CN101244110B - 一种具有缓解疲劳、增强免疫功能的中药组合物的制备方法 - Google Patents
一种具有缓解疲劳、增强免疫功能的中药组合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有缓解疲劳、增强免疫功能的药物组合物及其制备方法，属于中药技术领域。本发明的药物组合物以红景天提取物和沙棘籽油为活性成分，加入药学上可接受的辅料可制成各种剂型。加入植物油、明胶液，经制丸、洗丸、干燥可制成软胶囊制剂。本发明的软胶囊制剂为精提物制剂，其中红景天提取物为红景天原生药粉的乙醇提取物，其主要的有效成分红景天苷含量为1％～3％，沙棘籽油为沙棘籽的二氧化碳超临界提取物，含有25.47％～31.13％的亚油酸，4.05％～4.95％的亚麻酸。本发明药物组合物有效成分确切，服用剂量小，在肠道中分散快、吸收快，作用直接，生物利用度高，经药效学试验证明有确切的缓解疲劳和增强免疫功能的作用。
Description
技术领域
本发明涉及中药领域，具体地说涉及一种具有缓解疲劳、增强人体免疫功能的中药组合物及其制备方法。
背景技术
免疫系统是人体自身的防御机制，免疫系统的功能紊乱会给人体带来危害，不仅会导致机体产生多种疾病，如各种感染性疾病、自身免疫性疾病等，而且可使人体容易产生疲劳，甚至与人体衰老也有着密切的关系。疲劳通常是指一种倦怠、精力不够或精疲力竭的感觉，疲劳不仅仅是一种主观感觉，而且在临床上疲劳也是一种常见的和非特异的症状，可作为许多疾病的主要症状或伴随症状而出现。经常疲劳易导致免疫力下降，同样，免疫力降低也易出现疲劳。疲劳和免疫功能低下威胁着人们健康的同时，更影响着人们对生活质量的追求。因此，应用各种具有缓解疲劳、增强免疫功能的药物和保健品，治疗和改善疲劳、机体免疫功能低下所引起的病症具有重要的意义。
目前使用的缓解疲劳、调节免疫功能的药剂有生物和化学制剂以及中药或天然药物制剂。生物和化学制剂不仅有许多毒副作用，而且价格昂贵。一些能缓解疲劳、提高机体免疫功能的中药或天然药物复方有长期的临床使用历史，毒副作用小，对于缓解疲劳和增强免疫力也有积极作用，可有效阻止或减缓疾病向不良方面转化。但这些复方一般需长期大量服用方能起到明显效果，并且大多数复方不便于制剂，也很难满足产品的食用安全性，真正具有明显的缓解疲劳、增强机体免疫功能的药少力专的中药组合物并不多见。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种便于制剂，具有明显缓解疲劳、增强机体免疫功能的中药组合物。
本发明的另一目的是提供该组合物的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供了以下技术方案：
一种具有缓解疲劳、增强免疫功能的中药组合物，其特征在于：按重量份 计量，主要包含有红景天提取物30～60份，沙棘籽油350～450份。
所述红景天提取物可用下述方法提取获得：取红景天原生药粉，过20目筛，加70％(v/v)乙醇加热回流提取两次，第一次加6倍量70％乙醇，加热至100℃提取2小时；第二次加4倍量70％的乙醇，加热至100℃提取1.5小时，合并两次提取所得药液，滤过，滤液减压浓缩成浓度为1.12的浸膏，喷雾干燥成粉，过80目筛，得到红景天苷含量为1％～3％的红景天提取物，该红景天提取物还含有苷元酪醇、鞣质、黄酮类化合物和人体需要的多种必需氨基酸、微量元素、维生素和挥发油等物质。
所述沙棘籽油可用下述方法获得：取沙棘籽，粉碎，过40目筛，经40℃恒温干燥12小时，置于CO2超临界萃取设备的萃取缸中，通入CO2，在温度为45℃、压力为30MPa、CO2流量为20kg/h的条件下萃取0.5小时，分离得到亚油酸含量为25.47％～31.13％、亚麻酸含量为4.05％～4.95％的沙棘籽油，该沙棘籽油还含有黄酮类化合物、丰富的维生素、胡萝卜素、儿茶素、香豆素、植物甾醇等物质。
本发明中药组合物的优选配比主要由红景天提取物50份，沙棘籽油400份组成。
本发明的中药组合物加上药学上可接受的载体或辅助性成分可制成各种药剂。所述药剂可以是口服制剂，如软胶囊、滴丸等。
本发明的中药组合物加入一定比例的植物油，混匀，加入明胶液制丸、洗丸、干燥可制成软胶囊制剂。
本发明的中药组合物红景天提取物30～60份，沙棘籽油350～450份，加入45～55份大豆油，混匀，加入由明胶100～115份、甘油40～46份、纯化水100～115份组成的明胶液，制丸、洗丸、干燥可制成软胶囊制剂。
