CN101237862B - 包含一氧化氮供体和二硫戊环的组合物及其在制备性功能改善的药物中的用途 - Google Patents
包含一氧化氮供体和二硫戊环的组合物及其在制备性功能改善的药物中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101237862B CN101237862B CN2006800289570A CN200680028957A CN101237862B CN 101237862 B CN101237862 B CN 101237862B CN 2006800289570 A CN2006800289570 A CN 2006800289570A CN 200680028957 A CN200680028957 A CN 200680028957A CN 101237862 B CN101237862 B CN 101237862B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- alpha
- spermine
- compositions
- lipoic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 86
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 title abstract description 28
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 23
- 230000006872 improvement Effects 0.000 title abstract description 8
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims abstract description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 136
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 84
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 claims description 73
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 26
- -1 anion salt Chemical class 0.000 claims description 17
- AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N (R)-lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H]1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 14
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 claims description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 5
- 208000021663 Female sexual arousal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006262 Psychological Sexual Dysfunctions Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 4
- 241001313288 Labia Species 0.000 claims description 3
- 210000003029 clitoris Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002688 persistence Effects 0.000 claims description 3
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 claims 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 148
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 29
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 abstract description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 abstract 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 abstract 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 79
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 77
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 230000006870 function Effects 0.000 description 20
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 9
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 9
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 7
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 description 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 3
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 3
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 3
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N (R)-dihydrolipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H](S)CCS IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001907 Mushroom Poisoning Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061924 Pulmonary toxicity Diseases 0.000 description 2
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 2
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 2
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- 229960000503 bisacodyl Drugs 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N lipoamide Chemical compound NC(=O)CCCCC1CCSS1 FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 2
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 2
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000374 pneumotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 230000036259 sexual stimuli Effects 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 2
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- GWIKYPMLNBTJHR-UHFFFAOYSA-M thiosulfonate group Chemical group S(=S)(=O)[O-] GWIKYPMLNBTJHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 2
- GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3N=C21 GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 2
