CN101223149A

CN101223149A - 制备缬沙坦的方法

Info

Publication number: CN101223149A
Application number: CNA2006800240066A
Authority: CN
Inventors: E·齐佩尔曼; S·法恩; S·于尔科夫斯基; V·布劳德
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 2005-07-05
Filing date: 2006-07-05
Publication date: 2008-07-16

Abstract

三苯甲基缬沙坦(“TVLS”)的合成。

Description

制备缬沙坦的方法

相关专利申请的交叉参考

本申请要求美国临时专利申请60/697,016(2005年7月5日递交)和60/739,214(2005年11月22日递交)的优先权，在此以引用的方式将其并入文本中。

技术领域

本发明涉及一种制备缬沙坦(Valsartan)及其前体的方法。

技术背景

缬沙坦，也称作(S)-N-(1-羧基-2-甲基丙基-1-)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四氮唑-5-)联苯基-4-甲基]胺，具有下述结构：

分子式 C₂₄H₂₉N₅O₃

分子质量 435.52

精确质量 435.227040

组成 C 66.19％ H 6.71％ N 16.08％ O 11.02％

熔融范围 105-110℃

并作为无酸的形式以商品名DI OVAN销售。DIOVAN作为口服药片来使用，剂量为40mg、80mg、160mg和320mg缬沙坦。

缬沙坦和/或其中间体在各种各样的参考资料中都有披露，包括：美国专利5,399,578、5,965,592、5,260,325、6,271,375，WO 02/006253、WO 01/082858、WO 99/67231、WO 97/30036，Peter等人，Bioorgan.&Med.Chem.Let.，4(1)29-34(1994)，Th.Moenius等人，J.Labelled Cpd.Radiopharm.，43(13)1245-1252(2000)以及Qingzhong Jia等人，中国医药工业杂志，32(9)385-387(2001)。

缬沙坦是一种作用于AT1受体子型的口服活性特效血管紧缩素II拮抗剂。缬沙坦被用于治疗高血压。美国专利6,395,728涉及采用缬沙坦来治疗与高血压有关的糖尿病。美国专利6,465,502和6,485,745涉及采用缬沙坦来治疗肺癌。美国专利6,294,197涉及缬沙坦的固体口服剂量形式。

可以通过固态合成来制备缬沙坦甲基酯，如J.D.Revell和A.Ganesan，在J.Chem.Soc，Client.Commun.，2004，(17)，1916-1917中所公开的，可用下面的图解来描述：

上述合成的关键步骤是联苯基部分的制备，在最后一步脱除固态连接剂的同时得到该部分。固态以及同样需要制备的连接剂影响着该方法的成本，因此该方法既不经济也不有效，不适合工业规模的生产。

因此，本领域需要一种改进的合成方法来制备缬沙坦和缬沙坦的前体。

发明的主要内容

在一个具体的实施方案中，本发明提供了一种新颖的式I化合物：

该化合物可用作制备缬沙坦的中间体。

优选地，R是一个任选取代的C₁至C₇直链或支链烷基基团，或是一个任选取代的C₆至C₇芳基基团(例如苯基)。

在另一具体的实施方案中，本发明提供了一种制备式I化合物的方法，包括步骤：

(a)将缬氨酸的C₁-C₇直链、支链或芳基，任选取代的，烷基或苯基酯和式Ib化合物

与一种质子惰性有机溶剂在第一种碱的存在下混合得到一种混合物；

(b)将所得反应混合物保持在约室温至约160℃的温度下；

(c)回收式Ia中间体；

(d)将回收的式Ia中间体与一种质子惰性有机溶剂、第二种碱和戊酰基卤化物混合得到一种混合物；

(e)将步骤(d)所得的混合物保持在大约0-70℃的温度下；

(f)回收式I化合物。

在另一具体的实施方案中，本发明提供了一种制备式III化合物

的方法，包括步骤：

(a)将金属催化剂溶液或溶于有机溶剂中用于原位制备金属催化剂的适当组分，与式II的2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑基-5-)苯基硼酸、

