CN101184753A - 新颖的mchr1拮抗剂以及它们用于治疗mchr1介导的病症和疾病的用途 - Google Patents

Abstract

式I化合物或其药用盐，式中R¹、D、R²、A和R³如说明书中所述，制备方法，包含它的组合物及其使用方法。

Description

新颖的MCHR1拮抗剂以及它们用于治疗MCHR1介导的病症和疾病的用途

技术领域

本发明涉及用于治疗或预防情绪变化(mood changes)、焦虑(anxiety)、抑郁(depression)、肥胖症及相关病症(obesity and related disorders)、进食障碍(eating disorders)、精神障碍(psychiatric disorders)、神经障碍(neurologicaldisorders)和疼痛(pain)有关的症状或病症的化合物，组合物和方法。

背景技术

黑色素集中激素(Melanin-concentrating hormone，MCH)是一种环状神经肽，其牵涉在脑内数种功能的调节中。已经发现，黑色素集中激素为进食行为和能量稳态的主要调节剂，并且是353-氨基酸孤儿G-蛋白偶联受体(GPCR，称之为SLC-1，也称之为GPR24)的天然配体。SLC-1与生长抑素受体顺序同源，并且通常称为“黑色素集中激素受体”(MCH受体1型，MCH1受体，或者MCHR1)(Chambers et al.，Nature 400：261-65(1999)；Saito et al.，Nature 400：265-69(1999)；及Saito et al.，TEM 11(8)：299-303(2000))。

在缺乏MCH1受体的小鼠中，对MCH摄食反应没有增强，并且观察到贫瘦表型，这表明该受体负责调节MCH的摄食作用，Marsh et al.，Proc NatlAcad Sci U S A.99(5)：3240-5，(2002)。MCH受体拮抗剂也显示出阻滞MCH的摄食作用(Takekawa et al.，Eur.J Pharmacol.438(3)：129-35，(2002))，并且降低饮食引起的肥胖大鼠的体重和肥胖(Borowsky et al.，Nat Med.8(8)：825-30，(2002))。MCH1受体的分布和序列的保守性，表明该受体在人和啮齿类动物中具有类似的作用。由此，已经提议用MCH受体拮抗剂治疗肥胖症以及其它以过量进食和体重为特征的病症。

新出现的证据还表明，MCHR1具有调节情绪和紧张的作用。在中枢神经系统内，MCHR1 mRNA和蛋白分布于各种下丘脑核群(包括室旁核(PVN))、伏核壳(nucleus accumbens shell)，以及数种边缘结构(包括海马、中隔、扁桃体、蓝斑和背缝核)，所有这些均被认为与情绪和紧张的调节有关(Hervieu et al.，European Journal of Neuroscience.12(4)：1194-216，(2000)；Saitoet al.，Journal of Comparative Neurology.435(1)：26-40，(2001)；Borowsky et al)。

尽管也已报道过MCH注入的相反抗焦虑作用(Kela et al.，RegulatoryPeptides.114(2-3)：109-14，(2003))，但是报道过将MCH引入内侧视前区，引起焦虑(Gonzalez et al.，Peptides.1996；17(1)：171-7，(1996))。在大鼠受迫游泳试验中，将MCH注入高丰度MCHR1的伏核壳中，降低活动性，这表明一种抑制作用(Sears et al.，J Neurosci.25(11)：2933-40(2005))。此外，还报道过MCHR1拮抗剂在啮齿类中具有抗抑郁和抗焦虑作用，表明了MCHR1的抑郁和焦虑作用(Borowsky et al.；Chaki et al.，JPET 313：831-839，(2005))。

发明内容

本发明提供用于治疗或预防MCHR1介导的症状和病症的化合物和组合物及其方法。该化合物为MCHR1的拮抗剂并具有式I的结构：

式中：

D选自-CH₂-或-O-，以及

R¹选自-C_1-6亚烷基-NR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶各自独立地选自氢或-C_1-6烷基，或者R⁵和R⁶与其相连接的N一起选自吗啉代或式II基团：

其中m为1、2或3，及式II基团任选被＝O取代；

或者，R¹选自：

其中R⁴选自氢，-C_1-6烷基，-C_3-8环烷基，-C_3-8环烷氧基烷基(C_3-8cyclooxyalkyl)或苄基，且n为1、2或3，

R²选自氢，-C_1-6烷基或C_3-8环烷基；

A选自-CH₂-或-C(＝O)-；

R³各自独立地选自氢，卤素，-CN，-NO₂，-CF₃，-CONR⁷R⁸，-S(O)_nR⁷，-NR⁷R⁸，-CH₂NR⁷R⁸，-OR⁷，-CH₂OR⁷，-NC(＝O)R⁷，-CO₂R⁷，-C_1-6烷基，-C_2-6烯基，-C_2-6炔基，-C_1-6烷氧基，-C_3-8环烷基，-O-CH₂-O-，或者-G-Ar，

其中G为-O-，-CH₂-，-O-CH₂-或者化学键，及

Ar选自具有0、1或2个氮原子，0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳环或杂芳环，或者选自具有0、1、2或3个氮原子，0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合的芳环或杂芳环系；

其中Ar是未取代的或者具有1、2或3个取代基，该取代基各自独立地选自-C_1-6烷基，-C_2-6烯基，-C_2-6炔基，卤素，-CN，-NO₂，-CF₃，-CONR⁷R⁸，-S(O)_nR⁷，-NR⁷R⁸，-CH₂NR⁷R⁸，-OR⁷，-CH₂OR⁷，-NC(＝O)R⁷或-CO₂R⁷；

其中R⁷和R⁸独立地选自氢，-C_1-6烷基，-C_1-6烷氧基或-C_3-8环烷基。

本发明还包括式I化合物的立体异构体、对映异构物、体内可水解的前体和药用盐，包含它们的药物组合物和制剂，单独采用它们或者与其它治疗活性化合物或物质联用治疗疾病或病症的方法，用于制备它们的方法和中间体，它们作为药物的用途，它们在制备药物中的用途，及它们在诊断和分析中的用途。具体地，本发明提供用于治疗或预防与情绪变化，焦虑，抑郁，肥胖症及相关病症，进食障碍，精神障碍，神经障碍和疼痛有关的症状或病症的化合物，包含它们的组合物以及方法。

本发明的化合物是式I化合物或其可体内水解的前药或药用盐，：

式中：

D选自-CH₂-或-O-，以及

R¹选自-C_1-6亚烷基-NR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶各自独立地选自氢或-C_1-6烷基，或者R⁵和R⁶与其相连的N一起选自吗啉代或式II基团：

其中m为1、2或3，及式II基团任选被＝O取代；

或者，R¹选自：

其中R⁴选自氢，-C_1-6烷基，-C_3-8环烷基，-C_3-8环烷氧基烷基或苄基，且n为1、2或3，

R²选自氢，-C_1-6烷基或C_3-8环烷基；

A选自-CH₂-或-C(＝O)-；

R³各自独立地选自氢，卤素，-CN，-NO₂，-CF₃，-CONR⁷R⁸，-S(O)_nR⁷，-NR⁷R⁸，-CH₂NR⁷R⁸，-OR⁷，-CH₂OR⁷，-NC(＝O)R⁷，-CO₂R⁷，-C_1-6烷基，-C_2-6烯基，-C_2-6炔基，-C_1-6烷氧基，-C_3-8环烷基，-O-CH₂-O-，或-G-Ar，

其中G为-O-，-CH₂-，-O-CH₂-或者化学键，及

Ar选自具有0、1或2个氮原子，0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳环或杂芳环，或者选自具有0、1、2或3个氮原子，0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合的芳环或杂芳环系；

其中Ar是未取代的或者具有1、2或3个取代基，该取代基各自独立地选自-C_1-6烷基，-C_2-6烯基，-C_2-6炔基，卤素，-CN，-NO₂，-CF₃，-CONR⁷R⁸，-S(O)_nR⁷，-NR⁷R⁸，-CH₂NR⁷R⁸，-OR⁷，-CH₂OR⁷，-NC(＝O)R⁷或-CO₂R⁷；

其中R⁷和R⁸独立地选自氢，-C_1-6烷基，-C_1-6烷氧基或-C_3-8环烷基，

条件是所述化合物不为N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-3-苯氧基-苯甲酰胺或N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺。