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiolane Chemical group C1CSSC1 MUZIZEZCKKMZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIUFWMDOOFBSP-UHFFFAOYSA-N 2-azanylethanol Chemical compound NCCO.NCCO BSIUFWMDOOFBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylpropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVZLHPXEUGJPAH-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylpropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.CC(O)C(O)=O KVZLHPXEUGJPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 108010013043 Acetylesterase Proteins 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102000004082 Calreticulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N L-nitroarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(=N)N[N+]([O-])=O MRAUNPAHJZDYCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000001109 Leukocyte L1 Antigen Complex Human genes 0.000 description 1
- 108010069316 Leukocyte L1 Antigen Complex Proteins 0.000 description 1
- 206010024419 Libido decreased Diseases 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940123921 Nitric oxide synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZJUINRWDKHNUMN-UHFFFAOYSA-N O=S=S(=O)=O Chemical compound O=S=S(=O)=O ZJUINRWDKHNUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- QCMQGBIDVRHUIQ-UHFFFAOYSA-N S1SCCC1.S1SCCC1 Chemical group S1SCCC1.S1SCCC1 QCMQGBIDVRHUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical group [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HGJYVKLHIOIIQP-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])NCCCNCCCCNCCCN Chemical compound [N+](=O)([O-])NCCCNCCCCNCCCN HGJYVKLHIOIIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- 238000005267 amalgamation Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000000454 anti-cipatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940072282 cardura Drugs 0.000 description 1
- 229960000678 carnitine chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 201000002342 diabetic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000008571 general function Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010501 heavy metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N hexane carboxylic acid Natural products CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 239000000236 nitric oxide synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M peroxynitrite Chemical compound [O-]ON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- HJSRRUNWOFLQRG-UHFFFAOYSA-N propanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)=O HJSRRUNWOFLQRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000007047 pulmonary toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 230000035911 sexual health Effects 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
本发明涉及一种固体组合物，其包括一种改善一氧化氮的可得性的物质，如一氧化氮供体或其生物合成的一氧化氮前驱物或一种直接或间接一氧化氮增效剂，其中精胺酸为优选的化合物，且与二硫戊环结合，其中二硫戊环以α-硫辛酸为优选的化合物，并且此组合物可用来改善性功能。根据本发明的组合物包括一氧化氮供体或其前驱物以成份的摩尔量为基准为过量。此组合物也适合改善性功能。本发明特别是关于二硫戊环结合一氧化氮供体或其前驱物的使用方法，以作为性功能障碍的药物治疗。
Description
技术领域
本发明涉及固体组合物，其包括一种改善一氧化氮的可得性的物质，如一氧化氮供体或其生物合成的一氧化氮前驱物或一种直接或间接一氧化氮增效剂，其中精胺酸为优选的化合物，且与二硫戊环结合，其中二硫戊环以α-硫辛酸为优选的化合物，并且此组合物可用来改善性功能。根据本发明，组合物包括一氧化氮供体或其前驱物以成份的摩尔量为基准为过量。此组合物也适合改善性功能。本发明特别是关于二硫戊环结合一氧化氮供体或其前驱物的使用方法，以作为性功能障碍的药物治疗。
背景技术
性功能为成年人生活中的重要生物与社交因子。其可帮助伴侣关系品质的提升以及为达成个体生殖目标所不可或缺。其可补偿外界的冲击与压力。因此良好而正面的熟练的性功能对其他器官的功能具有一正回馈作用且一般可改善健康。大多数人察觉到良好的性生活对正面的生活品质而言为一关键因子。
性健康与性功能在许多方面会被减弱。其可为缺少性欲或器官性功能的受损。男性与女性通常遭受到不同的问题。然而，目前可得的治疗或改善方法大多仅限于支持男性勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)。
由于勃起为精确连续事件的结果，所以当任何这些事件被中断时，勃起功能障碍就可能发生。这些连续事件包括于脑中的神经冲动、脊柱(spinal column)、阴茎周围区域、肌肉中的反应以及在阴茎海绵体(corpora cavernosa)中与附近的纤维组织、 静脉与动脉。
对于神经、动脉、平滑肌与纤维组织的损伤通常为疾病所造成的结果，其大都会导致勃起功能障碍。疾病，如糖尿病、肾脏病、慢性酒精中毒(chronic alcoholism)、多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、血管疾病与神经疾病对生理上的勃起功能障碍负有责任。在具有糖尿病的男性中有35-50％经历勃起功能障碍。
手术(特别是因癌症的根治性前列腺摘除手术与膀胱手术)会伤害阴茎附近的神经与动脉而导致勃起功能障碍。对阴茎、脊柱、前列腺、膀胱与骨盆的损伤会导致勃起功能障是因为伤害到阴茎海绵体的神经、平滑肌、动脉与纤维组织。
此外，许多一般的药物，如血压药、抗组织胺(antihistamines)、抗忧有剂(antidepressants)、食欲抑制剂(appetite suppressants)与西咪替丁(cimetidine)(一种治疗溃疡药物)可引起勃起功能障碍的副作用。