水、以及碱与式I化合物混合，得到一种混合物；

(b)将所得混合物在约40-150℃下维持约1-12小时；和

(c)回收式III化合物。

附图的简要说明

图1举例说明(S)-甲基-2-(4-溴苄基氨基)-3-甲基丁酸酯的合成。

图2举例说明(S)-甲基-2-(N-(4-溴苄基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸酯的合成。

图3举例说明(S)-3-甲基-2-{戊酰基-[2′-(1-三苯甲基-1H-四氮唑基-5-)联苯基-4-甲基]氨基}丁酸甲基酯的合成。

图4举例说明三苯甲基缬沙坦(“TVLS”)的合成。

本发明的详细说明

本发明提供了一种新颖的式I化合物：

该化合物可用作制备缬沙坦的中间体。

优选地，R选自以下基团组成的组：C₁至C₇直链、支链或芳基，任选取代的，烷基或苯基。

更优选地，R选自以下基团组成的组：C₁至C₄直链或支链烷基，最优选地，R是甲基或叔丁基。

其中R是甲基时，化合物是(S)-甲基-2-(N-(4-溴苄基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸酯，具有式：

本发明还提供了一种制备式I化合物的方法，包括制备式Ia中间体；

和将式Ia中间体转变成式I。

其中R是甲基时，化合物是(S)-甲基-2-(N-(4-溴苄基酰胺基)-3-甲基丁酸酯，具有式：

在本发明方法中，Ia中间体的制备过程如下：将缬氨酸的C₁-C₇直链、支链或芳基，任选取代的，烷基或苯基酯和式Ib化合物：

其中LG和X是选自卤化物和磺酰氧基团的离去基团。

与一种质子惰性有机溶剂，在第一种碱的存在下混合得到一种混合物；

优选地，步骤(a)中使用的缬氨酸酯选自以下基团组成的组：C₁至C₄直链或支链烷基。更优选地，缬氨酸酯是缬氨酸甲酯或缬氨酸叔丁酯。

优选地，步骤(a)中使用的缬氨酸酯是无碱形式的，得自市售的盐酸盐。

优选地，式Ib的磺酰氧离去基团选自以下基团组成的组：甲基磺酰氧、对硝基苯磺酰氧、苯磺酰氧、对甲苯磺酰氧、三氟甲烷磺酸盐、九氟丁烷磺酸盐和2，2，2-三氟乙烷磺酸盐。

更优选地，使用对卤代苄基卤化物。最优选地，对卤代苄基卤化物是对溴苄基溴化物，该化合物可以买到。

优选地，第一种碱是无机或有机碱。无机碱可以是碱金属碱或碱土金属碱与弱酸反应后得到的无机盐。优选地，无机盐是碱金属或碱土金属的碳酸盐或磷酸盐，例如碳酸钾或Na₃PO₄。有机碱可以是具有弱亲核特征的有机碱。优选的有机碱包括叔胺，特别是三(C₁至C₆烷基)胺，其中烷基基团可以相同或不同。特别优选的是三(C₁至C₃烷基)胺，例如三乙基胺。

优选地，第一种碱的用量为每摩尔对卤代苄基卤化物使用约1.5-40摩尔，更优选地约3-8摩尔。

优选地，质子惰性有机溶剂选自以下化合物组成的组：腈、氨基化合物、醚、酯、酮、脂肪族卤代烃和C_6-8芳烃。优选的腈是乙腈。优选的氨基化合物是N，N-二甲基甲酰胺。优选的醚是四氢呋喃。优选的酯是醋酸乙酯。优选的酮是丙酮。优选的脂肪族卤代烃是二氯甲烷。优选的C_6-8芳烃是甲苯。