本发明的具体化合物为下面式I化合物：

式中：

D为-O-，以及

R¹，R²和R³如前面所定义的。

本发明的其它具体化合物为下面式I化合物：

式中：

A为-C(＝O)-，且D，R¹，R²和R³如前面所定义的。

本发明的其它具体化合物为下面式I化合物：

式中：

D选自-CH₂-或-O-，以及

R¹选自：

其中R²，A，R³和R⁴如前面所定义的。

本申请描述本发明的示例性化合物。

本发明的其它方面涉及本申请所述的化合物中一或多个原子为相同元素的放射性同位素的化合物。在本发明该方面的具体形式中，所述化合物标记有氚。这种放射性标记化合物如下合成：引入放射性标记的原料合成，或者在氚的情况下利用已知方法通过氢与氚的交换合成。已知的方法包括(1)亲电卤化，接着在氚源存在下还原卤素，例如，在钯催化剂的存在下用氚气进行氢化，或者(2)在氚气和适宜有机金属(如钯)催化剂存在下进行氢与氚的交换。

标记有氚的本发明化合物可用于发现新的药用化合物，所述新的药用化合物与MCH1受体结合并通过激动作用、部分激动作用或拮抗作用调节MCH1受体的活性。这氚标记的化合物可用于测定中，来测量该化合物的置换，进而评价配体与MCH1受体的结合。

本发明的其它方面涉及另外包含一或多个放射性同位素原子的本文所述的化合物。在本发明该方面的具体形式中，化合物包含放射性卤素。这种放射性标记的化合物是由已知的方法通过引入放射性标记原料合成的。在本发明该方面的具体实施方案中，放射性同位素选自¹⁸F，¹²³I，¹²⁵I，¹³¹I，⁷⁵Br，⁷⁶Br，⁷⁷Br或⁸²Br。在本发明该方面的更具体实施方案中，所述放射性同位素为¹⁸F。

本发明的另一方面涉及本文中所述的式I化合物，包括N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-3-苯氧基-苯甲酰胺和N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，以及该化合物在治疗中的用途或用于治疗的组合物。

本发明的另一方面包括本文所述拮抗剂化合物在治疗由MCH1受体的作用介导的疾病中的用途。本发明更具体的方面涉及该化合物在治疗由MCH1受体的作用介导的疾病中的用途。

本发明的另一方面包括治疗或预防对MCH1受体的调节是有益的疾病或病症的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明拮抗剂化合物给药于患有所述疾病或病症的患者。

本发明该方面的一个实施方案是治疗或预防的方法，其中所述病症为情感障碍，焦虑，或者抑郁。更具体的实施方案包括焦虑，泛化性焦虑症，恐慌发作，惊恐性障碍，强迫症，抑郁和双相性精神障碍的治疗或预防。本发明该方面的另一实施方案提供用于治疗肥胖症及相关病症，进食障碍，精神障碍，神经障碍和疼痛的化合物。

根据本发明的另一方面，提供治疗下列疾病的方法：肥胖症，精神障碍，焦虑，焦虑性-抑郁症，抑郁，双相性精神障碍，ADHD，认知障碍(cognitivedisorders)，记忆障碍，精神分裂症，癫痫和有关症状，以及神经障碍和疼痛有关的病症，该方法包括将药理有效量的式I化合物给药于需要治疗的患者。

本发明的又一方面，提供用于治疗肥胖症、II型糖尿病、代谢综合征和预防II型糖尿病的方法，包括将药理有效量的式I化合物给药于需要治疗的患者。

本发明的又一方面，提供制备式I化合物的方法。

本发明化合物的优点在于，与已知的化合物相比，它们更有效，更具选择性，体内效力更高，毒性更小，更长效，产生的副作用更少，更容易吸收，更少地被代谢掉和/或具有更好的药物动力学性能，或者具有其它有用的药理或理化性质。

本发明该方面的另一实施方案是药物组合物，其包含本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂、润滑剂或载体。

本发明的另一方面涉及药物组合物，其用于治疗或预防哺乳动物(优选人)中因MCH1受体机能障碍引起的本文所述的症状或病症，包含治疗或预防所述病症或症状有效量的本发明拮抗剂化合物、其对映异构体或其药用盐，以及药学上可接受的添加剂载体。

本发明的又一方面是本发明的化合物、其对映异构体或其药用盐，在治疗或预防对MCH1受体的调节是有益的疾病或病症中的用途。可以治疗的具体疾病或病症为情绪变化，焦虑或抑郁。更具体的实施方案包括化合物在治疗或预防焦虑，泛化性焦虑症，恐慌发作，惊恐性障碍，强迫症，抑郁及双相性精神障碍中的用途。本发明该方面的又一实施方案提供化合物在治疗肥胖症及相关病症，进食障碍，精神障碍，神经障碍和疼痛中的用途。

本发明的又一方面是本发明的化合物、其对映异构体或其药用盐，在制备用于治疗或预防本文所述的疾病或病症的药物中的用途。

本发明该方面的具体实施方案是本发明的化合物在制备用于治疗或预防情感障碍、焦虑或抑郁的药物中的用途。更具体的实施方案包括化合物在制备用于治疗或预防焦虑、泛化性焦虑症、恐慌发作、惊恐性障碍、强迫症、抑郁和双相性精神障碍的药物中的用途。本发明该方面的另一实施方案提供化合物在制备用于治疗肥胖症及相关病症、进食障碍、精神障碍、神经障碍和疼痛的药物中的用途。

对于本文所述的用途、方法、药物和组合物，化合物的用量和给药剂型当然会随着所采用的化合物、给药方式和所需要的治疗而变化。然而，一般说来，以约0.1mg至约20mg/kg动物体重的日剂量给药本发明的化合物时，可以获得令人满意的结果。该剂量可以分份剂量每日给药1～4次或者以缓释形式给药。对于人，总的日剂量范围为5mg至1400mg，更优选10mg至100mg，且适于经口给药的单位剂型包含2～1400mg的化合物，以及混合有固体或液体药物载体、润滑剂和稀释剂。

本发明的化合物、其对映异构物及其药用盐可以单独使用或者以适宜的药物制剂使用，用于肠内或胃肠外给药。根据本发明的又一方面，提供药物组合物，其包含优选小于80％、更优选小于50％重量的本发明化合物，以及混合有惰性的药学上可接受的稀释剂、润滑剂或载体。

稀释剂、润滑剂和载体的实例为：

-对于片剂和锭剂：乳糖，淀粉，滑石，硬脂酸；

-对于胶囊剂：酒石酸或乳糖；

-对于注射液：水，醇，甘油，植物油；

-对于栓剂：天然或硬化油或者蜡。

还提供制备这种药物组合物的方法，该方法包括将各成分混合或共混在一起，并将所混合的各成分形成片剂或栓剂，将各成分封入胶囊或者溶解各成分形成注射液。

本发明的某些化合物可存在互变异构、对映异构、立体异构或几何异构形式，所有这些均包括在本发明的范围内。各种光学异构体可利用常规技术(如分次结晶或手性HPLC)通过拆分化合物的外消旋混合物而分离。作为选择，可在不导致外消旋作用的反应条件下，由适宜的光活性原料反应制备单个的对映异构体。

药学上可接受的衍生物包括溶剂化物和盐。例如，本发明的化合物可与酸形成酸加成盐，如常规的药学上可接受的酸，例如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、苦杏仁酸、酒石酸和甲磺酸。

测定方法

MCH结合测定

采用[¹²⁵I]MCH和表达人黑色素集中激素受体1(MCHR1)的膜，进行放射性配体结合测定，可测量黑色素集中激素(MCH)的结合该试验。与MCHR1结合的配体可由它们通过其与[¹²⁵I]MCH的结合的竞争来识别。

[¹²⁵I]MCH可购自于Amersham BioSource(Cat#Im344-25μCi)。膜(3.8mg/mL，cat#ES-370-M，batch 1346)可由表达人MCH受体1的CHOK1细胞制备，例如由购自EuroScreen的那些CHOK1细胞制备。氨基丁三醇(Trizma)、BSA、NaCl和MgCl₂·6H₂O获自Sigma。人MCH购自Bachem(0.5mg，cat#H-1482)。

