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CN101163676A - 用于治疗运动障碍及其它cns适应症的多巴胺转运蛋白抑制剂 - Google Patents

用于治疗运动障碍及其它cns适应症的多巴胺转运蛋白抑制剂 Download PDF

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CN101163676A
CN101163676A CNA2006800133596A CN200680013359A CN101163676A CN 101163676 A CN101163676 A CN 101163676A CN A2006800133596 A CNA2006800133596 A CN A2006800133596A CN 200680013359 A CN200680013359 A CN 200680013359A CN 101163676 A CN101163676 A CN 101163676A
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dat
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dyskinesia
syndrome
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CNA2006800133596A
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J·R·豪斯克
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Prexa Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明提供一类式(I)的多巴胺转运蛋白抑制剂(DAT抑制剂)，包含此类抑制剂的包装药物，以及它们在治疗包括帕金森病在内的疾病中的用途，或者在制备用于治疗这些疾病的药物中的用途，帕金森病的Hoehn－Yahr分级、帕金森病统一等级评分表(UPDRS)和Schwab－England日常生活活动量表。还提供如向卫生保健人员销售抑制剂的相关业务方法。

Description

用于治疗运动障碍及其它CNS适应症的多巴胺转运蛋白抑制剂
发明背景
运动障碍是累及一种或多种肌肉或肌群的神经紊乱。运动障碍影响相当大部分的人群，导致残疾和痛苦。运动障碍包括帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、进行性核上性麻痹、肝豆状核变性(wilson’sdisease)、图雷特氏综合征、癫痫、迟发性运动障碍及各种慢性震颤、抽搐和肌张力障碍。临床上观察到的不同运动障碍都可溯源至相同或类似脑区。例如，将基底节(在大脑半球深部的一大簇细胞)异常假定为各种运动障碍的病因。
帕金森氏病是在老年人群中出现越来越多的运动障碍。在美国，帕金森氏病是常见的老年致残疾病，影响约1％60岁以上的人群。随年龄增加的帕金森氏病发病率与个体出现该病的年龄累计风险发病率约为1∶40。症状包括明显的四肢震颤、运动徐缓、强直和姿势改变。可理解的帕金森氏病的病理生理学原因是基底节(包括黑质的区室部分(pars compartum)，位于脑干的基底核)中产生多巴胺的细胞的进行性破坏。多巴胺能神经元的丧失导致乙酰胆碱相对过量。Jellinger，K.A.，Post Mortem Studies in Parkinson’s disease-Is It Possibleto Detect Brain Areas For Specific Symptoms？，J Neural Transm 56(Supp)；1-29：1999。帕金森氏病是进行性疾病，可从轻微的四肢强直和偶发震颤开始，经过10年或更长时间进展为频繁震颤和记忆缺陷，直至不可控制的震颤和痴呆。
迟发性运动障碍(TD)是神经系统的慢性疾病，特征在于口、舌和面部肌肉不自主、不规则的节律性运动。还可累及上肢。这些运动可不同程度地伴随其它不自主运动和运动障碍。这些包括躯干摇摆、转动或扭动(迟发性肌张力障碍)、强制闭眼(迟发性睑痉挛)、不可压制的频繁运动的冲动(迟发性静坐不能)、颈部痉挛样运动(迟发性痉挛性斜颈)和中断的(disrupted)呼吸运动(呼吸运动障碍)。大多数TD病例由长期使用抗精神病药(神经安定药)引起。相对少数由使用其它药物如像神经安定药一样阻断多巴胺受体的甲氧氯普胺引起。TD通常在停止神经安定药物疗法后出现或加重。重新开始神经安定疗法将暂时抑制不自主运动，但最后可使其加重。
迟发性运动障碍影响大约15-20％用神经安定药治疗的患者(Khot等，Neuroleptics and Classic Tardive Dyskinesia，in Lang AE，Weiner WJ(编辑)：Drug Induced Movement disorders，Futura Publishing Co.，1992，121-166页)。因此，该病仅在美国就影响成千上万人。TD在女性、老年人以及因精神分裂症以外的疾病如双相情感障碍(躁狂抑郁病)用神经安定药治疗的人中累积发病率较高(见如Hayashi等，Clin.Neuropharmacol，19：390，1996；Jeste等，Arch.Gen.Psychiatry，52：756，1995)。与神经安定药的急性运动副作用不同，TD通常对抗震颤麻痹药无反应(Decker等，New Eng.J Med.，Oct.7，861页，1971)。
局部肌张力障碍是一类相关性运动障碍，涉及一群肌肉的间歇性持续收缩。在美国的一个县，局部肌张力障碍的发病率估计为每百万分之287(Monroe County Study)；这提示仅在美国就影响至少70,000人。局部肌张力障碍的痉挛每次可持续数秒，导致受累区域功能的主要破坏。一些局部肌张力障碍表现为重复运动；书写痉挛是最好的已知实例。局部肌张力障碍可累及面部(如睑痉挛、下颌骨肌张力障碍)、颈部(斜颈)、四肢(如书写痉挛)或者躯干。肌张力障碍可自主发生，或者可由暴露于神经安定药及其它多巴胺受体阻滞剂而突然引起(迟发性肌张力障碍)。全身性药物疗法通常无效，但一些药物可使一些患者部分缓解。这些最常见的处方药物抗胆碱能药、巴氯芬、苯并二氮杂类及多巴胺激动剂和拮抗剂。最连贯的有效治疗是将肉毒杆菌毒素注入受累肌肉内。
各种局部肌张力障碍都倾向于对相同药物的反应(Chen，Clin.Orthop，June，102-6，1998；Esper等；Tenn.Med，January，90：18-20，1997；De Mattos等，Arq.Neuropsychiatry，March 54：30-6，1996)。这提示对一种局部肌张力障碍有效的新疗法将可能对另一种有效。而且，自发(特发)性肌张力障碍和神经安定药诱发的肌张力障碍的共同症状、体征和对药物的反应提示对药物诱发的局部肌张力障碍有效的疗法将对自发出现的相同肌张力障碍有效。
抽搐是突然重复的运动、姿势或发声(utterance)，通常模拟正常类型的行为。运动性抽搐包括如眨眼、点头或耸肩的运动，但可变为更复杂的显得是故意的行为，如激动的面部表情或手臂和头的有意义的姿势。在极端的病例中，运动可能是猥亵(秽亵行为)或自我伤害的。音或声的抽搐可从清噪声音至复杂的发音和说话，有时有秽语症(污秽言语)(Leckman等，同上)。抽搐虽然在时间上不规律，但与受累肌群一致。特征是，可通过自主努力短时间抑制它们。
估计抽搐影响1％-13％男孩和1％-11％女孩，男∶女比率小于2∶1。大约5％7-11岁的儿童受抽搐行为影响(Leckman等，Neuropsychiatryof the Bas.Gang，December，20(4)：839-861，1997)。伴发音的多发性抽搐即图雷特氏综合征的估计发病率在不同报道中不同，范围从5/10,000-5/1,000。图雷特氏综合征在男孩比在女孩中常见3-4倍，在儿童和青少年比在成人中常见10倍(Leckman等，同上；Esper等，Tenn.Med.90：18-20，1997)。
图雷特氏综合征(TS)是最严重的抽搐障碍。TS患者具有多发性抽搐，包括至少一种声(音)的抽搐。TS在幼童时期变得明显，表现简单的运动性抽搐，如眨眼或点头。最初，抽搐可出现和消失，但随着时间过去变得持续和严重，开始对儿童和儿童的家庭产生不良作用。在运动性抽搐发病后平均1-2年出现声音抽动。至10岁，多数儿童已经觉察频繁出现在抽动之前的前兆性冲动。虽然这样的预兆可使患者自主抑制抽动，但不幸地是预兆增加患该病伴随的不适。至青春期后期/成人期早期，某些患者的抽搐障碍可显著改善。然而，继续抽搐的成人具有特别严重和使人虚弱的症状。(Leckman等，同上)。
虽然现在药典提供多种药物治疗运动障碍，但这些药物都不能预防或治愈这些疾病。而且，最有效的治疗通常伴随不可耐受的副作用。显然对运动障碍仍需要比现有疗法效力更大和副作用更少的新疗法。
发明概述
本发明涉及发现某些多巴胺转运蛋白抑制剂(本文统称为本“DAT抑制剂”)、那些抑制剂在治疗方法中的用途以及包装药物和药用制剂的制备。本DAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药由式I表示：
Figure S2006800133596D00041
其中，如果原子价和稳定性允许，
Ar，每次出现时独立代表取代或未被取代的芳环或杂芳环；
X代表-H或-OR；
Y代表-O-、-S-、-C(R)2-或-N(R)-；
R，每次出现时独立代表-H或低级烷基；
R1代表一个或多个与环连接的取代基，如卤素、氨基、酰氨基、脒基、氰基、硝基、叠氮基、醚、硫醚、亚砜基、-J-R2、-J-OH、-J-低级烷基、-J-低级链烯基、-J-R2、-J-SH、-J-NH2，或者取代或未被取代的低级烷基、低级链烯基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者上述的保护形式；
R2，每次出现时独立代表H或者取代或未被取代的低级烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、芳基或杂芳基；
J每次出现时独立代表含0-8(优选0-4)个选自-C(R)2-、-N(R)-、-O-和-S-的单元的链；
n是整数0-2；
p是0或1；和
q是整数0-2，优选1。
在另一个实施方案中，本发明提供一种包装药物，它包含：配制在药学上可接受的载体中的足量治疗或预防运动障碍的任何本发明的DAT抑制剂；描述治疗患者的制剂用途的说明书(书面的(written)和/或图示的(pictorial))。运动障碍可选自共济失调、皮质基底节变性(CBGD)、动作困难、肌张力障碍、震颤、遗传性痉挛性截瘫、杭廷顿氏舞蹈病、多系统萎缩、肌阵挛、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、多动腿综合征、Rett综合征、痉挛状态、小舞蹈病、其它舞蹈病、手足徐动症、颤搐、刻板症、迟发性运动障碍/肌张力障碍、抽搐、图雷特氏综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA)、弥漫性路易氏小体病(diffuse Lewy body disease)、偏身颤搐、半面痉挛、多动腿综合征、肝豆状核变性、僵人综合征、少动性缄默症(akinetic mutism)、精神运动性迟缓、下肢疼痛足趾运动综合征、步态异常、药物诱发的运动障碍或其它运动障碍。可提供的DAT抑制剂的量足够治疗或预防患者的运动障碍，用帕金森氏病Hoehn-Yahr分级(Staging)、帕金森氏病统一等级评分表(Rating Scale)(UPDRS)和Schwab-England日常生活活动量表(Activities ofDaily Living Scale)的一项或多项评估时具有统计学意义的量。可提供的DAT抑制剂的量足够治疗或预防患者的运动障碍，用选自计算机断层摄影(CT)、磁共振成像(MRI)和正电子发射断层摄影(PET)的经验测试结合标准测试评估时具有统计学意义的量。
在一些实施方案中，包装药物还可包含另一种选自下列的药物：多巴胺前体、多巴胺能药物、多巴胺能和抗胆碱能药、抗胆碱能药、多巴胺激动剂、MAO-B(单胺氧化酶B)抑制剂、COMT(儿茶酚O-甲基转移酶)抑制剂、骨骼肌松弛药、镇静剂、抗惊厥剂、多巴胺重吸收抑制剂、多巴胺阻滞剂、β-阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、麻醉剂、GABA能药物或α拮抗剂。