由本发明中药组合物所制备的软胶囊制剂的优选配比为：红景天提取物50份，沙棘籽油400份，大豆油50份，明胶115份，甘油46份，纯化水115份。
本发明中药组合物软胶囊制剂的制备方法为：
①明胶液的制备：按比例准确称取明胶、甘油、纯化水，取纯化水加入化胶罐中，加入甘油进行搅拌，开启蒸汽加热至70～85℃，在搅拌状态下加入明胶，混合均匀，保温待用；
②内容物的制备：
取红景天原生药粉，过20目筛，加70％(v/v)乙醇加热回流提取两次，第一次加6倍量70％乙醇，加热至100℃提取2小时；第二次加4倍量70％的乙醇，加热至100℃提取1.5小时，合并两次提取所得药液，滤过，滤液减压浓缩成浓度为1.12的浸膏，喷雾干燥成粉，过80目筛，备用；
取沙棘籽，粉碎，过40目筛，经40℃恒温干燥12小时，置于CO2超临界萃取设备的萃取缸中，通入CO2，在温度为45℃、压力为30MPa、CO2流量为20kg/h的条件下萃取0.5小时，分离得沙棘籽油，备用；
将红景天提取物、沙棘籽油、大豆油按配方比例混合均匀，过滤；
③制丸：将已制好的明胶液置制丸机的明胶液贮槽中，将配制好的内容物放入药液贮槽内，启动制丸机，调试准确后制丸；
④整丸与干燥：滴出的胶丸先均匀地摊于纱网上，在10℃以下低温吹风，冷风定型后用95％乙醇洗去胶丸表面油层，将清洗合格的胶丸置于干燥箱内，在25～30℃的温度下干燥24h以上。
本发明所提供的中药组合物可用于制备缓解疲劳、增强免疫功能的保健食品或药物。
本发明的技术方案是基于祖国医学对疲劳、免疫功能低下的发病机理的认识及治疗原则，参考现代药理研究成就，从祖国医药宝库众多的药物中，筛选出“味甘，微苦、涩，性凉”、具有“滋补元气，益气安神”功效的植物药红景天，和“味酸，性温”、具有“活血散瘀，化痰宽胸，补脾健胃”功效的沙棘，按中医理论组方而成，二药一温一凉，相互配伍，药性更偏平和，君臣有序，扬长避短，能发挥益气和血的作用。
红景天是景天科红景天属多年生草本植物，作为药材和保健食品原料的应用有悠久的历史，我国古代第一部医学典籍《神农本草经》将红景天列为本草中上品，“主养命以应天，无毒，多服久服不伤人”，有“轻身益气、不老延年”之功效。传统藏医认为红景天性平微寒，能补肾、润肺，可用于全身无力、胸闷、恶心呕吐、身体虚弱、妇女白带等症的治疗。对红景天的现代研究显示，红景天主要有效成分是红景天苷及苷元酪醇，此外还含有鞣质、黄酮类化合物和人体需要的多种必需氨基酸、微量元素、维生素和挥发油等物质；红景天能显著提高机体利用氧的能力，降低细胞的氧消耗，改善人体缺氧，清除无氧酵解产物如乳酸等，有显著的耐缺氧和抗疲劳作用。
沙棘是地球上最古老的植物之一，是传统的藏药、蒙药和中药，古人称沙棘为“圣果”。据《西藏常用中草药》载，沙棘具有“活血散瘀，化痰宽胸，补脾健胃”的功能。现代研究显示，沙棘含有丰富的维生素、胡萝卜素、儿茶素、香豆素、植物甾醇、黄酮类、不饱和脂肪酸、有机酸、人类必需氨基酸和近20种微量元素，沙棘总黄酮、不饱和脂肪酸等生物活性成分对免疫系统的多环节都具有不同程度的调节能力，对体液免疫和细胞免疫具有明显的调节和增强作用，可增强人体抗病能力。
另外，为减少服用量和增加有效成分含量，本发明用沙棘籽油代替了沙棘膏，用红景天提取物代替了红景天原药材，通过这两种植物提取物配伍组方，可起到更好的缓解疲劳和增强免疫功能的作用。由于沙棘籽油是脂溶性的油状提取物，并且软胶囊皮的密封性好，隔离了空气中的水分、氧及光线，可减少对内容物和有效成分的影响，可保证药剂的稳定性，使其充分发挥药效，故本发明药物组合物的剂型优选软件囊制剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明的红景天提取物含有较高含量的红景天苷，能显著提高机体利用氧的能力，降低细胞的氧消耗，改善人体缺氧，有显著的耐缺氧和抗疲劳作用；沙棘籽油是采用超临界二氧化碳萃取法从沙棘果核中提取得到的天然植物油，富含不饱和脂肪酸，尤其是人体所需的两种最重要的多不饱和脂肪酸——亚油酸和亚麻酸，这些多不饱和脂肪酸对免疫系统的体液免疫和细胞免疫都具有不同程度的调节能力，并具有很好的缓解疲劳作用。红景天提取物与沙棘籽油相互配伍，能协同增效，可起到很好的缓解疲劳和增强免疫功能的作用。本发明的软胶囊制剂由红景天提取物和沙棘籽油为主要原料制备而成，为精提物制剂，有效成分确切，服用剂量小，在肠道中分散快、吸收快，作用直接，生物利用度高，经药效学试验，结果表明本发明的药物组合物具有确切的缓解疲劳和增强免疫功能的作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细描述。
实施例1