在BSA预处理板中进行测定，每孔具有2μg膜。可在含3mM MgCl₂和0.5mg/mL BSA的50mM Tris(pH7.4)中进行饱和结合测定。为了进行测定，将20μL 2-倍稀释的放射性配体[¹²⁵I]MCH加至96-浅孔板的板孔中。接着加入180μL测定缓冲液，该测定缓冲液含有最终蛋白浓度为15μg/mL的膜。将混合物在室温培养1小时，然后经96-孔滤器-底板(GF/B)过滤，该滤底板预先在0.1％BSA中浸渍至少3小时。收集膜，用300μL/孔的洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.4，含5mM MgCl₂和50mM NaCl)洗涤3次，然后空气干燥或者60℃干燥过夜。¹²⁵I通过闪烁计数进行测量。

在固定浓度或系列浓度的受试化合物的存在下，进行[¹²⁵I]MCH结合测定，其可用于配体竞争结合测定中。对于剂量-响应测定，在测定板中对化合物进行3-倍系列稀释，产生浓度范围。对于单点测定而言，可以预混合[¹²⁵I]MCH和膜，然后将其转移至测定板，最终膜蛋白和放射性配体浓度分别为20μg/mL和0.04nM。

为了分析，将cpm转化成dpm，并利用卖家提供的比放射活性(vendor-provided specific radioactivity)计算放射性配体浓度nM。

饱和结合数据可用下式(1)分析：

$B=\frac{B_{\max }\left[\right[I_{125}\left]\mathrm{MCH}\right]}{K_d+\underset{\‾}{\left[\right[I_{125}\left]\mathrm{MCH}\right]}}---\left(1\right)$

其中B为结合配体的浓度，B_max为结合配体的最大浓度，及K_d为配体的解离常数。

抑制百分数(％Inh)可用下式(2)计算：

$\%\mathrm{Inh}=100*(1-\frac{({\mathrm{counts}}_{\mathrm{sample}}-{\mathrm{counts}}_{\mathrm{negative}})}{({\mathrm{counts}}_{\mathrm{positive}}-{\mathrm{counts}}_{\mathrm{negative}})})---\left(2\right)$

IC₅₀值可利用非线性平方分析(non-linear squares analysis)通过常规方法计算。

对于本发明的化合物，发现结合测定得到的IC₅₀值小于10μM。

MCHR1受体激活测定

黑色素集中激素受体1(MCHR1)是G-蛋白偶联受体，其与包含Gα_i/o亚单元的异源三聚体G蛋白相互作用。MCH与MCHR1的结合导致GDP在激活受体缔合的Gα_i/o蛋白上与GTP交换。通过测量结合到膜-缔合受体的GTP类似物即GTPγ³⁵S的量，可以使这种激活定量化。GTPγ³⁵S没有被G-蛋白的内在GTP酶活性所水解，但却形成稳定的复合物。因此，测量与由表达这样受体的细胞所制备的膜结合的GTPγ³⁵S的量，可以对MCH1受体的激活定量化。可通过过滤分离膜，或者可以结合在SPA珠(Amersham)上。然后，可以通过测定存在的³⁵S的量，使结合的GTPγ³⁵S定量化。由此，可以这种竞争配体的存在下，通过与膜结合的GTPγ³⁵S的量的降低，来评价竞争配体对MCH结合的抑制。

对于本发明的化合物，发现GTPγ³⁵S测定得到的IC₅₀值小于50μM。

缩写和定义

除非另外定义，本文所用术语和缩写具有通常的含义。

除非另外声明，术语“MCHR”是指黑色素集中激素受体蛋白1(MCHR1)。

术语“治疗”是指疾病和/或其伴随症状的调节。

术语“预防”是指减少或消除疾病和/或其伴随症状。

本文所用术语“MCHR-介导的症状或病症”等是指易受MCHR激活剂调节影响的症状或病症。

术语“治疗有效量”是指化合物的量足以调节要治疗的症状或病症的一种或多种症候。

术语“焦虑症”是指情绪和/或行为障碍，其特征是持续和广泛的忧愁或不安、紧张或者易怒，而原因不明。焦虑症可伴随心动过速和呼吸困难。示例性的焦虑症包括焦虑，泛化性焦虑症，恐慌发作，惊恐性障碍和强迫症(OCD)。

术语“情感障碍”是指情绪和/或行为障碍，其特征是持续和广泛的欣快症和/或抑郁的发作。示例性的情感障碍包括抑郁和双相性精神障碍。焦虑经常与情感障碍如抑郁有关。

AcOH＝乙酸

DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

DCM＝二氯甲烷

DIEA＝二异丙基乙基胺

DMSO＝二甲亚砜

EDC＝N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺

EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基-)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

MeOH＝甲醇

NMP＝N-甲基吡咯烷酮

PS-CO₃ ^2-＝聚苯乙烯结合的碳酸盐

PS-DIEA＝聚苯乙烯结合的二异丙基乙基胺

PS-CNBH₄＝聚苯乙烯结合的氰基硼氢化物

rt＝室温

SiO₂＝硅胶

THF＝四氢呋喃

中间体

3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄腈盐酸盐.

向搅拌的水合莨菪碱(0.582g，4.1mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(0.2g，6.15mmol，60％矿物油悬浮液)并将该混合物搅拌10分钟。向其中加入3-氟苄腈(0.50g，4.1mmol)，并将所得浆液加热至100℃，持续1小时。然后将该物质分配于乙酸乙酯(70mL)和H₂O(100mL)之间，并收集有机层。乙酸乙酯层用盐水(1×50mL)洗涤并用Na₂SO₄干燥。将该物质过滤和浓缩，得到标题化合物，其为无色油状物。将该油状物溶于乙醚并用1NHCl/Et₂O处理，在过滤后得到盐酸盐(0.40g，35％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ1.91-1.96(m，2H)，2.23(br s，4H)，2.42-2.47(m，2H)，2.70(s，3H)，3.87(br s，2H)，4.74-4.80(br s，1H)，7.33(dd，1H，J＝1.8Hz，7.5Hz)，7.41(d，1H，J＝7.5Hz)，7.51-7.60(m，2H)。

3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄腈盐酸盐

按照与制备3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄腈盐酸盐的类似方法，得到标题化合物，其为白色固体(0.900g，27％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ1.58-1.68(m，2H)，1.89-1.98(m，2H)，2.18-2.21(m，2H)，2.59-2.62(m，2H)，3.28(s，3H)，4.44-4.51(m，1H)，7.29(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，7.37(d，1H，J＝8.1Hz)，7.43-7.49(m，2H)。该物质可用PS-CO₃ ^2-(3当量)于CH₂Cl₂中处理3小时，过滤并浓缩，得到游离碱。

3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基胺二盐酸盐

将3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄腈盐酸盐(400mg)溶于EtOH中，并用10％Pd/C(～200mg)处理，接着用浓HCl水溶液(0.1mL)处理。将该物质在40psi的氢压力下摇动6小时，过滤并浓缩至干。所得剩余物用乙醚洗涤，并且没有进一步纯化就使用。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.07-2.12(m，2H)，2.38(br s，4H)，2.55-2.59(m，2H)，2.68(s，3H)，3.86(br s，2H)，3.99(br s，2H)，4.70(br s，1H)，6.95(dd，1H，J＝1.8Hz，7.8Hz)，7.07(d，1H，J＝7.2Hz)，7.16(br s，1H)，7.34(t，1H，J＝7.8Hz)，8.44(br s，2H)。

3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基胺盐酸盐

按照类似于制备3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基胺二盐酸盐的方法，制备标题化合物(0.032g，15％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)

1.56-1.67(m，2H)；1.86-1.95(m，2H)；2.15-2.19(m，5H)；2.51-2.63(m，2H)；3.66(s，2H)；4.28-4.37(m，1H)；6.75(dd，1H，J＝2.1，8.1Hz)；6.84(d，1H，J＝7.5Hz)；6.91(s，1H)；7.17(t，1H，J＝7.8Hz)。

甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺

将3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄腈(5g，23.1mmol)溶于80％甲酸/H₂O溶液中。加入Pt(IV)O(0.524g，2.31mmol)，并将反应混合物在70℃加热搅拌16小时。接下来，将反应物过滤并加入新鲜的Pt(IV)O(.262g，1.15mmol)。再将反应物继续加热搅拌4小时。监测反应的LC/MS指示反应此时完成。将反应混合物过滤并通过旋转蒸发除去甲酸溶液。剩余的淡黄色半固体溶于二氯甲烷并用饱和的NaHCO₃，H₂O，及盐水洗涤。有机层用MgSO₄干燥并浓缩，得到3.95gm相应的醛3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲醛(77％)。LC/MS[M+H]⁺计算值：220.29，测量值：220.2。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.98(s，1H)，7.51(m，1H)，7.41(d，1H)，7.20(m，2H)，4.76(m，1H)，3.30(m，4H)，2.81(s，3H)，2.62(m，2H)，2.23(m，2H)。产物没有纯化就使用。将该醛溶于50ml2.0M的甲胺/甲醇溶液中。加入催化量的10％Pd/C，并将该混合物在3atm的压力下氢化4小时。监测反应的LC/MS指示反应完成。将反应混合物过滤并浓缩。通过采用(CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₃OH)的(9/0.9/0.1)混合物洗脱的硅胶色谱进行纯化，得到4.0g的甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺(90％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃，300K)δ7.25(t，1H)，7.06(s，1H)，6.98(d，1H)，6.86(d，1H)，5.06(s，1H)，4.40(m，1H)，3.87(d，2H)，2.82(m，2H)，2.49(m，5H)，2.40(s，3H)，2.14(m，2H)，1.91(m，2H)。

甲基-[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-胺

按照对甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺所述的方法，制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.21(t，1H)，6.83(d，1H)，6.81(s，1H)，6.86(d，1H)，6.71(d，1H)，4.53(m，1H)，3.71(s，2H)，3.11(bs，1H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)，2.07(m，11H)。

4-溴-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺盐酸盐

将4-溴苯甲酰氯(0.29g，1.3mmol)于乙腈(5mL)中的溶液加到搅拌的3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基胺(0.29g，1.3mmol)于乙腈(25mL)中的溶液中并使之反应18小时。将反应混合物蒸发成固体，其没有进一步纯化就使用。

¹H NMR(300.132MHz，DMSO-d₆)δ10.45-10.26(m，1H)，9.10(t，J＝5.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30-7.21(m，1H)，7.00-6.83(m，3H)，4.75-4.40(m，3H)，3.52-3.01(m，7H)，2.28-1.72(m，4H)。

4-溴-N-[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺盐酸盐

按照对4-溴-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺盐酸盐所述的方法，制备标题化合物，其为固体。该化合物没有进一步纯化就使用。

3-溴-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺盐酸盐

按照对4-溴-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺盐酸盐所述的方法，制备标题化合物，其为固体。

游离碱的NMR：¹H NMR(300.132MHz，CDCl₃)δ7.94-7.91(m，1H)，7.73-7.60(m，2H)，7.34-7.22(m，3H)，6.94-6.81(m，3H)，6.37-6.26(m，1H)，4.59(d，J＝5.6Hz，2H)，4.33(d，五重峰，J＝7.5，3.7Hz，1H)，2.75-2.64(m，2H)，2.37-2.23(m，5H)，2.08-1.95(m，2H)，1.90-1.77(m，2H)。

示例性化合物

实施例1.N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺盐酸盐

向3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)苄基胺二盐酸盐(0.100g，0.31mmol，1.5当量)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入PS-DIEA(3当量，3.88mmol/g)，接着加入4-苯氧基-苯甲酰氯(0.10g，0.20mmol，1.0当量)。将所得悬浮液搅拌4小时，过滤并进行色谱纯化(SiO₂，采用100％CH₂Cl₂至95/5 CH₂Cl₂/2N NH₃/MeOH的梯度)，得到粘性剩余物。将该物质溶于乙醚并通过用1N HCl/乙醚溶液处理转化成盐酸盐。滤集所得固体并干燥，得到标题化合物，其为白色固体(0.05g，36％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δTFA摇动1.90-1.95(m，2H)，2.23(br s 4H)，2.34-2.39(m，2H)，2.70(s，3H)，3.86(m，3H)，4.44(m，2H)，4.68(br m，1H)，6.84(d，1H，J＝8.7Hz)，6.90-6.93(m，2H)，7.04(d，2H，J＝8.7Hz)，7.08(d，2H，J＝7.5Hz)，7.18-7.28(m，2H)，7.34-7.51(m，2H)，7.91(d，2H，J＝8.7Hz)。

实施例2.N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-4-丙基-苯甲酰胺

按照类似于N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺的方式，进行制备，得到标题化合物，其为白色固体(0.008g，40％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ0.92(t，3H，J＝7.5Hz)，1.60(m，2H)，2.10(m，2H)，2.24(br s，2H)，2.32(m，2H)，2.61(t，2H，J＝7.5Hz)，2.71(s，3H)，3.87(m，3H)，4.45(m，2H)，4.68(m，1H)，6.84(d，1H，J＝9.0Hz)，6.91-6.94(m，2H)，7.23-7.30(m，4H)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz)。

实施例3.4-环己基-N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺

按照类似于N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺的方式，进行制备，得到标题化合物，其为白色固体(0.012g，20％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ1.23-2.15(m，18H)，2.30(s，2H)，2.54-2.60(m，1H)，3.12(m，2H)，3.48(s，3H)，4.51(t，1H，J＝5.1Hz)，4.59(d，2H，J＝5.1Hz)，6.29(m，1H)，6.73(d，1H，J＝8.4Hz)，6.81(s，1H)，6.89(d，1H，J＝7.5Hz)，7.21-7.27(m，3H)，7.70(d，2H，J＝8.4Hz)。

实施例4.4-苄基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺

向3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基胺(66mg，300μmol)于CH₂Cl₂(6mL)中的溶液中加入新制备的4-苄基-苯甲酰氯(300μmol，由4-苄基-苯甲酸与草酰氯的反应获得)和二乙基胺(1mL，570μmol)，并将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩并分配在CH₂Cl₂和1M NaOH之间；分离各层，水相用另外的CH₂Cl₂洗涤，合并有机相并浓缩，得到标题化合物，其为固体(41mg，34％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ1.55-1.66(m，2H)；1.82-1.92(m，2H)；2.15-2.17(m，5H)；2.56-2.62(m，2H)；3.99(s，2H)；4.29-4.33(m，1H)；4.41(d，2H，J＝6Hz)；6.79-6.85(m，3H)；7.17-7.33(m，8H)；7.80(d，2H，J＝8.1Hz)；8.89(t，1H，J＝6Hz)。

实施例5.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-3-苯氧基-苯甲酰胺

按照类似于4-苄基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺的方式，进行制备，得到标题化合物(70mg，58％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ1.55-1.66(m，2H)；1.85-1.90(m，2H)；2.10-2.16(m，5H)；2.57-2.61(m，2H)；4.27-4.33(m，1H)；4.41(d，2H，J＝5.97Hz)；6.79-6.85(m，3H)；7.04(dd，2H，J＝1.1，8.7Hz)；7.14-7.23(m，3H)；7.38-7.52(m，4H)；7.67(d，1H，J＝8Hz)；9.02(t，1H，J＝5.94Hz)。

实施例6.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺

向4-苄氧基苯甲酰氯(0.04g，0.18mmol)于DCM中的溶液中，加入3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基胺(0.04g，0.18mmol)。将反应物搅拌3小时，过滤然后进行色谱纯化(SiO₂，CH₂Cl₂至5％梯度的2N NH₃/MeOH)。将所得物用1N HCl/Et₂O处理，得到标题化合物(0.04g，50％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δTFA摇动1.75-1.82(m，1H)，2.04(m，2H)，2.22-2.26(m，1H)，2.79-2.81(app d，3H)，3.00-3.19(m，2H)，3.30-3.37(m，2H)，3.42-3.51(m，2H)，4.44-4.51(m，3H)，6.87-6.97(m，3H)，7.03-7.10(m，4H)，7.44(t，2H，J＝7.5Hz)，7.92(d，2H，J＝8.7Hz)。

实施例7.4-苄氧基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺

按照类似于N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺的方式，进行制备，得到白色固体(0.028g，35％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)

1.59-1.62(m，2H)，1.87-1.89(m，2H)，2.18(m，3H)，2.59-2.61(m，2H)，4.30(m，1H)，4.40(m，2H)，5.17(m，2H)，6.79(m，3H)，7.06-7.09(m，2H)，7.20-7.22(br m，1H)，7.33-7.47(m 5H)，7.85(d，2H)，8.87(s，1H)。