专家相信心理因素如压力、焦虑、内疚、沮丧、低自我认同与对性行为失败的恐惧也会引起勃起功能障碍。具有由生理问题所引起的勃起功能障碍的男性也会频繁地经历与心理原因(压力、焦虑、内疚、沮丧)相同的情形。
其它可能的原因为吸烟，其会影响于静脉与动脉中的血流与造成荷尔蒙的异常，如缺乏睾丸素(testosterone)。
勃起功能障碍为通过运用国际标准勃起功能指数(International Index of Erectile Function，IIEF)的临床评估。等级包括与勃起功能相关的五个项目，分数自从未(never)(1分)至总是(always)(5分)。21-25分代表无勃起功能障碍，16-20代表具轻微勃起功能障碍，11-15分代表具中度勃起功能障碍，以及5-10分代表具严重勃起功能障碍。
女性性功能可通过女性性功能指数(Index of F emale SexualFunction，IFSF)来评估，其为九个项目的自我评估问卷。相较于国际标准勃起功能指数，女性性功能指数在性功能评估方面为更有充分理解力。评估参数为在性交期间的不适、阴道的干燥程度、试图性交的次数、性欲的频率与程度、性生活与关系的满意程度、阴蒂感觉的程度与性高潮的品质。
现行治疗勃起功能障碍的著名方式为使用磷酸二酯酶抑制剂第5型(phospho diesterase inhibitor，PDE5-I)，如西非那丁(Silfenadil)、伐地那非(Vardenadil)或他达那非(Tadalafil)。由于作用机制，磷酸二酯酶抑制剂第5型不能诱发勃起，更确切而言它们是改善勃起。然而磷酸二酯酶抑制剂第5型只能作用于性兴奋发生时，它们无法诱发性兴奋。由于作用模式，磷酸二酯酶抑制剂第5型无法在具有心脏或血管疾病的情况下使用。特别是当其与硝酸盐药物(nitrate medication)一起服用时可导致死亡的副作用。它们也不能与性刺激剂(sexual stimulation)如一氧化氮供体(例如烷基硝酸(alkylnitrates)与亚硝酸盐(-nitrites))一起服用。
其它药物如多巴胺促动剂(apomorphine)与育亨宾(yohimbine)具有不同作用模式但也有相似的限制。前列腺素E1(Prostaglandin E1)(Alprostadil)为一局部药物，其必须注射入阴茎内且可诱发勃起。然而此种治疗对患者而言一点也不方便。
前述药物可帮助改善或诱发勃起。而这些药物中没有一个能改善性功能的其它症候或症状，特别是缺乏性欲或早泄(premature ejaculation)且其对女性也不具帮助。甚至对心理性勃起功能障碍也不具帮助。在近十年间，α-硫辛酸(α-lipoic acid)为医学、营养学与药学所熟知。所使用的α-硫辛酸可为消旋混 合物(racemic mixture)、镜像异构物(enantiomer)之一、或镜像异构物的混合(DE 4035442A1)。α-硫辛酸也可被化学性修饰(例如减少双硫醇(dithiol)、硫辛酰胺(liponamide)与其衍生物如US6,387,945B2所述、β-硫辛酸、甲基硫辛酸(methyllipoic acid)、双和四硫辛酸(bis-and tetratnorlipoic acid)、硫代磺酸盐(thiosulfonates)、亚磺酰基砜(silfinyl sulfones)、二砜、磺酸(sulfonic acid)与其它衍生物如EP 089126 A1所述、酯类(ester-)连结至甘油(glycerine)、酯类与酰胺(amides)以及一般盐类等)。也有人提出使用其盐类与代谢产物。具有-0.325伏特的氧化还原电位的二硫戊环(dithiolane)基的氧化还原位为所有这些化学修饰中的有效部分。因此，二硫戊环的部分还原了所有细胞内氧化还原系统，且可通过NADH-与NADPH氧化还原等价物(redox equivalent)来酵素化或非酵素化再利用。二硫戊环部分的分子衍生物在药效(pharmacodynamically)上都依据此基础机制。然而，化学衍生化(derivatisation)影响氧化还原再利用的代谢、分布与周转率。
制剂包括药片、胶囊、注射安瓿(ampoule for infusion)、立即可使用的注射剂与经皮肤(transdermal)、皮下(subcutaneous)与直肠施用的制剂，以及吸入剂(inhalation)的配方，可单独使用或与前述搭配使用。先前技术已叙述了快速释放、控制性释放与缓效释放的配方。根据文献，此化合物已建议使用于多种状态与疾病，例如糖尿病多发性神经病变(diabeticpolyneuropathy)、肝病、蕈类中毒(mushroom poisoning)、重金属中毒(heavy metal intoxication)、放射病(radiation disease)、糖尿病、高血脂症(hyperlipidaemia)、皮肤疾病(skin disorders)、偏头痛(migraine)等。也在阿滋海默症(Alzheimer′s disease)中与乙酰胆碱酯酶(acetylcholineaterase)结合使用，且也建议使用于 其它情况。
化合物精胺酸是使用于短暂性疲劳(transient fatigue)的情况，且也在长期服用后可用来将低密度胆固醇正常化。更进一步而言，其可使用于勃起功能障碍，因为其为一氧化氮合成的前驱物。一氧化氮被假定为可改善阴茎流通(penile circulation)且因此改善勃起张力(erectile tension)。然而此种假设尚未于临床证实。但仍有人提出结合一氧化氮供体化合物或一氧化氮竞争化合物(agonistic compound)如精胺酸与磷酸二酯酶抑制剂第5型来治疗勃起功能障碍。
一氧化氮为血管松弛剂调节物之一，也是所谓的内皮舒张因子(endothelial derived relaxing factor)。如一非常平常的假设，所有抗氧化剂，如二硫戊环，例如α-硫辛酸被认为对一氧化氮的有益性具有正面的影响。在实验试管中，一具反应性的氧物质，超氧化离子(superoxide anion)与一氧化氮反应形成氧化亚硝酸盐(peroxynitrite)(Du et al.)。一抗氧化剂如α-硫辛酸清除自由氧游离基且因此可增加一氧化氮的生物利用率(bioavailability)。然而根据其它细胞测试系统的数据，此潜在地增加一氧化氮的提议的机制已被反驳。Liang与Akaike报导在肝细胞(hepatocytes)中α-硫辛酸会抑制一氧化氮合成，通过包括α-硫辛酸的硫醇类减少细胞激素(cytokine)诱导的一氧化氮的形成(Tabatabaie et al.)与由促发炎(proinflammatory)刺激引起的一氧化氮的产生(Guo et al.)。总之，显示包括α-硫辛酸的硫醇类减少了一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase，NO S)的活性。α-硫辛酸的衍生物已被用来当作一氧化氮合成酶抑制剂(US6,605,637；US 2004/00190084 A1)。此外，由于相同趋势的药学作用，一氧化氮合成酶与一氧化氮合成的其它抑制剂如硝基-精胺酸(nitro-arginine)已与包括α-硫辛酸的硫醇类结合(WO 03/028714A2；WO 00/59448)。
由以上可知，并无理论基础可说明α-硫辛酸与二硫戊环对一氧化氮的生物利用率的生物体内刺激作用。相对的，抑制作用为本技术领域中的现状。因此，迄今没有一起应用精胺酸与α-硫辛酸或两者的组合物以改善勃起功能障碍情况报导的存在，且无实验结果显示两成份对一氧化氮的生物利用率产生附加或协同作用。唯一在勃起功能障碍的情况中将两化合物结合的提议为通过抗氧化剂减少精胺酸的副作用(产生自由氧游离基)且同时运用肉碱(carnitine)与辅酶Q10(WO 03/032751)。
特别是在文献中并没有提到将精胺酸与α-硫辛酸一起应用以改善一般性功能，包括不需依赖一氧化氮的功能。相对而言，包括α-硫辛酸的抗氧化剂复方只用来清除由于精胺酸补充所出现的氧自由游离基，如WO 03/028714所述，其具有避免精胺酸依赖的高作用，如肺毒性(pulmonary toxicity)。
WO 03/032751A1叙述使用肉碱与氯化锌的盐类加上依照1-3g、80-100mg与20-50g的比例的精胺酸、辅酶Q10与α-硫辛酸的固体于性功能失调(精子移动与勃起功能障碍)的男性。加入Q10与α-硫辛酸以降低精胺酸的副作用(产生自由游离基)，其并无改善或增加药效学作用。
在EP 1 273 295中已叙述具有α-硫辛酸与精胺酸的臭氧化油(ozonized oil)结合物具有最大量25％重量的精胺酸。EP 947194 B1叙述具有α-硫辛酸的精胺酸混合物，两者形成一盐类。α-硫辛酸与碱性胺基酸两者间形成盐类以作为注射或注入用的液体组合物也已在DE 3840076 A1中被叙述。一些专利文件，如US
5,281,722从消旋混合物(racemic mixture)分离出α-硫辛酸的镜像异构物。也只提R(+)-α-硫辛酸与精胺酸的固体盐类为等摩尔(eq uimolar)比例。DE 4317646公开具有碱性化合物的α-硫辛酸 混合物，其包括精胺酸，然而，在此组合物中，α-硫辛酸为过量。
这些组合物中没有一个适合应用于性功能障碍的情况，因为这些组合物的成份中都无合适的含量与需要的比例。若根据前面的叙述方法来配制，如预期的使用方式所需的组合物的制剂也无法实施。这些组合物不适合口服液体吸收。