在另一个实施方案中，包装药物的提供剂量逐步升高，使经过至少4小时后所述DAT抑制剂的血清浓度逐步升高。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明的DAT抑制剂在制备用于预防或治疗患运动障碍或者对该病易感患者的药用组合物中的用途。运动障碍可选自共济失调、皮质基底节变性(CBGD)、动作困难、肌张力障碍、震颤、遗传性痉挛性截瘫、杭廷顿氏舞蹈病、多系统萎缩、肌阵挛、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、多动腿综合征、Rett综合征、痉挛状态、小舞蹈病、其它舞蹈病、手足徐动症、颤搐、刻板症、迟发性运动障碍/肌张力障碍、抽搐、图雷特氏综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA)、弥漫性路易氏小体病、偏身颤搐、半面痉挛、多动腿综合征、肝豆状核变性、僵人综合征、少动性缄默症、精神运动性迟缓、下肢疼痛足趾运动综合征、步态异常、药物诱发的运动障碍或其它运动障碍。该用途可用于治疗人类患者。
在本发明的一些实施方案中，包装药物或用途可用于口服给药。在包装药物或用途的一些实施方案中，可将DAT抑制剂配制成透皮贴剂。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗运动障碍的方法，它包括给予患者用标准测试评估时可足量治疗动物运动障碍的本发明的DAT抑制剂的组合物。运动障碍可选自共济失调、皮质基底节变性(CBGD)、动作困难、肌张力障碍、震颤、遗传性痉挛性截瘫、杭廷顿氏舞蹈病、多系统萎缩、肌阵挛、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、多动腿综合征、Rett综合征、痉挛状态、小舞蹈病、其它舞蹈病、手足徐动症、颤搐、刻板症、迟发性运动障碍/肌张力障碍、抽搐、图雷特氏综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA)、弥漫性路易氏小体病、偏身颤搐、半面痉挛、多动腿综合征、肝豆状核变性、僵人综合征、少动性缄默症、精神运动性迟缓、下肢疼痛足趾运动综合征、步态异常、药物诱发的运动障碍或其它运动障碍。可提供的DAT抑制剂的量足够治疗患者的运动障碍，用帕金森氏病Hoehn-Yahr分级、帕金森氏病统一等级评分表(UPDRS)和Schwab-England日常生活活动量表的一项或多项评估时具有统计学意义的量。可提供的DAT抑制剂的量足够治疗或预防患者的运动障碍，用选自计算机断层摄影(CT)、磁共振成像(MRI)和正电子发射断层摄影(PET)的经验测试结合标准测试评估时具有统计学意义的量。
在一些实施方案中，方法可包括同时给予DAT抑制剂和一种或多种多巴胺前体、多巴胺能药物、多巴胺能和抗胆碱能药、抗胆碱能药、多巴胺激动剂、MAO-B(单胺氧化酶B)抑制剂、COMT(儿茶酚O-甲基转移酶)抑制剂、骨骼肌松弛药、镇静剂、抗惊厥剂、多巴胺重吸收抑制剂、多巴胺阻滞剂、β-阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、麻醉剂、GABA能药物或α拮抗剂。
在另一个实施方案中，本发明提供经营药品业务的方法，它包括：(a)制备本发明的包装药物；和(b)向卫生保健提供者推销用包装或制剂治疗运动障碍患者的益处。
在另一个实施方案中，本发明提供经营药品业务的方法，它包括：(a)提供销售本发明的包装药物的分布网络；和(b)向患者或医生提供使用包装或制剂治疗运动障碍患者的说明书材料。
在另一个实施方案中，本发明提供经营药品业务的方法，它包括：(a)确定本发明DAT抑制剂的适当剂量，以增强在一类运动障碍患者中的功能表现；(b)制订经步骤(a)鉴定的DAT抑制剂的一种或多种制剂在动物中的有效性和毒性的疗效分布谱；和(c)提供经步骤(b)鉴定具有可接受的疗效分布谱的制剂的销售分布网络。该方法可包包括向卫生保健提供者提供销售制剂的推销团队的另外的步骤。
在另一个实施方案中，本发明提供进行医药辅助偿还计划的方法，它包括：(a)对于处方治疗运动障碍的本发明的DAT抑制剂，提供允许至少部分偿还卫生保健提供者或患者或者支付给药品经销商的偿还计划；(b)处理一项或多项要求保护的治疗运动障碍的DAT抑制剂处方；和(c)向卫生保健提供者或患者偿还或者向药品经销商支付至少部分所述处方的费用。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗抑郁症、睡眠障碍、肥胖症、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动症(ADHD)、性功能障碍或药物滥用的方法，它包括给予患者足量治疗动物的运动障碍(用标准测试评估)的本发明的DAT抑制剂的组合物。
除非另有说明，否则本发明的实施将应用本领域技术范围之内的合成化学、有机化学、无机化学、有机金属化学、药物化学及行为科学的常规技术。此类技术描述于以下文献，参见如J.March的Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，And Structure(John Wiley and Sons，N.Y.，1992)；A.J.Gordon和R.A.Ford的TheChemist′s Companion：A Handbook Of Practical Data，Techniques，AndReferences(Wiley，NY，1972)；W.A.Herrmann和Brauer的SyntheticMethods Of Organometallic And Inorganic Chemistry(Georg ThiemeVerlag，N.Y.，1996)；D.Todd的Experimental Organic Chemistry(Prentice-Hall，N.J.，1979)；L.M.Harwood的Experimental OrganicChemistry：Standard And Microscale(Blackwell Science，M.A.，1999)；I.H.Iversen和K.A.Lattal的Experimental Analysis Of Behavior(Elsevier，N.Y.，1991)；R.Sommer和B.Sommer的A Practical Guide ToBehavioral Research：Tools And Techniques(Oxford University Press，N.Y.，2002)；A.L.Harvey的Advances In Drug Discovery Techniques(Chichester，N.Y.，1998)；T.P.Hadjiioannou的Quantitative CalculationsIn Pharmaceutical Practice And Research(VCH，N.Y.，1993)；E.R.Garrett和J.L.Hirtz的Drug Fate And Metabolism：Methods AndTechniques(M.Dekker，N.Y.，1977)；M.K.Tichy的Behavioral ScienceTechniques：An Annotated Bibliography For Health Professionals(Praeger Publishers，N.Y.，1975)。
附图简述
图1显示一些示例性多巴胺转运蛋白抑制剂，CNS-27100、CNS-27200、CNS-28100、CNS-28200、CNS-28001和CNS-28002。
图2-4显示4种示例性多巴胺转运蛋白抑制剂CNS-27,100、-28,002、-28,100和-28,200的体内功效，用大鼠强迫游泳实验测定。
发明详述
I.概况
本发明涉及发现某些多巴胺转运蛋白抑制剂(本文统称为本“DAT抑制剂”)，它们可用于预防或减轻与运动障碍有关的疾病。在某些优选实施方案中，运动障碍是帕金森氏病。
本DAT抑制剂还可作为疗法的一部分有效治疗抑郁症、睡眠障碍、肥胖症、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动症(ADHD)、某些性功能障碍及药物滥用(如治疗可卡因滥用)。
本发明的一方面以药物包装为特征，它包含一种或多种足量治疗或预防患者运动障碍的本DAT抑制剂、药学上可接受的载体及描述使用该制剂治疗患者的说明书(书面的和/或图示的)，其中患者患共济失调、皮质基底节变性(CBGD)、动作困难、肌张力障碍、震颤、遗传性痉挛性截瘫、杭廷顿氏舞蹈病、多系统萎缩、肌阵挛、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、多动腿综合征、Rett综合征、痉挛状态、小舞蹈病、其它舞蹈病、手足徐动症、颤搐、刻板症、迟发性运动障碍/肌张力障碍、抽搐、图雷特氏综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA)、弥漫性路易氏小体病、偏身颤搐、半面痉挛、多动腿综合征、肝豆状核变性、僵人综合征、少动性缄默症、精神运动性迟缓、下肢疼痛足趾运动综合征、步态异常、药物诱发的运动障碍或其它运动障碍。
在某些优选实施方案中，本发明的特征在于作为单一口服剂型提供的含一种或多种本DAT抑制剂的药用制剂，其量足够治疗或预防患者的运动障碍。
在其它优选实施方案中，本发明的特征为以透皮贴剂形式提供的含一种或多种DAT抑制剂的药用制剂，该制剂被配制用于持续释放苯丙胺，以便给药量足够治疗或预防患者的运动障碍。
在包装、制剂、组合物和方法的许多优选实施方案中，本发明的特征为以足以治疗或预防患者运动障碍的量提供的一种或多种DAT抑制剂，该量为用标准性能测试评估时具有统计学意义的量。例如，以足以治疗或预防患者运动障碍的量提供本DAT抑制剂，该量为用帕金森氏病Hoehn-Yahr分级、帕金森氏病统一等级评分表(UPDRS)和Schwab-England日常生活活动量表的一项或多项评估时具有统计学意义的量。
在包装、制剂、组合物和方法的某些实施方案中，本发明的特征为以足以治疗或预防患者运动障碍的量提供的一种或多种DAT抑制剂，该量为用选自计算机断层摄影(CT)、磁共振成像(MRI)和正电子发射断层摄影(PET)的经验测试结合标准测试评估时具有统计学意义的量。
本发明另一方面涉及DAT抑制剂的药用组合物在制备用于预防或治疗患以下疾病或对其易感的动物的药物中的用途：共济失调、皮质基底节变性(CBGD)、动作困难、肌张力障碍、震颤、遗传性痉挛性截瘫、杭廷顿氏舞蹈病、多系统萎缩、肌阵挛、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、多动腿综合征、Rett综合征、痉挛状态、小舞蹈病、其它舞蹈病、手足徐动症、颤搐、刻板症、迟发性运动障碍/肌张力障碍、抽搐、图雷特氏综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA)、弥漫性路易氏小体病、偏身颤搐、半面痉挛、多动腿综合征、肝豆状核变性、僵人综合征、少动性缄默症、精神运动性迟缓、下肢疼痛足趾运动综合征、步态异常、药物诱发的运动障碍或其它运动障碍，式I代表DAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药。
本发明另一方面涉及经营药品业务的方法，它包括：(a)制备本发明的包装、制剂和组合物；和(b)向卫生保健提供者推销用本发明的包装、制剂和组合物治疗或预防受治疗患者的运动障碍的益处。
本发明另一方面涉及经营药品业务的方法，它包括：(a)提供销售本发明的包装、制剂和组合物的分布网络；和(b)向患者或医生提供使用本发明的包装、制剂和组合物治疗或预防受治疗患者的运动障碍的说明书材料。
本发明还有另一方面涉及经营药品业务的方法，它包括：(a)确定DAT抑制剂在一类患者中治疗或预防运动障碍的适当剂量；(b)制订经步骤(a)鉴定的DAT抑制剂的一种或多种制剂在动物中有效性和毒性的疗效分布谱；和(c)提供销售经步骤(b)鉴定具有可接受的疗效分布谱的制剂的分布网络，其中患者患共济失调、皮质基底节变性(CBGD)、动作困难、肌张力障碍、震颤、遗传性痉挛性截瘫、杭廷顿氏舞蹈病、多系统萎缩、肌阵挛、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、多动腿综合征、Rett综合征、痉挛状态、小舞蹈病、其它舞蹈病、手足徐动症、颤搐、刻板症、迟发性运动障碍/肌张力障碍、抽搐、图雷特氏综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA)、弥漫性路易氏小体病、偏身颤搐、半面痉挛、多动腿综合征、肝豆状核变性、僵人综合征、少动性缄默症、精神运动性迟缓、下肢疼痛足趾运动综合征、步态异常、药物诱发的运动障碍或其它运动障碍。
例如，本业务方法可包括向卫生保健提供者提供销售制剂的推销团队的另外的步骤。
本发明另一方面涉及进行医药辅助偿还计划的方法，它包括：(a)对于治疗运动障碍的DAT抑制剂的处方，提供允许至少部分偿还卫生保健提供者或患者或者支付给药品经销商的偿还计划；(b)处理一项或多项要求保护的用于治疗运动障碍的DAT抑制剂处方；和(c)向卫生保健提供者或患者偿还或者向药品经销商支付至少部分所述处方的费用。