实施例8.联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺

向3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基胺(100mg，456μmol)于CH₂Cl₂(5mL)中的溶液中加入4-苯基苯甲酸(456μmol)，DIEA(156μL，900μmol)和EDC(171mg，456μmol)。将反应物在室温搅拌直至完成反应；除去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩。通过柱色谱纯化(SiO₂；0-8％CH₂Cl₂-CH₂Cl₂/1％NH₄OH/MeOH)进行纯化，得到标题化合物(100mg，250μmol，56％)，其为固体。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)1.80-1.89(m，2H)；1.82-2.1(m，2H)；2.3-2.4(m，2H)；2.30(s，3H)；2.6-2.72(m，2H)；4.28-4.32(m，1H)；4.63(d，2H，J＝5.7Hz)；6.46(m，1H)；6.84(d，1H，J＝9Hz)；6.92-6.94(m，1H)；7.23-7.28(m，2H)；7.37-7.48(m，3H)；7.60(d，2H，J＝7.2Hz)；7.65(d，2H，J＝8.1Hz)；7.86(d，2H，J＝8.1Hz)。

实施例9.N-[3-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺

按照4-苯氧基-N-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺所述进行制备，得到标题化合物，其为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)

1.25(t，2H，J＝7.14Hz)，1.82(m，2H)，1.96(m，2H)，2.30(m，2H)，2.73(m，2H)，3.53(s，2H)，4.31(m，1H)，4.59(d，2H，J＝5.5Hz)，6.26(m，1H)，6.82(dd，1H，J＝7.2，1.5Hz)，6.90(m，2H)，7.00(dd，2H，7.0，1.5Hz)，7.03(d，2H，J＝7.5Hz)，7.16(t，1H，J＝7.4Hz)，7.23-7.39(m，8H)，7.75(d，2H，J＝7.0Hz)。

实施例10.4-苯氧基-N-[3-(哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺

向N-[3-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺于MeOH中的溶液中加入Pd/C(10％)并将该混合物在40psi的H₂中搅拌12小时。过滤，得到粗油状物。

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)

1.36-1.43(m，2H)，1.86-1.90(m，2H)，2.50-2.57(m，2H)，2.90-2.94(m，2H)，4-30(m，1H)，4.42(d，2H，J＝5.8Hz)，6.79-6.85(m，3H)，7.03(d，2H，8.5Hz)，7.07(d，2H，J＝7.6Hz)，7.20(t，2H，J＝7.5Hz)，7.43(t，2H，J＝7.6Hz)，7.91(d，2H，J＝8.7Hz)，8.92(t，1H，J＝5.8Hz)。

实施例11.4-苯氧基-N-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺

向搅拌的4-苯氧基-N-[3-(哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺(7.5mmol，0.03g)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入乙醛(9.5mmol)，乙酸(0.3mL)和PS-CNBH₄(约100mg，2.57mmol/g担载量)。将反应物搅拌1小时，过滤并进行色谱纯化(SiO₂，CH₂Cl₂/MeOH梯度100％至90％/10％)。收集分离的馏分并除去溶剂。将剩余物溶于二氯甲烷，并用饱和NaHCO₃洗涤。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.09(t，3H，J＝7.2Hz)，1.76-1.85(m，2H)，1.97-2.02(m，2H)，2.24-2.30(m，2H)，2.41(q，2J，J＝7.2Hz)，2.61-2.73(m，2H)，4.29-4.34(m，1H)，4.59(d，2H，J＝5.5Hz)，6.28-6.39(m，1H)，6.81(dd，1H，J＝1.5，7.2Hz)，6.81-6.92(m，2H)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)，7.03(d，2H，J＝8.3Hz)，7.16(t，1H，J＝7.5Hz)，7.24-7.27(m，1H)，7.37(t，2H，J＝8.2Hz)，7.75(d，2H，J＝8.7Hz)。

实施例12.4-苯氧基-N-[3-(1-丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺

按照类似于4-苯氧基-N-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺的方式进行制备，得到标题化合物，其为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)

0.92(t，3H，J＝7.3Hz)，1.58(m，2H)，1.89(m，2)，2.10(m，2H)，2.42(m，2H)，2.81(m，2H)，4-38(m，1H)，4.60(d，2H，J＝5.6Hz)，6.28(m，1H)，6.83(d，1H，J＝8.4Hz)，6.91(m，2H)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)，7.03(d，2H，J＝7.6Hz)，7.16(t，1H，J＝7.4Hz)，7.25(m，4H)，7.37(t，2H，J＝8.2Hz)，7.75(d，2H，J＝8.7Hz)。

实施例13.N-乙基-N-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺

向搅拌的4-苯氧基-N-[3-(哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺(0.12mmol，0.05g)于THF中的溶液中加入NaH(0.15mmol，60％于矿物油中，0.006g)并将反应物搅拌20分钟。向其中加入碘乙烷(0.3mmol)并将反应物搅拌3小时。将该混合物分配于乙酸乙酯和H₂O之间，蒸发有机相然后收集。将该物质通过色谱纯化(SiO₂，CH₂Cl₂至10％MeOH梯度)进行纯化，得到标题化合物，其为无色油状物。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)

1.14(t，3H，J＝7.2Hz)，1.25(m，3H)，1.97(m，2H)，2.24(m，2H)，2.67(m，2H)，2.89(m，2H)，3-38(m，2H)，4.43(m，1H)，4.61(s，2H)，6.79-6.89(m，3H)，6.99-7.03(m，4H)，7.12(t，1H，J＝7.2Hz)，7.21(m，1H)，7.31-7.41(m，4H)。

实施例14.[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-(4-苯氧基-苄基)-胺

向3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基胺(66mg，300μmol)于MeOH(2mL)中的溶液中加入5-苯氧基苯甲醛(60mg，300μmol)，接着加入氰基硼氢化钠(27mg，400μmol)和乙酸(2滴)。将该混合物在室温搅拌过夜，并此时将其浓缩并分配于CH₂Cl₂和1M NaOH之间。分离各相，水相用另外的CH₂Cl₂萃取；有机相浓缩并通过柱色谱纯化(SiO₂；0-8％CH₂Cl₂-CH₂Cl₂/1％NH₄OH/MeOH)进行纯化，得到标题化合物，其为油状物(63mg，52％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，300MHz)

1.56-1.67(m，2H)；1.75-1.90(m，2H)；2.12-2.19(m，5H)；2.58-2.62(m，2H)；3.63(app S，4H)；4.29-4.37(m，1H)；6.79(dd，1H，J＝17.7，8.1Hz)；6.87(d，1H，J＝7.5Hz)；6.94-6.99(m，5H)；7.12(t，1H，J＝7.5Hz)；7.19(t，1H，J＝7.8Hz)；7.33-7.40(m，4H)。

实施例15.(4-异丙基-苄基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺

按照类似于[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-(4-苯氧基-苄基)-胺的方式进行制备，得到标题化合物(11mg，10％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)

1.24(s，6H)；1.79-1.90(m，2H)；1.97-2.03(m，2H)；2.25-2.30(m，2H)；2.31(s，3H)；2.65-2.71(m，2H)；2.85-2.94(m，1H)；3.77(s，2H)；3.78(s，2H)；4.30-4.35(m，1H)；6.79(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)；6.89-6.92(m，2H)；7.15-7.31(m，5H)。

实施例16.苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺

按照类似于[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-(4-苯氧基-苄基)-胺的方式进行制备，得到标题化合物(29mg，26％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)

1.78-1.89(m，2H)；1.96-2.03(m，2H)；2.24-2.29(m，2H)；2.30(s，3H)；2.65-2.69(m，2H)；3.71(s，2H)；3.74(s，2H)；4.29-4.34(m，1H)；5.90(s，2H)；6.73-6.80(m，3H)；6.86-6.90(m，3H)；7.18-7.24(m，1H)。

实施例17.(4-氯-苄基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺

按照类似于[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-(4-苯氧基-苄基)-胺的方式进行制备，得到标题化合物(6mg，6％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.88-1.99(m，2H)；2.04-2.15(m，2H)；2.46(s，3H)；2.5-2.6(m，2H)；2.8-2.88(m，2H)；3.49-3.5(m，4H)；4.35-4.4(m，1H)；6.76-6.79(m，1H)；6.89(m，1H)；6.94(d，1H，J＝7.8Hz)；7.19-7.28(m，5H)。

