここで観察された抗炎症効果が、インビトロ及びインビボの両方において、ＬＸＲ活性化に起因し得るという見解を支持する。

（３ｄ）ＨＣＥ－Ｔ細胞：角膜上皮は、生理的な障壁として果たす。しかしながら、炎症及び引き続いて起こる酸化ストレスは、障壁機能を損ない、炎症プロセスの増悪の一因となり、角膜炎などのような他の眼表面状態への罹患率を増加させ得る。ヒト角膜上皮（ＨＣＥ－Ｔ）細胞の障壁機能に対するウアバゲニンの効果を、インビトロにおける実験において試験した。細胞を、８チャンバースライドに２５，０００細胞／ウェルで播種した。細胞は、コンフルエントになるまで３７℃で３日間インキュベートした。細胞は、ＤＭＳＯ（ビヒクル）又はウアバゲニン（ＤＭＳＯ中０．０５μｍ）で前治療した。１時間後、細胞は、高浸透圧条件を模倣する０（培地）、２５、５０、又は７５ｍＭ ＮａＣｌの処置を受けた。細胞を、３７℃で一晩インキュベートした。

Zona occludens1（ＺＯ－１）は、角膜上皮の障壁機能に関与する密着結合タンパク質である。ＺＯ－１の存在（又はその不在）は、この障壁の健康状態の指標となる。本実験において、ＺＯ－１についての免疫細胞化学的検査を、一晩のインキュベーションの後にＨＣＥ－Ｔ細胞に対して実行した。スライドを、蛍光顕微鏡下で画像診断した。図２０は、５０ｍＭ ＮａＣｌ高浸透圧ストレス条件に曝露されたＨＣＥ－Ｔ細胞についての細胞結合部のＺＯ－１の代表的な蛍光画像を示す。ここでわかるように、高浸透圧ストレス条件に対するＨＣＥ－Ｔ細胞の曝露は、ＺＯ－１の損失をもたらし、細胞障壁の境が複数の場所で傷つけられた（真ん中のパネルを参照、白色の矢印によって示す）。しかしながら、ウアバゲニンによる治療は、ＺＯ－１障壁機能のこの損失から保護した（右のパネルを参照）。

４．ウサギによる実験：ＧＷ３９６５の効果を、ＤＥＤの前臨床ウサギモデルにおいて試験した。５～７月齢のニュージーランド白ウサギ（Charles Rivers、フランス（France））を、ウサギの実験に使用した。ウサギは、一定の温度（２２±１℃）、５５％±１０％の湿度、ライト制御環境（午前７時から午後７時までライト点灯）で飼育し、飼料及び水を自由に摂取できた。ウサギは、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ；シグマアルドリッチ（Sigma-Aldrich）、セントルイス（St. Louis）、ＭＯ）によって、ＤＥＤ眼表面病状を誘発させた。ＢＡＫを、０．１％の食塩水にし、これを、３５日間、両側に、１日につき２回、ウサギの眼（片眼当たり６０μｌ）に局所的に加えた。ＤＥＤを模倣するこのＢＡＫ誘発性の眼表面病状は、Xiong et al. (2008) Investigative Ophthalmology & Visual Science, vol. 49(5):1850-6において記載される。

試験薬、ＧＷ３９６５を、ＰＬＧＡ－ナノ粒子中にカプセル化し（約１μＭ濃度のＧＷ３９６５又は約２６μｇ／ｍｌ）、上記の説明と同様に調製した。ＤＥＤ眼表面病状を３５日間、誘発した後、ＢＡＫ投与を中止し、ＰＬＧＡ－ＧＷ３９６５による治療を開始した。ＰＬＧＡ－ＧＷ３９６５試験薬を、４９日目まで１日につき１回、両側に投与した（２５μｌ／眼）。

涙液破壊時間（ＴＢＵＴ）試験は、眼表面病状を定量化するために使用し、フルオレセインナトリウム眼科用ストリップを使用して、０、１４、２１、２８、４２、及び４９日目に実行した。まばたきの後、涙液膜を、幅の広いコバルトブルーの照明を使用して細隙灯下で観察した。ＴＢＵＴは、最後のまばたきと涙液膜上の最初の乾燥スポットの出現との間に経過した秒数として記録した。データは、それぞれのウサギについて分析し、ベースライン（０日目）からの変化％として表現した。

４（ａ）結果：データは、ｎ＝３のウサギ（群当たりｎ＝６の眼）からのものであり、ＴＢＵＴの推移を示す図２１において平均値±ｓ．ｅ．ｍ．として示す。ＢＡＫ誘発性の眼表面病状について予想される通り、ＴＢＵＴは、ＢＡＫ処置の継続と共に徐々に減少した。ＢＡＫの中止と同時に、治療群（ＧＷ３９６５－ＰＬＧＡ）におけるＴＢＵＴは、ベースラインと同様の値まで回復した。対照的に、コントロール群（空のＰＬＧＡ－ナノ粒子）におけるＴＢＵＴは、悪化したままで、慢性的な眼表面病状を示した。データは、Ｓｉｄａｋ多重比較検定により混合効果モデルを使用して分析した（４２日目：Ｐ＝０．０９；４９日目：Ｐ＜０．０５）。