本发明另一方面涉及经营药品业务的方法，它包括：(a)确定DAT抑制剂在一类患者中治疗或预防运动功能障碍的适当剂量；和(b)许可(licensing)第三方进一步开发和销售DAT抑制剂用于治疗或预防运动障碍的权利，其中患者患共济失调、皮质基底节变性(CBGD)、动作困难、肌张力障碍、震颤、遗传性痉挛性截瘫、杭廷顿氏舞蹈病、多系统萎缩、肌阵挛、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、多动腿综合征、Rett综合征、痉挛状态、小舞蹈病、其它舞蹈病、手足徐动症、颤搐、刻板症、迟发性运动障碍/肌张力障碍、抽搐、图雷特氏综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA)、弥漫性路易氏小体病、偏身颤搐、半面痉挛、多动腿综合征、肝豆状核变性、僵人综合征、少动性缄默症、精神运动性迟缓、下肢疼痛足趾运动综合征、步态异常、药物诱发的运动障碍或其它运动障碍。
II.定义
为方便起见，这里汇集说明书、实施例和所附权利要求书中使用的某些术语。
用于本文时，术语“运动障碍”包括运动不能和运动不能-强直综合征、动作困难和药物诱发的帕金森综合征(如神经安定药诱发的帕金森综合征、神经安定药恶性综合征、神经安定药诱发的急性肌张力障碍、神经安定药诱发的急性静坐不能、神经安定药诱发的迟发性运动障碍和药物诱发的姿势性震颤)。“运动不能-强直综合征”的实例包括帕金森氏病、药物诱发的帕金森综合征、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底(corticobasal)变性、帕金森综合征-ALS痴呆复征和基底节钙化。“动作困难”的实例包括震颤(包括静止性震颤、姿势性震颤和意向性震颤)、舞蹈病(如小舞蹈病、杭廷顿氏舞蹈病、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞增多症、症状性舞蹈病、药物诱发的舞蹈病和偏侧舞蹈病)、肌阵挛(包括全身肌阵挛和局部肌阵挛)、抽搐(包括简单抽搐、复杂抽搐和症状性抽搐)和肌张力障碍(包括全身肌张力障碍(如特发性肌张力障碍、药物诱发的肌张力障碍、症状性肌张力障碍和阵发性肌张力障碍)和局部肌张力障碍(如睑痉挛、口下颌肌张力障碍、痉挛性发音困难、痉挛性斜颈、轴肌张力障碍、张力障碍性书写痉挛和偏瘫肌张力障碍))。可用本发明治疗的另一种“运动障碍”是图雷特氏综合征及其症状。
用于本文时，术语“抑郁”包括抑郁症，如单次发作或反复重度抑郁症和心境恶劣障碍、抑郁性神经症和神经性抑郁症；忧郁型抑郁症包括食欲减退、体重减轻、失眠和早醒以及精神运动性迟缓；非典型抑郁症(或反应性抑郁症)包括食欲增加、睡眠过度、精神运动性激动或兴奋、季节性情感障碍或双相情感障碍或躁狂抑郁，如I型双相情感障碍、II型双相情感障碍和躁郁循环性情感障碍。
对于本治疗方法而言，(如DAT抑制剂的)“有效量”指抑制剂在药用制剂中的量，当用作所需剂量给药方案的部分时，其可产生符合临床上可接受的标准的改善状态。
术语“治疗”、“处理”或“医治”用于本文指对抗疾病(如运动障碍)，以达到疾病按照临床上可接受的标准改善的程度。例如，“治疗运动障碍”指改善患者的运动障碍或者缓解具体运动障碍的症状，其中用临床上可接受的标准测试(如患者自评量表)和/或经验测试(如PET扫描)评估改善和缓解。
术语“缓解”在运动障碍的病例中指表征这两类动作困难的异常不自主运动减少，如可用下文将具体说明的异常不自主运动量表(scale)(AIMS)确定。
术语“预防”、“防止”或“阻止”用于本文指减少患者(如人)出现疾病的机率/风险，或者延缓患者发病，或者减轻患者可出现的疾病(如运动障碍)所一种或多种症状的严重度，或者其任何组合。
本方法将治疗的“患者”或“主体”可指人或人以外的动物。
术语“前药”表示在体内快速转化(如通过在血液中水解)成本发明治疗活性剂的化合物。制备前药的常用方法是包含选择的部分，其在生理条件(酶或非酶的)下转化，暴露需要的分子。全面讨论提供于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series，14卷以及Edward B.Roche编辑的BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987，两者都通过引用结合到本文中。
“透皮贴剂”指能够通过皮肤或任何合适的外表面(包括粘膜，如口腔内粘膜)将药物传递给患者的系统。此类递药系统通常包括可曲式衬垫、粘性物和含药基质，衬垫保护粘性物和基质，粘性物保持完全贴在患者皮肤上。接触皮肤后，含药基质将药物传递至皮肤，然后药物穿透皮肤进入患者系统。
术语“链烯基”和“炔基”指长度类似的不饱和脂族基团，可能取代下文描述的烷基，但各自包含至少一个双键或三键。
术语“烷氧基(alkoxyl)”或“烷氧基(alkoxy)”用于本文指其上连接氧自由基的如下定义的烷基。典型烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是通过氧共价连接的两个烃。因此，提供烷基的烷基取代基使醚成为或者像烷氧基，如可用-O-烷基、-O-链烯基、-O-炔基、-O-(CH2)m-R8其中之一表示，其中R8代表芳基、环烷基、环烯基、杂环或多环，m是0或1-8的整数。
术语“烷基”指饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选实施方案中，直链或支链烷基在其主链上具有8个或更多碳原子{如C1-C8直链、C3-C8支链)，更优选5个或更多。同样，优选环烷基在它们的环结构上具有3-10个碳原子，更优选在环结构上具有5、6或7个碳。
而且，术语“烷基”(或“低级烷基”)通用于说明书、实施例和权利要求时，意欲包括“未被取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指烃主链的一个或多个碳上的氢被取代基置换的烷基部分。此类取代基可包括如卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氨基、酰氨基、脒、亚氨、氰基、硝基、叠氮基、巯基(thiol)、烷硫基、硫酸基、磺酸基、氨磺酰基、亚磺酰氨基(sulfonamido)、磺酰基、杂环基、芳烷基或者芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，如果适合，烃链上取代的部分本身可被取代。例如，取代的烷基取代基可包括取代和未被取代形式的氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸基和次膦酸基)、磺酰基(包括硫酸基、亚磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸基)和甲硅烷基，以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸基和酯)、-CF3、-CN等。下文描述示例性取代的烷基。环烷基可进一步被烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基-取代的烷基、-CF3、-CN等取代。
除非另外指定碳原子数，“低级烷基”用于本文指如上定义的烷基，但在其主链结构上具有1-8个碳、更优选1-5个碳原子。同样，“低级链烯基”和“低级炔基”具有相似链长。在本申请书中，优选烷基是低级烷基。在优选实施方案中，本文指定为烷基的取代基是低级烷基。
术语“芳烷基”用于本文时，指被芳基(如芳族或杂芳族基团)取代的烷基。
术语“芳基”用于本文包括5-和6-元单环芳基，可包含0-4个杂原子，如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、达嗪和嘧啶等。那些在环结构中含杂原子的芳基还可称为“芳基杂环”、“杂芳基”或“杂芳族”。芳环可在一个或多个环位置上被如上描述的此类取代基取代，如卤素、叠氮基、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、亚磺酰氨基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。术语“芳基”还包括具有两个或多个环的多环系统，其中两个邻接的环(环是“稠环”)共用两个或多个碳，其中至少一个环是芳族的，如另一个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基。
术语“碳环”或“环烷基”用于本文时，指其中每个环原子都是碳的芳环或非芳环。
术语“杂原子”用于本文时，指任何非碳或氢元素的原子。优选杂原子是氮、氧和硫。
术语“杂环基”或“杂环基团”指3-10元环结构，更优选3-7元环，其环结构包含1-4个杂原子。杂环还可以是多环。杂环基包括如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、异苯并呋喃、色烯、呫吨、phenoxathiin、吡咯、咪唑、吡唑、异噻唑、异唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、达嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱、吩嗪、吡咯烷、氧杂戊环(oxolane)、硫杂戊环(thiolane)、唑、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺如氮杂环丁烷酮和吡咯烷酮、磺内酰胺、磺内酯等。杂环可在一个或多个位置被如上描述的此类取代基取代，如卤素、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
术语“代谢物”指将化合物引入生物学环境(如患者)后产生的活性衍生物。
用于本文时，术语“硝基”指-NO2；术语“卤素”表示-F、-Cl、-Br或-I；术语“巯基”指-SH；术语“羟基”指-OH；和术语“磺酰基”指-SO2-。
术语“多环基”或“多环基团”指其中两个邻接的环共用两个或多个碳的两个或多个环(如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，如环是“稠合的环”。通过不相邻的原子连接的环称为“桥”环。多环中的各环都可被如上描述的此类取代基取代，如卤素、烷基、芳烷基、链烯基、炔基、环烷基、羟基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、酮、醛、酯、杂环基、芳族或杂芳族部分、-CF3、-CN等。
短语“保护基团”用于本文指暂时的取代基，其防止潜在的反应官能团发生不需要的化学转换。此类保护基团的实例包括羧酸的酯、醇的甲硅烷基醚、醛和酮的缩醛和缩酮。保护基团化学的领域已有综述(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版；Wiley：New York，1991)。
用于本文时，术语“取代的”意欲包括有机化合物所有允许的取代基。从广义来讲，允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。示例性取代基包括如上描述的那些取代基。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个，且可以相同或不同。出于本发明的目的，杂原子如氮可具有氢取代基和/或本文描述的任何允许的有机化合物的取代基，使杂原子的原子价饱和。无论如何本发明都不受限于有机化合物可允许的取代基。
应理解“取代”或“被取代”包括隐藏的前提，即这样取代与取代原子和取代基的允许原子价一致并且该取代产生稳定的化合物，如不自发产生转换如重排、环化、消去等。
用于本文时，当每种措辞如烷基、m、n等不止一次地出现在任何结构中，意欲其定义独立于其在相同结构中别处的定义。
视为上文描述的化合物的等价物包括与其相当的其它化合物，且它们具有其相同的一般特性(如治疗运动障碍的能力)，其中一种或多种简单的取代基的变更不对化合物的效力产生不良影响。一般来讲，本发明的化合物可用下文描述的方法或其修改方法制备，用容易获得的原料、试剂和常规合成方法。在这些反应中，还可能使用其本身已知但这里未提及的变型。
出于本发明的目的，根据CAS版本，Handbook of Chemistry andPhysics，第67版，1986-87的内封面(inside cover)元素周期表鉴定化学元素。还出于本发明的目的，术语“烃”意欲包括包含至少一个氢原子和一个碳原子的所有可能的化合物。从广义来讲，允许的烃包括可被取代或未取代的非环状和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族有机化合物。
III.本发明的示例化合物
式I代表本DAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药：
Figure S2006800133596D00181
其中，如果原子价和稳定性允许，
Ar，每次出现时独立代表取代或未被取代的芳环或杂芳环；
X代表-H或-OR；
Y代表-O-、-S-、-C(R)2-或-N(R)-；
R，每次出现时独立代表-H或低级烷基；