实施例18.甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-(4-苯氧基-苄基)-胺

将[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-(4-苯氧基-苄基)-胺(100mg，248μmol)于甲酸(2mL)和甲醛(10mL)中的混合物回流过夜。将反应物冷却，真空除去溶剂，剩余物经柱色谱纯化(SiO₂，10％MeOH/CH₂Cl₂)进行纯化，得到标题化合物(31mg，30％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)

1.79-1.88(m，2H)；1.96-1.98(m，2H)；2.19-2.30(m，2H)；2.29(s，6H)；2.67-2.72(m，2H)；3.53(app s，4H)；4.26-4.31(m，1H)；6.77(dd，1H，J＝1.5，9Hz)；6.93-7.0(m，6H)；7.08(t，1H，J＝7.5Hz)；7.20-7.33(m，5H)。

实施例19.N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺

向搅拌的3-氰基苯甲醛(3.25mmol)溶液中加入N-甲基哌嗪(3.25mmol)，接着加入NaB(OAc)₃H(4.25(mmol)。将该混合物搅拌4小时，然后浓缩。将剩余物分配于CH₂Cl₂和NaHCO₃(饱和)之间，然后收集有机相。浓缩有机相(0.70g，3.25mmol)并将其溶于THF(5mL)。将溶液在冰浴中冷却，向其中加入氢化铝锂(1.0M的THF溶液，4.8mL，4.88mmol)。将溶液升温至室温并搅拌2小时。将反应用过量十水合硫酸钠(～1g)淬灭，然后用硅藻土过滤。将该物质浓缩，得到所述苄基胺的澄清油状物，其没有进一步纯化就使用。将4-苯氧基苯甲酸溶于CH₂Cl₂(2mL)中，并向其中加入EDCI(0.107g，0.56mmol)，接着加入DIEA(0.048mL，0.56mmol)和得自前面步骤的苄基胺(0.10g，0.50mmol)。将反应物搅拌2小时，然后分配于CH₂Cl₂和NaHCO₃(饱和)之间。浓缩有机层，对剩余的油状物进行色谱纯化(SiO₂，CH₂Cl₂/5％NH₃/MeOH，95∶5)，得到标题化合物，其为白色固体。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)

2.30(s，3H)，2.49(br s，8H)，3.51(s，2H)，4.63(d，2H，J＝5.4Hz)，6.27(s，1H)，6.96-7.05(m，4H)，7.16(t，1H，J＝7.5Hz)，7.25(m，1H)，7.30-7.39(m，5H)，7.75-7.78(d，2H，J＝7.8Hz)。

实施例20.4′-甲氧基-联苯-4-羧酸甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-酰胺

向搅拌的4′-甲氧基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺(0.100g，0.2mmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入NaH(0.02g，0.3mmol，60％矿物油)。将反应物搅拌10分钟，并加入碘甲烷。将反应物再搅拌1小时，然后用NaHCO₃淬灭。将反应物分配于CH₂Cl₂和H₂O之间并浓缩有机相。通过色谱纯化(SiO₂，CH₂Cl₂/10％MeOH 2N NH₃梯度)，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.63(m，4H)，7.45(d，2H，J＝7.8Hz)，7.26(t，1H，J＝8.1Hz)，7.05(d，2H，J＝7.8Hz)，6.85(m，3H)，(4.33，m，1H)，3.80(s，3H)，2.60(m，2H)，2.16(s，3H)，1.89(m，2H)，1.60(m，2H)，1.07(m，4H)。

实施例21.4′-甲氧基-联苯-4-羧酸甲基-[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-酰胺

按照类似于4′-甲氧基-联苯-4-羧酸甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-酰胺的方式，由4′-甲氧基-联苯-4-羧酸3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯甲酰胺开始，制备标题化合物。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.6(m，4H)，7.47(d，2H，J＝7.8Hz)，7.28(t，1H，J＝8.1Hz)，7.05(d，2H，J＝7.8Hz)，6.85(m，3H)，4.55(m，3H)，3.80(s，3H)，3.07(m，2H)，2.89(s，3H)，2.21(s，3H)，2.10-1.89(m，8H)。

实施例22.4′-甲氧基-联苯-4-羧酸3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯甲酰胺

按照类似于实施例4的方式制备标题化合物，得到棕色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.0(t，1H，J＝6.0Hz)，8.11(d，2H，J＝8.7Hz)，7.77(m，4H)，7.22(t，1H，J＝8.1Hz)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)，6.92(d，1H，J＝7.5Hz)，6.80(s，1H)，6.70(d，1H，J＝7.2Hz)，4.52(dt，1H，J＝5.1Hz)，3.81(s，3H)，3.00(m，2H)，2.16(s，3H)，2.00-1.72(m，8H)。

实施例23.4-环己基-N-甲基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺

按实施例4中所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为棕色半固体。

¹H NMR(300.132MHz，CDCl₃)δ7.51-7.11(m，4H)，7.04-6.60(m，4H)，4.80-4.41(m，2H)，4.37-4.23(m，2H)，3.11-2.82(m，2H)，2.76-2.64(m，2H)，2.58-2.42(m，2H)，2.36-2.21(m，8H)，2.11-0.97(m，10H)。

实施例24.联苯-4-基甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺

按实施例14中所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为淡棕色半固体。

¹H NMR(300.132MHz，CDCl₃)δ 7.67-6.72(m，13H)，4.48-4.21(m，1H)，3.82(d，J＝12.6Hz，4H)，2.82-2.63(m，2H)，2.43-2.27(m，5H)，2.17(s，1H)，2.08-1.96(m，2H)，1.94-1.79(m，2H)

实施例25.联苯-4-羧酸甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-酰胺

按实施例4中所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为淡棕色半固体。

¹H NMR(300.132MHz，CDCl₃)δ7.81-6.60(m，13H)，4.85-4.47(m，2H)，4.32(s，1H)，3.19-2.86(m，2H)，2.76-2.61(m，2H)，2.44-2.20(m，6H)，2.11-1.94(m，2H)，1.90-1.75(m，2H)

实施例26.[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-(3-苯氧基-苄基)-胺

按实施例14中所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为淡棕色半固体。

¹H NMR(300.132MHz，CDCl₃)δ7.44-6.56(m，13H)，4.61-4.43(m，1H)，3.76(d，J＝6.5Hz，4H)，3.18(s，1H)，2.35(s，3H)，2.28-1.83(m，10H)。

实施例27.甲基-[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-(4-苯氧基-苄基)-胺

按实施例14中所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为淡棕色半固体。

¹H NMR(300.132MHz，CDCl₃)δ 7.44-6.62(m，13H)，4.63-4.46(m，1H)，3.48(d，J＝4.9Hz，4H)，2.32(s，3H)，2.20(s，3H)，2.15-1.88(m，10H)

实施例28.联苯-4-基甲基-[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-胺

按实施例14中所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为淡棕色半固体。

¹H NMR(300.132MHz，CDCl₃)δ7.70-6.62(m，13H)，4.62-4.49(m，1H)，3.92-3.73(m，4H)，3.24(s，1H)，2.38(s，3H)，2.31-1.90(m，10H)。

实施例29.N-甲基-N-[((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-3-苯氧基-苯甲酰胺

按实施例14中所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为淡棕色半固体。

¹H NMR(300.132MHz，CDCl₃)δ7.56-6.46(m，13H)，4.68(s，2H)，4.60-4.28(m，1H)，2.29(s，6H)，2.18-1.83(m，10H)。

实施例30.联苯-4-羧酸3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯甲酰胺

按实施例4中所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为淡棕色半固体。

¹H NMR(300.132MHz，CDCl₃)δ7.98-6.34(m，13H)，4.62(d，J＝5.6Hz，2H)，4.56-4.46(m，1H)，2.29(s，3H)，2.19-1.81(m，10H)

实施例31.N-甲基-N-[((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺

按实施例4中所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为淡棕色半固体。

¹H NMR(300.132MHz，CDCl₃)δ7.53-6.49(m，13H)，4.92-4.23(m，3H)，2.29(s，6H)，2.19-1.85(m，10H)

实施例32.[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-(4-苯氧基-苄基)-胺

按实施例14中所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为淡棕色半固体。

¹H NMR(300.132MHz，CDCl₃)δ7.42-6.64(m，13H)，4.65-4.45(m，1H)，3.78(s，4H)，2.35(s，3H)，2.30-1.86(m，10H)