优选地，将所得反应混合物保持在大约室温至约160℃的温度下，直到其中的一种试剂消失。

然后从反应混合物中回收式Ia中间体。

可采用如下过程来回收式Ia中间体：将混合物冷却到30℃以下，优选冷却到约0℃，过滤出所得到沉淀物，用有机溶剂洗涤沉淀物并蒸发滤液。

用上述方法以约90-100％，优选约97-100％的HPLC峰面积纯度获得式Ia中间体。

然后用下述方法将Ia中间体转变成式I化合物。

将式Ia中间体与一种质子惰性有机溶剂、第二种碱和戊酰基卤化物混合得到一种混合物。

优选地，第二种碱是无机碱例如碱金属碱或碱土金属碱，或者是有机碱。优选地，无机碱是碳酸钾。优选地，有机碱是叔胺，更优选地是三乙基胺。任选地，根据溶剂，第一种碱和第二种碱可以相同。

优选地，第二种碱的用量为每摩尔式Ia中间体使用约1.5-40摩尔，更优选地约2-4摩尔。

优选地，戊酰基卤化物是戊酰基氯化物，该化合物可以买到。

为安全和纯度起见，优选在加入戊酰基卤化物之前，先将式Ia、质子惰性溶剂和第二种碱混合得到混合物。然后采用滴加的方式将戊酰基卤化物加入到上述混合物中。

然后将所得的混合物保持在约0-70℃的温度下，直到起始原料消失。

然后采用本领域公知的方法，例如过滤，从反应混合物中回收式I，然后用同一种溶剂的另外一部分洗涤滤饼，并蒸发合并的滤液。

用上述方法以约90-100％，优选约97-100％的HPLC峰面积纯度获得式I中间体。

在一个优选的具体实施方案中，本发明提供了一种制备式I的方法，包括步骤：

(b)将所得反应混合物保持在大约室温至约160℃的温度下；

(c)回收式Ia中间体；

(e)将步骤(d)的混合物保持在约0℃至约70℃的温度下；和

(f)回收式I化合物。

优选地，缬氨酸酯、离去基团、溶剂以及第一种和第二种碱均如上所述。

本发明还提供了一种制备缬沙坦的方法，包括制备式I和进一步将其转变为缬沙坦。

式III化合物，

其中R如上述对化合物Ia和I所定义的，典型地是通过C-C耦合反应来制备。此类合成步骤被称为Suzuki耦合反应，并且N.Miyaura等人在Tetrahedron Letters，1979，3437 以及N.Miyaura和A.Suzuki在J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1979，(19)，866-867中有披露。Suzuki耦合可以在均相混合物或含有第一液体相和第二液体相的两相体系中进行。此外，本领域技术人员都知道，每一种物质要求不同且适当的反应条件。因此，J.D.Revell和A.Ganesan在J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，2004，(17)，1916-1917中公开到Suzuki反应存在有缺点，即在固态条件下，只有一种催化剂(通常较昂贵)可以被应用。

本发明的Suzuki耦合反应是在温和条件下进行的。此外，该反应使用单一溶剂体系，而不像现有技术中的那些方法使用多种溶剂的混合物。还有，催化剂是原位制备的，碱容易操作并且不危险，同时不会导致副反应的发生。因此，在本发明条件下进行的Suzuki-耦合反应更便宜，没有危险且适合于更大规模的实施。

本发明进一步提供了一种制备式III化合物的方法，包括步骤：

水、以及碱与式I化合物混合，得到一种混合物；

(b)将所得混合物在约40℃-150℃的温度下维持约1-12小时；和

(c)回收式III化合物。

其中R是甲基时，回收的化合物是(S)-3-甲基-2-{戊酰基-[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑基-5-)联苯基-4-甲基]氨基}丁酸甲酯，具有式：

式II的2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑基-5-)苯基硼酸可以根据例如US2004/0192713中披露的方法来制备。