按下述配比称取原料(克)：
红景天提取物50，沙棘籽油400，大豆油50，明胶115，甘油46，纯化水115。
本发明中药组合物的软胶囊制剂的制备方法如下：
①明胶液的制备：取纯化水加入化胶罐中，加入甘油进行搅拌，开启蒸汽加热至70～85℃，在搅拌状态下加入明胶，混合均匀，保温待用；
②内容物的制备：取沙棘籽油、大豆油、红景天提取物，经检验合格后混合，充分搅匀，过滤；
③制丸：将已制好的明胶液置明胶液贮槽中，温度控制在60℃左右；将配制好的内容物放入药液贮槽内，室温10～20℃，滴头温度40～50℃；开始滴丸时应将胶皮重量与厚薄均匀度调节好，使符合一定的要求后，再正式生产；
④整丸与干燥：滴出的胶丸先均匀地摊于纱网上，在10℃以下低温吹风，冷风定型后用95％乙醇洗去胶丸表面油层，在15～25℃，相对湿度为20％～30％的条件下干燥24h以上，经质量检查后进行包装即得本发明中药组合物的软胶囊制剂。
按上述方法制得本发明中药组合物软胶囊978粒(内容物0.5g/粒)，成品率97.8％。
本发明中药组合物软胶囊制剂的胶囊皮配比经大量试验筛选而得，按本发明所提供的配比制备软胶囊，产品成品率高、稳定性好。所述胶囊皮优选配比的试验方法为：
在囊皮配方的选择过程中，明胶∶纯化水采取常规1∶1的比例添加，以囊壳硬度、崩解时限、成丸时的合格率作为考察指标，对影响囊皮质量的甘油用量进行筛选，具体方法如下：
按下述配比称取明胶、甘油、纯化水配制囊皮，考察囊皮的囊壳硬度、崩解时限、成丸时的合格率：
①明胶∶甘油∶纯化水＝1∶0.3∶1
②明胶∶甘油∶纯化水＝1∶0.35∶1
③明胶∶甘油∶纯化水＝1∶0.4∶1
④明胶∶甘油∶纯化水＝1∶0.45∶1
实验结果如表1所示：方案①所制丸囊壳较硬，崩解时间较长，且成丸合格率较低；方案②所制丸囊壳偏硬且成丸合格率偏低；方案④压丸后胶囊壳较软，在存储和运输途中容易发生胶囊粘连；方案③所制丸囊壳度及崩解时间均较适宜，成丸合格率高，综合比较，选用方案③，最终确定本发明药物组合物 软胶囊中明胶、甘油、纯化水的处方比例为：1∶0.4∶1。
表1
| 方案 | 囊壳硬度 | 崩解时限 | 成丸合格率 |
| ① | 较硬，会漏油 | 29min | 92％ |
| ② | 偏硬 | 27min | 95％ |
| ③ | 适宜 | 20min | 99％ |
| ④ | 较软 | 16min | 94％ |
本发明中药组合物中的红景天提取物、沙棘籽油可按下述方法制备：
①红景天提取物的制备：取红景天原生药粉，过20目筛，加70％(v/v)乙醇加热回流提取两次，第一次加6倍量70％乙醇，加热至100℃提取2小时；第二次加4倍量70％的乙醇，加热至100℃提取1.5小时，合并两次提取所得药液，滤过，滤液减压浓缩成浓度为1.12的浸膏，喷雾干燥成粉，过80目筛，得到红景天提取物。
参照《中国药典》2005年版一部VID高效液相色谱法，测定红景天提取物中红景天苷的含量为1％～3％，其方法为：
取红景天提取物600mg于100mL容量瓶中，加70mL甲醇超声15min，取出自然冷却，加甲醇定容到100mL，摇匀，用0.45um的微孔滤膜过滤，得供试品溶液；精密称取经五氧化二磷干燥至恒重的红景天苷和Rosavin对照品，加甲醇制成每1mL分别含有0.15mg的溶液，作为对照品溶液；精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪进行检测。色谱条件为：色谱柱为C18不锈钢柱(5μm，4.6×150mm)，以水和乙醇为流动相，流速为1.0mL/min，红景天苷检测波长为276nm，Rosavin检测波长为254nm，柱温30℃，灵敏度为0.005AUFS，理论塔板数按红景天苷计不低于3000。检测完毕按外标法计算有效成分的含量，即得本发明红景天提取物的红景天苷的含量。
②沙棘籽油的制备：取沙棘籽，粉碎，过40目筛，经40℃恒温干燥12小时，置于CO2超临界萃取设备的萃取缸中，通入CO2，在温度为45℃、压力为30MPa、CO2流量为20kg/h的条件下萃取0.5小时，分离得到沙棘籽油。
参照卫生部《保健食品功效成分及卫生指标检验规范》(2003版)，测定沙棘籽油中亚麻酸、亚油酸的含量分别为：亚油酸含量为25.47％～31.13％、亚麻酸含量为4.05％～4.95％，其方法为：
