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CN101166515A - 用于非水溶性药物成分静脉注射的乳剂的生产 - Google Patents

用于非水溶性药物成分静脉注射的乳剂的生产 Download PDF

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CN101166515A
CN101166515A CNA2006800130668A CN200680013066A CN101166515A CN 101166515 A CN101166515 A CN 101166515A CN A2006800130668 A CNA2006800130668 A CN A2006800130668A CN 200680013066 A CN200680013066 A CN 200680013066A CN 101166515 A CN101166515 A CN 101166515A
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CN
China
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emulsion
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particle mean
agent
Prior art date
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CNA2006800130668A
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马克·穆格迪安
M·S·B·费格罗
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NovaCardia Inc
Original Assignee
NovaCardia Inc
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Abstract

本发明公开一种生产乳剂的方法，包括：确定期望的乳剂的最终pH值；将油、表面活性剂、稳定剂、以及非水溶性药物混合，调节所述混合物的pH值，均化该混合物，以及调整均化器的旋转速度、均化温度、以及混合物的pH值，以得到期望的pH值。

Description

用于非水溶性药物成分静脉注射的乳剂的生产
相关申请
本申请要求由Mugerditchian等人于2005年4月22日提出申请的序列号为60/674,080、题目为“PRODUCTION OF EMULSIONS OFPHARMACEUTICAL COMPOSITIONS(药物成分乳剂的生产)”的美国临时申请的优先权，并特此将它以引用的方式明白地并入整体中。
技术领域
本发明与生产乳剂的方法有关，且该乳剂的最终pH值适合非水溶性药物在静脉内的传递。
发明内容
本文公开了一种生产乳剂的方法，包括确定期望的乳剂最终pH值；将油、表面活性剂、稳定剂、以及非水溶性药物混合，得到一混合物；均化该混合物，以形成乳剂；以及调整均化器的旋转速度、均化温度、以及乳剂的pH值，以得到期望的pH值。本文公开了一种生产乳剂的方法，包括确定期望的乳剂最终pH值；将油、表面活性剂、稳定剂、以及非水溶性药物混合，得到一混合物；均化该混合物，以形成乳剂；以及调整均化器的旋转速度、均化温度、以及混合物的pH值，以得到期望的pH值。
具体实施方式
已知存在具有利尿效果的不同类型的化合物，这些化合物可用于治疗患液体超负荷的病人。利尿剂可对肾元的特定部分起作用，且肾元是肾的功能单位。一些诸如咖啡因之类的黄嘌呤衍生化合物可构成一类利尿剂。这些黄嘌呤衍生物的利尿性能源于其干扰腺苷作用的能力。腺苷可在肾的输入小动脉内产生血管收缩效果，从而降低肾脏的血液流量和肾小球的滤过率。腺苷在称为管-球反馈的现象中也起作用，且管-球反馈现象发生在肾元近端小管中的钠水平出现急剧增长的反馈、以降低肾小球的滤过时。腺苷经由腺苷A1和A2受体起作用。某些黄嘌呤衍生物是腺苷A1受体拮抗剂(“AA1RA′s”)的亚纲，且具有高的利尿和肾脏保护活性。AA1RA′s可降低入球小动脉的压力，并增加尿流量和钠排泄。虽然AA1RA′s具有重要的利尿特性，众所周知，某些AA1RA′s不溶于水。KW-3902是AA1RA的一个例子。在生理pH值范围内，KW-3902的溶解度低于1ug/ml。本文将以下文献以引用的方式并入整体中：Hosokawa，T.et al.，Chem.Pharm.Bull.50(1)87-91(2002)。如本文所用，术语“非水溶性”是指化合物在水中的溶解度小于或等于约1ug/ml。