优选地，步骤(a)中使用金属催化剂组分，因此催化剂是原位形成的。

优选地，催化剂的含金属组分是Pd(II)(OAc)₂或Pd(II)Cl₂，更优选地是Pd(II)(OAc)₂。

优选地，步骤(a)中金属催化剂的用量为每摩尔式I使用约0.005-0.1摩尔，更优选地，每摩尔式I使用约0.01-0.02摩尔。

优选地，当步骤(a)中使用含金属组分来原位制备催化剂时，在加入式II的2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑基-5-)苯基硼酸之前，先与三价磷衍生物混合。

优选地，三价磷衍生物是三苯基膦。

优选地，有机溶剂是单一溶剂。该单一有机溶剂是芳烃或杂环芳烃。优选的芳烃是甲苯、二甲苯或萘满。优选的杂环芳烃是吡啶。当金属催化剂是钯络合物时，特别优选的单一溶剂是甲苯。

任选地，有机溶剂是与醚例如二甲氧基乙烷(DME)和四氢呋喃(THF)的混合物。

优选地，步骤(a)中水的用量为每摩尔式I使用约2.5摩尔。

优选地，碱是无机碱，更优选地，是碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或磷酸盐，最优选地，碱是碳酸钾。

优选地，步骤(a)中碱的用量为每摩尔式I使用约1-20摩尔，更优选地使用约2-4摩尔。

优选地，步骤(b)的温度约为70-120℃。

本发明提供了一种制备缬沙坦的方法，包括制备式III化合物并进一步将其转变成缬沙坦。

本发明方法是通过最先制备联苯基部分来提供缬沙坦的，联苯基部分在整个合成过程中充当积木。此外，本发明方法使用烷基、苯基或苄基酯保护基团，因此允许在相对温和的条件下平稳地脱除。因此，实施步骤较少，试剂不危险并且减少了成本，使该方法适合于大规模生产。

本发明还提供了一种制备缬沙坦的方法，包括步骤：

(b)将所得反应混合物保持在大约室温至约160℃的温度下，(直到其中的一种试剂消失)；

(c)回收式Ia中间体；

(e)将步骤(d)的混合物保持在大约0-70℃的温度下，(直到起始原料消失)；

(f)回收式I化合物；

(g)将金属催化剂溶液或溶于有机溶剂中用于原位制备金属催化剂的适当组分，与式II的2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑基-5-)苯基硼酸、水、碱以及式I化合物混合，得到一种混合物，和

(h)将所得混合物在约40-150℃下维持约1-12小时；

(i)回收式III化合物；

(j)将式III化合物与碱混合得到式IV的(S)-3-甲基-2-{戊酰基-[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑基-5-)联苯基-4-甲基]氨基}丁酸(三苯甲基缬沙坦)；和

三苯甲基缬沙坦，IV

(k)将式IV的三苯甲基缬沙坦与酸混合得到缬沙坦。

任选地，通过酸解或碱解可以从式III化合物直接获得缬沙坦。

本发明已经参考某些优选实施方案进行了描述，通过参考本说明书，其它实施方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。参考以下实施例，本发明将被进一步说明。给出这些实施例的目的是帮助理解本发明，并不意味着，也决不应当解释为是对本发明范围的限制。显然，本领域技术人员可以在不脱离本发明范围的情况下进行许多对原料和方法的改进。实施例没有包括对常规方法的详细描述。这些方法对本领域一般技术人员来说是众所周知的，并在许多出版物中有描述。此处所提到的所有文献的全部内容均引入作为参考。

实施例

实施例1：Ia的制备

将缬氨酸甲基酯(无碱形式)(25g，0.1 91摩尔，1.2当量)和碳酸钾(175.9g，1.27摩尔，8当量)与400ml乙腈混合。然后加入对溴苄基溴化物(39.75g，0.159摩尔)在200ml乙腈中所形成的溶液。将反应混合物加热到70℃。2小时后反应完成。将混合物冷却到0℃。过滤沉淀物并用新鲜乙腈洗涤。分离得到50.3g Ia化合物并直接用于下一步骤。产率为99％，用HPLC测定的纯度为98.5％峰面积。