前述の説明及び実施例は、単に本発明を例証するために記載されたものであり、限定を意図するものではない。本発明について開示される態様及び実施形態のそれぞれは、個々に又は本発明の他の態様、実施形態、及び変形と組み合わせて検討されてもよい。加えて、特に明記しない限り、本発明の方法のステップは、実行のいかなる特定の順序にも限定されない。本発明の精神及び実質を組み込む、開示される実施形態の修飾を、当業者らが考えついてもよく、このような修飾は、本発明の範囲内にある。

本明細書における「又は」という語のいかなる使用も、文脈によって明示されない限り、包括的であることが意図され、「及び／又は」という表現と等しい。このように、たとえば、「Ａ又はＢ」という表現は、Ａ若しくはＢ又はＡ及びＢの両方を意味する。同様に、たとえば、「Ａ、Ｂ、又はＣ」という表現は、Ａ若しくはＢ若しくはＣ又はその任意の組み合わせを意味する。

Claims (20)

1. 患者におけるドライアイ疾患を治療するための方法であって、
   前記患者の眼に局所的に点眼医薬組成物を投与することを含み、
   前記点眼医薬組成物は、水性の液及びＬＸＲアゴニスト化合物を含む、方法。
2. 前記ＬＸＲアゴニスト化合物は、ナノ粒子内にカプセル化される又はナノ粒子上に吸収される、請求項１に記載の方法。
3. 前記ナノ粒子は、ポリ（乳／グリコール）酸を含む、請求項２に記載の方法。
4. 前記ナノ粒子は、１００～７００ｎｍの範囲の平均サイズの直径を有する、請求項３に記載の方法。
5. 前記点眼医薬組成物は、１日につき２回又は３回投与される、請求項１に記載の方法。
6. 前記点眼医薬組成物は、１日につき１回投与される、請求項１に記載の方法。
7. 前記ＬＸＲアゴニスト化合物は、ＬＸＲαサブタイプ特異的である、請求項１に記載の方法。
8. 前記ＬＸＲアゴニスト化合物は、ＬＸＲβサブタイプ特異的である、請求項１に記載の方法。
9. 前記局所点眼組成物中の前記ＬＸＲアゴニスト化合物の濃度は、１０ｍｇ／ｍｌ以下である、請求項１に記載の方法。
10. 前記局所点眼組成物中の前記ＬＸＲアゴニスト化合物の濃度は、０．２５ｍｇ／ｍｌ～１０ｍｇ／ｍｌである、請求項９に記載の方法。
11. 前記局所点眼組成物中の前記ＬＸＲアゴニスト化合物の濃度は、１００ｍｇ／ｍｌ未満である、請求項１に記載の方法。
12. 前記ＬＸＲアゴニスト化合物は、合成非ステロール化合物である、請求項１に記載の方法。
13. 前記ＬＸＲアゴニスト化合物は、ステロール化合物である、請求項１に記載の方法。
14. 前記点眼医薬組成物は、１ｍＬ未満の前記局所点眼組成物を含有する、一回使用の目薬容器において提供される、請求項１に記載の方法。
15. 前記点眼医薬組成物は、３～２０ｍＬ容量の前記局所点眼組成物を含有する、複数回使用の目薬容器において提供される、請求項１に記載の方法。
16. 生体適合性ポリマーを含むナノ粒子；
    前記ナノ粒子内にカプセル化される又は前記ナノ粒子上に吸収されるＬＸＲアゴニスト化合物；
    前記ナノ粒子及び前記ＬＸＲアゴニスト化合物が混合される水性の液
    を含む点眼医薬組成物。
17. 前記ＬＸＲアゴニスト化合物の濃度は、１０ｍｇ／ｍｌ以下である、請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 前記ナノ粒子は、１００～７００ｎｍの範囲の平均サイズの直径を有する、請求項１６に記載の医薬組成物。
19. 点眼容器；
    前記容器中に含有される点眼医薬組成物であって、前記点眼組成物は、
    生体適合性ポリマーを含むナノ粒子；
    前記ナノ粒子内にカプセル化される又は前記ナノ粒子上に吸収されるＬＸＲアゴニスト；
    前記ナノ粒子及び前記ＬＸＲアゴニスト化合物が混合される水性の液
    を含む点眼医薬組成物
    を含む点眼医薬製品。
20. 前記製品は、一回使用の製品であり、前記点眼容器は、１ｍＬ未満の前記点眼組成物を含有する又は前記製品は、複数回使用の製品であり、前記点眼容器は、３～２０ｍＬ容量の前記点眼組成物を含有する、請求項１９に記載の医薬製品。
    

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