CN101214325B - 复方陈香胃药物的制备方法及其新用途 - Google Patents

Abstract

对本发明公开了复方陈香胃药物的制备方法及其新用途。制备方法是：1、陈皮用60％-85％乙醇提取，回收乙醇，浓缩成流浸膏；2、木香、石菖蒲水蒸汽蒸馏提取挥发油，蒸馏液滤过，浓缩成流浸膏；3、大黄采用超微粉碎，超微粉备用；4、碳酸氢钠、重质碳酸镁、氢氧化铝分别粉碎成细粉，混匀；5、将陈皮浸膏和木香、石菖蒲浸膏合并，加入大黄超微粉碎粉和碳酸氢钠、重质碳酸镁、氢氧化铝细粉，制粒，干燥，喷入木香、石菖蒲挥发油，混匀，制成片剂/胶囊剂。本发明的复方陈香胃药物对中枢神经系统有药理作用，尤其是具有镇静、镇痛、催眠、抗惊厥作用。

Description

复方陈香胃药物的制备方法及其新用途

技术领域

本发明涉及到医药领域，尤其涉及到一种复方陈香胃药物组合物的制备方法及其新用途。

背景技术

本发明是在《中华人民共和国卫生部部颁标准》第十八册上收载的复方陈香胃片基础上，经改进工艺并有实质性创新的一项新技术。复方陈香胃片是中西药结合的江西名方，最早收载于江西省地方药品标准。本发明人通过提高质量标准后列入国家标准，之后本发明人又对该产品的制备工艺、药理药效学、毒理学、临床做了系统的研究工作，使该产品被列为国家中药保护品种。

随着医药技术长足的发展，本发明的复方陈香胃药物的制备方法也将不再全部以传统的普通粉碎的生药粉入药。纵观现有的三个复方陈香胃药物的专利申请文案，他们从不同角度对这一有着确切疗效的中西药复方制剂做了一些改进。专利申请号为03118496.0的复方陈香胃分散片的制备方法，该方法将陈皮、木香、石菖蒲提取挥发油，并采用β环糊精包合技术形成包合物，药渣粉碎成细粉，制粒，制成分散片。该发明似有创新，但仍有较大的缺陷。如提取挥发油后的药渣仍然粉碎入药，既不经济又不科学，也不能减少服用剂量，没有克服全部粉碎入药的缺陷，反而增加了不必要的提取挥发油的工序。

另一发明专利申请号为03116870.1的复方陈香胃片及其制备方法的专利，该专利的技术与卫生部十八册收载的复方陈香胃片的处方、工艺制法一致，全部药材和化学原料药粉碎后制粒，压片。本发明采用了水提、醇提和超微粉碎，与它该专利有着本质区别。

第三个专利申请号为03124507.2的复方陈香胃丸及制备方法的专利，该专利技术方案与03118496.0的专利方案类似。其特征在于陈皮、木香、石菖蒲提取挥发油并用环糊精包合技术制成包合物，药渣粉碎后与大黄粉及其他化学药粉混合制丸。该技术最后仍然是所有药材都以药粉入药，尤其是提取挥发油后的药材再粉碎入药还不如直接粉碎入药，因为提取挥发油后的药渣不容易干燥和粉碎，增加了生产工序，同样是不经济、不科学的创新。陈皮虽经过水蒸馏提取挥发油，但其有效活性成分陈皮苷含量极低，不能很好地发挥治疗作用，该专利也仅局限于丸剂剂型的保护，技术方案与上述专利无实质性特点和进步。

本发明的创新之处在于针对药材有效部位和有效活性成分不同而采用不同的提取处理方法。

本发明中的陈皮采用乙醇回流提取，木香、石菖蒲采用水蒸汽蒸馏提取挥发油，大黄采用超微粉碎技术，其余化学药均采用普通粉碎技术粉碎成细粉，这样处理是基于以下原因：

陈皮是芸香科植物橘(citrus reticulate blanco)及其栽培变种的干燥成熟果皮，主要含有挥发油、黄酮类、生物碱、肌醇等化学成分，挥发油中主要含有柠檬烯，黄酮类主要为橙皮苷。中医认为，陈皮具有理气健脾、燥湿化痰的功能。现代药理研究表明，陈皮对消化系统的作用表现为对胃肠平滑肌的双向调节，既能抑制胃肠运动，又能兴奋胃肠运动，对消化酶的活性有明显的促进作用。陈皮中的陈皮苷作为主要有效活性成分之一，它在蒸馏和水提后的制剂中含量甚微，在醇提浸膏中陈皮苷含量较高，药理作用更强(见正交试验法优选降脂减肥胶囊中陈皮挥发油提取工艺《中国实验方剂学杂志》，第13卷第4期，2007年4月.姚风云，肖洪彬卜等和陈皮中橙皮苷提取工艺实验教学研究《贵阳医学院学报》第31卷第6期，2006年12月)。