总之，目前仍没有为了在男性与女性两者中改善其性功能或治疗其性功能障碍的良好而无严重副作用的治疗方法。因此，急需一种可运用的组合物而不具任何严重的副作用，此组合物甚至当作一种饮食补充品，以改善男性与女性的性功能，此组合物也可作为一种对于治疗性功能障碍的有效药物。优选的为此组合物适合任何简单的施用，更优选的为经由口服，或甚至更优选的为以具有令人喜欢的口味的液体来吸收。因此，可得到患者的喜爱，也适合年老患者。特别是对于通常需要更进一步药物治疗的群体，如上述的为改善性功能的药物治疗(如磷酸二酯酶抑制剂)应避免令人不快的可能的两种或多种药物交互作用。
发明内容
令人惊讶的是，所有上述问题都可通过使用一组合物包括一氧化氮供体或其前驱物(精胺酸为其优选的化合物)结合二硫戊环(α-硫辛酸为其优选的化合物)来改善性功能。根据本发明，组合物包括一氧化氮供体或其前驱物，其中对二硫戊环的摩尔比例而言一氧化氮供体或其前驱物为过量。在一实施例中，精胺酸的含量基于摩尔基准超出α-硫辛酸2.1-40倍，优选为4-20倍。此组合物也适合有效治疗性功能障碍的症候或症状。
具体实施方式
根据一实施例，本发明与使用二硫戊环结合一氧化氮供体或其前驱物为治疗性功能障碍的药物治疗制剂相关。
一氧化氮供体或其前驱物或其激化物(agonist)的例子为内皮素(endothlin)、细胞激素(cytokines)、血管扩张素(bradykinin)、钙网蛋白(calreticulin)、吡沙可啶(bisacodyl)、酚酞(phenolphthalein)、有机硝酸盐与亚硝酸盐包括挥发性硝酸烷基酯(alkylnitrate)制剂等。也使用α-肾上腺素能阻断剂(α-adrenergic blocker)，如酚妥拉明(phentolamine)、罂粟碱(papaverine)与前列腺素。一种优选的化合物为精胺酸。在本发明中适合的二硫戊环化合物，例如α-硫辛酸、β-硫辛酸、二氢硫辛酸(dihydrolipoic acid)、硫辛酰胺、双和四硫辛酸、甲基硫辛酸、7，8-二硫代庚酸、7，8-二硫代壬酸等(参见US 6,387,945B2与EP 089126 A1)，而α-硫辛酸为谷胱甘肽(glutathione)优选的前驱物、前药(prodrug)与功能性激化物，且可用于此目的。
根据本发明的此组合物的两成份为精胺酸与α-硫辛酸，除此之外，不可缺的为一氧化氮供体或其前驱物(此处为精胺酸)以二硫戊环α-硫辛酸的摩尔量为基准为过量，在此组合物中优选的化合物含量范围为200mg-15g的精胺酸与25mg-1.2g的α-硫辛酸。优选的含量为500mg-10g的精胺酸与55-800mg的α-硫辛酸，更优选的含量为3.5-5g的精胺酸与100-600mg的α-硫辛酸。
对于单独的制剂而言，两种化合物的总吸收可根据各别的需求来调整各别的比例，而各别的需求为考虑到药物动力(pharmacokinetic)与药效的不同、患者的情况以及个体的共药物治疗(co-medication)与共营养物(co-nutrition)。
一般而言，根据本发明组合物至少包括一氧化氮供体或其前驱物(一氧化氮诱导物)与二硫戊环。优选的为，一氧化氮 供体为天然胺基酸精胺酸，其为一氧化氮合成的前驱物，且二硫戊环为天然共因子(cofactor)α-硫辛酸。更优选的为使用生物学上“L-型”精胺酸与生物学上R(+)镜像异构物的α-硫辛酸。根据本发明使用方式，两种化合物包括“一氧化氮供体或其前驱物”与“二硫戊环”可出现于分离的组合物，只要两种物质的结合出现对于改善性功能的吸收。根据本发明的新使用方法，从分离的组合物吸收有利于各别成份视个体的实际需求作单独的剂量调整。
根据优选的实施例，本发明的组合物为口服施用。一优选的剂量用法(dose regimen)为一天一次，但将一日的剂量分成多次服用也有帮助。
一般而言，必须加入药学上可接受的有机或无机盐类，由于在此组合物中二硫戊环的含量低于一氧化氮供体或其前驱物，特别是精胺酸。此种盐类特别需要液体配方，因为精胺酸与α-硫辛酸两者的溶解度非常小。为了达到活性成份(activepartner)所需的浓度必须使用盐类配方，特别是在液体配方中。然而若需要完全且可再现的肠溶(intestinal dissolution)，固体口服配方也需盐类配方。优选的为对于过剩的精胺酸使用有机酸当作盐类，例如一般的天门冬胺酸(aspartic acid)、谷胺酸(glutamic acid)、丙酮酸(pyruvate)、苯甲酸(benzoic acid)、乳酸(lactic acid)、柠檬酸(citric acid)、丙二酸(malonic acid)或聚阴离子(polyanion)或羧酸(carboxylic acid)。优选的为对过剩的精胺酸所需的额外的盐类可为一酸强于α-硫辛酸(pKa 5.3)，例如抗坏血酸(ascorbic acid)、丙二酸、柠檬酸与其它。此对于液体组合物有益处，如较易达到在液体中的活性化合物所要求的高浓度。α-硫辛酸极差的口味通常使其无法自液体配方以口服吸收，然而加入提议的组合物的话，液体组合物的口服施用就变 成可能。此也对固体组合物有益处，若活性盐类的溶解度在消化后提升，优选的为适合口服吸收。组合物具有稍微超过补偿过剩精胺酸的碱性所需的额外盐类，对于口味的提升有益。然而对安定性而言，具有较高含量硫辛酸的组合物(如100mg或更多)，优选的搭配以轻微过剩的碱性组成。通过精胺酸或甚至优选的为一额外的碱性成份可达到此过剩，而额外的碱性成份优选的为具有较高的pKb，如乙醇胺(ethanolamine)或氨基丁三醇(tromethamine)或有机碱性化合物。
可使用一固体基质或胶质分散胶体多离子性基质(colloid-dispersegel polyionic matrix)作为固体形式分散。或者一基质如胶质分散溶胶(colloid-disperse sol)适合为一液体形式。根据本发明，组合物为在一释放状态下。本领域熟练技术人员会选择已知相关的药学上实施适合的赋形剂(excipient)来达到标准化剂量形式(standardized dosage form)。
除了本发明所讨论的两种成份外，本发明更可包括适合的化合物，如维生素与矿物质、代谢中间产物(metabolicinterme diates)、碳水化合物、脂质、脂肪酸、酒精、胺基酸与肽用以制药或药学或营养所使用，或可加入用以改善口味或气味的化合物。
对于固体口服剂量形式，单剂量的总重在容易吞咽的范围内。此可导致一次或整天多单位的吸收。在口服液(liquid tonics)或泡腾(effervescent)组合物溶解下，以单一剂量可轻易达到整日的吸收。固体在吞咽前适合变成液体且优选为快速在口中崩解。
通过增加增甜剂(sweetener)、香料(flavor)与着色剂(colorant)可促进液体形式的消耗。优选的为一剂量表现在一单位中。更优选为两化合物(一氧化氮供体与二硫戊环)以一固定的比例表现在一剂量单位中。预包装可允许在销售处为一单 独剂量组合物。一种液体组合物的例子可包括10g R(+)-α-硫辛酸为二硫戊环化合物，300g精胺酸为一氧化氮供体化合物，199.5g天门冬胺酸为额外的阴离子盐类。化合物可溶解在具有2％蔗糖一起搅拌的情况下，在水/乙醇为95/5(w/w)且总体积为5L的混合物中，经过灭菌注入孔径0.2μm的滤膜过滤。在无菌情况下以50ml填入饮用安瓿(drinking ampoule)。
通过离子键以外的化学键在本发明组合物中的两种化合物可能化学性键结在一起。为了此目的，两活性成份(active partner)可通过功能性间隔连接(functional spacer)，其通过两成份的化学活性部分(active moieties)来结合两者，例如通过酰胺键(amide bond)、酯键(ester bond)、硫酯键(thioester bond)或醚键。
本发明也提供制药或营养物包装，包括一或多个根据本发明的各别的剂量形式。包装可与管理与反应制药、生物或营养产品的制造、分配、推销、保存或使用的政府或大众行政机构的用药须知结合。包装也可包含一用药须知，其显示包装的内容物与组合物、剂量与吸收情况与实施的稳定度与方法以及使用目的。用药须知可加在印刷物上或可印于包装材料上。
根据本发明的化合物，为首次使用天然化合物来改善勃起功能并在最多的案例中使其功能正常化。如果发生勃起障碍的话，组合物的一氧化氮与二硫戊环在建议的含量与比例下为有效，其中很至高剂量单一的精胺酸或α-硫辛酸也无法提供治疗效果(treatment effect)。因此建议结合于勃起功能障碍的效果可被视为协同作用(synergistic)且无法归因于因硫醇类的精胺酸依赖副作用的降低。最令人惊讶的是，所获得的效果不只限于生理勃起功能障碍，也更包括诊断为心理勃起功能障碍与勃起功能障碍以外的性功能障碍的症候与症状，如减少或缺乏性欲、贫乏或缺乏对于体验性高潮的能力、减少或缺乏分泌物、减低 或缺乏阴蒂勃起与应激性(excitability)以及减少阴唇或阴道充血。很明显地，已知精胺酸对于性功能的影响的贡献是基于一氧化氮代谢。因此，任何潜在的合并作用应只限于生理勃起功能障碍。令人惊讶的是，如上述，一氧化氮供体与二硫戊环的结合的效果不限于一氧化氮相关的药理学。此结果克服了于本技术领域中的偏见。虽然本发明不限于此种假定，然而此根据本发明组合物的交互作用，必须部分依赖一氧化氮代谢效果。此种假定是通过观察到除了勃起功能，一般的性功能的改善所支持，其中性功能包括男性与女性两者的性欲。虽然还并未完全了解所获得的组合物的临床效果的机制，但正面效果出现为根据两化合物上述比例，其优选的为精胺酸与α-硫辛酸，而精胺酸为过剩。
需注意的是，根据本发明的组合物可有效治疗使用磷酸二酯酶抑制剂第5型治疗而失败的勃起功能障碍的案例。
特别是发明关于：