R1代表与环连接的一种或多种取代基，如卤素、氨基、酰氨基、脒基、氰基、硝基、叠氮基、醚、硫醚、亚砜基、-J-R2、-J-OH、-J-低级烷基、-J-低级链烯基、-J-R2、-J-SH、-J-NH2，或者取代或未被取代的低级烷基、低级链烯基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者上述的保护形式；
R2，每次出现时独立代表H或者取代或未被取代的低级烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、芳基或杂芳基；
J每次出现时独立代表含0-8(优选0-4)个选自-C(R)2-、-N(R)-、-O-、和-S-的单元的链；
n是整数0-2；
p是0或1；和
q是整数0-2，优选1。
在某些实施方案中，R1包括一个或多个例如位于哌啶环的2-、4-和/或6-位的低级烷基。
在某些实施方案中，Ar上的取代基(如氢以外)选自卤素、氰基、烷基(包括全氟烷基)、链烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、氨基、亚氨基、酰氨基、磷酰基、膦酸基、羧基、碳酰胺(carboxamide)、甲硅烷基、硫醚、烷基磺酰基、芳基磺酰基、亚砜、硒醚(selenoether)、酮、醛、酯或-(CH2)mR2，其中m是整数0-4。
在某些实施方案中，非氢取代基选自卤素、氰基、烷基(包括全氟烷基)、羟基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、羧基、硫醚、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酮、醛和酯。在某些实施方案中，非氢取代基选自卤素、氰基、烷基(包括全氟烷基)、链烯基、炔基、硝基、酰氨基、羧基、烷基磺酰基、酮、醛和酯。
在某些实施方案中，Ar上的取代基位于对位。
在某些实施方案中，出现一次或两次的Ar都是苯环。在某些此类实施方案中，苯环被一个或多个吸电子取代基取代，如卤素、氰基、硝基、全氟烷基(如CF3、C2F5等)、酰基等。
某些典型示例性多巴胺转运蛋白抑制剂如图1显示，包括CNS-27100、CNS-27200、CNS-28100、CNS-28200、CNS-28001和CNS-28002。这些是DAT抑制剂的优选实施方案。这些化合物的结构如下显示：
DAT抑制剂的其它实施方案列出如下：
Figure S2006800133596D00211
除了人以外，本发明适用的其它动物主体扩大至作为宠物或者出于商业目的饲养的家养动物和家畜。实例是狗、猫、牛、马、绵羊、猪和山羊。
本发明还一方面涉及DAT抑制剂减轻动物运动障碍的严重度或者预防性防止其发病从而改变动物的精神或身体状态的用途。本发明的化合物还可用于治疗和/或预防运动障碍引起的记忆缺陷。
在某些优选实施方案中，运动障碍是帕金森氏病。
A.DAT抑制剂的合成
以下部分详细描述几种本发明的示例性DAT抑制剂的合成。然而，这些描述/实施例只用于说明，不应视为只限于描述的化合物。技术人员通过(或不需要)稍微修改下文描述的流程即可轻易合成本发明的其它相关化合物。
除非另外注明，否则使用的试剂和溶剂来自商业供应商。质子和碳核磁共振谱在Bruker AV 400上以400MHz质子和100MHz碳获得，或者在Bruker AMX 500光谱仪上以500MHz质子和125MHz碳获得。波谱以ppm(δ)表示。用四甲基硅烷作为质子谱的内标，用溶剂峰作为碳谱的参考峰。HPLC分析在Waters 2695 HPLC上，用Alltech Platinum C18柱(53×7mm，100)和220nm或254nm的UV检测器，用标准溶剂梯度程序(方法A)进行。质谱在Perkin Elmer SciexAPI 150EX Turbo Ion Spray检测器上获得。
HPLC方法A：
柱：Alltech Platinum C18柱，53×7mm，100，3μm；
柱温：40℃
流动相A：99.9∶0.1水/TFA
流动相B：99.9∶0.1乙腈/TFA
检测器：220nm或254nm
样品制备：溶于乙腈或50∶50乙腈/水中
注射体积：10μL
梯度：
时间(分钟) 流速(mL/min.) ％A ％B
0 2.5 5 95
1 2.5 5 95
8 2.5 95 5
10 2.5 5 95
12 2.5 5 95
收集A：制备2-Me-2
将无水乙醇(225mL)、浓盐酸(13.0g)、10％Pd/C(4.0g)和乙基-2-甲基烟酸酯(15.0g，90.8mmol)装入400-mL Fisher-Porter反应器内。将混合物加热至80℃，置于60psi氢气压下。然后在这些条件下将混合物搅拌16小时。冷却和过滤混合物。减压蒸发滤液，得到胶粘固体。使固体溶于水(25mL)中，用饱和碳酸氢钠将pH调节至pH8.2。将溶液冻干得到2-Me-2(12.6g，81％)。1H NMR谱与指定的结构一致。
收集A：制备2-Me-4
在氩气下，将2-Me-2(10.5g，51.0mmol)和二氯甲烷(630mL)装入配备机械搅拌器的1-L三颈圆底烧瓶内。在环境温度下搅拌的同时加入三乙胺(22.7g，224mmol)。然后，加入1-(4-氯苯基)-环丁烷羧酸(17.2g，82.0mmol)，接着加入溴代三(吡咯烷子基)六氟磷酸盐(″PyBroP，″39.2g，84.0mmol)。在氩气和环境温度下将混合物搅拌16小时。将10％氢氧化钾溶液(700mL)加入反应混合物内。然后加入乙酸乙酯(350mL)，将混合物搅拌5分钟。分离各层，用乙酸乙酯(300mL)再提取水层。将乙酸乙酯提取物合并，用无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，减压蒸发滤液，得到粗产物(57.2g)。将粗产物分成两等分。将每部分置于用60∶30∶1氯仿/乙酸乙酯/MeOH填充硅胶(750g)的100mm直径快速柱上。用60∶30∶1氯仿/乙酸乙酯/MeOH洗脱各柱。将含最纯产物的部分合并，减压蒸干溶剂。柱层析后，将纯化的2-Me-4(17.8g)离析成两份：(9.4g，50.5％)，HPLC(方法A)58.1％(AUC)，tR＝6.11min(见附件(Attachment)2)；和(8.7g，46.9％)，HPLC(方法A)76.5％(AUC)，tR＝6.10min。
收集A：制备2-Me-5
在氩气下将四氢呋喃(210mL)装入1-L三颈圆底烧瓶内，然后冷却至0℃。在0℃下缓慢加入氢化铝锂(27.9g)。在单独的烧瓶内，使2-Me-4(8.2g，22.5mmol)溶于四氢呋喃(150mL)中。将2-Me-4溶液加入0℃的冷浆内。加入另外的四氢呋喃(50mL)以冲洗残留物。在氩气下将混合物搅拌16小时，让混合物温热至环境温度。将混合物冷却至0℃，谨慎地加入水(200mL)。接着，加入15％硫酸，使pH降至pH3.3。加入饱和碳酸氢钠调节pH至pH8.0。在布氏漏斗中分批(非常缓慢)通过滤纸过滤固体。用乙酸乙酯(1×500mL，2×800mL)洗涤滤饼。用这些洗涤物再提取水层。将乙酸乙酯提取物合并，经无水硫酸镁干燥，然后过滤混合物。减压蒸发滤液得到粗产物(6.1g)。将粗产物与其它得量(7.1g)合并，置于用60∶30∶1氯仿/乙酸乙酯/MeOH填充硅胶(800g)的100mm直径快速柱上。用60∶30∶1氯仿/乙酸乙酯/MeOH洗脱柱。将含最纯产物的部分合并，减压蒸干溶剂，得到纯化的2-Me-5(3.4g，22.5％)：HPLC(方法A)92.8％(AUC)，tR＝4.79min。
收集A：制备2-Me-5甲磺酸酯中间体
将2-Me-5(3.4g，11.0mmol)和二氯甲烷(47mL)装入100-mL单颈圆底烧瓶内。然后将二异丙基乙胺(3.6g，27.6mmol)加入烧瓶内，接着加入甲磺酰氯(1.4g，12.2mmol)。将该反应混合物温热至轻微回流。将混合物搅拌1小时，同时其冷却至环境温度。减压蒸干反应混合物得到粗产物(7.3g)。将粗产物置于用230∶30∶3氯仿/乙酸乙酯/2M氨水/甲醇填充硅胶(185g)的40mm直径快速柱上。用230∶30∶3氯仿/乙酸乙酯/2M氨水/甲醇洗脱柱。将含最纯产物的部分合并，减压蒸干溶剂，得到纯化的2-Me-5甲磺酸酯中间体(3.4g，79.8％)：HPLC(方法A)98.8％(AUC)，tR＝5.15min。
收集A：制备2-Me-6
将2-Me-5甲磺酸酯中间体(3.4g，8.8mmol)和二甲基甲酰胺(50mL)装入200-mL单颈圆底烧瓶中。向反应混合物内，加入α，α，α-三氟-p-甲酚(1.4g，8.8mmol)，接着加入碳酸铯(7.2g，22.1mmol)。将混合物在预热的油浴(75℃)中搅拌4小时，然后不加热搅拌16小时，同时冷却至环境温度。加入乙酸乙酯(140mL)，用盐水(3×100mL)洗涤混合物。将乙酸乙酯层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸干滤液，得到粗产物(4.0g)。将粗产物置于用460∶60∶3氯仿/乙酸乙酯/2M氨水的甲醇液填充硅胶(220g)的40mm直径快速柱上。用460∶60∶3氯仿/乙酸乙酯/2M氨水的甲醇液洗脱该柱。将含最纯产物的部分合并，减压蒸干溶剂，得到纯化的2-Me-6(2.1g，52.5％)：LC/MS(离子喷射)m/z452[C25H29ClF3NO+H]+，HPLC(方法A)＞99％(AUC)，tR＝6.56min。1H NMR和13C NMR谱符合指定结构。
收集A：制备4-Me-1
将4-甲基烟酸盐酸盐(7.4g，42.8mmol)和盐酸/甲醇(200mL；200mg/mL)装入500-mL三颈圆底烧瓶内。在轻微回流下将混合物加热5小时，然后搅拌16小时，冷却至环境温度。在环境温度下搅拌15小时后进行程序内(in-process)HPLC[HPLC(方法A)：95.0％(AUC)，tR＝1.84min]。减压蒸干溶液，得到4-Me-1(10.9g，定量)。
收集A：制备4-Me-2
将甲醇(115mL)、浓盐酸(4.8g)、10％Pd/C(1.5g)和4-Me-1(10.9g，42.8mmol)装入400-mL Fisher-Porter反应器内。将混合物加热至80℃并置于60psi氢气压力下。然后在这些条件下将混合物搅拌16小时。冷却混合物，通过硅藻土床过滤。减压蒸发滤液，得到4-Me-2(9.6g，定量)。1H NMR谱符合指定结构。
收集A：制备4-Me-4
在氩气气氛下，将4-Me-2(9.6g，42.8mmol)和二氯甲烷(535mL)装入配备机械搅拌器的2-L三颈圆底烧瓶内。在环境温度下搅拌的同时，加入三乙胺(19.1g，188mmol)。然后，加入1-(4-氯苯基)-环丁烷羧酸(14.5g，68.8mmol)，接着加入溴代三(吡咯烷子基)六氟磷酸盐(PyBroP，32.9g，70.5mmol)。在环境温度和氩气下将混合物搅拌16小时。将10％氢氧化钾溶液(650mL)加入反应混合物内。然后加入乙酸乙酯(400mL)，将混合物搅拌5分钟。分离各层，用乙酸乙酯(400mL)再提取水层。将乙酸乙酯提取物合并，经无水硫酸镁干燥。过滤混合物，减压蒸发滤液，得到粗产物(47.1g)。将粗产物分成两等分。将第一部分置于用60∶30∶1 CHCl3/EtOAc/MeOH填充硅胶(700g)的100mm直径快速柱上。将该柱用60∶30∶1 CHCl3/EtOAc/MeOH洗脱。将第二部分置于用160∶40∶1 CHCl3/EtOAc/MeOH填充硅胶(700g)的100mm直径快速柱上。将该柱用160∶40∶1 CHCl3/EtOAc/MeOH洗脱。将含最纯产物的部分合并，减压蒸干溶剂。将纯度较低的部分合并，减压蒸发溶剂，得到用于第三个较小的柱的材料(3.2g)。柱层析后，将纯化的4-Me-4(11.4g)离析成三份：(9.4g，35.4％)，HPLC(方法A)83.8％(AUC)，tR＝5.90min；(4.5g，30.2％)，HPLC(方法A)93.4％(AUC)，tR＝5.88min；和(1.6g，10.4％)。
收集A：制备4-Me-5
在氩气下将四氢呋喃(300mL)装入2-L三颈圆底烧瓶内，然后冷却至0℃。在0℃下缓慢加入氢化铝锂(38.7g)。在单独的烧瓶内，使分成三份(5.3g，15.1mmol；4.5g，12.9mmol；和1.6g，4.4mmol)的4-Me-4(11.4g)溶于四氢呋喃(250mL)中。将4-Me-4溶液加入0℃的LAH冷浆内。加入另外的四氢呋喃(25mL)冲洗残留物。在氩气下将混合物搅拌16小时，让混合物温热至环境温度。将混合物冷却至0℃，谨慎地加入水(300mL)。然后，加入15％硫酸，使pH降至pH3.5。加入碳酸氢钠固体调节pH至pH7.6。在布氏漏斗中用硅藻土/滤纸将固体分批过滤(非常缓慢)。用乙酸乙酯(1×250mL，2×400mL)洗涤滤饼。分别用这些洗涤液再提取水层。将乙酸乙酯提取物合并，经无水硫酸镁干燥，然后过滤混合物。减压蒸发滤液，得到粗产物(8.1g)。将粗产物置于用160∶40∶1 CHCl3/EtOAc/MeOH填充硅胶(800g)的100mm直径快速柱上。用60∶30∶1 CHCl3/EtOAc/MeOH洗脱该柱。将含最纯产物的部分合并，减压蒸干溶剂，得到纯化的4-Me-5(2.8g，28.1％)：HPLC(方法A)77.6％(AUC)，tR＝5.13min。