实施例33.N-{3-[(2，2-二甲基-丙基)-哌啶-4-基氧基]-苄基}-4-苯氧基-苯甲酰胺

按实施例11中所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为白色固体。

¹H NMR(300.132MHz，CDCl₃)δ7.85-6.71(m，13H)，6.33(s，1H)，4.60(d，J＝5.6Hz，2H)，4.41-4.18(m，1H)，2.92-2.72(m，2H)，2.64-2.44(m，2H)，2.18(s，2H)，2.08-1.94(m，2H)，1.89-1.70(m，2H)，0.91(s，9H)

实施例34.联苯-4-羧酸3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯甲酰胺

按实施例4中所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为白色固体。

¹H NMR(300.132MHz，CDCl₃)δ7.75-6.50(m，13H)，4.88-4.40(m，3H)，2.35(s，3H)，2.22-1.83(m，10H)

实施例35.4′-三氟甲氧基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺

在微波反应器中，将4-溴-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺盐酸盐(0.22gm，0.5mmol)，4-三氟甲氧基苯基硼酸(0.41gm，1mmol)，碳酸钾(0.28gm，2mmol)和PXPd2(7mg，0.01mmol)在4mL 7∶3∶2的DME∶水∶乙醇的混合物中于150℃加热10分钟。将反应物分配于二氯甲烷和水之间。以甲醇(含10％NH₄OH)/二氯甲烷中的梯度洗脱液进行洗脱，对有机相进行硅胶色谱纯化，得到标题化合物，其为固体。

¹H NMR(300.132MHz，DMSO-d₆)δ9.09-9.00(m，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25-7.16(m，1H)，6.92-6.78(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)，4.36-4.26(m，1H)，2.64-2.53(m，2H)，2.18-2.08(m，5H)，1.95-1.84(m，2H)，1.68-1.52(m，2H)

实施例36.N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-噻吩-3-基-苯甲酰胺

以对4′-三氟甲氧基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为固体。

¹H NMR(300.132MHz，DMSO-d₆)δ8.99(t，J＝5.6Hz，1H)，8.03-7.99(m，1H)，7.88(dd，J＝32.3，8.4Hz，4H)，7.69-7.62(m，2H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，6.91-6.79(m，3H)，4.45(d，J＝5.9Hz，2H)，4.35-4.26(m，1H)，2.63-2.53(m，2H)，2.19-2.07(m，5H)，1.94-1.84(m，2H)，1.68-1.53(m，2H)。

实施例37.4′-氟-3′-甲基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺

以对4′-三氟甲氧基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为固体。

¹H NMR(300.132MHz，DMSO-d₆)δ 9.03(t，J＝6.0Hz，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70-7.64(m，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.27-7.18(m，2H)，6.90-6.78(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)，4.35-4.26(m，1H)，2.62-2.55(m，2H)，2.31(s，3H)，2.19-2.07(m，5H)，1.97-1.85(m，2H)，1.68-1.54(m，2H)。

实施例38.4′-氟-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺

以对4′-三氟甲氧基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为胶状物。

¹H NMR(300.132MHz，DMSO-d₆)δ 9.03(t，J＝6.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85-7.74(m，3H)，7.32(t，J＝8.9Hz，2H)，7.22(t，J＝8.0Hz，2H)，6.90-6.79(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)，4.36-4.25(m，1H)，2.64-2.54(m，2H)，2.19-2.07(m，5H)，1.96-1.84(m，2H)，1.68-1.54(m，2H)

实施例39.4′-氯-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺

以对4′-三氟甲氧基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为固体。

¹H NMR(300.132MHz，DMSO-d₆)δ9.04(t，J＝5.9Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.82-7.74(m，4H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.91-6.79(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)，4.37-4.26(m，1H)，2.63-2.54(m，2H)，2.19-2.08(m，5H)，1.96-1.84(m，2H)，1.68-1.55(m，2H)。

实施例40.4′-甲氧基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺

以对4′-三氟甲氧基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为固体。

¹H NMR(300.132MHz，DMSO-d₆)δ8.99(t，J＝6.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.76-7.66(m，4H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91-6.79(m，3H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，4.36-4.26(m，1H)，3.81(s，3H)，2.63-2.54(m，2H)，2.19-2.07(m，5H)，1.97-1.84(m，2H)，1.68-1.55(m，2H)。

实施例41.4′-甲基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺

以对4′-三氟甲氧基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为固体。

¹H NMR(300.132MHz，DMSO-d₆)δ9.01(t，J＝6.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(t，J＝8.0Hz，2H)，6.91-6.78(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)，4.36-4.26(m，1H)，2.64-2.54(m，2H)，2.35(s，3H)，2.18-2.08(m，5H)，1.96-1.85(m，2H)，1.67-1.54(m，2H)。

实施例42.3′-氯-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺

以对4′-三氟甲氧基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为固体。

¹H NMR(300.132MHz，DMSO-d₆)δ9.06(t，J＝5.9Hz，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.85-7.78(m，3H)，7.74-7.69(m，1H)，7.56-7.44(m，2H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.91-6.79(m，3H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)，4.38-4.27(m，1H)，2.64-2.55(m，2H)，2.21-2.08(m，5H)，1.98-1.84(m，2H)，1.70-1.56(m，2H)

实施例43.4′-甲磺酰基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺

以对4′-三氟甲氧基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为固体。

¹H NMR(300.132MHz，DMSO-d₆)δ9.09(t，J＝6.0Hz，1H)，8.07-7.97(m，5H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92-6.79(m，3H)，4.47(d，J＝5.9Hz，2H)，4.37-4.26(m，1H)，3.26(s，3H)，2.63-2.54(m，2H)，2.19-2.08(m，5H)，1.95-1.85(m，2H)，1.69-1.54(m，2H)

实施例44.N-[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺

以对4′-三氟甲氧基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为固体。

¹HNMR(300.132MHz，DMSO-d₆)δ9.09(t，J＝5.9Hz，1H)，8.67(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，7.98(dd，J＝32.3，8.5Hz，4H)，7.84-7.66(m，2H)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，6.90-6.78(m，2H)，6.75-6.70(m，1H)，4.55-4.49(m，2H)，4.48-4.41(m，24H)，3.04-2.98(m，2H)，2.17(s，2H)，2.05-1.87(m，5H)，1.79-1.69(m，2H)

实施例45.4′-氟-联苯-4-羧酸3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯甲酰胺

按实施例4所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为固体。

¹H NMR(300.132MHz，CDCl₃)δ7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63-7.53(m，4H)，7.31-7.22(m，2H)，7.14(t，J＝8.7Hz，2H)，6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85-6.82(m，1H)，6.78-6.74(m，1H)，6.41-6.34(m，1H)，4.63(d，J＝5.6Hz，2H)，4.53(t，J＝4.9Hz，1H)，3.14(s，2H)，2.32(s，3H)，2.22-1.89(m，8H)

实施例46.4′-二甲氨基-联苯-3-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺

采用3-溴-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺盐酸盐，以对4′-三氟甲氧基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为胶状物。

¹H NMR(400.131MHz，DMSO-d₆)δ9.06(t，J＝5.9Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.74(d，J＝9.1Hz，2H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，6.92-6.78(m，5H)，4.47(d，J＝5.9Hz，2H)，4.34-4.26(m，1H)，2.95(s，6H)，2.61-2.54(m，2H)，2.17-2.06(m，5H)，1.94-1.85(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)

实施例47.N-甲基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺

按实施例8中所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为油状物。

¹HNMR(300.132MHz，DMSO-d₆)δ7.50-7.38(m，4H)，7.29-7.16(m，3H)，7.11-6.98(m，4H)，6.89-6.74(m，2H)，4.63-4.48(m，2H)，4.38-4.27(m，1H)，2.88(s，3H)，2.66-2.56(m，2H)，2.21-2.10(m，5H)，1.98-1.84(m，2H)，1.70-1.54(m，2H)

实施例48.N-[3-(1-环丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺

采用[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷作为羰基等价物，按实施例11中所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为固体。