一组合物包括一氧化氮供体或其前驱物以及二硫戊环，其中该一氧化氮供体或其前驱物为过量，以摩尔比例为基准。
如前述的组合物，其中一氧化氮供体或其前驱物为精胺酸，而二硫戊环为α-硫辛酸衍生物。
如前述的组合物，其中α-硫辛酸衍生物为α-硫辛酸。
如前述的组合物，其中更加入另外的酸，酸优选为药学上可接受的，如天门冬胺酸、谷胺酸、丙酮酸、乳酸、苯甲酸、丙二酸、柠檬酸、抗坏血酸与其它。
如前述的组合物，其中使用的α-硫辛酸和/或精胺酸的化学衍生物如盐类、酯类、酰胺类与其它化学衍生物，其中衍生物通过化学键直接和/或间接结合一部份来形成。
如前述的组合物，使用如一药物、医疗食品、食物补充品、 营养食品或食物。
如前述的组合物为一液体形式，除了α-硫辛酸之外包括额外的阴离子盐作为一氧化氮或其前驱物的相对离子，一氧化氮或其前驱物优选的为精胺酸。
如前述的组合物为一固体，除了α-硫辛酸之外包括额外的阴离子盐作为一氧化氮或其前驱物的相对离子，一氧化氮或其前驱物优选的为精胺酸。
一包装剂量形式，包括如前述的组合物处于固体或液体形式。
一包装剂量形式，包括两分离的剂量单位，其中若一起吸收，则如此处所述的组合物的吸收。在其中之一单位中可加入额外的盐类。
如此处所述的组合物的使用方法为改善性功能。
如此处所述的组合物的使用方法为改善男性性功能。
如此处所述的组合物的使用方法为改善女性性功能。
如此处所述的组合物的使用方法，其中性功能障碍为勃起功能障碍。
如此处所述的组合物的使用方法，其中性功能障碍为心理勃起功能障碍。
如此处所述组合物的使用方法，其中性功能障碍为生理勃起功能障碍。
如此处所述组合物的使用方法，其中性功能障碍为男性的性欲丧失。
如此处所述组合物的使用方法，其中性功能障碍为女性的性欲丧失。
如此处所述组合物的使用方法，其中性功能障碍为基于生理因素。
如此处所述组合物的使用方法，其中性功能障碍为基于心理因素。
如此处所述组合物的使用方法，其中性功能障碍为性冷感、无法达到性高潮、早泄、令人不满意的低持久度性交、分泌物缺乏、阴蒂的勃起或兴奋的减低或缺乏以及阴唇或阴道充血的减少。
如此处所述组合物的使用方法，为对于性功能障碍的治疗的药物治疗准备。
对于上述治疗的使用，其中性功能障碍为勃起功能障碍。
对于上述治疗的使用，其中性功能障碍为男性和/或女性丧失性欲。
对于上述治疗的使用，其中性功能障碍为基于生理因素。
对于上述治疗的使用，其中性功能障碍为性冷感。
对于上述治疗的使用，其中性冷感导致难以达到性高潮。
对于上述治疗的使用，其中性功能障碍为基于心理因素。
对于上述治疗的使用为用于男性。
对于上述治疗的使用为用于女性。
对于上述治疗的使用，其中性功能障碍为早泄所导致令人不满意的低持久度性交。
如上述的使用，其中α-硫辛酸与精胺酸或相关化合物为在一固体或液体形式以口服或非口服服用。
如上述的使用，其中使用的α-硫辛酸为镜像异构物R(+)或S(-)，或为镜像异构物的混合物，包括消旋混合物。
如上述的使用，其中使用的精胺酸为L-或D-同分异构物或两者的混合。
如上述的使用，可减低对于勃起功能障碍的基础治疗的药物治疗剂量。基础药物治疗可为磷酸二酯酶抑制剂第5型、血流 增进剂(blood flow enhancer)、勃起促进剂、荷尔蒙取代治疗。
如此处所述组合物的使用，对于治疗性功能障碍的药物治疗的准备，当同时减少对于治疗勃起功能障碍的药物治疗的剂量以避免有害的副作用在基础药物治疗时发生。
如此处所述组合物或两成份一起的使用，还有烷硝酸(alkylnitrates)的基础吸收，如挥发性烷硝酸或其它性刺激剂。
实施例
制药实施例：
下列实施例1-4显示本发明典型的组合物。当制备组合物时，直接溶解硫辛酸或精胺酸的盐取代自由的酸或碱具有优点，特别是对天然形式的例子。精胺酸过剩的比例提供稳定且可接受的口味。水必须优先在10℃灭菌与将其中的气体去除。抗氧化剂如抗坏血酸对于改善稳定度有帮助且改善口味。杂味(off-flavour)帮助掩盖剩余微量的不佳气味。合成或天然的复合碳水化合物帮助防止不好的口味。
下列实施例只为特定实施例，并不用以限制本发明。
实施例1
| α-硫辛酸胆碱(α-lipoic acid choline) | 1.58g |
| L-精胺酸 | 25g |
β-环糊精(Cavamax |
16.5g |
| 抗坏血酸 | 1g |
| 朗姆酒香精(rum aroma) | 100μl |
| 柠檬酸 | 加至pH6.8 |
| 水 | 加至1000ml |
| 二氧化碳 | 加至饱和1.2bar |
包装于聚乙烯对苯二甲酸酯瓶200ml且保存于4℃。
实施例2
| R(+-)α-硫辛酸氨基丁三醇(R(+-)α- 1ipoic acid tromethamine) | 3.18g |
| L-精胺酸 | 12.5g |
β-环式糊精(Cavamax |
33.5g |
| 抗坏血酸 | 1g |
| 香草香精(vacilla aroma) | 200μl |
| 柠檬酸 | 加至pH7.8 |
| 水 | 加至1000ml |
包装于聚乙烯对苯二甲酸酯瓶200ml且保存于4℃。
实施例3
| α-硫辛酸 | 1g |
| 胆碱 | 0.58g |
| L-精胺酸 | 25g |
| 灭菌蜂蜜 | 50g |
| 抗坏血酸 | 1g |
| 柠檬酸 | 加至pH7.8 |
| 水 | 加至1000ml |
包装于聚乙烯对苯二甲酸酯瓶200ml且保存于4℃。
实施例4
| α-硫辛酸精胺酸 | 3.7g |
| L-精胺酸 | 12.5g |
β-环式糊精(Cavamax |
16.5g |
| 木莓香精(raspberry aroma) | 300μg |
| 柠檬酸 | 23g |
| 碳酸氢钠(NaHCO3) | 10g |
[0094] 包装于5袋或压制成5发泡碇。
临床实施例
案例1
一37岁男性遭受3个月的勃起恶化(阴茎张力减低)与轻微性欲减低。他的国际标准勃起功能指数测验分数为9分。所有生化参数与荷尔蒙为在正常值范围内。阴茎血管的杜普勒超音波(doppler sonography)为正常。以西非那丁(Silfenadil)挑战试验(challenge test)为正反应，因此排除器官病变的勃起功能障碍。服用西非那丁引起严重脸部变红，患者产生不舒适感。在试验之后诊断为心理勃起功能障碍。口服600mg的α-硫辛酸无法改变国际标准勃起功能指数的分数。在性交前30分钟口服5g的精胺酸与600mg的α-硫辛酸。治疗后勃起正常。国际标准勃起功能指数的分数从9分改善为21分。
案例2
一21岁男性具有约一星期的勃起不足。此男性自18岁开始性生活，具有规律的性交每周两次。3个月前，他改变性伴侣。他与新伴侣的第一次性交表现过度兴奋。自那时起勃起恶化，在国际标准勃起功能指数的分数为8分。生化与荷尔蒙值为在正常值范围内。诊断为心里勃起功能障碍与失败预期症候群(failure expectation syndrome)。口服4g的精胺酸无法改变国际标准勃起功能指数的分数。在性交前30分钟一起口服1g的精胺酸与600mg的α-硫辛酸也无法产生任何改善。在更改为4g的精胺酸与300mg的α-硫辛酸后，勃起改善。国际标准勃起功能指数的分数从8分改善为12分。在这期间，患者改为长期每天服用1g的精胺酸加上100mg的α-硫辛酸。偶而他会依需求于性交前服用4g的精胺酸加上300mg的α-硫辛酸。
案例3
一35岁男性具有7年的勃起恶化。只可能在特定的位置性交。此外，他也具有早泄的问题。他的性欲维持良好。国际标准勃起功能指数诊断为11分。诊断为生理勃起功能障碍与早泄。给予600mg的α-硫辛酸为单一剂量且给予精胺酸为4个单一剂量隔一天2g。勃起改善且性交从1-2分钟延长至7分钟。国际标准勃起功能指数从11分改变为15分。4个单一剂量改为10g的精胺酸的一单一剂量与α-硫辛酸一起服用。
案例4
一44岁患者(公司经理具有心理压力)在近13年具有勃起减少与性欲减低的问题。维持早晨反应，而性接触的频率为一星期三次至一个月三次。诊断为心理勃起功能障碍与经理症候群(manager syndrome)。给予单一剂量的200mg的α-硫辛酸没有任何效果，而增加至600mg则的确改善情况。然而200mg的α-硫辛酸与5g的精胺酸将勃起完全正常化。国际标准勃起功能指数从9分改善为24分。为了长期吸收，精胺酸的每日剂量减少成2g而α-硫辛酸的吸收则没有改变。
案例5
一37岁患者具有勃起恶化与早泄问题。在给予西非那丁(Silfenadil)与伐地那非后，勃起改善，但仍有早泄问题。诊断为心里勃起功能障碍与早泄。于此基础治疗的顶端给予10g的精胺酸，而不具有任何效果。然而200mg的硫辛酸(thioctic acid)则使国际标准勃起功能指数从8分改善为20分，性交则从1分钟延长为4分钟。
案例6
一32岁女性在生完她的第一个小孩后遭受到丧失性欲的问题。由于分泌物减少，性交时常引起疼痛。因为她感到性欲缺乏，因此没有经历任何性高潮。两年来她与她丈夫规律地参与 婚姻咨询。她以每天吸收3g精胺酸开始增加至10g，而此并无改善情况。加入α-硫辛酸以每天100mg开始。剂量每星期增加100mg。在接受300mg的α-硫辛酸后，她告知第一次感到性欲。她现在一起服用300mg的α-硫辛酸与5g的精胺酸且重新得到规律的性高潮。改善了女性性功能指数(10分)。她告知她与伴侣的关系改善。并且不需再参加婚姻咨询。
案例7
一55岁的年老男性5年来只能在以鼻吸收亚硝戊酯(isoamylnitrite)后执行性交。由于无法预期的勃起与早泄，性交仍令人不满意。诊断为生理勃起功能障碍与早泄。在吸收10g的精胺酸与600mg的α-硫辛酸后，性交期间可从2分钟延长至5分钟，且亚硝戊酯(amyl-nitrite)的剂量可减少。在长期吸收精胺酸加上α-硫辛酸其间，两者的量分别减少至5g的精胺酸加上300mg的α-硫辛酸。且不再需要吸收亚硝戊酯。