通常期望在静脉内传递AA1RA′s。由于AA1RA′s具有低的溶解度，业已证明很难制备既适合静脉注射、又能最大程度降低对患者的不利副作用的AA1RA′s药物成分。在静脉内传递非水溶性化合物的传统方法包括使用清洁剂或有机溶剂使药物溶解、通过将pH值调节至生理范围之外而形成非水溶性药物的溶液、或利用具有载体的分子络合物。然而，这些方法中的一些给患者带来不期望的副作用，例如注射后的局部疼痛或药物沉淀。
使用诸如乳剂之类的分散系统(例如水包油型乳剂)可得到另一方法，以克服使用传统方法传递非水溶性药物时遇到的问题。乳剂是两种通常不可混溶之液体的混合物，其中一液体以微小粒子的形式存在于另一液体内。水包油型乳剂由油滴的胶体悬浮液组成，其中非水溶性化合物溶解和均匀分散在水中。油滴的尺寸被减小至可使微小油滴克服水分子对油的正常排斥力的程度。
乳剂系统本性上是热力学不稳定的。因此，可使用稳定剂提高水包油型乳剂的形成性和稳定性。具有极性基和非极性基的两性分子可用于稳定乳剂中的粒子，以使粒子不聚结。乳剂稳定性的变化可通过各种方式显示出来，例如油滴的粒度和整体pH值的变化。表面活性剂是稳定剂的一个例子。本文中使用的术语“表面活性剂”是指可改变包括水的表面张力在内的表面性质的物质。表面活性剂通常被划分为阴离子、阳离子、亲水型非离子(极性)、亲油型非离子(非极性)、或两性(具有酸和碱性)表面活性剂。两性表面活性剂可与乳剂中的水和油的成分相互作用，而它们可用作稳定剂的原因部分归因于这一特性。
在本发明的一些实施例中，在制备水包油型乳剂的过程中将非水溶性药物与油混合。在一些实施例中，该油为甘油三酸酯。甘油三酸酯或甘油三酯是由丙三醇和脂肪酸链构成的，具有CH2COOR-CHCOOR′～CH2-COOR”结构，其中R、R′和R”为脂肪酸。脂肪酸是仅仅由单键(饱和脂肪酸)、或由单和双和/或三键(不饱和脂肪酸)连接的碳原子链。在一些实施例中，所述油为甘油一酸酯，而在其它实施例中，所述油为甘油二酸酯。
脂肪酸的酸组分的水溶性高于烃链。因此，脂肪酸中的烃链越短，脂肪酸的水溶性就越高。
对于用于肠胃外药物传递的乳剂，应特别注意乳剂的粒度。大的油滴会在身体内造成阻塞，因此期望使用比较小的粒度。具有药理活性的化合物的乳剂粒度也影响血液中乳剂的清除。一般而言，细粒型乳剂比粗粒型乳剂清除得更慢。本文将下文以引用的方式并入整体中：Davis，S.et al，″Medical and Pharmaceutical Applications of Emulsions″，inEncyclopedia of Emulsion Technology，Vol.2，Paul Becher，Ed.，1995，Marcel Dekker，Inc.，New York，NY，pp.159-235。在具有药理活性的化合物的水包油型乳剂中，活性化合物的生物利用度受乳剂的表面积/体积比的影响。由于表面积/体积比与粒度成负相关，因而粒度会影响生物利用度。
虽然水包油型乳剂是非水溶性药物在静脉内传递的一个有吸引力的解决方案，但其稳定性受一些参数的影响。稳定性的变化将影响药物的释放，而药物释放将有可能反过来影响稳定性。可参见上文中Davis，S.等人的文献。水包油型乳剂易受pH值、粒度和温度的影响。本发明提供了生产适于药物传递的乳剂的预期性方法，且该乳剂具有期望的粒度和pH值，无需调节最终乳剂的pH值。
本发明旨在提供生产乳剂的方法，该乳剂可用于非水溶性药物成分的静脉注射。所述方法如下：通过将油、表面活性剂、以及稳定剂与非水溶性药物成分混合而得到混合物；在某一温度下、在槽中、在高剪切均化器内均化该混合物而形成乳剂；并调节该乳剂的pH值，由此调节目标pH值、均化器旋转速度、以及槽温这些参数，使所得乳剂的最终pH值在5至7之间。“目标pH值”是指在加入酸或碱之后即刻得到的混合物的pH值。“最终pH值”是指使用前(例如制备一安瓿、或注射到患者体内)乳剂的pH值。在本文描述的一些实施例中调节目标pH值，以得到预定的最终pH值。