¹H NMR(300.132MHz，DMSO-d₆)δ8.91(t，J＝5.9Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(t，J＝8.0Hz，2H)，7.21(t，J＝7.6Hz，2H)，7.06(t，J＝10.6Hz，4H)，6.90-6.78(m，3H)，4.43(d，J＝5.9Hz，2H)，4.37-4.28(m，1H)，2.83-2.74(m，2H)，2.44-2.33(m，2H)，1.92-1.81(m，2H)，1.66-1.47(m，3H)，0.44-0.37(m，2H)，0.31-0.24(m，2H)

实施例49.4-苯氧基-N-{3-[1-(四氢呋喃-3-基)-哌啶-4-基氧基]-苄基}-苯甲酰胺

按实施例11中所述的方法进行制备，得到标题化合物，其为固体。

¹H NMR(300.132MHz，DMSO-d₆)δ8.95-8.87(m，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(t，J＝7.9Hz，2H)，7.21(t，J＝7.8Hz，2H)，7.12-7.02(m，4H)，6.90-6.78(m，3H)，4.43(d，J＝5.7Hz，2H)，4.35-4.27(m，1H)，3.82-3.71(m，2H)，3.68-3.58(m，1H)，3.48-3.41(m，1H)，2.96-2.83(m，1H)，2.76-2.66(m，1H)，2.62-2.51(m，2H)，2.30-2.11(m，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.78-1.50(m，3H)

为了清楚理解的目的，借助于示例和实施例在某种程度上详细地描述了本发明，但是本领域的普通技术人员应到能够容易理解的是，根据本发明的教导，在不脱离本发明披露的构思和范围的情况下，可以对本发明作出各种改变和修改。

Claims (15)

1.式I化合物或其体内可水解的前体或药用盐：

式中：

D选自-CH₂-或-O-，及

R¹选自-C_1-6亚烷基-NR⁵R⁶，其中R⁵和R⁶各自独立地选自氢或-C_1-6烷基，或者R⁵和R⁶与其相连的N一起选自吗啉代或式II基团

其中m为1、2或3，且式II基团任选被＝O取代；

或者，R¹选自：

其中R⁴选自氢，-C_1-6烷基，-C_3-8环烷基，-C_3-8环烷氧基烷基或苄基，且n为1、2或3，

R²选自氢，-C_1-6烷基或C_3-8环烷基；

A选自-CH₂-或-C(＝O)-；

R³各自独立地选自氢，卤素，-CN，-NO₂，-CF₃，-CONR⁷R⁸，-S(O)_nR⁷，-NR⁷R⁸，-CH₂NR⁷R⁸，-OR⁷，-CH₂OR⁷，-NC(＝O)R⁷，-CO₂R⁷，-C_1-6烷基，-C_2-6烯基，-C_2-6炔基，-C_1-6烷氧基，-C_3-8环烷基，-O-CH₂-O-，或者-G-Ar，

其中G为-O-，-CH₂-，-O-CH₂-或者化学键，及

Ar选自具有0、1或2个氮原子，0或1个氧原子以及0或1个硫原子的5-或6-元芳环或杂芳环，或者选自具有0、1、2或3个氮原子，0或1个氧原子以及0或1个硫原子的8-、9-或10-元稠合的芳环或杂芳环系；

其中Ar是未取代的或者具有1、2或3个取代基，所述取代基各自独立地选自-C_1-6烷基，-C_2-6烯基，-C_2-6炔基，卤素，-CN，-NO₂，-CF₃，-CONR⁷R⁸，-S(O)_nR⁷，-NR⁷R⁸，-CH₂NR⁷R⁸，-OR⁷，-CH₂OR⁷，-NC(＝O)R⁷或者-CO₂R⁷；

其中R⁷和R⁸独立地选自氢，-C_1-6烷基，-C_1-6烷氧基或-C_3-8环烷基，

条件是所述化合物不为N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-3-苯氧基-苯甲酰胺或者N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺。

2.权利要求1的化合物，其中D为-O-。

3.权利要求1的化合物，其中A为-C(＝O)-。

4.权利要求1的化合物，其中：

D选自-CH₂-或-O-，及

R¹选自：

5.化合物或其体内可水解的前体或药用盐，所述化合物选自：

N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺盐酸盐；

N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-4-丙基-苯甲酰胺；

4-环己基-N-[3-((1R，3R，5S)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺；

4-苄基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺；

4-苄氧基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺；

联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；

N-[3-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺；

4-苯氧基-N-[3-(哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺；

4-苯氧基-N-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺；

4-苯氧基-N-[3-(1-丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺；

N-乙基-N-[3-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺；

[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-(4-苯氧基-苄基)-胺；

(4-异丙基-苄基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺；

苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺；

(4-氯-苄基)-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺；

甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-(4-苯氧基-苄基)-胺；

N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺；

4′-甲氧基-联苯-4-羧酸甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-酰胺；

4′-甲氧基-联苯-4-羧酸甲基-[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-酰胺；

4′-甲氧基-联苯-4-羧酸3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯甲酰胺；

4-环己基-N-甲基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯甲酰胺；

联苯-4-基甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺；

联苯-4-羧酸甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-酰胺；

[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-(3-苯氧基-苄基)-胺；

甲基-[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-(4-苯氧基-苄基)-胺；

联苯-4-基甲基-[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-胺；

N-甲基-N-[((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-3-苯氧基-苯甲酰胺；

联苯-4-羧酸3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯甲酰胺；

N-甲基-N-[((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺；

[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-(4-苯氧基-苄基)-胺；

N-{3-[(2，2-二甲基-丙基)-哌啶-4-基氧基]-苄基}-4-苯氧基-苯甲酰胺；

联苯-4-羧酸3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯甲酰胺；

4′-三氟甲氧基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；

N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-噻吩-3-基-苯甲酰胺；

4′-氟-3′-甲基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；

4′-氟-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；

4′-氯-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；

4′-甲氧基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；

4′-甲基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；

3′-氯-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；

4′-甲磺酰基-联苯-4-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；

N-[3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苄基]-4-吡啶-4-基-苯甲酰胺；

4′-氟-联苯-4-羧酸3-((1S，3R，5R)-8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯甲酰胺；

4′-二甲氨基-联苯-3-羧酸3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；

N-甲基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺；

N-[3-(1-环丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苯氧基-苯甲酰胺，及

4-苯氧基-N-{3-[1-(四氢呋喃-3-基)-哌啶-4-基氧基]-苄基}-苯甲酰胺。

6.一种治疗或预防对MCH1受体的调节是有益的疾病或病症的方法，该方法包括对患有所述疾病或病症的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。

7.权利要求6的方法，其中所述疾病或病症为情绪变化，焦虑，抑郁，泛化性焦虑症，恐慌发作，惊恐性障碍，强迫症和双相性精神障碍，肥胖症及相关病症，进食障碍，精神障碍，神经障碍和疼痛。

8.一种治疗或预防情绪变化，焦虑，抑郁，泛化性焦虑症，恐慌发作，惊恐性障碍，强迫症和双相性精神障碍，肥胖症及相关病症，进食障碍，精神障碍，神经障碍和疼痛的方法，该方法包括对患有上述疾病或病症的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。

9.一种药物组合物，包含药学上可接受的稀释剂、润滑剂或载体以及权利要求1的化合物。

10.一种治疗或预防对MCH1受体的调节是有益的疾病或病症的方法，该方法包括对患有所述疾病或病症的患者给药治疗有效量的权利要求9的药物组合物。

11.权利要求10的方法，其中所述疾病或病症为情绪变化，焦虑，抑郁，泛化性焦虑症，恐慌发作，惊恐性障碍，强迫症和双相性精神障碍，肥胖症及相关病症，进食障碍，精神障碍，神经障碍和疼痛。

12.权利要求1的化合物在治疗或预防对MCH1受体的调节是有益的疾病或病症中的用途。

13.权利要求12的用途，其中所述疾病或病症为情绪变化，焦虑，抑郁，泛化性焦虑症，恐慌发作，惊恐性障碍，强迫症和双相性精神障碍，肥胖症及相关病症，进食障碍，精神障碍，神经障碍和疼痛。

14.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防对MCH1受体的调节是有益的疾病或病症的药物中的用途。

15.权利要求14的用途，其中所述疾病或病症为情绪变化，焦虑，抑郁，泛化性焦虑症，恐慌发作，惊恐性障碍，强迫症和双相性精神障碍，肥胖症及相关病症，进食障碍，精神障碍，神经障碍和疼痛。