木香为菊花植物木香Aucklandia lappa Qencne.的干燥根。木香有行气止痛、健脾消食的功效。挥发油是木香主要有效药用部位，含有多种倍半萜类化合物，尤以木香烯内酯、脱氢木香内酯、∝-木香醇、∝-木香酸含量最高，具有抗炎、抗肿瘤、抗病毒生物活性。本发明采用蒸馏法提取木香挥发油，蒸馏液浓缩成流浸膏，可以充分提高木香有效成分收得率，增强临床疗效。

石菖蒲是天南星科石菖蒲Acorus tatarinowii Sch ott的干燥块茎。药典记载，石菖蒲具有化湿开胃、开窍豁痰、醒神益智的功能。现代研究表明，石菖蒲含有34种挥发油，包括β-细辛醚、∝-细辛醚、石竹烯，而倍半萜类、苯丙素类化合物是挥发油的主要成分。此外还有糖类、有机酸、氨基酸等成分。通过蒸馏提取挥发油，水溶性活性成分经分离后浓缩成流浸膏得以保留，对减少服用剂量、减少不良反应和提高临床疗效将产生积极意义。

《部颁标准》十八册收载的复方陈香胃片为行气和胃，制酸止痛。用于气滞型胃脘疼痛、脘腹痞满、嗳气吞酸等症，胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎见上述症状属气滞证者。

本发明人经过研究发现，本发明制备的复方陈香胃药物制剂对中枢神经系统有药理作用，尤其是指它可用于镇静、镇痛、催眠、抗惊厥的新用途。

发明内容

本发明的目的在于提供一种复方陈香胃药物的制备方法及其新用途。

本发明通过以下方案予以实施

本发明是通过以下步骤实现的：以陈皮、木香、石菖蒲、大黄、碳酸氢钠、氢氧化铝、重质碳酸镁为原料制成。

1、陈皮用乙醇提取，回收乙醇，得陈皮流浸膏；

2、木香、石菖蒲用水蒸汽蒸馏提取挥发油，蒸馏液浓缩成流浸膏，另器保存，备用；

3、将大黄，先粉碎成过80的中细粉，再超微粉碎成0.1μm-10μm微米粉、小于0.1μm的纳米粉和10μm-150μm的细粉的混合粉料，并按不少于95％的收得率投料；

4、将碳酸氢钠、氢氧化铝、重质碳酸镁分别粉碎成细粉，过120目筛，混匀，备用；

5、将木香、石菖蒲流浸膏与陈皮流浸膏混合，将步骤4的细粉和步骤3的大黄混合粉料混匀，加入到混合流浸膏中，加辅料，制粒，干燥，喷入木香、石菖蒲挥发油，过筛，制成胶囊剂/片剂。

上述原料药的重量份为：陈皮75-100木香12-30石菖蒲8-20大黄12-30碳酸氢钠12-25氢氧化铝75-100重质碳酸镁12-25

本发明步骤1陈皮用60％-85％的乙醇提取，加8-12倍量乙醇，回流提取2-3次，每次1-2.5小时，合并回流液，过滤，回收乙醇，浓缩成流浸膏；亦可用渗漉法提取，用60％-85％乙醇浸渍12-48小时后渗漉，初漉液另器保存，渗漉速度可以每千克药材3-5ml/分钟的速度，续漉液回收乙醇后与初漉液合并，回收乙醇，继续浓缩成流浸膏。

本发明步骤2的木香、石菖蒲加8-14倍量的水蒸馏2-3次，每次1-2.5小时，收集挥发油，水蒸馏液合并，滤过浓缩成流浸膏，另器保存，备用。

上述蒸馏液滤过可用专业材料陶瓷膜微滤，也可经高速离心后分取上清液，或用絮凝剂如壳聚糖絮凝澄清剂、101果汁澄清剂、蛋清絮凝剂等吸附澄清而除去药液中较大的悬浮颗粒，还可用醇沉法除去大部分杂质，既可单用上述澄清方法，也可联合应用，如粗滤-吸附澄清，吸附澄清-高速离心，粗滤-微滤、粗滤-醇沉。

本发明步骤3大黄，先粉碎成过80的中细粉，再超微粉碎，粉粒的粒径为0.1μm以下、0.1μm-10μm和10μm-150μm的混合粉粒，其中0.1μm以下和0.1μm-10μm的混合粉粒为主，并按不少于95％的得粉率投料。