另一方面，本文公开了生产用于非水溶性药物成分静脉注射的乳剂的方法，其中，将油、第一表面活性剂、稳定剂、以及非水溶性药物混合，得到混合物；调节该混合物的pH值至目标pH值，并在某一温度下、在槽中、在高剪切均化器内均化该混合物；且调节目标pH值、均化器旋转速度、以及槽温这些参数，使所得乳剂的最终pH值在5至7之间。在一些实施例中，在均化步骤期间将混合物的pH值调节至目标pH值。在另外其它实施例中，可多次加入酸或碱，以调节目标pH值。例如，可在均化步骤之前和期间加入酸或碱。
上述方法中的步骤还可按不同于所给次序的其他次序实施。例如，可在混合步骤之后以及均化步骤之前加入酸或碱，以调节pH值至目标pH值。在一些实施例中，在均化步骤之后以及微射流法步骤之前调节pH值至目标pH值。在其它实施例中，在将油、第一表面活性剂、稳定剂和非水溶性药物混合之后以及均化之前调节pH值至目标pH值。在另外其它实施例中，在均化步骤期间调节pH值至目标pH值。
在所述油为甘油三酸酯的本发明的实施例中，甘油三酸酯是天然的或人工合成的。在一些实施例中，甘油三酸酯至少包含一个长度大于或等于8个碳的脂肪酸链。在其它实施例中，甘油三酸酯至少包含一个长度小于22个碳的脂肪酸链。因此，在某些实施例中，甘油三酸酯的脂肪酸链的长度约8-22个碳。天然甘油三酸酯的例子包括、但并不局限于蔬菜油，例如大豆油、红花油、橄榄油和棉籽油。在所述油为甘油一酸酯的本发明的实施例中，甘油一酸酯是天然的或任意合成的。在一些实施例中，合成的甘油一酸酯包含长度约8-22个碳的脂肪酸链。在所述油为甘油二酸酯的本发明的实施例中，甘油二酸酯是天然的或任意合成的。在一些实施例中，甘油二酸酯至少包含一个长度大于或等于8个碳的脂肪酸链。在其它实施例中，甘油二酸酯至少包含一个长度小于22个碳的脂肪酸链。因此，在某些实施例中，甘油二酸酯的脂肪酸链的长度约8-22个碳。
本发明的实施例使用了不同类型的表面活性剂，这些表面活性剂包括、但并不局限于两性表面活性剂。在一些实施例中，表面活性剂含有磷。含磷表面活性剂的例子包括、但并不局限于天然磷脂和PEG-磷脂。就药物成分而言，期望使用天然的表面活性剂分子，因为它可降低患者经受不希望的生物反应的危险。天然磷脂包括、但并不局限于蛋黄卵磷脂，蛋黄卵磷脂已知由卵磷脂、磷脂酰环己六醇、以及磷脂酰乙醇胺组成。本发明的其它实施例包括使用提纯后的卵磷脂。目前已知或稍后将发现，对含磷表面活性剂的使用在本发明的范围内。
在其它实施例中，表面活性剂包括嵌段共聚物。例如，本发明的一些实施例包括、但并不局限于聚氧乙烯-聚氧丙稀(PLURONICS)。对于本发明，可接受的表面活性剂为在使用剂量和浓度下、对诸如患者之类的受体无毒的表面活性剂。
在本发明的一些实施例中，稳定剂包括表面活性剂，该表面活性剂包括、但并不局限于非离子表面活性剂。非离子表面活性剂的例子包括、但并不局限于脂肪酸的山梨聚糖酯(例如SPAN)、聚乙二醇(″PEG″)酯(例如BRIJ)、PEG脂肪酸酯(例如CREMOPHOR)、PEG山梨聚糖脂肪酸酯(例如TWEEN)、以及脂肪醇和胆固醇。本文中使用的术语“酯”是指具有(R′-COOR″)官能团的化合物。酯的结构使它们可作为氢键的受主，但不能作为氢键的施主。由此，酯比同族烃更易溶于水，而比同族醇或酸更憎水。
聚乙二醇是乙撑氧的聚合物，具有以下结构：
-(CH2-CH2-O)N-
PEG可溶于水，且通常偶联到憎水性分子上，从而形成非离子表面活性剂。由于PEG基表面活性剂无毒，所以它们可用于药物成分中。
在本发明的其它实施例中，将螯合剂、抗氧化剂、成盐抗衡离子、以及缓冲剂用作稳定剂。在其它实施例中，稳定剂为胶体渗透剂。
术语“胶体渗透剂”是指可控制胶体渗透压的化合物，胶体渗透压是由于在半透性屏障一侧存在胶体而存在的。胶体渗透剂可均衡诸如细胞薄膜之类的透性屏障的内外压力，使半透性屏障两侧的水分平衡变化最小。当需要限制诸如盐之类的离子物质的使用、以调节或维持半透性薄膜两侧的压力时，需使用胶体渗透剂。胶体渗透剂的例子包括、但并不局限于亲水性化合物、丙三醇、糖类、糖醇以及多肽。
在本发明的一些实施例中，非水溶性药物成分是腺苷A1受体拮抗剂(AA1RA)。A1受体拮抗剂的例子包括、但并不局限于黄嘌呤衍生物。KW-3902是由黄嘌呤衍生的A1受体拮抗剂。KW-3902的化学名为8-(3-noradamantyl)-1，3-dipropylxanthine，也称为3，7-二氢基-1，3-二丙基-8-(3-三环[3.3.1.03，7]壬基)-1H-嘌呤-2,6-二酮，且它的结构如下：