取沙棘籽油按GB/T5009.6中规定的方法提取油脂，称取油脂100mg和磁力搅拌子一并放入50mL容量瓶中，加入4mL 0.5mol/l氢氧化钾醇溶液，上部连接回流冷凝管，并固定于磁力搅拌器上，由冷凝管上口向溶液中导入氮气，开启磁力搅拌器，加热使反应液保持65±5℃，搅拌回流15min，从冷凝管上部加入5mL正己烷继续搅拌5min，移去冷凝管，加入5mL饱和氯化钠水溶液，摇动数分钟，转移至25mL分液漏斗中分离水与有机相，再加3mL正己烷洗水相，分离，弃水相，合并有机相并定容至10mL，得供试品溶液；精密称取0.0250g的α-亚麻酸甲酯及0.0250g的γ-亚麻酸标准品，分别用正己烷溶解，并定容于25mL容量瓶中，混匀，配制成1.0mg/ml的标准对照溶液；精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入气相色谱仪进行检测。色谱条件为：色谱柱为FFAP(改性聚乙二醇20M，30m×0.25mm，i.d.0.25μm)，柱箱温度：215℃，进样口温度：250℃，检测器温度：260℃，氮气：50mL/min，30∶1分流；氢气45mL/min；空气：500mL/min。检测结果按外标法计算亚油酸或亚麻酸的含量，再换算为沙棘籽油中亚油酸和亚麻酸析量，即得本发明沙棘籽油中亚麻酸、亚油酸含量。
实施例2
按下述配比称取原料(千克)：
红景天提取物3，沙棘籽油45，大豆油4.5，明胶11.5，甘油4.6，纯化水11.5
取纯化水加入化胶罐中，加入甘油进行搅拌，开启蒸汽加热至70～85℃，在搅拌状态下加入明胶，混合均匀，保温待用；取沙棘籽油、大豆油、红景天提取物，经检验合格后混合，充分搅匀，过滤；将已制好的明胶液置明胶液贮槽中，温度控制在60℃左右；将配制好的内容物放入药液贮槽内制丸，室温10～20℃，滴头温度40～50℃，启动制丸机，调试准确后制丸；滴出的胶丸先均匀地摊于纱网上，在10℃以下低温吹风，冷风定型后用95％乙醇洗去胶丸表面油层，在15～25℃，相对湿度为20％～30％的条件下干燥24h以上，经质量检查后进行包装即得本发明中药组合物的软胶囊制剂。
按上述方法制得本发明中药组合物软胶囊96500粒(内容物0.5g/粒)，成品率96.5％。
实施例3
按下述配比称取原料(千克)：
红景天提取物6，沙棘籽油35，大豆油5.5，明胶10，甘油40，纯化水10
取纯化水、甘油、明胶，混合均匀，配制成明胶液保温待用；取沙棘籽油、大豆油、红景天提取物，混匀，过滤；将已制好的明胶液置明胶液贮槽中，温度控制在60℃左右，将配制好的内容物放入药液贮槽内，制丸，室温10～20℃，滴头温度40～50℃，启动制丸机，调试准确后制丸；滴出的胶丸先均匀地摊于纱网上，在10℃以下低温吹风，冷风定型后用95％乙醇洗去胶丸表面油层，在15～25℃，相对湿度为20％～30％的条件下干燥24h以上，经质量检查后进行包装即得本发明中药组合物的软胶囊制剂。
按上述方法制得本发明中药组合物软胶囊96100粒(内容物0.5g/粒)，成品率96.1％。
实施例4
称取红景天提取物50g，沙棘籽油400g，加入植物油50g，混匀加热熔化，滴入冷却液中，收缩冷凝后用滤纸吸除冷却液，即得本发明中药组合物的滴丸制剂。
本发明药物组合物药效学研究
以下通过实施例4中软胶囊内容物的药效学试验来进一步阐明本发明药物组合物的有益效果。
(一)抗疲劳功能试验
试验例一小鼠负重游泳试验
将雄性昆明种小鼠，体重为18～22g，由长沙市开福区东创实验动物科技服务部提供，实验动物生产许可证号SCXK(湘)2006-0001，随机分为5组，各组10只，即食用植物油对照组，食用红景天提取物组(以下简称红景天组)，本发明药物组合物低剂量组(0.167g/kg·bw)、中剂量组(0.333g/kg·bw)、高剂量组(0.999g/kg·bw)(分别相当于人体推荐剂量的5、10、30倍)。低、中、高剂量受试液配制时，分别称取本发明药物组合物的软胶囊内容物1.67g、3.33g、9.99g，加食用植物油至100mL，红景天提取物组受试液配制时取红景天提取物0.99g，加入食用植物油至100mL，对照组予以等体积的食用植物油。分别给予受试动物灌胃，每天灌胃一次，灌胃体积为0.1mL/10g·bw，。连续灌胃30天，末次给药30min后，在小鼠尾根部负重5％体重的铅皮，将小鼠置于 游泳箱中游泳，游泳箱水深30cm，水温25℃±1.0℃，记录小鼠负重游泳时间(s)，即小鼠自游泳开始至死亡的时间，将记录的负重游泳时间用Excel、Spss软件进行统计学处理，结果如表2所示：
本发明药物组合物中、高剂量组小鼠与对照组小鼠相比，其负重游泳时间均明显延长，差异具有显著性(P1＜0.05或P1＜0.01)，表明本发明的药物组合物有延长小鼠负重游泳时间的作用，红景天组能延长小鼠负重游泳时间，但差异不具有显著性(P1＞0.05)；本发明药物组合物中、高剂量组小鼠与红景天提取物组小鼠相比，其负重游泳时间均明显延长，差异具有显著性(P2＜0.05或P1＜0.01)，说明本发明提供的药物组合物较之单味红景天提取物制剂/沙棘籽油制剂，具有良好的协同增效作用。