本发明4的碳酸氢钠、氢氧化铝、重质碳酸镁化学原料药分别粉碎成细粉，过120目筛，混匀。

本发明的有益效果：

1、本发明将大黄中药材采用超微粉碎成微米粉、纳米粉和细粉的混合粉粒体，使植物细胞破壁，有利于药材有效成分的溶出，提高溶出度，溶散时限短，吸收好，起效快，生物利用度高；在产业化领域，因超微粉碎是在封闭系统中进行，不产生粉尘污染，可以达到绿色环保生产要求，同时还可提高得粉率。

2、本发明将石菖蒲、木香采用水蒸汽蒸馏提取挥发油，陈皮采用醇提取有效成分的工艺以提取物替代全粉入药，一方面可以减少不良反应，提高疗效；另一方面，由于用流浸膏替代生药粉制剂，可以减少服用剂量；第三，用流浸膏入药其生物学指标容易控制，细菌数限量只有生药粉制剂的十分之一，霉菌、酵母菌也低于以生药粉入药的制剂。

3、本发明除了部颁标准第十八册记载可用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎外，还对中枢神经系统有作用，尤其是具有镇静、镇痛、催眠、抗惊厥的作用。

具体实施方式

下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例仅仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下，其变型和/或变体都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数，另外，本发明说明书中的(W/W)是指重量比或者重量比浓度，(V/V)是指体积比或者体积比浓度，W/V是指重量与体积的比例。

实施例1

陈皮80g木香20g石菖蒲11g大黄20g碳酸氢钠20g氢氧化铝80g重质碳酸镁20g

取陈皮，用75％的乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，回收乙醇，得流浸膏，备用；木香、石菖蒲水蒸汽蒸馏二次，每次2小时，挥发油另器保存，蒸馏液过滤，浓缩成流浸膏备用；取大黄，先粉碎成过80的中细粉，再超微粉碎成0.1μm-10μm的微米粉和小于0.1μm的纳米粉、10μm-150μm的混合粉料，并按不少于95％的得粉率留取备用；碳酸氢钠、重质碳酸镁、氢氧化铝分别粉碎成细粉，过120目筛备用；将陈皮流浸膏和木香、石菖蒲流浸膏合并，加入大黄粉料和碳酸氢钠、重质碳酸镁、氢氧化铝细粉和糊精，制粒，干燥，喷入木香、石菖蒲挥发油，混匀，制成片剂。

实验例1镇痛试验(扭体法)

取30只小鼠，雌雄各半，称重，随机分成3组，分别按临床剂量灌服相应的药物，对照组灌服等体积的生理盐水，灌胃后30min，每组腹腔注射0.6％的冰醋酸溶液(0.2ml/只)，观察小组在30min内的扭体次数，计算镇痛率，结果见表1。

表1  复方陈香胃药物对小鼠化学致痛的影响(

n＝10)

组别	给药剂量/g.kg	扭体次数	镇痛率(％)
				生理盐水组复方陈香胃药物香连丸组	0.2ml/只97.4017.55	18.5±2.05.0±1.4<sup>**</sup>13.2±5.8<sup>*</sup>	72.4328.65

与生理盐水组比较，^*P＜0.05^**P＜0.01

结果表明，在药剂的临床剂量下，本发明的镇痛率为72.43％，且与对照组相比有显著性差异，说明本发明有镇痛作用。

实验2本发明的制剂对小鼠阈下剂量戊巴比妥钠睡眠时间的影响

取雄性小鼠60只，随机分成4组，即复方陈香胃片高、中、低剂量组和阴性对照组，观察组分别按95、75、55g/kg给药剂量，各组小鼠灌胃给药7天，1次/天，阴性对照组给予生理盐水，末次给药30分钟后，腹腔注射戊巴比妥钠(55mg/kg体重)，分别记录睡眠出现和消失的时间。因戊巴比妥钠本身类似于阳性对照组，本发明的复方陈香胃是对抗戊巴比妥钠睡眠的，因此在此不需要进行阳性对照。

表2复方陈香胃片对小鼠阈下剂量戊巴比妥钠睡眠时间的影响(

n＝15)

组别	入睡时间(min)	睡眠持续时间(min)	缺氧死亡时间(min)
				阴性对照组本发明高剂量组本发明中剂量组本发明低剂量组	5.09±0.785.36±1.075.77±2.025.58±1.50	36.33±14.3217.57±6.92<sup>**</sup>30.75±12.3118.22±6.86<sup>**</sup>	36.21±5.046.96±8.2<sup>*</sup>47.15±4.77<sup>**</sup>44.60±8.20<sup>*</sup>