Figure S2006800130668D00071
因此，在本发明的一实施例中，非水溶性药物成分为KW-3902。其它适合采用本文中描述方法的AA1RA′s包括在编号为WO2004/075856的国际出版物以及编号为WO 2004/096228的国际出版物中列出的AA1RA′s。这两份出版物在本文中以引用的方式并入整体中。
本发明的实施例包括具有乳化剂的成分。在一些实施例中，该乳化剂为有机酸。有机酸可含有5个以上的碳原子、10个以上的碳原子、或15个以上的碳原子。在一些实施例中，有机酸具有至少一个双键。在一实施例中，有机酸为油酸。在其它实施例中，乳化剂为甘油一酸酯，包括乙酰化甘油一酸酯或甘油二酸酯。本发明的其它实施例包括将非离子表面活性剂用作乳化剂，这些非离子表面活性剂包括、但并不局限于上文列出的例子，例如PEG山梨糖醇酐脂肪酸酯/山梨糖醇酐脂肪酸酯混合物(TWEEN/SPAN)。
在一些实施例中，通过加入酸或碱、将上述化合物的混合物的pH值调节至目标pH值。在本发明的一些实施例中，目标pH值至少为6.0。在本发明的其它实施例中，目标pH值至少为6.3。在本发明的另外其它实施例中，目标pH值至少为7.0、7.3、7.5、8.0、8.5或9.0。
对混合物的机械剪切(例如在均化器中进行)是生产乳剂的一种方法。在调节包含上述化合物的混合物的pH值之后，可均化该混合物，以制得天然乳剂。在本发明的一些实施例中，均化器的旋转速度可在5,000至18,000转/分钟(rpm，rotations per minute)之间。在本发明的其它实施例中，旋转速度可在6,000至9,000转/分钟之间。在本发明的另外其它实施例中，旋转速度可在7,000至8,000转/分钟之间。在一些实施例中，可在均化之后通过加入酸或碱、将pH值调节至目标pH值。当达到目标pH值后，可再次均化上述混合物。在一些实施例中，由第二个均化步骤制得最终乳剂。
本发明的一些实施例涉及在槽中进行均化、从而在控制温度下均化原乳剂。在本发明的一些实施例中，槽温至少为25℃。在本发明的其它实施例中，槽温至少为30℃。在本发明的另外其它实施例中，槽温至少为35℃。在本发明的又另外其它实施例中，槽温至少为40℃。在本发明的再另外其它实施例中，槽温不超过45℃。
乳剂的液滴尺寸是一个与乳剂的稳定性部分相关的参数。当非水溶性化合物主要在油/水界面处存在时，较小的粒度可使化合物的化学势更高。在本发明的一些实施例中，均化后原乳剂的平均粒度至少为100nm。在本发明的其它实施例中，原乳剂的平均粒度至少为150nm。在另外其它实施例中，原乳剂的平均粒度至少为200nm、至少为250nm、至少为300nm、至少为350nm、至少为400nm、或至少为450nm。
在一些例子中，在均化之后有可能希望降低原乳剂的平均粒度、或降低原乳剂的平均粒度分布。因此，本发明的另一方面与降低原乳剂的平均粒度、以使原乳剂流经微射流设备而获得最终的平均粒度有关。在一些实施例中，要求使用微射流法。在本发明的一些实施例中，原乳剂流经微射流设备至少五次。在本发明的其它实施例中，原乳剂流经微射流设备至少三次。在本发明的另一实施例中，原乳剂流经微射流设备至少两次。
实施例
实施例1：温度和初始pH值对KW-3902乳剂最终pH值的影响
混合下列试剂(表1)：
表1
  成分  参考   作用     mg/mL     每小瓶的毫克数(20mL)     每批次的数量
  KW-3902  室内标准(DSM药物化学品)   活性成分     0.5     10     50g
  精制蛋黄卵磷脂(R-EPC)  室内标准(NC-50)   乳化剂     50     1000     5kg
  大豆油  USP(CRODA公司)   溶剂     50     1000     5kg
  油酸  JPE(NOF公司)   乳化剂     2.4     48     240g
  浓缩丙三醇  JP(NOF公司)   胶体渗透剂     22.1     442     2.21kg
  注射用水  USP   载体     q.s.*至1mL     q.s.至20ml     q.s至目标总体积
  氮气  NF   顶空气体     q.s.     q.s.     q.s.