¹H NMR(CDCl₃)：δ 0.89(t 6H)，1.81(s，H)，1.87(m，1H)，2.93(d，1H)，3.47(d，1H)，3.74(d，1H)，7.17(d，2H)，7.36(d，2H)。

Example 2：式I(S)-甲基-2-(N-(4-溴苄基)戊酰胺基)-3-甲基丁酸酯的制备

氮氛下，在一个三颈瓶中装入Ia(5g，0.016摩尔)、K₂CO₃(6.9g，0.05摩尔，3当量)和60ml乙腈。用7分钟时间逐滴加入戊酰基氯化物(5.02g，0.042摩尔，2.5当量)，期间温度保持在35℃以下。2小时后反应完成。过滤沉淀物并用硫酸钠干燥。得到8.8g化合物I，用HPLC测定的纯度为97.4％峰面积。

Example 3：式III(S)-3-甲基-2-{戊酰基-[2’-(‘1-三苯甲基-1H-四氮唑基- 5-)联苯基-4-甲基]氨基}丁酸甲酯的制备

将40ml DME和10ml THF的混合物进行真空脱气/氮气吹扫，然后加入Ph₃P(0.14g，0.00052摩尔，0.08当量)。Ph₃P溶解后加入Pd(Oac)₂(3.3mg，0.00013摩尔，0.02当量)，且该混合物进一步脱气(2次)并在室温下搅拌30分钟。然后，将II，2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑基-5-)苯基硼酸(3.51g，0.0068摩尔，1.05当量)悬浮在反应混合物中并继续搅拌。在室温下搅拌10分钟后，加入水(0.3g，0.0163摩尔，2.5当量)，同时再搅拌该淤浆30分钟。随后，接着加入粉状K₂CO₃(2.25g，0.0163摩尔，2.5当量)和I(2.5g，0.0065摩尔)，同时将所得到的混合物脱气(3次)，并回流(约80C°)3小时。用TLC(己烷/醋酸乙酯2∶1)监控该反应。在减压条件下蒸发溶剂。然后加入甲苯(20mL)和水(20mL)。分离有机相和水相。分离后，水相用甲苯(50mL)萃取，并用水和盐水洗涤合并的有机相，用Na₂SO₄干燥，并在减压下蒸发得到3.6g油状的III，用HPLC测定的纯度为83％峰面积。

Example 4：在Pd(OAc)₂和PPh₃存在下，式III(S)-3-甲基-2-{戊酰基-2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑基-5-)联苯基-4-甲基}氨基}丁酸甲酯的制备

用氮气吹扫甲苯(240ml)0.5小时进行脱气，随后加入Ph₃P(0.41g，0.00156摩尔，0.08当量)。Ph₃P溶解后加入Pd(OAc)₂(70mg，0.00031摩尔，0.01当量)，并将该混合物再进一步脱气0.5小时。然后将II，2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑基-5-)苯基硼酸(16.8g，0.033摩尔，1.06当量)引入到反应混合物中并继续搅拌。在室温下搅拌10分钟后，加入水(1.4g，0.078摩尔，2.5当量)，同时再搅拌该淤浆30分钟。随后接着加入粉状K₂CO₃(10.8g，0.078摩尔，2.5当量)和I(12g，0.031摩尔)，并将该混合物进一步脱气半小时。然后在氮氛下将该混合物加热到回流，并保持回流状态直到I消失(1.5-2小时)。当反应完成，将混合物冷却到室温并加入240ml水。分离有机相和水相。分离后，水相用240ml甲苯洗涤，并且用水和盐水洗涤合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发。得到26.87g黄色油状产物III，用HPLC测定的纯度为83％峰面积。

Example 5：在可买到的Pd(PPh₃)₄存在下，式III(S)-3-甲基-2-{戊酰基-[2’-(1-三苯甲基-1H-四氮唑基-5-)联苯基-4-甲基]氨基}丁酸甲酯的制备