与阴性对照组比较^*P＜0.01  ^**P＜0.001

结果表明，本发明的复方陈香胃片高、低剂量组均能显著缩短小鼠睡眠持续时间，与阴性对照组比较，具有极显著性差异(P＜0.001)，中剂量组有缩短小鼠睡眠持续时间的趋势，但与阴性对照组比较无显著性差异。

实施例2

陈皮75g木香25g石菖蒲15g大黄25g碳酸氢钠20g氢氧化铝75g重质碳酸镁20g

取陈皮，加10倍重量份80％的乙醇回流提取二次，每次2小时，回收乙醇，得流浸膏，备用；木香、石菖蒲分别加8倍重量份的水蒸馏二次，第一次2小时，第二次1.5小时，挥发油另器保存，蒸馏液过滤，浓缩成流浸膏备用；取大黄，超微粉碎成0.1μm-10μm的微米粉和小于0.1μm的纳米粉混合粉料，并按不少于95％的得粉率留取备用；碳酸氢钠、重质碳酸镁、氢氧化铝分别粉碎成细粉，过120目筛备用；将陈皮流浸膏和木香、石菖蒲流浸膏合并，加入大黄粉料和碳酸氢钠、重质碳酸镁、氢氧化铝细粉，制粒，干燥，喷入木香、石菖蒲挥发油，混匀，制成胶囊剂。

实验3小鼠热板法镇痛试验

筛选合格雌性小鼠，分为模型组、消炎痛对照组和本发明的复方陈香胃胶囊观察组，将小鼠放在热板上至出现舔足所需时间(s)作为鼠的病阈值，凡舔足所用时间小于5s或大于30s或跳跃者弃之不同。将合格小鼠随机分成5组，再测其痛阈值，作为该鼠给药前的痛阈值，观察受试药的作用，试验前小鼠禁食12h，各组均灌胃给药，于给药后30、60、90、120min分别测小鼠病阈值，如60s仍无反应，将小鼠取出，以免烫伤，其痛阈以60s计算。结果见表3。

表3  热板法所致小鼠痛阈值的影响

组别

剂量(g/kg)

动物数

给药前潜伏期

给药后潜伏期(s)

30min

60min

90min

120min

模型组消炎痛组Co陈香胃胶囊Co陈香胃胶囊Co陈香胃胶囊

0.0162521.067.022.34

1212111111

15.98±5.3415.33±6.3115.63±3.5515.77±5.8715.36±4.7

16.83±4.2619.76±6.4622.26±6.09<sup>*</sup>17.91±5.2717.29±6.93

15.24±3.7128.58±10.5419.92±6.77<sup>**</sup>21.40±4.27<sup>*</sup>22.12±4.43<sup>*</sup>

16.26±4.2125.12±8.61<sup>**</sup>19.15±4.3218.75±2.8317.10±3.46

13.72±2.9622.43±5.98<sup>*</sup>20.10±9.35<sup>*</sup>18.52±4.4619.57±4.97<sup>*</sup>

与模型组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01

结果表明，本发明的复方陈香胃胶囊在给药后30、60、90、120min能提高小鼠的痛阈值，中、低剂量组均能在给药后60、120min提高小鼠的痛阈值，与模型对照组比较有显著性差异。

Claims (5)

1.一种复方陈香胃药物的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：取陈皮75-100重量份，用60％-85％的乙醇提取，回收乙醇，得流浸膏，备用；木香12-30重量份、石菖蒲8-20重量份水蒸馏提取挥发油，蒸馏液过滤，浓缩成流浸膏备用；取大黄12-30重量份，先粉碎成过80目筛的中细粉，再超微粉碎，并按不少于95％的超微粉得粉率留取备用；碳酸氢钠12-25重量份、重质碳酸镁12-25重量份、氢氧化铝75-100重量份分别粉碎成细粉，过120目筛备用；将陈皮流浸膏和木香、石菖蒲流浸膏合并，加入大黄粉料和碳酸氢钠、重质碳酸镁、氢氧化铝细粉，制粒，干燥，喷入木香、石菖蒲挥发油，混匀，制成片剂/胶囊剂。

2.如权利要求1所述的复方陈香胃药物的制备方法，其特征在于乙醇提取陈皮可用渗漉法或者回流法。

3.如权利要求1所述的复方陈香胃药物的制备方法，其特征在于它是由下列重量份成分制成的：陈皮75-100木香12-30石菖蒲8-20大黄12-30碳酸氢钠12-25重质碳酸镁12-25氢氧化铝75-100。

4.如权利要求1-3任一项所述的方法制备得到的复方陈香胃药物。

5.如权利要求1-3任一项所述的方法在制备药物中的用途，所述药物对中枢神经系统具有作用，该作用为镇静、镇痛、催眠、抗惊厥的作用。