收集A：制备4-Me-5甲磺酸酯中间体
将4-Me-5(2.8g，9.1mmol)和二氯甲烷(40mL)装入100-mL单颈圆底烧瓶内。接着，先后将二异丙基乙胺(2.9g，22.7mmol)和甲磺酰氯(1.2g，10.0mmol)加入烧瓶中。使反应混合物温热至轻微回流。将混合物搅拌1小时，同时冷却至环境温度。将反应混合物减压蒸干，得到粗产物(5.7g)。将粗产物置于用230∶30∶3氯仿/乙酸乙酯/2M氨水的MeOH液填充硅胶(200g)的40mm直径快速柱上。将该柱用230∶30∶3氯仿/乙酸乙酯/2M氨水的MeOH液洗脱。将含最纯产物的部分合并，减压蒸干溶剂，得到纯化的4-Me-5甲磺酸酯中间体(2.2g，62.7％)：HPLC(方法A)91.6％(AUC)，tR＝5.26min。
收集A：制备4-Me-6
将4-Me-5甲磺酸酯中间体(2.2g，5.7mmol)和二甲基甲酰胺(35mL)装入200-mL单颈圆底烧瓶内。向反应混合物中，先后加入α，α，α-三氟-p-甲酚(0.9g，5.7mmol)和碳酸铯(4.7g，14.3mmo)。将混合物在预热的油浴(75℃)中搅拌5小时，然后不加热搅拌16小时，同时冷却至环境温度。加入乙酸乙酯(100mL)，用盐水(3×70mL)洗涤混合物。将乙酸乙酯层经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸干滤液，得到粗产物(3.8g)。将粗产物置于用460∶60∶3氯仿/乙酸乙酯/2M氨水/甲醇填充硅胶(215g)的40mm直径快速柱上。将该柱用460∶60∶3氯仿/乙酸乙酯/2M氨水/甲醇洗脱。将含最纯产物的部分合并，减压蒸干溶剂，得到纯化的4-Me-6(1.1g，43.1％)：LC/MS(离子喷射)m/z452[C25H29ClF3NO+H]+；HPLC(方法A)93.8％(AUC)，tR＝6.64min。1H NMR和13C NMR谱符合指定结构。
收集A：制备6-Me-2
将甲醇(300mL)、浓盐酸(13.0g)、10％Pd/C(4.0g)和甲基-6-甲基烟酸酯(20.0g，132mmol)装入400-mL Fisher-Porter反应器内。将混合物加热至80℃，置于60psi氢气压下。然后在这些条件下将混合物搅拌21小时。冷却和过滤混合物。减压蒸发滤液，得到6-Me-2(27.0g，定量)。1H NMR谱符合指定结构。
收集A：制备6-Me-4
在氩气气氛下，将6-Me-2(14.0g，72.3mmol)和二氯甲烷(900mL)装入配备机械搅拌器的2-L三颈圆底烧瓶内。在环境温度下搅拌的同时，加入三乙胺(32.2g，318mmol)。接着，先后加入1-(4-氯苯基)-环丁烷羧酸(24.5g，116.2mmol)和溴代三(吡咯烷子基)六氟磷酸盐(PyBroP，55.5g，119.1mmol)。在环境温度和氩气下将混合物搅拌16小时。将10％氢氧化钾溶液(1.0L)加入反应混合物内。然后加入乙酸乙酯(500mL)，将混合物搅拌5分钟。分离各层，用乙酸乙酯(500mL)再提取水层。将乙酸乙酯提取物合并，经无水硫酸镁干燥。过滤混合物，减压蒸发滤液，得到粗产物(74.3g)。将粗产物分成两等分。将每一部分置于用60∶30∶1 CHCl3/EtOAc/MeOH填充硅胶(800g)的100mm直径快速柱上。将各柱用60∶30∶1 CHCl3/EtOAc/MeOH洗脱。将含最纯产物的部分合并，减压蒸干溶剂。将纯度较小的部分合并，减压蒸发溶剂，得到用于第三个较小的柱的材料(8.0g)。柱层析后，将纯化的6-Me-4(17.8g)离析成三份：(7.5g，29.7％)，HPLC(方法A)82.0％(AUC)，tR＝5.83min.；(7.4g，29.3％)，HPLC(方法A)78.3％(AUC)，tR＝5.83min(2.9g，11.5％)，HPLC(方法A)80.0％(AUC)，tR＝5.82min。
收集A：制备6-Me-5
在氩气下将四氢呋喃(450mL)装入3-L三颈圆底烧瓶内，然后冷却至0℃。在℃下缓慢加入氢化铝锂(60.6g)。在单独的烧瓶内，使三份(7.5g，21.4mmol；7.4g，21.2mmol；2.9g，8.3mmol)6-Me-4(17.8g)溶于四氢呋喃(400mL)中。将该6-Me-4溶液加入0℃的LAH冷浆内。加入另外的四氢呋喃(50mL)冲洗残留物。在氩气下将混合物搅拌16小时，让混合物温热至环境温度。将混合物冷却至0℃，谨慎地加入水(350mL)。然后，加入1N硫酸(350mL)，使pH降至pH7.7。在布氏漏斗中通过滤纸分批过滤固体(非常缓慢)。加入另外的水(800mL)和乙酸乙酯(400mL)，以促进搅拌。分别用乙酸乙酯(1×100mL)洗涤滤饼。这些洗涤液各自用于再提取水层。将乙酸乙酯提取物合并，经无水硫酸镁干燥，然后过滤混合物。减压蒸发滤液，得到粗产物(13.7g)。将粗产物置于用60∶30∶1 CHCl3/EtOAc/MeOH填充硅胶(800g)的100mm直径快速柱上。用60∶30∶1 CHCl3/EtOAc/MeOH洗脱该柱。将含最纯产物的部分合并，减压蒸干溶剂，得到纯化的6-Me-5(4.2g)，分成三份：(1.7g，10.7％)，HPLC(方法A)86.6％(AUC)，tR＝4.88min.；(1.9g，12.2％)，HPLC(方法A)85.4％(AUC)，tR＝4.92min.；和(0.6g，3.8％)，HPLC(方法A)81.3％(AUC)，tR＝4.83min。
收集A：制备6-Me-5甲磺酸酯中间体
将三份(1.7g，5.5mmol；1.9g，6.2mmol；和0.6g，1.9mmol)6-Me-5(4.2g)和二氯甲烷(70mL)装入200-mL单颈圆底烧瓶内。然后将二异丙基乙胺(4.4g，33.8mmol)和甲磺酰氯(1.7g，14.9mmol)先后加入烧瓶内。使反应混合物温热至轻微回流。将混合物搅拌1小时，冷却至环境温度。将反应混合物减压蒸干，得到粗产物(8.5g)。将粗产物置于用230∶30∶2氯仿/乙酸乙酯/2 M氨水的MeOH液填充硅胶(230g)的40mm直径快速柱上。用230∶30∶2氯仿/乙酸乙酯/2M氨水的MeOH液洗脱该柱。将含最纯产物的部分合并，减压蒸干溶剂，得到纯化的6-Me-5甲磺酸酯中间体(2.4g，45.2％)：HPLC(方法A)87.2％(AUC)，tR＝5.17min。
收集A：制备6-Me-6
将6-Me-5甲磺酸酯中间体(2.4g，6.1mmol)和二甲基甲酰胺(38mL)装入100-mL单颈圆底烧瓶中。向反应混合物内，先后加入α，α，α-三氟-p-甲酚(1.0g，6.1mmol)和碳酸铯(5.0g，15.3mmol)。将混合物在预热的油浴(75℃)中搅拌4小时，然后不加热搅拌16小时，冷却至环境温度。加入乙酸乙酯(100mL)，用盐水(3×70mL)洗涤混合物。将乙酸乙酯液体经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸干滤液，得到粗产物(3.9g)。将粗产物置于用氯仿(460份)、乙酸乙酯(60份)和2M氨水/甲醇(3份)填充硅胶(230g)的40mm直径快速柱上。用氯仿(460份)、乙酸乙酯(60份)和2M氨水/甲醇(3份)的混合溶剂洗脱该柱。将含最纯产物的部分合并，减压蒸干溶剂，得到纯化的6-Me-6(2.1g，76.2％)。LC/MS(离子喷射)m/z 452[C25H29ClF3NO+H]+。HPLC(方法A)96.3％(AUC)，tR＝6.41min。1H NMR和13C NMR谱符合指定结构。
收集B：制备6-Me-2
将甲醇(300mL)、浓盐酸(13.0g)、10％Pd/C(4.0g)和甲基-6-甲基烟酸酯(20.0g，132mmol)装入400-mL Fisher-Porter反应器中。将混合物加热至80℃，置于60psi氢气压下。然后在这些条件下将混合物搅拌21小时。冷却和过滤混合物。减压蒸发滤液，得到6-Me-2(27.0g，定量)。1H NMR谱符合指定结构。
收集B：制备6-Me-3
将6-Me-2(13.3g，68.4mmol)、四氢呋喃(60mL)、水(60mL)和碳酸氢钠(14.4g，171mmol)装入配备磁力搅拌器的250-mL四颈圆底烧瓶内。将反应混合物冷却至5℃。保持pH在pH8至pH9的同时，用90分钟缓慢加入氯甲酸苄酯(12.0g，70.4mmol)。在环境温度下将混合物搅拌1小时。将反应混合物置于减压下，以除去大部分四氢呋喃。然后加入乙酸乙酯(50mL)，将混合物搅拌5分钟。分离各层，用水(20mL)洗涤有机层。将乙酸乙酯层经无水硫酸镁干燥。将混合物过滤，减压蒸发滤液，得到粗产物(16.5g)。将粗产物分成两等分。一部分置于用230∶30∶3 CHCl3/EtOAc/MeOH填充硅胶(225g)的40mm直径快速柱上。用230∶30∶3 CHCl3/EtOAc/MeOH洗脱该柱。将含最纯产物的部分合并，减压蒸干溶剂。将其它部分合并，减压蒸干溶剂，得到次要的产物(可能分离非对映体)。柱层析后，存在两种产物：6-Me-3(主要的产物)，(3.4g，16.8％)，HPLC(方法A)94.0％(AUC)，tR＝5.43min.；和6-Me-3(次要的产物)，(0.4g，2.0％)，HPLC(方法A)98.1％(AUC)，tR＝5.28min。
收集B：制备6-Me-3酸
将四氢呋喃(15mL)、水(30mL)、氢氧化锂(0.35g，14.6mmol)和6-Me-3(3.25g，11.2mmol)装入100-mL单颈圆底烧瓶内。在环境温度下将混合物搅拌16小时。用HCl处理混合物调节pH至pH2.7。用乙酸乙酯(2×50mL)提取液体。将乙酸乙酯提取物合并，经无水硫酸镁干燥，然后过滤混合物。减压蒸发滤液，得到6-Me-3酸(3.0g，95.5％)：HPLC(方法A)90.7％(AUC)，tR＝4.78min。
收集B：制备6-Me-4
在氩气下将6-Me-3酸(2.9g，10.5mmol)和四氢呋喃(15mL)装入50-mL单颈圆底烧瓶内。然后用45分钟将5.0M硼烷二甲硫醚(2.32mL，11.6mmol)缓慢加入烧瓶中，最初是在环境温度下。随着添加的进行，将混合物加热至轻微回流，并在剩余添加过程中保持不变。添加后，使混合物回流30分钟。然后在惰性气氛下将混合物搅拌18小时，冷却至环境温度。将反应混合物缓慢加入冷(5℃)甲醇(35mL)中。可见气体放出。减压蒸干反应混合物，得到6-Me-4(2.7g，97.6％)：HPLC(方法A)89.9％(AUC)，tR＝4.87min。
收集B：制备SC-2
在氩气下将1-(4-氯苯基)-1-环丁腈(10.0g，52.2mmol)和无水甲苯(60mL)装入200-mL单颈圆底烧瓶中。向反应混合物内，用20分钟缓慢加入3.0M甲基溴化镁(52.2mL，157mmol)。将混合物加热至95℃12小时。将6N HCl溶液(40mL)加入混合物内(可见气体放出，放热)。使混合物回流加热60分钟，然后冷却至环境温度。用乙酸乙酯(2×400mL)提取该液体。将乙酸乙酯提取物合并，用盐水(80mL)洗涤。将乙酸乙酯液用无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸干滤液，得到SC-2(11.1g，定量)：HPLC(方法A)97.3％(AUC)，tR＝5.64min。
收集B：制备SC-3
在氩气下将SC-2(11.0g，52.7mmol)和二氯甲烷(40mL)装入100-mL单颈圆底烧瓶中。将混合物冷却至20℃，然后用20分钟缓慢加入液溴(8.4g，52.7mmol)。在环境温度下将混合物搅拌30分钟，然后倒在冰水(55g)上。将液体分离，用二氯甲烷(20mL)再提取水层。将二氯甲烷提取物合并，经无水硫酸镁干燥，然后过滤。减压蒸干滤液，得到SC-3(14.5g，95.3％)：HPLC(方法A)71.2％(AUC)，tR＝5.88min。
Figure S2006800133596D00321
使1(0.942g，4.48mmol)和亚硫酰氯(2mL)的混合物回流加热3小时。将反应混合物浓缩，用THF(2mL)稀释，真空浓缩得到油状物。使油状物溶于THF(15mL)中，然后冷却至0℃。然后加入重氮甲烷(在0℃下用2g1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍的15mL乙醚和1.36g氢氧化钠的15mL水产生)。使所得溶液保持在0℃过夜。小心地加入盐酸(5mL；4M)。使反应混合物保持在0℃1小时，然后浓缩成油状物。将油状物用硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(90∶10)洗脱，得到2，为无色油状物。