没有一个案例报导由于吸收结合物而出现有害的事件。没有出现心血管功能障碍。短期施用口服液体，长期则施用液体与固体两者。
此结合物对于勃起功能障碍的症候与症状为有效，但不只限于生理(器官)勃起功能障碍。也改善男性与女性的性功能与性欲的其它特质。总而言之，结合物的吸收提供治疗效果，治疗效果包括通过一氧化氮传达的效果，但不限于一氧化氮相关的药理学。
Claims (9)
1.一种用于口服的液体组合物，其包括精胺酸以及R-α-硫辛酸，其中该精胺酸的含量为组合物中含有的R-α-硫辛酸的摩尔量的4-50倍，该精胺酸的含量为200mg-15g，该R-α-硫辛酸的含量为25mg-1200mg。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中相对于该R-α-硫辛酸的阴离子，该精胺酸的阳离子的过量部分由额外的阴离子盐所补偿。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中该精胺酸的含量为500mg-10g而该R-α-硫辛酸的含量为55mg-1200mg。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中该精胺酸为L-精胺酸。
5.根据权利要求1-4任一项所述的组合物在制备用来改善男性与女性的性功能障碍的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其中该性功能障碍为勃起功能障碍。
7.根据权利要求5所述的用途，其中该性功能障碍为男性和/或女性丧失性欲。
8.根据权利要求5所述的用途，其中该性功能障碍是基于生理原因和/或心理原因。
9.根据权利要求5所述的用途，其中该性功能障碍为性冷感、无法达到性高潮或延迟性高潮、生殖器知觉损伤、早泄、令人不满意的低持久度性交、分泌物缺乏、阴蒂的勃起或兴奋的减低或缺乏以及阴唇或阴道的充血的减少。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP05107206A EP1754478B1 (en) | 2005-08-04 | 2005-08-04 | Liquid Composition comprising arginine and alpha-lipoic acid and its use for improvement of sexual function |
| EP05107206.4 | 2005-08-04 | ||
| PCT/EP2006/007733 WO2007017191A2 (en) | 2005-08-04 | 2006-08-04 | Compositions comprising an no donor and a dithiolane and their use for improvement of sexual function |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210033057.2A Division CN102670591B (zh) | 2005-08-04 | 2006-08-04 | 包含一氧化氮供体和二硫戊环的组合物及其在制备性功能改善的药物中的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101237862A CN101237862A (zh) | 2008-08-06 |
| CN101237862B true CN101237862B (zh) | 2012-03-21 |
Family
ID=35502745
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2006800289570A Active CN101237862B (zh) | 2005-08-04 | 2006-08-04 | 包含一氧化氮供体和二硫戊环的组合物及其在制备性功能改善的药物中的用途 |
| CN201210033057.2A Active CN102670591B (zh) | 2005-08-04 | 2006-08-04 | 包含一氧化氮供体和二硫戊环的组合物及其在制备性功能改善的药物中的用途 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210033057.2A Active CN102670591B (zh) | 2005-08-04 | 2006-08-04 | 包含一氧化氮供体和二硫戊环的组合物及其在制备性功能改善的药物中的用途 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9107889B2 (zh) |
| EP (2) | EP1754478B1 (zh) |
| JP (3) | JP5295766B2 (zh) |
| CN (2) | CN101237862B (zh) |
| AT (1) | ATE418976T1 (zh) |
| BR (1) | BRPI0614434B8 (zh) |
| CY (2) | CY1109430T1 (zh) |
| DE (1) | DE602005012089D1 (zh) |
| DK (2) | DK1754478T3 (zh) |
| ES (2) | ES2320560T3 (zh) |
| MX (1) | MX2008001554A (zh) |
| PL (2) | PL1754478T3 (zh) |
| PT (2) | PT1754478E (zh) |
| RU (1) | RU2423120C2 (zh) |
| SI (2) | SI1754478T1 (zh) |
| UA (1) | UA95917C2 (zh) |
| WO (1) | WO2007017191A2 (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1754478T3 (da) | 2005-08-04 | 2009-05-04 | Encrypta Gmbh | Flydende sammensætning omfattende arginin og alfa-liponsyre og anvendelse heraf til forbedring af den seksuelle funktion |
| FR2939042B1 (fr) * | 2008-11-28 | 2010-11-26 | Oreal | PROCEDE DE DEPIGMENTATION DES MATIERES KERATINIQUES A l'AIDE DE COMPOSES DITHIOLANNES. |
| RU2458537C1 (ru) * | 2011-03-14 | 2012-08-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Парафарм" | Биологически активная добавка к пище для профилактики эректильной дисфункции у мужчин |
| FR3012039A1 (fr) * | 2013-10-22 | 2015-04-24 | Philippe Olivier Gorny | Medicament ou produit dietetique et son utilisation pour prevenir ou traiter les dysfonctionnements sexuels de l'homme et de la femme |
| DK180173B1 (en) * | 2018-12-07 | 2020-07-14 | Inxo Ivs | Compositions for improving sexual function |
| US11571405B2 (en) | 2018-12-07 | 2023-02-07 | Inxo A/S | Compositions for improving sexual function |
| CN109876194B (zh) * | 2019-04-11 | 2021-04-02 | 湖北大学 | 一种可调节降解速率的poss-peg杂化水凝胶及其制备方法和其应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002019999A2 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Sacks Meir S | Compositions for treating sexual dysfunction, containing an no-donor and an antioxidant |
| WO2003028714A2 (en) * | 2001-10-03 | 2003-04-10 | Vsl Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant combination composition and use thereof |