表2本发明药物组合物对小鼠负重游泳时间的影响 
| 组别 | 动物数 (只) | 游泳时间 (s) | P值 | |
| P1 | P2 | |||
| 对照组 红景天组 低剂量组 中剂量组 高剂量组 | 10 10 10 10 10 | 266.0±108.9 285.0±112.7 375.5±137.7 423.0±154.1 449.5±99.3 | --- 0.197 0.150 0.024 0.007 | --- --- 0.137 0.021 0.008 |
试验例二本发明药物组合物对疲劳小鼠血清尿素的影响
将雄性昆明种小鼠，体重为18～22g，随机分为5组，各组10只，即食用植物油对照组，红景天组，本发明药物组合物的低、中、高剂量组，分别给予受试动物灌胃，每天灌胃一次，灌胃体积为0.1mL/10g·bw。连续灌胃30天，末次给药30min后，在温度为30℃的水中不负重游泳90min，休息60min后拨眼球采血，将收集的血样于4℃静置3h后2000rpm离心15min，取血清用全自动生化分析仪测定血清尿素，记录试验数据并进行统计学处理，结果如表3所示，试验结果表明本发明药物组合物中、高剂量组小鼠与对照组小鼠相比，血清尿素含量明显低于对照组，且差异有显著性(P＜0.05)，说明本发明的药物组合物有减少疲劳小鼠尿素产生的作用；红景天组有一定的减少疲劳小鼠尿素产生作用，但差异不具有显著性(P1＞0.05)；本发明药物组合物中、高剂量组小鼠与红景天提取物组小鼠相比，其负重游泳时间均明显延长，差异具有显 著性(P2＜0.05)，说明本发明提供的药物组合物较之单味红景天提取物制剂/沙棘籽油制剂，具有良好的协同增效作用。
表3本发明药物组合物对疲劳小鼠血清尿素的影响 
| 组别 | 动物数 (只) | 血清尿素 (mmol/L) | P值 | |
| P1 | P2 | |||
| 对照组 红景天组 低剂量组 中剂量组 高剂量组 | 10 10 10 10 10 | 9.73±0.66 9.51±0.97 9.47±1.01 8.60±1.08 8.16±1.81 | --- 1.032 0.863 0.023 0.001 | --- 0.73 0.022 0.002 |
试验例三本发明药物组合物对疲劳小鼠血乳酸变化的影响
将雄性昆明种小鼠，体重为18～22g，随机分为5组，各组10只，即食用植物油对照组，红景天提取物组，本发明药物组合物的低、中、高剂量组，分别给予受试动物灌胃，每天灌胃一次，灌胃体积为0.1mL/10g·bw。连续灌胃30天，末次给药30min后从内眦静脉丛采血20μL，然后不负重在温度为30℃的水中游泳10min后停止，分别于运动后0min和20min同上采血20μL，测定血乳酸，血乳酸测试盒由英国RANDOX公司提供；并按下式计算血乳酸曲线下面积：
血乳酸曲线下面积＝1/2×(游泳前血乳酸值+游泳后0min的血乳酸值)×10+1/2×(游泳后0min的血乳酸值+游泳后20min的血乳酸值)×20
记录试验数据并进行统计学处理，结果见表4。
表4本发明药物组合物对小鼠血乳酸变化的影响 
| 组别 | 动物数 (只) | 运动前 血乳酸值 (mmol/L) | 运动后0min 血乳酸值 (mmol/L) | 运动后休息 20min血乳酸 (mmol/L) | 血乳酸曲线 下面积 | P值 | |
| P1 | P2 | ||||||
| 对照组 红景天组 低剂量组 中剂量组 高剂量组 | 10 10 10 10 10 | 3.41±0.48 3.49±0.43 3.69±0.41 3.56±0.46 3.50±0.49 | 7.70±0.57 7.63±0.51 7.60±0.41 7.39±0.53 6.71v0.43 | 5.95±0.97 5.85±0.77 5.87±0.64 5.90±0.88 5.54±0.89 | 192.09±16.26 191.33±14.73 191.20±10.98 187.36±16.10 173.84±12.90 | --- 1.135 0.998 0.799 0.019 | --- --- 0.978 0.8 0.018 |