    总计     100L
*q.s.：充分量(quantity sufficient)
混合物的均化是通过使用Silverson机器公司制造的型号为L4RT的高剪切均化器、在7,000或8,000转/分钟下进行30分钟而完成的。为评估温度对最终乳剂的粒度和pH值的影响，均化步骤是在26℃、32℃或40℃的温度下进行的。在均化步骤之后加入氢氧化钠和盐酸，以调节混合物的pH值至6.3、7.3或8.3(“目标pH值”)，且采用FisherScientific公司制造的型号为50 pH Meter的Accumet测量pH值。原乳剂在120Mpa下三次流经型号为M-110EH的微射流设备(由美国Microfluidics公司制造，该公司位于美国马萨诸塞州的Newton)。测量细乳剂的最终pH值，所得结果如表2所示。
表2
    批次     温度(℃)     目标pH值     最终pH值
    2556-02-31A     26.0     7.3     6.0
    2556-02-3IB     40.0     8.3     6.9
    2556-02-31C     33.0     7.3     6.7
    2556-02-3ID     33.0     8.3     7.1
    2556-02-3IE     40.0     6.3     5.9
    2556-02-3IF     26.0     8.3     6.7
    2556-02-31G     33.0     6.3     6.0
    2556-02-31H     40.0     7.3     6.5
    2556-02-31I     26.0     6.3     6.4
乳剂的最终pH值随目标pH值的升高而升高。槽温对最终pH值的影响取决于目标pH值。当目标pH值为6.3时，最终pH值随槽温的升高而下降。相反，当目标pH为8.3时，最终pH值随槽温的升高而升高。当目标pH值为8.3时，最终pH值约为7.0。由于槽温对这一范围内的最终pH值几乎无影响，因而无需冷却所述混合物。
实施例2：旋转速度对粒度及KW-3902乳剂pH值的影响
将表1中列出的成分混合，并在Silverson机器公司制造的型号为L4RT的高剪切均化器内、以7,000或8,000转/分钟(rpm，rotationsper minute)的速度均化30分钟。然后，使用氢氧化钠和盐酸调节目标pH值至8.3。随后乳剂在120MPa下流经Microfluidics公司制造的型号为M-110 EH的微射流设备三或五次。测量最终pH值，并使用Brookhaven仪器公司制造的90Plus颗粒分析仪(90Plus Particle Sizer)测量平均粒度。测得的数据如表3所示。
表3
  批次     速度(转/分钟)     处理周期     最终pH值     平均粒度(nm)
  2556-02-31J     8000     3     6.4     153.3
  2556-02-3IK     7000     3     6.1     174.7
  2556-02-31L     8000     5     6.3     154.4
  2556-02-31M     7000     5     6.6     163.8
高剪切混合器的旋转速度似乎对粒度有影响。粒度随旋转速度的增加而减小。不能由旋转速度和平均粒度正确预测最终pH值。
实施例3：目标pH值和温度对粒度的影响
将表1中列出的成分混合，并在Silverson机器公司制造的型号为L4RT的高剪切均化器内、以7,000或8,000转/分钟(rpm，rotationsper minute)的速度均化30分钟。然后，使用氢氧化钠和盐酸调节目标pH值至8.3。随后乳剂在120MPa下流经Microfluidics公司制造的型号为M-110 EH的微射流设备三或五次。测量最终pH值，并使用Brookhaven仪器公司制造的90Plus颗粒分析仪(90Plus Particle Sizer)测量平均粒度。测得的数据如表4所示。
表4
  批次     温度(℃)     目标pH值     平均粒度(nm)
  2556-02-31A     26.0     7.3     113.9
  2556-02-3IB     40.0     8.3     115.6
  2556-02-31C     33.0     7.3     120.5
  2556-02-3ID     33.0     8.3     119.6
  2556-02-3IE     40.0     6.3     105.5
  2556-02-3IF     26.0     8.3     117.9
  2556-02-31G     33.0     6.3     152.2
  2556-02-31H     40.0     7.3     149.5
  2556-02-311     26.0     6.3     149.1
实施例4：流经微射流设备的次数对KW-3902乳剂的粒度和粒度分布的影响
将表1中列出的成分混合，并在Silverson机器公司制造的型号为L4RT的高剪切均化器内、以8,000转/分钟(rpm，rotations per minute)的速度均化30分钟。然后，使用氢氧化钠和盐酸调节目标pH值至8.3。随后乳剂在所显示的120MPa下流经型号为M-110 EH的微流体系统微射流设备。测量最终pH值，并使用Brookhaven仪器公司制造的90Plus颗粒分析仪(90Plus Particle Sizer)测量平均粒度。测得的数据如表5-18所示。
表5：(平均粒度)
 批次   混合前     1次流经     2次流经   3次流经   4次流经  5次流经     速度(转/分钟)
 2556-02-31A   259.1     132.8     126.8   126.2   130.0  113.9     8000
 2556-02-3IB   171.6     128.7     131.8   120.2   115.0  115.6     8000
 2556-02-31C   197.0     136.2     127.8   126.8   121.3  120.5     8000
 2556-02-3ID   196.0     137.0     131.2   131.2   148.7  119.6     8000
 2556-02-3IE   255.0     123.1     115.5   115.2   107.3  105.5     8000
 2556-02-3IF   263.2     139.1     125.1   124.0   109.2  117.9     8000
 2556-02-31G   442.2     170.2     172.8   165.8   157.0  152.2     8000
 2556-02-31H   203.5     158.2     152.6   153.1   151.4  149.5     8000
 2556-02-311   349.4     177.4     161.0   159.0   154.8  149.1     8000
 2556-02-31J   393.2     181.6     169.2   153.3     8000
 2556-02-3IK   484.6     190.8     174.7   187.0     7000
 2556-02-31L   287.7     173.7     161.7   160.6   155.1  154.4     8000
 2556-02-31M   486.5     182.9     172.1   171.7   168.3  163.8     7000
表6：KW-3902乳剂的粒度分布(批次为2556-02-31A)
    流经次数   平均粒度(nm)     粒度范围(nm)
    0   259.1     98.8-525.0
    1   132.8     63.1-237.6
    2   126.8     62.1-222.8
    3     126.2   67.2-210.1
    4     130.1   72.9-204.9
    5     113.9   53.4-205.5
表7：KW-3902乳剂的粒度分布(批次为2556-02-31B)
    流经次数   平均粒度(nm)     粒度范围(nm)
    0   171.6     69.9-335.5
    1   128.7     63.2-225.8
    2   131.8     73.5-212.9
    3   120.2     60.1-208.4
    4   115.0     57.6-199.0
    5   115.6     58.8-198.5
表8：KW-3902乳剂的粒度分布(批次为2556-02-31C)
    流经次数   平均粒度(nm)   粒度范围(nm)
    0   197.0   83.4-377.1
    1   136.2   69.0-234.3
    2   127.8   66.6-215.9
    3   126.8   67.0-212.2
    4   121.3   62.3-206.8
    5   120.5   65.3-198.5
表9：KW-3902乳剂的粒度分布(批次为2556-02-31D)
    流经次数   平均粒度(nm)   粒度范围(nm)
    0   196.0   80.0-382.8
    1   137.0   69.3-235.9
    2   131.2   66.7-225.1
    3   131.2   69.1-220.0
    4   148.7   96.6-215.6
    5   119.6   58.9-209.3
表10：KW-3902乳剂的粒度分布(批次为2556-02-31E)
    流经次数   平均粒度(nm)   粒度范围(nm)
    0   255.0   117.0-465.8
    1   123.1   62.5-211.2
    2   115.5   27.8-200.0
    3   115.2   59.2-196.4
    4   107.3   53.4-186.5
    5   105.5   53.0-182.5
表11：KW-3902乳剂的粒度分布(批次为2556-02-31F)
    流经次数   平均粒度(nm)     粒度范围(nm)
    0   263.2     113.3-498.9
    1   139.1     68.5-243.4
    2   125.1     61.1-220.2
    3   124.0     63.8-211.3
    4   109.2     51.4-196.4
    5   117.9     59.1-204.1
表12：KW-3902乳剂的粒度分布(批次为2556-02-31G)
    流经次数     平均粒度(nm)   粒度范围(nm)
    0     442.2   171.6-887.7
    1     170.2   151.2-190.7
    2     172.8   130.4-223.1
    3     165.8   108.0-240.0
    4     157.0   139.4-175.9
    5     152.2   135.2-170.5
表13：KW-3902乳剂的粒度分布(批次为2556-02-31H)
    流经次数   平均粒度(nm)   粒度范围(nm)
    0   203.5   100.6-355.3
    1   158.2   58.3-326.5
    2   153.6   72.0-277.1
    3   153.1   75.4-268.0
    4   154.1   69.6-276.1
    5     149.5   71.8-265.6
表14：KW-3902乳剂的粒度分布(批次为2556-02-31I)
    流经次数   平均粒度(nm)   粒度范围(nm)
    0   349.4   162.8-632.5
    1   177.4   84.0-317.9
    2   161.0   78.8-282.7
    3   159.0   77.3-280.6
    4   154.8   89.2-244.5
    5   149.1   93.1-222.7
表15：KW-3902乳剂的粒度分布(批次为2556-02-31J)
    流经次数     平均粒度(nm)   粒度范围(nm)
    0     393.2   181.9-715.1
    1     181.6   85.6-326.4
    2     169.2   92.4-277.1
    3     153.3   136.2-171.8
表16：KW-3902乳剂的粒度分布(批次为2556-02-31K)
    流经次数   平均粒度(nm)   粒度范围(nm)
    0   484.6   190.1-967.5
    1   190.8   97.7-325.9
    3   174.7   89.0-299.2
表17：KW-3902乳剂的粒度分布(批次为2556-02-31L)
    流经次数   平均粒度(nm)   粒度范围(nm)
    0   287.7   121.6-551.2
    1   173.7   85.0-305.1
    2   161.7   83.2-275.3
    3   160.6   77.6-284.6
    4   151.1   75.1-274.3
    5   154.4   77.4-267.2
表18：KW-3902乳剂的粒度分布(批次为2556-02-31M)
    流经次数   平均粒度(nm)   粒度范围(nm)
    0   486.5   209.0-923.6
    1   182.9   84.5-332.8
    2   172.1   86.8-296.9
    3   171.7   82.2-305.7
    4   168.3   87.4-285.0
    5   163.8   81.2-285.6
表19：不同乳化阶段粒度的比较
    乳化阶段     平均粒度差(nm)     t   P值   粒度差的95％CI
    混合前对第1次流经     150.6     7.41   P＜0.001   88.68至212.4
    混合前对第2次流经     159.0     7.82   P＜0.001   97.09至220.9
    混合前对第3次流经     161.1     7.93   P＜0.001   99026至223.0
    混合前对第4次流经     169.9     7.79   P＜0.001   103.5至236.3
    混合前对第5次流经     173.9     8.19   P＜0.001   109.3至238.6
    第1次流经对第2次流经     8.4     0.41   P＞0.05   -53.47至70.30
    第1次流经对第3次流经     10.6     0.52   P＞0.05   -51.30至72.47
    第1次流经对第4次流经     19.3     0.89   P＞0.05   -47.03至85.70
    第1次流经对第5次流经     23.4     1.10   P＞0.05   -41.26至88.01
    第2次流经对第3次流经     2.2     0.11   P＞0.05   -59.71至64.05
    第2次流经对第4次流经     10.9     0.50   P＞0.05   -55.44至77.28
  第2次流经对第5次流经     15.0     0.70   P＞0.05   -49.67至79.59
  第3次流经对第4次流经     8.8     0.40   P＞0.05   -57.61至75.11
  第3次流经对第5次流经     12.8     0.60   P＞0.05   -51.84至77.42
  第4次流经对第5次流经     4.0     0.18   P＞0.05   -64.89至72.98
乳剂初次流经微射流设备会对平均粒度有很大影响。随后流经微射流设备将不会对平均粒度产生显著影响。然而，增加流经微射流设备的次数会降低粒度分布。

Claims (70)

1.一种生产用于非水溶性药物成分静脉注射的乳剂的方法，包括：
将油、第一表面活性剂、稳定剂、以及所述非水溶性药物成分混合，以获得第一混合物；
在具有一旋转速度的高剪切均化器内均化所述第一混合物，以制得具有第一平均粒度的乳剂，其中所述均化是在一温度下、在槽中进行的；
向所述乳剂中加入碱或酸，以调节所述乳剂的pH值至目标pH值；以及
确定所述乳剂的最终pH值；
其特征在于，可调节所述目标pH值、所述旋转速度、以及所述槽温，以使所述最终pH值在5至7之间。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括：
使所述乳剂流经微射流设备至少一次，从而使所述乳剂的平均粒度从所述第一平均粒度降至第二平均粒度，由此制得最终乳剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述非水溶性药物成分包括腺苷A1受体拮抗剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述腺苷A1受体拮抗剂为黄嘌呤衍生物。
5.根据根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述黄嘌呤衍生物为KW-3902。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述油为天然甘油三酸酯。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述油为合成甘油三酸酯。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述合成甘油三酸酯包含至少一个长度大于8个碳的脂肪酸链。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述合成甘油三酸酯包含至少一个长度小于22个碳的脂肪酸链。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述合成甘油三酸酯中的脂肪酸具有长度约8-22个碳的碳链。
11.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述天然甘油三酸酯为蔬菜油。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述蔬菜油为大豆油。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一表面活性剂为含磷表面活性剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述含磷表面活性剂为天然磷脂。
15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述含磷表面活性剂为胆碱磷脂。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂为蛋黄卵磷脂。
17.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述含磷表面活性剂为PEG-磷脂。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一表面活性剂为嵌段共聚物。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述嵌段共聚物包含聚氧乙烯-聚氧丙稀。
20.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述稳定剂为胶体渗透剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述稳定剂为选自以下物质的胶体渗透剂：丙三醇、糖类、糖醇、蛋白质、以及残基约少于10个的多肽。
22.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述稳定剂包括非离子表面活性剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述非离子表面活性剂选自以下物质：螯合剂、抗氧化剂、成盐抗衡离子、缓冲剂、脂肪酸的山梨聚糖酯、聚乙二醇醚、聚乙烯二醇-山梨糖醇酐脂肪酸酯、脂肪醇、以及胆固醇。
24.根据权利要求1所述的方法，还包括第二表面活性剂。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于，所述第二表面活性剂为乳化剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述乳化剂为有机酸。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述有机酸中的碳原子数超过五个。
28.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述有机酸中的碳原子数超过十个。
29.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述有机酸中的碳原子数超过十五个。
30.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述有机酸中至少具有一个双键。
31.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述有机酸为油酸。
32.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述乳化剂为甘油一酸酯。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，所述甘油一酸酯为乙酰化甘油一酸酯。
34.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述乳化剂为甘油二酸酯。
35.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述乳化剂包括由聚乙二醇-山梨糖醇酐脂肪酸酯和山梨糖醇酐脂肪酸酯组成的混合物。
36.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述目标pH值至少为6.0。
37.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述目标pH值至少为6.3。
38.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述目标pH值至少为7.0。
39.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述目标pH值至少为7.3。
40.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述目标pH值至少为7.5。
41.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述目标pH值至少为8.0。
42.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述目标pH值至少为8.5。
43.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述目标pH值至少为9.0。
44.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述旋转速度为5,000至18,000转/分钟(rpm，rotations per minute)之间。
45.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述旋转速度为6,000至9,000转/分钟之间。
46.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述旋转速度为7,000至8,000转/分钟之间。
47.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述槽温至少为25℃。
48.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述槽温至少为30℃。
49.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述槽温至少为35℃。
50.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述槽温至少为40℃。
51.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述槽温不超过45℃。
52.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述原乳剂流经微射流设备至少五次。
53.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述原乳剂流经微射流设备至少三次。
54.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述原乳剂流经微射流设备至少两次。
55.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一平均粒度至少为100nm。
56.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一平均粒度至少为150nm。
57.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一平均粒度至少为200nm。
58.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一平均粒度至少为250nm。
59.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一平均粒度至少为300nm。
60.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一平均粒度至少为350nm。
61.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一平均粒度至少为400nm。
62.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一平均粒度至少为450nm。
63.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第二平均粒度至少为100nm。
64.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第二平均粒度至少为110nm。
65.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第二平均粒度至少为120nm。
66.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第二平均粒度至少为130nm。
67.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第二平均粒度至少为140nm。
68.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第二平均粒度至少为150nm。
69.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第二平均粒度至少为160nm。
70.一种生产用于非水溶性药物成分静脉注射的乳剂的方法，包括：
将油、第一表面活性剂、稳定剂、以及所述非水溶性药物成分混合，以获得混合物；
向所述混合物中加入碱或酸，以调节所述混合物的pH值至第一pH值；
在具有一旋转速度的高剪切均化器内均化所述混合物，以制得具有第一平均粒度的乳剂，其中所述均化是在一温度下、在槽中进行的；以及
确定所述乳剂的最终pH值；
其特征在于，调节所述第一pH值、所述旋转速度、以及所述槽温，以使所述最终pH值在5至7之间。
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