| WO2003032751A1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-04-24 | Aldo Fassi | Alkanoyl l-carnitine metal salts and dietary supplements |
| CN1429113A (zh) * | 2000-05-08 | 2003-07-09 | 努特里奇亚有限公司 | 包含核糖和叶酸的营养制剂及其药用 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3364822D1 (en) | 1982-03-15 | 1986-09-04 | Ici Plc | Process of oxidising hydrocarbons |
| DE3629116A1 (de) * | 1986-08-27 | 1988-03-10 | Asta Pharma Ag | Verfahren zur herstellung enantiomerenreiner r-(+)-(alpha)-liponsaeure und s-(-)-(alpha)-liponsaeure (thioctsaeure) sowie nonen- beziehungsweise mesylderivate als zwischenprodukte hierfuer |
| DE3867445D1 (de) | 1987-12-04 | 1992-02-13 | Asta Pharma Ag | Injizierbare loesung des thioctsaeuresalzes mit trometamol und/oder basischen aminosaeuren. |
| DE3840076A1 (de) | 1987-12-04 | 1989-06-15 | Asta Pharma Ag | Injizierbare loesung des thioctsaeuresalzes mit trometamol und/oder basischen aminosaeuren |
| DE4035442B4 (de) | 1989-11-09 | 2010-04-29 | Evonik Degussa Gmbh | Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff R-α-Liponsäure |
| DE4137773A1 (de) | 1991-11-16 | 1993-05-19 | Degussa | Herstellung und verwendung von salzen der reinen enantiomere der (alpha)-liponsaeure |
| JP2684287B2 (ja) * | 1991-12-20 | 1997-12-03 | 株式会社河合楽器製作所 | 楽器自動演奏装置 |
| US5223285A (en) * | 1992-03-31 | 1993-06-29 | Abbott Laboratories | Nutritional product for pulmonary patients |
| DE4317646A1 (de) | 1993-05-27 | 1994-12-01 | Asta Medica Ag | Tabletten mit Thioctsäure und mindestens einer basischen Komponente |
| DE4433764A1 (de) | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Asta Medica Ag | Darreichungsformen enthaltend alpha-Liponsäure, feste Salze von R-Thioctsäure mit verbesserter Freisetzung und Bioverfügbarkeit |
| US6234176B1 (en) | 1996-06-21 | 2001-05-22 | Integrated Medical Systems, Inc. | Data logger for transportable life support system |
| US7504376B2 (en) * | 1996-08-12 | 2009-03-17 | Natural Alternatives International | Methods and compositions for increasing the anaerobic working capacity in tissues |
| US6387645B1 (en) * | 1998-07-16 | 2002-05-14 | Hyseq, Inc. | Methods and materials relating to novel CD39-like polypeptides |
| US20020068365A1 (en) * | 1998-07-28 | 2002-06-06 | Eric H. Kuhrts | Controlled release nitric oxide producing agents |
| US6207190B1 (en) * | 1998-08-13 | 2001-03-27 | Chronorx, Llc | Dosage forms for the treatment of the chronic glaucomas |
| FR2791571B1 (fr) | 1999-04-02 | 2002-10-04 | Sod Conseils Rech Applic | Association inhibiteur(s) de no synthase et antioxydant(s) metabolique(s) |
| AR042572A1 (es) | 1999-04-02 | 2005-06-29 | Sod Conseils Rech Applic | Derivados de acido lipoico, procedimiento para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y utilizacion de dichos derivados para la preparacion de los referidos medicamentos |
| ES2162586B1 (es) | 1999-11-25 | 2002-07-01 | Moraleda Manuel Gomez | Composicion que comprende aceites ozonizados y/o otros productos naturales y/o sinteticos ozonizados, y su empleo en composiciones farmaceuticas, cosmeticas, dieteticas o de suplementos alimentarios, en los campos humano y veterinario |
| US20020006907A1 (en) * | 2000-02-01 | 2002-01-17 | Paul Gardiner | Alpha lipoic acid based food supplement for increasing lean muscle mass and strength |
| US6387945B2 (en) | 2000-04-11 | 2002-05-14 | The Regents Of The University Of California | Lipoic acid analogs |
| WO2003084532A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-16 | Avery Mitchell A | Lipoic acid analogs useful as provitamins and antioxidants |
| NL1022153C2 (nl) * | 2002-12-12 | 2004-06-15 | Tno | Cholesterol verlagend preparaat, voedingssupplement en voedingsmiddel en werkwijzen voor de bereiding daarvan. |
| DK1754478T3 (da) * | 2005-08-04 | 2009-05-04 | Encrypta Gmbh | Flydende sammensætning omfattende arginin og alfa-liponsyre og anvendelse heraf til forbedring af den seksuelle funktion |
-
2005
- 2005-08-04 DK DK05107206T patent/DK1754478T3/da active
- 2005-08-04 PT PT05107206T patent/PT1754478E/pt unknown
- 2005-08-04 ES ES05107206T patent/ES2320560T3/es active Active