以上结果表明本发明药物组合物高剂量组小鼠与对照组相比，血乳酸曲线下面积明显低于对照组，且差异有显著性(P＜0.05)，说明高剂量组有降低小鼠血乳酸曲线下面积的作用；红景天组有一定的降低小鼠血乳酸曲线下面积的作用，但差异不具有显著性(P1＞0.05)；本发明药物组合物高剂量组小鼠与红景天提取物组小鼠相比，其负重游泳时间均明显延长，差异具有显著性(P2＜0.05)，说明本发明提供的药物组合物较之单味红景天提取物制剂，具有良好的协同增效作用。
以上试验结果表明，经口给予小鼠0.167g/kg.bw、0.333g/kg.bw、0.999g/kg.bw剂量的本发明药物组合物30天，0.333g/kg.bw、0.999g/kg.bw剂量能显著延长小鼠的负重游泳时间、显著降低小鼠运动后血清尿素水平，0.999g/kg.bw剂量能明显降低小鼠的血乳酸曲线下面积，P＜0.05或P＜0.01，说明本发明提供的药物组合物具有缓解体力疲劳功能；经口给予小鼠0.999g/kg.bw剂量的红景天提取物30天，有一定的显著延长小鼠的负重游泳时间、降低小鼠运动后血清尿素水平、降低小鼠的血乳酸曲线下面积的作用，但不具有显著性；本发明药物组合物高剂量组小鼠与红景天提取物组小鼠相比，其负重游泳时间均明显延长，血清尿素含量明显降低，血乳酸曲线下面积明显降低，差异具有显著性(P2＜0.05)，说明本发明提供的药物组合物较之单味红景天提取物制剂，具有良好的协同增效作用。
(二)增强免疫功能试验
试验例四迟发型变态反应(DTH)(足跖增厚法)
将雄性昆明种小鼠，体重为18～22g，由长沙市开福区东创实验动物科技服务部提供，实验动物生产许可证号SCXK(湘)2006-0001，随机分为5组，各组10只，即食用植物油对照组，食用沙棘籽油组，本发明药物组合物低剂量组(0.167g/kg·bw)、中剂量组(0.333g/kg·bw)、高剂量组(0.999g/kg·bw)(分别相当于人体推荐剂量的5、10、30倍)。低、中、高剂量受试液配制时，分别称取本发明药物组合物的软胶囊内容物1.67g、3.33g、9.99g，加食用植物油至100mL，沙棘籽油组受试液配制时取沙棘籽油8g，加入食用植物油至100mL，对照组予以等体积的食用植物油。分别给予受试动物灌胃，每天灌胃一次，灌胃体积为0.1mL/10g·bw，连续灌胃30天，末次给药30min后，每只小鼠腹腔注射2％(v/v)SRBC 0.2mL致敏，4天后测量左后足跖厚度，然后在 测量部位皮下注射20％(v/v)SRBC(20μL/每鼠)，于注射后24h测量左后足跖部厚度，同一部位测量三次，取平均值，以攻击前后足跖厚度差值(足跖肿胀度)来表示DTH的程度。用Excel、Spss软件对试验数据进行统计学处理，结果如表5所示：
本发明药物组合物中、高剂量组小鼠与对照组小鼠相比，其足跖肿胀度明显高于对照组，差异具有显著性(P1＜0.05)，表明本发明的药物组合物有增强小鼠迟发型变态反应的作用；沙棘籽油组小鼠足跖肿胀度高于对照组(P1＞0.05)，说明沙棘籽油有一定的增强小鼠迟发变态反应的作用；本发明药物组合物中、高剂量组小鼠与沙棘籽油组小鼠相比，其足跖肿胀度明显增高，差异具有显著性(P2＜0.05)，说明本发明提供的药物组合物较之单味沙棘籽油制剂，具有良好的协同增效作用。
表5本发明药物组合物对小鼠迟发型变态反应(DTH)的影响 
| 组别 | 动物数 (只) | 注射后24h足跖肿胀度 (mm) | P值 | |
| P1 | P2 | |||
| 对照组 沙棘籽油组 低剂量组 中剂量组 高剂量组 | 10 10 10 10 10 | 0.251±0.059 0.269±0.053 0.289±0.066 0.331±0.054 0.334±0.058 | --- 0.437 0.361 0.014 0.010 | --- --- 0.357 0.016 0.012 |
试验例五抗体生成细胞检测(Jerne改良玻片法)
将雄性昆明种小鼠，体重为18～22g，随机分为5组，各组10只，即食用植物油对照组，食用沙棘籽油组，本发明药物组合物的低、中、高剂量组，分别给予受试动物灌胃，每天灌胃一次，灌胃体积为0.1mL/10g·bw，连续灌胃30天。取羊血用生理盐水洗涤3次，2000rpm离心10min，将压积SRBC用生理盐水配成2％(v/v)的细胞悬液，每鼠腹腔注射0.2mL。将免疫4天后的小鼠处死，取脾，轻轻撕碎，用Hank’s液制成细胞悬液，200目筛网过滤，洗涤、离心2次，最后将细胞悬浮在5mL Hank’s液中。将表层培养基加热溶解后与等量的2倍浓度的、PH值为7.4的Hank’s液混合，分装小试管，每管0.5mL，再向管内加入用SA液配制的体积比为10％SRBC 50μL、脾细胞悬液20μL，迅速混匀后倾倒于已刷薄层琼脂糖的玻片上，待琼脂糖凝固后将玻片 平扣放在玻片架上，放入二氧化碳培养箱中温育1.5h，将用SA液稀释的补体(1∶10)加入到玻片凹槽内继续温育1.5h，计数溶血空斑数。记录试验数据并进行统计学处理，结果如下(见表6)：