用氮气吹扫甲苯(20ml)0.5小时进行脱气，随后加入Pd(PPh₃)₄(150mg，0.00013摩尔，0.02当量)和2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑基-5-)苯基硼酸(II)(3.5g，0.0068摩尔，1.05当量)。混合物进一步脱气0.25小时，然后加入水(0.3g，0.0163摩尔，2.5当量)，并额外搅拌淤浆20分钟。向反应混合物中加入粉状K₂CO₃(2.25g，0.0163摩尔，2.5当量)和I(2.5g，0.0065摩尔)，随后进一步脱气0.25小时。接着，在氮氛下将该混合物加热到回流，并保持回流状态直到I消失(1.5-2小时)。当反应完成，将混合物冷却到室温并用50ml水洗涤。分离有机相和水相。分离后，水相用25ml甲苯洗涤，并且用水和盐水洗涤合并的有机相，用Na₂SO₄干燥并在减压下蒸发。得到5.5g黄色油状产物III，用HPLC测定的纯度为72.5％峰面积。

用反相HPLC来测定色谱纯度

基于反相HPLC方法来测定TVLS配制品的色谱纯度，该方法使用C8 5-um的硅土固定相和含乙腈及20mM K2HPO4缓冲液(pH7.8)的梯度移动相。

色谱柱：Zorbax Eclipse XDB C8 5μm 80250mm×4.6mm(Agilent)

移动相：A：pH为7.8的20mM磷酸氢二钾缓冲溶液，其制备过程为：在1-L的容量瓶中，将3.48g K₂HPO₄溶解在HPLC级的水中，然后用浓H₃PO₄将pH调节到7.8并用HPLC级水补加到体积为1L。

B：乙腈(梯度分析级)

梯度：0分钟-85％A/15％B，3分钟-50％A/50％B

15分钟-30％A/70％B，40分钟-30％A/70％B

45分钟-25％A/75％B，60分钟-25％A/75％A

流速：1.0mL/分钟

检测器：PDA/UV It 220nm

柱温：25℃

样品温度：10℃

注射体积：10μL

稀释剂：100％乙腈

Claims

1.一种式I化合物：

其中R是一个任选取代的C₁至C₇直链或支链烷基基团，或是一个任选取代的C₆至C₇芳基基团。

2.权利要求1的化合物，其中R选自以下基团组成的组：C₁至C₄直链或支链烷基。

3.权利要求2的化合物，其中R是甲基或叔丁基。

4.权利要求3的化合物，其中R是甲基，具有式：

5.一种制备权利要求1-4中任一化合物的方法，包括：

a.提供式Ia化合物；

和

b.将式Ia化合物转变成式I。

6.权利要求5的方法，其中在步骤a)，R是一个任选取代的C₁至C₇直链或支链烷基基团，或是一个任选取代的C₆至C₇芳基基团。

7.权利要求6的方法，其中R选自以下基团组成的组：C₁至C₄直链或支链烷基。

8.权利要求7的方法，其中R是甲基或叔丁基。

9.一种制备权利要求1化合物的方法，包括：

(a)将缬氨酸的任选取代的C₁-C₇直链或支链烷基酯，或任选取代的C₆至C₇芳基酯和式Ib化合物

其中LG和X是选自卤化物和磺酰氧基团的离去基团

(b)将所得反应混合物保持在约室温至约160℃的温度下；

(c)回收式Ia中间体；

(e)将步骤(d)的混合物保持在大约0-70℃的温度下；和

(f)回收式I化合物。

10.权利要求9的方法，其中在步骤a)，缬氨酸酯(a)选自以下基团组成的组：C₁至C₄直链或支链烷基。

11.权利要求10的方法，其中缬氨酸酯是甲基酯或叔丁基酯。

12.权利要求9-11的任一种方法，其中步骤(a)中使用的缬氨酸酯是得自盐酸盐的无碱形式。

13.权利要求9-12的任一种方法，其中步骤(a)中的磺酰氧离去基团选自以下基团组成的组：甲基磺酰氧、对硝基苯磺酰氧、苯磺酰氧、对甲苯磺酰氧、三氟甲烷磺酸盐、九氟丁烷磺酸盐和2，2，2-三氟乙烷磺酸盐。

14.权利要求9-13的任一种方法，其中在步骤(a)，使用对卤代苄基卤化物。

15.权利要求14的方法，其中对卤代苄基卤化物是对溴苄基溴化物。

16.权利要求14-15的任一种方法，其中第一种碱的用量为每摩尔对卤代苄基卤化物使用约1.5-40摩尔。

17.权利要求16的方法，其中第一种碱的用量为每摩尔对卤代苄基卤化物使用约3-8摩尔。

18.权利要求9-17的任一种方法，其中步骤a)中的第一种碱是无机或有机碱。

19.权利要求18的方法，其中无机碱是碱金属碱(alkaline base)或碱土金属碱与弱酸反应后得到的无机盐。

20.权利要求19的方法，其中无机盐是碱金属或碱土金属的碳酸盐或磷酸盐。

21.权利要求20的方法，其中无机盐是碳酸钾或Na₃PO₄。

22.权利要求18的方法，其中有机碱是具有弱亲核特征的有机碱。

23.权利要求18的方法，其中有机碱是叔胺。

24.权利要求23的方法，其中叔胺是三(C₁至C₆烷基)胺，其中烷基基团可以相同或不同。

25.权利要求24的方法，其中叔胺是三(C₁至C₃烷基)胺。

26.权利要求25的方法，其中叔胺是三乙基胺。

27.权利要求9-26的任一种方法，其中步骤a)或d)中的质子惰性有机溶剂选自以下化合物组成的组：腈、氨基化合物、醚、酯、酮、脂肪族卤代烃和C_6-8芳烃。

28.权利要求27的方法，其中质子惰性有机溶剂选自以下化合物组成的组：乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、醋酸乙酯、丙酮、二氯甲烷和甲苯。

29.权利要求9-28的任一种方法，其中在步骤b)保持所得混合物所处温度直到其中的一种试剂消失。

30.权利要求9-29的任一种方法，其中步骤c)以约90-100％的HPLC峰面积纯度获得式Ia中间体。

31.权利要求30的方法，其中以约97-100％的HPLC峰面积纯度获得式Ia中间体。

32.权利要求9-31的任一种方法，其中步骤b)中的第二种碱是无机碱例如碱金属或碱土金属碱，或者是有机碱。

33.权利要求32的方法，其中无机碱是碳酸钾。

34.权利要求32的方法，其中有机碱是叔胺。

35.权利要求34的方法，其中有机碱是三乙基胺。

36.权利要求9-35的任一种方法，其中第二种碱的用量为每摩尔式Ia中间体使用约1.5-40摩尔。

37.权利要求36的方法，其中第二种碱的用量为每摩尔式Ia中间体使用约2-4摩尔。

38.权利要求9-37的任一种方法，其中步骤d)中的戊酰基卤化物是戊酰基氯化物。

39.权利要求9-38的任一种方法，其中在步骤d)，在加入戊酰基卤化物之前，先将式Ia、质子惰性溶剂和第二种碱混合得到混合物。

40.权利要求9-39的任一种方法，其中在步骤e)维持混合物的温度直至起始原料消失。

41.权利要求9-40的任一种方法，其中以约90-100％的HPLC峰面积纯度获得式I化合物。

42.权利要求41的方法，其中以约97-100％的HPLC峰面积纯度获得式I化合物。

43.一种制备缬沙坦的方法，包括步骤：

a)提供式I化合物；和

b)将式I化合物转变成缬沙坦。

44.一种制备式III化合物的方法：

其中R如权利要求1-3中所定义的，

包括步骤：

a)将金属催化剂溶液或溶于有机溶剂中用于原位制备金属催化剂的适当组分，与式II的2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑基-5-)苯基硼酸、