向2(96mg，0.393mmol)的丙酮溶液(0.5mL)内加入碘化钠(59mg，0.393mmol)。在室温下5分钟后，将该混合物加入3(127mg，0.328mmol)和碳酸钾(226mg)在丙酮(0.5mL)中的混合物内。将所得混合物加热至50℃18小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(2×20mL)提取。将有机提取物合并，用盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到黄色油状物。将油状物用硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯/2N氨水的乙醇液(80∶16∶4)洗脱，得到4，为无色油状物。
Figure S2006800133596D00331
在0℃下向4(67.5mg，0.141mmol)的甲醇溶液(1mL)内加入硼氢化钠(11mg，0.282mmol)。使反应混合物保持在室温2小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(2×15mL)提取。将有机提取物合并，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到无色油状物。将油状物用硅胶柱层析纯化，用己烷/乙酸乙酯/2N氨水的乙醇液(80∶16∶4)洗脱，得到5，为无色油状物。
稍作修饰可合成类似结构的其它化合物。
B.包含DAT抑制剂的组合
在某些实施方案中，本方法包括与药用制剂、一种或多种物理疗法、职业疗法或演讲/语言疗法联合给予。
将与本化合物联合给药的药物可与本化合物一起配制成单一药用制剂，如包含两种药物的丸剂或其它药物，或者可以作为单独药用制剂给药。
在用于治疗运动障碍的包装、制剂、组合物和方法的某些实施方案中，本发明还包括一种或多种治疗帕金森氏病的治疗剂，其选自多巴胺前体，如左旋多巴；多巴胺能药物，如左旋多巴-卡比多巴(Sinemet，Sinemet CR)或左旋多巴-苄丝肼(Prolopa，Madopar，Madopar HBS)；多巴胺能和抗胆碱能药，如金刚烷胺(Symmetryl，Symadine)；抗胆碱能药，如苯海索(Artane)、苯扎托品(Cogentin)、二乙异丙嗪(Parsitan)或丙环定(Kemadrin)；多巴胺激动剂，如阿朴吗啡、溴隐亭(Parlodel)、卡麦角林(Dostinex)、麦角乙脲(Dopergine)、培高利特(Permax)、普拉克索(Mirapex)或罗匹尼罗(Requip)；MAO-B(单胺氧化酶B)抑制剂，如司来吉兰或丙炔苯丙胺(Atapryl，Carbex，Eldepryl)；COMT(儿茶酚O-甲基转移酶)抑制剂，如托卡朋(Tasmar)或恩他卡朋(Comtan)；或其它治疗剂，如巴氯芬(Lioresal)、多潘立酮(Motilium)、氟氢可的松(Florinef)、米多君(Amatine)、奥昔布宁(Ditropan)、普萘洛尔(Inderal，Inderal-LA)、氯硝西泮(Rivotril)或育亨宾。
在治疗运动障碍的包装、制剂、组合物和方法的某些实施方案中，本发明还包括一种或多种治疗肌张力障碍的治疗剂，选自抗胆碱能药，如苯海索(Artane)、苯扎托品(Cogentin)、二乙异丙嗪(Parsitan)或丙环定(Kemadrin)；多巴胺能药，如左旋多巴-卡比多巴(Sinemet，Sinemet CR)或左旋多巴-苄丝肼(Prolopa，Madopar，Madopar HBS)；骨骼肌松弛药，如巴氯芬(Lioresal)；镇静剂，如氯硝西泮(Rivotril)；抗惊厥剂，如卡马西平(Tegretol)；多巴胺重吸收抑制剂，如丁苯那嗪(Nitoman)；或多巴胺阻滞剂，如氟哌啶醇(Haldol)。
在治疗运动障碍的包装、制剂、组合物和方法的某些实施方案中，本发明还包括一种或多种治疗震颤的治疗剂，选自β-阻滞剂，如普萘洛尔(Inderal，Inderal-LA)；抗惊厥剂，如扑米酮(Mysoline)；或碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺(Diamox)或醋甲唑胺(Neptazane)。
在治疗运动障碍的包装、制剂、组合物和方法的某些实施方案中，本发明还包括一种或多种治疗肌阵挛的治疗剂，其选自镇静剂如氯硝西泮(Rivotril)；或抗惊厥剂，如丙戊酸(Epival)。
在治疗运动障碍的包装、制剂、组合物和方法的某些实施方案中，本发明还包括一种或多种治疗舞蹈病的治疗剂，其选自多巴胺阻滞剂，如氟哌啶醇(Haldol)；或多巴胺重吸收抑制剂，如丁苯那嗪(Nitoman)。
在治疗运动障碍的包装、制剂、组合物和方法的某些实施方案中，本发明还包括一种或多种治疗多动腿综合征的治疗剂，其选自多巴胺能药，如左旋多巴-卡比多巴(Sinemet，Sinemet CR)或左旋多巴-苄丝肼(Prolopa，Madopar，Madopar HBS)；镇静剂，如氯硝西泮(Rivotril)；多巴胺激动剂，如溴隐亭(Parlodel)、培高利特(Permax)、普拉克索(Mirapex)或罗匹尼罗(Requip)；麻醉剂，如可待因(Tylenol#3)；或GABA能药物，如加巴喷丁(Neurontin)。
在治疗运动障碍的包装、制剂、组合物和方法的某些实施方案中，本发明还包括一种或多种治疗抽搐的治疗剂，其选自镇静剂，如氯硝西泮(Rivotril)；α拮抗剂，如可乐定(Catapress)；多巴胺重吸收抑制剂，如丁苯那嗪(Nitoman)；或多巴胺阻滞剂，如氟哌啶醇(Haldol)或奋乃静。
在治疗运动障碍的包装、制剂、组合物和方法的某些实施方案中，本发明还包括一种或多种环氧合酶-2-选择性抑制剂。
C.DAT抑制剂的药用制剂
一方面，本发明提供含本DAT抑制剂的药用制剂。可方便地用生物学上可接受的无热原和/或无菌的介质(如水、缓冲盐水、多元醇(如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)或其合适的混合物)配制用于本方法给药的DAT抑制剂。可根据操作者熟知的方法以经验确定活性成分在所选介质中的最佳浓度。用于本文时，“生物学上可接受的介质”包括可适合药用制剂需要的给药途径的任何及全部溶剂、分散介质等。此类介质对药学活性物质的用途已为本领域所知。除非任何常规介质或试剂与DAT抑制剂的活性不相容，否则都考虑用于本发明的药用制剂。合适溶媒及其包含其它蛋白质的制剂描述于，如Remington′s Pharmaceutical Sciences(Remington′s PharmaceuticalSciences.Mack Publishing Company，Easton，Pa.，USA 1985)中。这些溶媒包括可注射的“贮存(deposit)制剂”。
本发明的药用制剂还可包括兽医组合物，如适合兽医用途的DAT抑制剂的药用制剂，如用于治疗家畜或家养动物，如狗。
介绍的方法还可通过可再装填或可生物降解的装置提供。近几年已开发各种缓释聚合物装置并在体内测试，以控制药物的传递。多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)，包括生物可降解和不可降解的聚合物，都可用于形成在特定靶部位持续释放DAT抑制剂的植入物。根据本发明的实施，已发现可提供按计划给予DAT抑制剂的剂型和方法，基本减少或完全消除患者的耐药。如Brill在Pharmacology inMedicine，227页(1965)McGraw-Hill中的定义，耐药的特征在于给予药物后作用下降。当单次或几次给药后在非常短的时间内出现耐药，称为急性耐药。当给予药物经过更长的时间段之后出现明显程度的耐药，称为慢性耐药。医学文献，如在The Pharmacological Bases ofTherapeutics，Goodman和Gilman，第8版，72页(1990)Pergamon Press中，报道耐药性可能由许多药物的作用获得，该文献根据获得耐药性的时间将其分成急性或慢性。也就是说，急性耐药在一次剂量的给药期或一天内出现，而慢性耐药由于长期(通常为几周、几月和几年)给药获得。
在某些实施方案中，特别是当选择的DAT抑制剂可能在患者中产生耐药如急性耐药时，可能需要将化合物配制成可变的定量，优选用于剂量增加的方案。在优选实施方案中，本DAT抑制剂可配制为在至少4小时、更优选至少8或甚至16小时内传递持续和增加的剂量。
在某些实施方案中，代表性剂型包括含大量小丸的水凝胶骨架。水凝胶骨架包括亲水聚合物，如多糖、琼脂、琼脂糖、天然树胶、海藻酸碱盐包括海藻酸钠、角叉菜胶、墨角藻聚糖(fucoidan)、红藻胶、昆布多糖、沙菜(hypnea)、阿拉伯胶、印度胶、卡拉牙胶、黄蓍胶、槐树豆胶、果胶、支链淀粉、明胶和亲水胶体。水凝胶骨架包含大量小丸(如4-50个)，每个小丸包含的剂量从100ng逐渐增加，如0.5mg、1mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg等。小丸包含的释放率控制壁厚度为0.0mm-10mm，使药物的释放定时增加。代表性成壁材料包括三甘油酯，其选自三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、月桂酸甘油酯、二癸烯酸甘油酯和三癸烯酸甘油酯。其它成壁材料包括聚醋酸乙烯邻苯二甲酯、甲基纤维素邻苯二甲酯和微孔乙烯烃。制备小丸的方法公开于美国专利号4,434,153、4,721,613、4,853,229、2,996,431、3,139,383和4,752,470，其通过引用结合到本文中。
在某些实施方案中，药物释放珠的特征在于溶出谱，其中0-2小时0-20％的珠发生溶出和释放药物，2-4小时20-40％发生溶出和释放药物，4-6小时40-60％表现溶出和释放，6-8小时溶出和释放60-80％，8-10小时溶出和释放80-100％。药物释放珠可包含中心组合物或含药物的核心以及形成药学上可接受的组合物的成分，包括润滑剂、抗氧化剂和缓冲剂。珠包含剂量增加的药物，如1mg、2mg、5mg等直至高剂量，在某些优选实施方案中为15-100mg。用释放率控制聚合物包衣这些珠，可用上文公开的溶出谱选择聚合物。珠的制备可采用如Liu等(1994)Inter.J.of Pharm.，112：105-116；Liu等(1994)Inter.J.of Pharm.，112：117-124；Pharm.Sci.，Remington，第14版1626-1628页(1970)；Fincher等(1968)J.Pharm.Sci.，57：1825-1835；和美国专利号4,083,949中所述。
本发明提供的另一种示例剂型包含浓度梯度从1mg至15-600mg的DAT抑制剂，在聚合物底物上将前者低剂量包衣在后者高剂量之上。聚合物可以是可侵蚀或不可侵蚀的聚合物。将包衣底物从剂型中央的后者高剂量处卷在其自身周围，在暴露的底物外端到达前者低剂量。将包衣底物从高剂量卷至低剂量，以便底物展开或被侵蚀时从低至高剂量释放。例如，将1mg-600mg苯丙胺包衣在可侵蚀的聚合物如多肽、胶原、明胶或聚乙烯醇上，将底物从高剂量向心性卷曲，向内形成中心位置，然后向外朝低剂量形成外部位置。使用时，剂型侵蚀，分散随时间释放的剂量增加的苯丙胺。
本发明提供的另一种剂型包含多层，其中各层的特征在于药物剂量的增加。短语“多层”表示呈接触叠层状的2-6层。多层连续放置，也就是说，第一层暴露层之后一层层按顺序放置，第六层接触第五层，其暴露表面用不渗透药物的聚合物包衣。用不渗透药物的聚合物包衣第六层，确保从第一层至第六层释放DAT抑制剂。第一层包含如1-50mg药物，相继各层包含另外1-50mg药物。生物可降解聚合物进行化学分解，形成可溶性单体或可溶性聚合物单元。聚合物的生物降解通常包括化学或酶催化的水解。用于增加药物的可接受的代表性生物可降解聚合物在第一层和随后各层中每层的药物负荷从5增加至50wt％，其中第一层含100ng。代表性生物可降解聚合物包括生物可降解的聚(酰胺)、聚(氨基酸)、聚(酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(原酸酯)、聚(酐)、生物可降解的聚(脱氢吡喃)和聚(二英酮(dioxinones))。本领域已知的聚合物可见Controlled Release ofDrugs，Rosoff，第2章，53-95页(1989)；和美国专利号3,811,444、3,962,414、4,066,747、4,070,347、4,079,03 8和4,093,709。
在还有其它的实施方案中，本发明使用含有通过扩散、穿孔流出或通过聚合物基质破裂释放药物的聚合物的剂型。药物传递聚合物系统包括浓度梯度，其中浓度梯度从开始或初浓度上升至终或较高浓度。剂型包含开始剂量的暴露面和终剂量的远端非暴露面。用不渗透通过药物的药学上可接受的材料包衣非暴露面。剂型结构使药物的传递流量增加，从开始上升至最终的传递剂量。
剂型基质可用聚合物领域已知的方法制备。在一种制备方法中，独立制备3-5种或更多种铸型组合物，其中各铸型组合物包含剂量增加的药物，从低至高剂量覆盖各组合物。这产生一系列的层，一起形成具有浓度梯度的单位聚合物基质。在另一种制备方法中，首先制备较高剂量，接着用剂量降低的各层叠层，得到具有药物浓度梯度的聚合物基质。制备剂型的实例包括使药学上可接受的载体如聚乙二醇与已知剂量的DAT抑制剂混合，用交联剂如辛酸亚锡将其加入硅橡胶医用级弹性体内，接着在模型中铸造。随后的各层重复该步骤。让该系统运行如1小时，得到剂型。制备剂型的代表性聚合物包括烯烃和乙烯聚合物、浓缩聚合物、碳水化合物聚合物，和由聚(乙烯)、聚(丙烯)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(藻酸盐)、聚(酰胺)和聚(硅酮)代表的硅聚合物。聚合物和制备方法可见于Polymers，Coleman等，31卷，1187-1230页(1990)；Drug Carrier Systems，Roerdink等，9卷，57-109页(1989)；Adv.Drug Delivery Rev.，Leong等，1卷，199-233页(1987)；Handbook ofCommon Polymers，Roff等编译，(1971)CRC Press出版；和美国专利号3,992,518。
在还有其它实施方案中，本制剂可以是一种或多种不同DAT抑制剂的不同前药形式的混合物，每种前药形式具有不同水解率，因此具有不同激活率，以通过活性DAT抑制剂的增加的血清浓度。
在其它实施方案中，本制剂可以是不同DAT抑制剂的混合物，每种化合物具有不同的吸附率(如通过消化道或上皮)和/或血清半衰期。
通过提供不断抵消急性耐药性发生的递药方法，本发明的剂量递增方案可用于抵消DAT抑制剂治疗作用(如果有作用的话)的丧失，根据方程1将药物在时间(t)的临床效应(E)作为药物浓度(C)的函数：
效应＝f(t，C)
此外，每小时mg药物的传递率(A)与药物清除的浓度倍数成反比。因为效应随时间改变和表达官能度(functionality)，那么可根据本发明控制(A)，确保治疗效应维持在临床值。如果临床上发现药物作用随时间下降，则这种衰减可如方程2所示呈线性：
效应(t)＝效应(ini)-keffect*t
其中，效应(ini)是在开始给药时观察的临床效应，效应(t)是在时间(t)小时观察的效应，keffect是正比常数，通过维持恒定血浆浓度的同时测定时间(t1)小时的临床效应(E1)和时间(t2)小时的临床效应(E2)，接着(E1)减(E2)除以(t1)减(t2)确定。为了维持恒定效应，必须用根据方程3的相同官能度调节(A)：
A(t)＝A(ini)+keffect*t
其中A(ini)是在开始治疗时最初每小时mg药物输入量，A(t)是时间(t)小时的药物输入量，keffect是上文提出的正比常数。如果发现疗效随时间呈指数衰减，这种关系用方程4表示：
效应(t)＝效应(ini)*exp(-keffect*t)
其中效应(ini)和效应(t)如前定义，keffect是速率常数(h-1)，小时的倒数单位，通过维持恒定血浆浓度的同时测定时间(t1)小时的临床效应(E1)和时间(t2)小时的临床效应(E2)，接着(E1)的自然对数减(E2)的自然对数除以(t1)减(t2)确定。为了维持恒定效应，必须根据方程5调节(A)：
A(t)＝A(ini)*exp(keffect*t)
其中A(ini)和A(t)如前定义，keffect是上文提出的速率常数(h-1)。这些方程式由Holford等(1982)于Pharmac.Ther.，16：143-166中提出。
本发明的制剂可口服、胃肠外、局部或直肠给药。当然它们以适合各种给药途径的形式给药。例如，它们以片剂或胶囊形式通过注射、输注、吸入、直肠栓剂或者控制释放贴剂给药。优选口服和控制释放贴剂给药。
在某些优选实施方案中，本治疗剂通过透皮贴剂的方式给药。贴剂通常是平坦中空的装置，一侧具有可渗透的膜，还有一些形式的粘性物以维持贴剂置于患者皮肤上，通过使膜接触皮肤，使药物可渗出贴剂贮存区进入和穿透皮肤。贴剂外侧由不透性材料层组成，膜侧和外侧环绕贴剂周边相连，在两层之间形成药物和载体的贮存区。
贴剂技术以使活性成分持久接触表皮的能力为基础。经过一段时间后，保持在这样状态的药物分子将最终进入血流。因此，贴剂技术依靠人体通过皮肤吸取药物分子的能力。最近已将使用贴剂技术的透皮药物传递用于传递尼古丁帮助戒烟、将硝酸甘油传递给心绞痛患者、在绝经后女性中传递替代激素等。这些常规药物传递系统包括含活性成分(如其中加入药物)的贴剂，贴剂还包含用于附着皮肤的粘附剂，以便活性成分贴紧皮肤。示例性贴剂技术可来自Ciba-Geigy Corporation和Alza Corporation。此类透皮给药装置很容易适用于本DAT抑制剂。
可通过改变(a)阻力(扩散常数)或(b)驱动力(药物在角质层的溶解度，因而是扩散梯度)调节本DAT抑制剂穿过皮肤的流量。可用各种方法增加本DAT抑制剂的皮肤渗透性，包括渗透促进剂、使用前药变型、过量溶媒、离子电渗疗法、超声透入(phonophoresis)和热泳(thermophoresis)。已研制多种促进剂组合物以改变这些因素中的一项或两项。参见如美国专利号4,006,218、3,551,154和3,472,931，其分别描述二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二甲基乙酰胺(DMA)促进局部应用的药物通过角质层吸收的用途。由乙二醇单乙醚或单甲醚与丙二醇单月桂酸酯和月桂酸甲基酯组成的的组合促进剂公开于美国专利号4,973,468。透皮释放药物的由甘油单月桂酸酯和乙醇组成的双重促进剂可见于美国专利号4,820,720。美国专利号5,006,342列出大量透皮给药的促进剂，包括C2-C4烷二醇的脂肪酸酯或脂肪醇醚，其中酯/醚的每个脂肪酸/醇部分约为8-22个碳原子。美国专利号4,863,970显示局部应用的渗透促进组合物，包括含在渗透促进溶媒中的活性渗透剂，包含指定量的一种或多种细胞被膜无序化化合物，如油酸、油醇和油酸的甘油酯；C2或C3烷醇；和惰性稀释剂如水。其它实例包括在美国专利号4,933,184内，其中公开薄荷醇作为渗透促进剂用途；美国专利号5,229,130公开植物油(大豆油和/或椰子油)作为渗透促进剂用途；和美国专利号4,440,777公开桉油精作为渗透促进剂用途。
短语“胃肠外给药”和“非经肠给药”用于本文指肠内和局部给药之外的给药方式，常通过注射，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、气管内、皮下、表皮下、关节内、被膜下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射和输注。
短语“全身给药”、“系统给药”、“外周给药”和“周围给药”用于本文指除了直接进入中枢神经系统之外地给予化合物、药物或其它物质，以便它进入患者的系统，从而进行代谢和其它类似过程，例如皮下给药。
这些化合物可通过任何合适的给药途径给予人及其它动物，给药途径包括口服、经鼻(如通过喷雾)、直肠、阴道内、胃肠外、脑池内和局部(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)，包括含服和舌下。
无论选择的给药途径如何，可以以合适的水合形式和/或本发明的药用组合物使用的本发明化合物，都可如下文描述或者通过本领域技术人员已知的其它常规方法配制成药学上可接受的剂型。
活性成分在本发明药用组合物中的实际剂量水平可改变，以便获得活性成分的量，该量对具体患者、组合物和给药方式有效实现需要的治疗效应，对患者不产生毒性。
选择的剂量水平将取决于多种因素，包括使用的本发明的具体化合物或其酯、盐或酰胺的活性；给药途径；给药次数；使用的具体化合物的排泄率；治疗持续时间；与所用具体DAT抑制剂联合使用的其它药物、化合物和/或物质；受治疗患者的年龄、性别、体重、疾病、一般健康和既往病史；以及医学领域熟知的类似因素。
具有专业技术的医生或兽医很容易确定和开具需要的药用组合物的有效量的处方。例如，医生或兽医用在药用组合物中的本发明化合物的开始剂量可低于获得理想疗效需要的水平，然后逐渐增加剂量直至获得理想疗效。
一般来讲，合适的本发明化合物的日剂量将是有效产生疗效的最低剂量的化合物量。这样的有效剂量通常将取决于上述因素。一般来讲，对于患者本发明化合物的静脉内、脑室内和皮下剂量范围将从每天每公斤体重约0.0001至约100mg。
如果需要，可将活性化合物的有效日剂量任选以单位剂型，在一天内以适当间隔分成2、3、4、5、6或多次亚剂量单独给药。
术语“治疗”意欲还包括预防、治疗和治愈。
接受这种治疗的患者实际上是任何有需要的动物包括灵长类(特别是人)及其它哺乳动物如马、牛、猪和羊；一般来讲是家禽和宠物。
本发明的化合物可原样给药或者与药学上可接受的载体混合，还可与其它药物联合给药，如多巴胺前体、多巴胺能药物、多巴胺能和抗胆碱能药、抗胆碱能药、多巴胺激动剂、MAO-B(单胺氧化酶B)抑制剂、COMT(儿茶酚O-甲基转移酶)抑制剂、骨骼肌松弛药、镇静剂、抗惊厥剂、多巴胺重吸收抑制剂、多巴胺阻滞剂、β-阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、麻醉剂、GABA能药物或α拮抗剂。因此联合疗法包括以这样的方式连续、同时和单独给予活性化合物，当给予后一种药物时，前一种的疗效不完全消失。
虽然本发明的化合物可以单独给药，但优选作为药用制剂(组合物)给予化合物。可配制本发明的DAT抑制剂，以任何方便的给药途径用于人或兽医学。
因此，本发明另一方面提供药学上可接受的组合物，它包含治疗有效量的一种或多种上述化合物，以及与其一起配制的一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂。如下文详细描述，本发明的药用组合物可特别配制成固体或液体形式给药，包括适合以下的形式：(1)口服给药，如灌服剂(水或非水溶液或混悬液)、片剂、大丸剂、散剂、粒剂或敷在舌上的糊剂；(2)胃肠外如皮下、肌内或静脉内注射给药，如无菌溶液或混悬液；(3)局部应用，如霜剂、软膏剂或用于皮肤的喷雾剂；或(4)阴道内或直肠内，如阴道栓剂、霜剂或泡沫剂。然而，在某些实施方案中，可将本化合物简单地溶解或悬浮于无菌水中。
短语“药学上可接受的载体”用于本文指药学上可接受的原料、组合物或溶媒，如液体或固体过滤剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料，负责将本调节剂从机体的一个器官或部分携带或转运至机体的另一个器官或部分。每种载体必须是“药学上可接受的”指与其它制剂成分相容且对患者无害。可用作药学上可接受的载体的一些实例包括(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可豆脂和栓蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)其它用于药用制剂的无毒相容性物质。
如上所示，本DAT抑制剂的某些实施方案可包含碱性官能团如氨基或烷基氨基，因此能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”在这方面指相对无毒的本发明化合物的无机和有机酸加成盐。这些盐可在本发明化合物的最终离析和纯化过程中原位制备，或者单独使游离碱形式的纯化的本发明化合物与合适的有机或无机酸反应并离析如此形成的盐。代表性盐包括但不限于下列：2-羟基乙磺酸盐、2-萘磺酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯基丙酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、藻酸盐、氨芪磺酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、依地酸钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、枸橼酸盐、克拉维酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、estolate、乙磺酸盐(esylate)、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡庚酸盐(glucoheptanoate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、对羟乙酰氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、半硫酸盐、庚酸盐、六氟磷酸盐、己酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫羰酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、月桂磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘酸盐(naphthylate)、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、suramate、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘(triethiodide)、十一酸盐和戊酸盐等。(参见如Berge等(1977)″Pharmaceutical Salts，″J.Pharm.Sci.66：1-19)。