经口给予小鼠不同剂量的百草活力软胶囊30天，中、高剂量组小鼠抗体细胞数明显高于对照组，差异具有显著性(P＜0.01)；本发明药物组合物中、高剂量组小鼠与对照组小鼠相比，抗体生成细胞数明显高于对照组，差异有显著性(P＜0.01)，说明本发明的药物组合物有提高小鼠抗体生成细胞数的作用；本发明药物组合物高剂量组小鼠抗体生成细胞数高于沙棘籽油组小鼠，差异具有显著性(P2＜0.05)，说明本发明提供的药物组合物较之单味沙棘籽油制剂，具有良好的协同增效作用。
表6本发明药物组合物对小鼠抗体生成细胞数的影响 
| 组别 | 动物数 (只) | 溶血空斑数 (×103/全脾) | P值 | |
| P1 | P2 | |||
| 对照组 沙棘籽油组 低剂量组 中剂量组 高剂量组 | 10 10 10 10 10 | 25.3±9.3 32.4±10.5 48.8±13.2 42.4±13.0 25.3±9.3 | --- 0.531 0.391 0.073 0.006 | --- --- 0.378 0.068 0.005 |
试验例六小鼠碳廓清试验
将雄性昆明种小鼠，体重为18～22g，随机分为5组，各组10只，即食用植物油对照组，食用沙棘籽油组，本发明药物组合物的低、中、高剂量组，分别给予受试动物灌胃，每天灌胃一次，灌胃体积为0.1mL/10g·bw，连续灌胃30天。末次给药30min后，小鼠尾静脉注射以生理盐水稀释4倍的印度墨汁，每10g体重注射0.1mL，墨汁注入后立即计时，于注入墨汁后第2、10min分别从内眦静脉丛取血20μL，加入到2mL Na2O3溶液中，摇匀。以Na2O3溶液作为空白对照，用722型分光光度计在600nm波长处比色测光密度值(OD)，将小鼠处死，取肝、脾，称重，按下式计算吞噬指数：
吞噬率％＝吞噬鸡红息胞的巨噬细胞数/计数的巨噬细胞数×100
吞噬指数＝被吞噬的鸡红细胞总数/计数的巨噬细胞数
记录试验数据并进行统计学处理，结果如下(见表7)：
本发明药物组合物的高剂量组小鼠吞噬指数明显高于对照组小鼠差异有显著性(P＜0.01)，说明本发明的药物组合物有增强小鼠单核—巨噬细胞吞噬功能的作用；沙棘籽油组小鼠吞噬指数高于对照组(P1＞0.05)，说明沙棘籽油有一定的增强小鼠单核—巨噬细胞吞噬功能的作用；本发明药物组合物高剂量组小鼠吞噬指数高于沙棘籽油组小鼠，差异具有显著性(P2＜0.05)，说明本发明提供的药物组合物较之单味沙棘籽油制剂，具有良好的协同增效作用。
表7本发明药物组合物对小鼠抗体生成细胞数的影响 
| 组别 | 动物数 (只) | 吞噬指数 (a) | P值 | |
| P1 | P2 | |||
| 对照组 沙棘籽油组 低剂量组 中剂量组 高剂量组 | 10 10 10 10 10 | 5.922±1.177 5.810±1.107 5.700±1.081 6.154±0.661 6.823±1.337 | --- 0.932 0.741 0.204 0.009 | --- --- 0.731 0.137 0.008 |
试验例七NK细胞活性的测定(乳酸脱氢酶测定法)
将雄性昆明种小鼠，体重为18～22g，随机分为5组，各组10只，即食用植物油对照组，食用沙棘籽油组，本发明药物组合物的低、中、高剂量组，分别给予受试动物灌胃，每天灌胃一次，灌胃体积为0.1mL/10g·bw，连续灌胃30天。末次给药30min后，将受试小鼠颈椎脱臼处死，无菌取脾，制成脾细胞悬液，用Hank’s液洗3次，弃上清将细胞浆弹起，加入灭菌水0.5mL裂解红细胞20秒，加入2倍Hank’s液0.5mL，1000rpm离心10min，用1mL含10％小牛血清的RPMI1640完全培养液重悬，用台酚兰染色计数(活细胞数应该在95％以上)，调整细胞浓度为2×107个/mL，此为效应细胞；取传代后24h生长良好的YAC-1细胞用RPMI1640完全培养液调整细胞浓度为4×105个/mL，此为靶细胞。取靶细胞和效应细胞各100μL(效靶比为50∶1)，加入U型96孔培养板中；靶细胞自然释放孔加靶细胞和培养液各100μL，靶细胞最大释放孔加靶细胞和2.5％Trinton各100μL；上述各项均设三个平行孔，于37℃，5％二氧化碳培养箱中培养4h，然后将96孔培养板以1500rpm离心5min，每孔吸取上清100μL置于平底96孔培养板中，同时加入LDH基质液100μL，根据室温反应3～10min，每孔加入1mol/L的HCL30μL，在酶标仪490nm处测定 光密度(OD)，按下式计算NK细胞活性：
NK细胞活性＝{(反应孔OD-自然释放孔OD)/(最大释放孔OD-自然释放孔OD)}×100％
记录试验数据并进行统计学处理，结果如下(见表8)：
本发明药物组合物的中剂量组小鼠NK细胞活性明显高于对照组小鼠，差异有显著性(P＜0.01)，说明本发明的药物组合物有增强小鼠单NK细胞活性的作用；本发明药物组合物高剂量组小鼠NK细胞活性高于沙棘籽油组小鼠，差异具有显著性(P2＜0.05)，说明本发明提供的药物组合物较之单味沙棘籽油制剂，具有良好的协同增效作用。
表8本发明药物组合物对小鼠NK细胞活性的影响 
| 组别 | 动物数 (只) | NK细胞活性 (％) | NK细胞活性 平方根反正弦转换值 | P值 | |
| P1 | P2 | ||||
| 对照组 沙棘籽油组 低剂量组 中剂量组 高剂量组 | 10 10 10 10 10 | 21.1±12.6 20.3±11.7 22.2±10.6 38.1±8.8 27.4±8.2 | 26.6±8.5 26.7±6.3 27.6±7.4 38.0±5.3 31.3±5.2 | --- 0.879 0.978 1.002 0.285 | --- --- 0.923 0.354 0.036 |
以上试验结果表明，经口给予小鼠0.167g/kg.bw、0.333g/kg.bw、0.999g/kg.bw剂量的本发明药物组合物30天，0.333g/kg.bw、0.999g/kg.bw剂量能增强小鼠迟发型变态反应、提高小鼠的抗体生成细胞数，0.999g/kg.bw剂量能增强小鼠单核—巨噬细胞碳粒廓清的能力，0.333g/kg.bw剂量能增强小鼠NK细胞活性；本发明药物组合物高剂量组小鼠与沙棘籽油组小鼠相比，能显著增强小鼠迟发型变态反应、显著提高小鼠的抗体生成细胞数，显著增强小鼠单核—巨噬细胞碳粒廓清的能力(P2＜0.05)，说明本发明提供的药物组合物较之单味沙棘籽油制剂，具有良好的协同增效作用。
本发明药物组合物毒理学研究
取本发明中药组合物软胶囊内容物，急性经口毒性试验结果：对雌雄昆明种小鼠的最大耐受剂量均大于21500mg/kg.bw，属无毒物；三项遗传毒性试验(Ames试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验、小鼠精子畸形试验)结果均为阴性，说明本发明中药组合物无毒副作用。
Claims (2)
1.一种具有缓解疲劳、增强免疫功能的中药组合物软胶囊制剂的制备方法，其特征在于：
所述中药组合物软胶囊制剂的原料配比为：红景天提取物30～60份，沙棘籽油350～450份，大豆油45～55份，明胶100～115份，甘油44～46份，纯化水100～115份；
所述中药组合物软胶囊制剂的制备方法包括如下步骤：
①明胶液的制备：按比例准确称取明胶、甘油、纯化水，取纯化水加入化胶罐中，加入甘油进行搅拌，开启蒸汽加热至70～85℃，在搅拌状态下加入明胶，混合均匀，保温待用；
②内容物的制备：
取红景天原生药粉，过20目筛，加70％乙醇加热回流提取两次，第一次加6倍量70％乙醇，加热至100℃提取2小时；第二次加4倍量70％乙醇，加热至100℃提取1.5小时，合并两次提取所得药液，滤过，滤液减压浓缩成浓度为1.12的浸膏，喷雾干燥成粉，过80目筛，备用；
取沙棘籽，粉碎，过40目筛，经40℃恒温干燥12小时，置于CO2超临界萃取设备的萃取缸中，通入CO2，在温度为45℃、压力为30MPa、CO2流量为20kg/h的条件下萃取0.5小时，分离得沙棘籽油，备用；
将红景天提取物、沙棘籽油、大豆油按配方比例混合均匀，过滤；
③制丸：将已制好的明胶液置制丸机的明胶液贮槽中，将配制好的内容物放入药液贮槽内，启动制丸机，调试准确后制丸；
④整丸与干燥：滴出的胶丸先均匀地摊于纱网上，在10℃以下低温吹风，冷风定型后用95％乙醇洗去胶丸表面油层，将清洗合格的胶丸置于干燥箱内，在25～30℃的温度下，24h以上。
2.根据权利要求1所述的具有缓解疲劳、增强免疫功能的中药组合物软胶囊制剂的制备方法，其特征在于：
所述中药组合物软胶囊制剂的原料配比为：红景天提取物50份，沙棘籽油400份，大豆油50份，明胶115份，甘油46份，纯化水115份。
Priority Applications (1)
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