水、以及碱与式I化合物混合，得到一种混合物；

b)将所得混合物在约40-150℃的温度下维持约1-12小时；和

c)回收式III化合物。

45.权利要求44的方法，其中在步骤(a)中使用金属催化剂组分。

46.权利要求45的方法，其中催化剂的含金属组分是Pd(II)(OAc)₂或Pd(II)Cl₂。

47.权利要求46的方法，其中催化剂的含金属组分是Pd(II)(OAc)₂。

48.权利要求44-47的任一种方法，其中步骤(a)中金属催化剂的用量为每摩尔式I使用约0.005-0.1摩尔。

49.权利要求48的方法，其中金属催化剂的用量为每摩尔式I使用约0.01-0.02摩尔。

50.权利要求45-49的任一种方法，其中在加入2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑基-5-)苯基硼酸之前，含金属组分先与三价磷衍生物混合。

51.权利要求50的方法，其中三价磷衍生物是三苯基膦。

52.权利要求44-51的任一种方法，其中有机溶剂是单一溶剂。

53.权利要求52的方法，其中单一有机溶剂是芳烃或杂环芳烃。

54.权利要求53的方法，其中单一有机溶剂选自下组：甲苯、二甲苯、萘满和吡啶。

55.权利要求54的方法，其中单一溶剂是甲苯。

56.权利要求44-55的任一种方法，其中步骤(a)中水的用量为每摩尔式I使用约2.5摩尔。

57.权利要求44-56的任一种方法，其中碱是无机碱。

58.权利要求57的方法，其中碱是碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或磷酸盐。

59.权利要求58的方法，其中无机碱是碳酸钾。

60.权利要求44-59的任一种方法，其中步骤(a)中碱的用量为每摩尔式I使用约1-20摩尔。

61.权利要求60的方法，其中碱的用量为每摩尔式I使用约2-4摩尔。

62.权利要求44-61的任一种方法，其中步骤(b)的温度约为70-120℃。

63.一种制备缬沙坦的方法，包括步骤：

a)提供式III化合物；和

b)将式III化合物转变成缬沙坦。

64.一种制备式III化合物的方法，包括步骤：

a)将缬氨酸的任选取代的C₁至C₇直链或支链烷基酯(branchedalkyl group)，或任选取代的C₆至C₇芳基酯(aromatic group)，和式Ib化合物

b)将所得反应混合物保持在约室温至约160℃的温度下，(直到其中一种试剂消失)；

c)回收式Ia中间体；

d)将回收的式Ia中间体与一种质子惰性有机溶剂、第二种碱和戊酰基卤化物混合得到一种混合物；

e)将步骤(d)的混合物保持在大约0-70℃的温度下，(直到起始原料消失)；

f)回收式I化合物；

g)将金属催化剂溶液或溶于有机溶剂中用于原位制备金属催化剂的适当组分，与式II的2-(1-三苯甲基-1H-四氮唑基-5-)苯基硼酸、水、碱以及式I化合物混合，得到一种混合物，和

h)将所得混合物在约40-150℃的温度下维持约1-12小时；

i)回收式III化合物。

65.权利要求64的方法，进一步包括：

a)将式III化合物与碱混合得到式IV的(S)-3-甲基-2-{戊酰基-[2′-(1-三苯甲基-1H-四氮唑基-5-)联苯基-4-甲基]氨基}丁酸(三苯甲基缬沙坦)；和

b)将式IV的三苯甲基缬沙坦与酸混合得到缬沙坦。

66.权利要求64的方法，进一步包括使式III化合物在酸性条件下水解得到缬沙坦。

67.权利要求64的方法，进一步包括使式III化合物在碱性条件下水解得到缬沙坦。

68.权利要求1-4定义的任一种式I化合物在缬沙坦制造方法中的应用。

69.权利要求5-67的任一种方法在制造缬沙坦中的应用。