- 2005-08-04 EP EP05107206A patent/EP1754478B1/en active Active
- 2005-08-04 DE DE602005012089T patent/DE602005012089D1/de active Active
- 2005-08-04 PL PL05107206T patent/PL1754478T3/pl unknown
- 2005-08-04 AT AT05107206T patent/ATE418976T1/de active
- 2005-08-04 SI SI200530637T patent/SI1754478T1/sl unknown
-
2006
- 2006-08-04 RU RU2008107877/15A patent/RU2423120C2/ru active
- 2006-08-04 UA UAA200802671A patent/UA95917C2/ru unknown
- 2006-08-04 CN CN2006800289570A patent/CN101237862B/zh active Active
- 2006-08-04 MX MX2008001554A patent/MX2008001554A/es active IP Right Grant
- 2006-08-04 CN CN201210033057.2A patent/CN102670591B/zh active Active
- 2006-08-04 ES ES06776605T patent/ES2388074T3/es active Active
- 2006-08-04 JP JP2008524446A patent/JP5295766B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-04 WO PCT/EP2006/007733 patent/WO2007017191A2/en active Application Filing
- 2006-08-04 PL PL06776605T patent/PL1909782T3/pl unknown
- 2006-08-04 US US11/568,283 patent/US9107889B2/en active Active
- 2006-08-04 PT PT06776605T patent/PT1909782E/pt unknown
- 2006-08-04 SI SI200631381T patent/SI1909782T1/sl unknown
- 2006-08-04 DK DK06776605.5T patent/DK1909782T3/da active
- 2006-08-04 EP EP06776605A patent/EP1909782B1/en active Active
- 2006-08-04 BR BRPI0614434A patent/BRPI0614434B8/pt active IP Right Grant
-
2009
- 2009-03-18 CY CY20091100302T patent/CY1109430T1/el unknown
-
2012
- 2012-08-13 CY CY20121100723T patent/CY1113235T1/el unknown
-
2013
- 2013-02-28 JP JP2013038965A patent/JP5925714B2/ja active Active
-
2015
- 2015-11-30 JP JP2015233644A patent/JP2016104738A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1429113A (zh) * | 2000-05-08 | 2003-07-09 | 努特里奇亚有限公司 | 包含核糖和叶酸的营养制剂及其药用 |
| WO2002019999A2 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Sacks Meir S | Compositions for treating sexual dysfunction, containing an no-donor and an antioxidant |
| WO2003028714A2 (en) * | 2001-10-03 | 2003-04-10 | Vsl Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidant combination composition and use thereof |
| WO2003032751A1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-04-24 | Aldo Fassi | Alkanoyl l-carnitine metal salts and dietary supplements |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11773051B2 (en) | S-enantiomers of beta-hydroxybutyrate and butanediol and methods for using same | |
| EP3426240B1 (en) | Mixed salt compositions for producing elevated and sustained ketosis | |
| CN101237862B (zh) | 包含一氧化氮供体和二硫戊环的组合物及其在制备性功能改善的药物中的用途 | |
| ES2258302T3 (es) | Medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus asi como de sus efectos secundarios. | |
| JPH0380127B2 (zh) | ||
| JP2008519847A (ja) | 運動障害の治療方法 | |
| CN101848708B (zh) | 皮质类固醇用于制备治疗埃坡霉素或埃坡霉素衍生物诱导的腹泻的药物 | |
| US20070218126A1 (en) | Compositions and Methods for Reducing Inflammation and Pain Associated with Acidosis | |
| US20190151275A1 (en) | Composition for treatment of neurodegenerative disease | |
| JP2022514819A (ja) | 性機能を改善するための組成物 | |
| WO2006014578A2 (en) | Method and composition for longevity assurance | |
| KR20020084413A (ko) | 피롤 유도체를 포함하는 약학 조성물 | |
| ES2917618T3 (es) | Tratamiento del alcoholismo y la depresión mediante el uso de ibudilast | |
| Yadav | Pharmacological treatment of ADHD | |
| CN112656791A (zh) | 一种治疗枫糖尿病的化合物 | |
| JP2007031282A (ja) | バナジウムイオンを含有する糖、脂質、及び／又は窒素代謝疾患の改善剤 | |
| CN115397262A (zh) | 睡眠质量改善剂 | |
| Pohlmann-Eden et al. | Understanding Antiepileptic Drugs: Guiding You Through the Maze of Options | |
| US20110245212A1 (en) | Methods of alleviating the symptoms of premenstrual syndrome/late luteal phase dysphoric disorder |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BRITISH KERUIPUTA CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: EXTARMA AG Effective date: 20100728 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: ZURICH, SWITZERLAND TO: BAD HOMBURG, GERMANY |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20100728 Address after: German bad Homburg Applicant after: Extarma AG Address before: Zurich Applicant before: Extarma AG |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |