CN101270096B

CN101270096B - 一种合成缬沙坦的方法

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Publication number: CN101270096B
Application number: CN2007100383460A
Authority: CN
Inventors: 王礼权; 陈伟; 刘大鹏
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-03-22
Filing date: 2007-03-22
Publication date: 2011-08-03
Anticipated expiration: 2027-03-22
Also published as: CN101270096A

Abstract

本发明提供了一种合成缬沙坦的改进方法。本发明方法不用锡化合物参与反应。本发明方法以缩合物N-[(2′-氰基-1，1′-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯为原料，通过戊酰化和合成缬沙坦两步反应完成。本发明方法原料易得、方法简便、无环保污染、收率高、成本低，宜于规模型的工业化生产。

Description

一种合成缬沙坦的方法

技术领域

本发明属药物技术领域。具体涉及一种不用锡化合物参与反应的合成缬沙坦的改进方法。

背景技术：

缬沙坦是一种有效的治疗高血压的化学合成药物，其化学名：(S).N-(1-氧代戊基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，英文名(S)-N-pentanoyl-N-[[2′-(1H-tetrazole-5-yl)[1，1′-biphenyl]-4-yl]methyl]-L-valine(valsartan)，其合成方法主要分为缩合物(N-[(2′-氰基-1，1′-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯)(盐酸盐)的合成(含酯保护)，缬沙坦的合成(含戊酰化)两个部分；缩合物的合成主要路线主要有：一是以2-氰基-4′-溴甲基联苯为原料，与羧基被保护的L-缬氨酸缩合而得，二是以2-氰基-4′-甲酰基联苯为原料与羧基被保护的L-缬氨酸缩合还原而得；缬沙坦的合成基本均以缩合物和叠氮钠为原料，在有卤代烷基锡的催化下反应40小时以上而得。由于采用了含锡的试剂，残留的锡会一直带到最终的产品中，而有机锡化合物又是一种毒性很强的化合物。按照药物ICH要求，在成品中有机锡化合物应在1ppmm内，非常难以控制。具体参考的有关专利及文献，如US5399578，J。Med.Chem.1991，Vol.34，No.8，2525—2547等。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于克服上述缬沙坦合成步骤的缺点，取消使用卤代烷基锡化合物参与反应，研究设计改进的缬沙坦合成新方法，提高缬沙坦的总收率，降低生产和原料成本，减少环境污染。

本发明提供了一种合成缬沙坦的改进合成方法，为达到本发明的目的，本发明采用以缩合物为原料，经戊酰化反应后，不用锡化合物参与反应而完成缬沙坦的合成。

1:N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸(R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基等可接受的取代基)

2:N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯(R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基等可接受的取代基)

3:N-[(2′-氰基-1，1′-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯盐酸盐(R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基等可接受的取代基)

本发明的具体方法是：(1)将N-[(2′-氰基-1，1′-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯(简称缩合物)(盐酸盐)与0.5～10倍重量的芳香类溶剂及碳酸盐的水溶液混合均匀，控制温度在0～30℃开始滴加0.4～0.8倍重量戊酰氯与1～10倍重量芳香类溶剂的混合物，0.5～4小时滴加结束，维持10～40℃搅拌1～3小时，分去水层，有机层用饱和食盐水洗涤，得戊酰化物溶液直接用于后续合成或蒸去部分溶剂，析出戊酰化物固体备用；(2)用上步制备的戊酰化物溶液或戊酰化物固体溶于与步骤(1)所用溶剂相同(也可不同)的溶剂的溶液，0.5～4.0倍物质的量叠氮酸的金属盐和0.5～2.0倍物质的量的胺盐或其他路易斯酸，搅拌均匀，加热至70～150℃，回流反应10～50小时，反应结束后冷却至室温，加入饱和食盐水洗涤，有机层再加入10％～30％的碱的水溶液，控制温度在0～40℃反应4～10小时，分去有机层，向碱层加入适量芳香类溶剂洗涤，降温至0℃以下，用氯化氢水溶液调节pH值1～2，用乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗涤，蒸去部分乙酸乙酯，冷却析结晶，过滤，得缬沙坦。

在本发明的方法中，所述缩合物N-[(2′-氰基-1，1′-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯中的烷基为甲基、乙基、异丙基或苄基等可接受的取代基，芳香类溶剂为甲苯，对氯甲苯或二甲苯等可接受的各种溶剂，优选甲苯或对氯甲苯；溶剂的使用量为缩合物(盐酸盐)重量的1.5～20倍，优选10倍；碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等；叠氮酸的金属盐包括叠氮钠，叠氮钾，叠氮锂等，胺盐或其他路易斯酸为三乙胺盐，甲胺盐，乙二胺盐或叔丁胺盐等有机盐以及氯化铵，氯化锌，硫酸亚铁等无机盐，胺盐或其他路易斯酸的酸根为盐酸根，硫酸根，硝酸根等无机酸根以及乙二酸根，草酸根，对甲苯磺酸根等有机酸根，最佳为三乙胺盐酸盐。本发明中涉及上述步骤(1)的步骤的戊酰化和步骤(2)的合成缬沙坦两步，反应溶剂均可选用甲苯，对氯甲苯或二甲苯等可接受的各种溶剂，两个步骤可以选用相同或不同的溶剂，优选为选用同一种溶剂，最佳为甲苯。

本发明的方法收率高，以缩合物计算总收率可大于75％，并且具有下列显著优点：

1)在缬沙坦改进的合成中不用价格昂贵而且腐蚀性极强，易对环境造成较大危害的有机锡卤化物，从根本上避免了产品中残留的重金属锡超标。

2)两步反应选用价格相对便宜而且回收简便的溶剂，并且可以以一锅法合成缬沙坦，中途可以不切换溶剂，另外个别溶剂对于反应有很好的促进作用，比如采用对氯甲苯做溶剂，可以使反应时间缩短到10小时以内，大大提高了工作效率。有利于规模化生产

具体实施方式：

实例1

加入50L饮用水，再加入25kg碳酸钾搅拌至溶清，再加入20kg缩合物盐酸盐和150L甲苯，搅拌至溶清。控制温度在20～30℃开始滴加9kg戊酰氯与25L甲苯混合液，约2小时滴加完毕，再维持温度在20～30℃搅拌反应1小时，静置分层，分去下层水层，有机层再加入饱和食盐水洗涤。分去食盐水层，有机层(戊酰化物溶液)待用。用上步制备的戊酰化物溶液，再加入叠氮钠7.3Kg，三乙胺盐酸盐17.8kg搅拌均匀，加热至回流，反应20小时，回流结束后冷却至30℃，再加入饱和食盐水50L，静置分层。分去食盐水层，有机层再用适量饱和食盐水洗涤。有机层再加入13％KOH溶液180L，控制温度在40℃反应4小时，分去有机层。碱层再加入适量甲苯洗涤，分去甲苯层。降温至0℃，再滴加6N的盐酸，调节PH值1～2。再加入乙酸乙酯400ml提取，分去水层。有机层再加入饱和食盐水洗涤，分层。维持温度在40℃，减压蒸出部分乙酸乙酯，冷却至-5℃以下析结晶12小时，过滤，烘干，得产品缬沙坦，，收率78％。

实例2

用碳酸钠代替实例1中的碳酸钾外，其余同实例1，收率75％。

实例3

用碳酸氢钠代替实例1中的碳酸钾外，其余同实例1。

实例4

用碳酸氢钾代替实例1中的碳酸钾外，其余同实例1。

实例5

将实例1中的芳香类溶剂甲苯改为对氯甲苯外，其余同实例1。

实例6

将实例1中的芳香类溶剂甲苯改为二甲苯外，其余同实例1。

实例7

除叠氮钠改为叠氮钾外，其余同实例1。

实例8

除叠氮钠改为叠氮锂外，其余同实例1。

实例9

将三乙胺盐酸盐改为三乙胺硫酸盐，其余同实例1。

实例10

将三乙胺盐酸盐改为乙二胺盐酸盐，其余同实例1。

实例11

将三乙胺盐酸盐改为叔丁胺盐酸盐，其余同实例1。

实例12

将三乙胺盐酸盐改为氯化铵，其余同实例1。

实例13

将三乙胺盐酸盐改为氯化锌，其余同实例1。

实例14

将实例2中的芳香类溶剂甲苯改为对氯甲苯外，其余同实例2。

实例15

将实例2中的芳香类溶剂甲苯改为二甲苯外，其余同实例2。

实例16

除叠氮钠改为叠氮钾外，其余同实例2。

实例17

除叠氮钠改为叠氮锂外，其余同实例2。

实例18

将三乙胺盐酸盐改为氯化锌，其余同实例2。

实例19

将实例3中的芳香类溶剂甲苯改为对氯甲苯外，其余同实例3。

实例20

将实例3中的芳香类溶剂甲苯改为二甲苯外，其余同实例3。

实例21

除叠氮钠改为叠氮钾外，其余同实例3。

实例22

将三乙胺盐酸盐改为氯化铵，其余同实例3。

实例23

将三乙胺盐酸盐改为氯化锌，其余同实例3。

实例24

将实例4中的芳香类溶剂甲苯改为对氯甲苯外，其余同实例4。

实例25

将实例4中的芳香类溶剂甲苯改为二甲苯外，其余同实例4。

实例26

除叠氮钠改为叠氮钾外，其余同实例4。

实例27

除叠氮钠改为叠氮锂外，其余同实例4。。

实例28

将三乙胺盐酸盐改为氯化铵，其余同实例4。

实例29

将三乙胺盐酸盐改为氯化锌，其余同实例4。

实例30

除叠氮钠改为叠氮钾外，其余同实例5。

实例31

除叠氮钠改为叠氮锂外，其余同实例5。

实例32

将三乙胺盐酸盐改为氯化铵，其余同实例5。

实例33

将三乙胺盐酸盐改为氯化锌，其余同实例5。

实例34

将三乙胺盐酸盐改为氯化亚铁，其余同实例5。

实例35

除叠氮钠改为叠氮钾外，其余同实例6。

实例36

除叠氮钠改为叠氮锂外，其余同实例6。

实例37

将三乙胺盐酸盐改为三乙胺硫酸盐，其余同实例6。

实例38

将三乙胺盐酸盐改为氯化铵，其余同实例6。

实例39

将三乙胺盐酸盐改为氯化锌，其余同实例6。

实例40

将三乙胺盐酸盐改为氯化亚铁，其余同实例6。

实例41

将三乙胺盐酸盐改为氯化铵，其余同实例7。

实例42

将三乙胺盐酸盐改为氯化锌，其余同实例7。

实例43

将三乙胺盐酸盐改为氯化亚铁，其余同实例7。

实例44

除叠氮钠改为叠氮钾外，其余同实例37。

实例45

除叠氮钠改为叠氮锂外，其余同实例37。

Claims

1.一种合成缬沙坦的方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(1)将化合物3与0.5～10倍重量的芳香类溶剂及碳酸盐的水溶液混合均匀，控制温度在0～30℃开始滴加0.4～0.8倍重量戊酰氯与1～10倍重量芳香类溶剂的混合物，0.5～4小时滴加结束，维持10～40℃搅拌1～3小时，分去水层，有机层用饱和食盐水洗涤，得戊酰化物溶液直接用于后续合成或蒸去部分溶剂，析出化合物2备用；

(2)用上步制备的化合物2溶于甲苯，向其中加入0.5～4.0倍戊酰化物物质的量的叠氮酸的金属盐和0.5～2.0倍物质的量的三乙胺盐酸盐，搅拌均匀，加热至70～150℃，回流反应10～50小时，反应结束后冷却至室温，加入饱和食盐水洗涤，有机层再加入10％～30％的碱的水溶液，控制温度在0～40℃反应4～10小时，分去有机层，向碱层加入适量芳香类溶剂洗涤，降温至0℃以下，用氯化氢溶液调节PH值1～2，用乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗涤，蒸去部分乙酸乙酯，冷却析结晶，过滤，得化合物1：

上式中：化合物1为N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，其中R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基；当R为H时，即为缬沙坦；

化合物2为N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯，其中R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基；

化合物3N-[(2’-氰基-1，1’-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯盐酸盐，其中R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基。

2.按权利要求1所述的一种合成缬沙坦的方法，其特征在于步骤(2)叠氮酸的金属盐为叠氮钠，叠氮钾或叠氮锂。

3.按权利要求1所述的一种合成缬沙坦的方法，其特征在于所述溶剂优选甲苯。

4.按权利要求1所述的一种合成缬沙坦的方法，其特征在于步骤(2)反应是在70～150℃的温度范围内进行。

5.按权利要求1所述的一种合成缬沙坦的方法，其特征在于步骤(2)制备的式1化合物可以未经分离进行酯水解反应得到缬沙坦。

6.按权利要求1所述的一种合成缬沙坦的方法，其特征在于该方法包括由式3化合物与戊酰氯在芳香类溶剂中在碳酸盐的水溶液存在下反应得到式2化合物，在分离碳酸盐及其酸式盐后，式2化合物不需要从溶剂中分离出来，直接用于制备式1化合物。

7.按照权利要求6所述的方法，所述的溶剂为甲苯，对氯甲苯或二甲苯。