在某些实施方案中，本化合物的药学上可接受的盐包括化合物的常规无毒性盐，如来自无毒性有机或无机酸的盐。特别合适的是弱酸盐。例如，此类常规无毒性盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、肉桂酸、葡糖酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；和由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、异硫羰酸(isothionic)等制备的盐。
在其它情况下，本发明的化合物可包含一种或多种酸性官能团，因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”在这些情况下指相对无毒的本发明化合物的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可在化合物的最终离析和纯化过程中原位制备，或者单独使游离酸形式的纯化化合物与合适的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、与氨或者与药学上可接受的有机伯、仲或叔胺反应。代表性碱或碱土盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。(参见如Berge等，同上)。
湿润剂、乳化剂和润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂都可出现在组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯(ascorbyl palmitate)、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，如枸橼酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括适合口服、经鼻、局部(包括含化和舌下)、直肠、阴道和/或胃肠外给药的制剂。制剂可方便地以单位剂型出现，可用药学领域熟知的任何方法制备。可与载体原料混合形成单一剂型的活性成分的量将根据受治疗患者和具体给药方式而改变。可与载体原料混合形成单一剂型的活性成分的量通常是化合物产生疗效的量。一般来讲，以100％计，该量将为约1％至约99％活性成分范围，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明化合物与载体以及任选一种或多种配合剂混合。一般来讲，制备制剂是通过将本发明化合物与液体载体或者精细分开的固体载体(或两者)均匀和紧密地混合，然后根据需要使产物成形。
适合口服给药的本发明制剂可采用下列形式：胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(用香味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、散剂、粒剂，或者作为在水或非水液体中的溶液或混悬液，或者作为水包油或油包水液体乳胶，或者作为酏剂或糖浆剂，或者作为软锭剂(用惰性基质，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口液等，各自包含预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明化合物还可作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
在口服给药的本发明的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、锭剂、散剂、粒剂等)中，使活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，如枸橼酸钠或磷酸二钙，和/或下列中的任何物质：(1)填充剂或膨胀剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)湿润剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药用组合物还可包含缓冲剂。还可将类似的固体组合物作为填充剂用于软和硬胶囊中，用这样的赋形剂如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等。
可任选用一种或多种配合剂通过压制或模制制备片剂。压制片可用粘合剂(如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(如淀粉羟乙酸钠或交联羧甲基纤维素钠)或者表面活性剂或分散剂制备。模制片可通过在合适的机器中将惰性稀释液弄湿的粉状化合物的混合物模压制备。
本发明药用组合物的片剂及其它固体剂型，如锭剂、胶囊剂、丸剂和粒剂，可任选刻痕或用包衣和外壳如肠溶衣或其它药物制剂领域熟知的涂层制备。还可将它们配制成缓慢或控制释放其中的活性成分，如用各种比例的羟丙基甲基纤维素与其它聚合物基质、脂质体和/或微球，提供需要的释放谱。可将它们消毒，如通过防菌滤器过滤，或者加入无菌固体组合物形式的灭菌剂，在临用前可将该灭菌剂溶于无菌水或者一些其它无菌注射介质中。这些组合物还可任选包含遮光剂，且可以是在某段胃肠道内任选以延迟的方式只(或优选)释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物实例包括聚合物质和蜡。如果适合，还可用一种或多种上述赋形剂将活性成分制备成微囊形式。
本发明化合物口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性成分之外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括辅剂如湿润剂、乳化剂和悬浮剂，和甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除了活性化合物之外，混悬液可包含悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶，及其混合物。
直肠或阴道给药的本发明的药用组合物制剂可采用栓剂形式，其可通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种合适的无刺激赋形剂或载体制备，这些赋形剂或载体包括如可可豆脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，它在室温下为固体但在体温下为液体，因此将融解在直肠或阴道腔内，释放活性DAT抑制剂。
适合阴道给药的本发明制剂还包括含本领域已知适合的此类载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
本发明化合物局部或经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可在无菌条件下使活性化合物与药学上可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或喷射剂混合。
除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可包含赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或其混合物。
除了本发明化合物之外，粉剂和喷雾剂可包含赋形剂，如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常规喷射剂，如氯氟代烃和挥发性未取代的烃如丁烷和丙烷。
在某些实施方案中，将本化合物制备成透皮贴剂的一部分。透皮贴剂的附加优点是将本发明化合物有控制地传递到机体。制备此类剂型可使DAT抑制剂溶解或分散在合适介质中。还可用吸收促进剂增加DAT抑制剂穿透皮肤的流量。通过提供速率控制膜或者使化合物分散在聚合物基质或凝胶中可控制这种流量的速率。
本化合物的“游离碱形式”指该化合物不是用酸络合的形式，如不是铵盐。可将此类形式加入贴剂中。应理解DAT抑制剂可与如贴剂的药物保留基质的成分结合，这样当实际用贴剂保留时，DAT抑制剂就不一定要采用游离碱形式。
贴剂优选包含药物不可渗透的背衬层。可用于透皮或含药贴剂的药物不可渗透背衬层的合适实例包括聚烯烃、聚酯、聚氨酯、聚乙烯醇、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚酰胺、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物(EEA)、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、乙酸纤维素、乙基纤维素的膜或片、金属蒸汽沉积膜或其片、橡胶片或膜、伸展的合成树脂片或膜、非机织物、织物、编结织物、纸和箔。优选药物不可渗透的弹性衬垫材料选自聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚氨酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、增塑的聚氯乙烯和机织物和非机织物。特别优选非机织的聚对苯二甲酸乙二酯(PET)。本领域技术人员将很清楚其它衬垫。
术语“嵌段共聚物”在本发明的优选粘附剂中，指由两种或多种化学上不同的聚合物结构组成、末端连接一起的大分子(BlockCopolymers：Overview and Critical Survey，Noshay and McGrath，1977)。这些不同的聚合物结构、部分或片段代表嵌段共聚物的“嵌段”。嵌段通常可按A-B结构、A-B-A结构或多嵌段-(A-B)n-系统排列，其中A和B是化学上不同的嵌段共聚物的聚合物片段。
通常优选嵌段共聚物具有A-B-A结构，特别优选其中一个A和B是丙烯酸型聚合物单元。应理解本发明还适合用具有3个或更多不同嵌段的嵌段共聚物，如A-B-C嵌段共聚物。然而，为方便起见，除非另有说明，否则下文所称的嵌段共聚物将假定只有A和B亚单元，但应理解这样的称呼还包括具有两个以上不同亚单元的嵌段共聚物。
应理解嵌段共聚物的特性很大程度取决于A和B嵌段的性质。嵌段共聚物共同拥有“硬”和“软”片段。“硬”片段是玻璃转化温度(Tg)和/或熔化温度(Tm)高于室温的聚合物，而“软”片段是Tg(可能是Tm)低于室温的聚合物。认为不同片段为嵌段共聚物带来不同特性。尽管不受理论的约束，但本申请人认为单独嵌段共聚物单元的硬链节的缔合导致嵌段共聚物内的物理交联，从而促进嵌段共聚物的粘合特性。特别优选嵌段共聚物的硬链节形成这样物理上紧密的缔合。
用于本发明的嵌段共聚物优选丙烯酸嵌段共聚物。在丙烯酸嵌段共聚物中，至少一个嵌段共聚物的嵌段是丙烯酸聚合物或丙烯酸衍生物的聚合物。聚合物可只由一种重复单体种类组成。然而，应理解可用单体种类的混合物形成每个嵌段，以致嵌段本身就可以是共聚物。用不同单体合并可影响所得嵌段共聚物的各种特性。具体来讲，改变所用单体的比率或性质可调节如粘合(adhesion)、粘着(tack)和粘结(cohesion)的特性，因此嵌段共聚物的软链节一般最好由一种以上单体种类组成。
优选将丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯聚合形成嵌段共聚物的软部分。认为丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯提供粘着和粘合特性。合适的丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯包括丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯和甲基丙烯酸十三烷基酯，但本领域技术人员很清楚其它合适的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。优选丙烯酸嵌段共聚物包含至少50％重量的丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯(共)聚合物。
虽然软链节成分的变化影响嵌段共聚物的总体特性，但软链节的交联保持基本特性。例如，软链节基本由双丙酮丙烯酰胺与丙烯酸丁酯和/或丙烯酸2-乙基己酯以大致相同的比例组成，以约3∶4∶4的重量比得到良好效果。例如，优选二丙酮丙烯酰胺或其它极性单体如甲基丙烯酸羟乙酯或乙酸乙烯酯，占软链节单体混合物不超过50％w/w，因为这可减弱粘合性。通过观察丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸丁酯一起或各自的良好效果，通常可更自由地改变丙烯酸酯组成。
如上所述，各种单体的比率通常优选大致相等。对于粘合剂，优选极性成分占软链节50％或50％以下，非极性部分形成最多约85％w/w，但优选约50-70％w/w。在以上实施例中，约72％(4+4)极性：约18％(3)极性。
一般来讲，特别优选所用的任何非极性单体对粘合剂不产生酸性。本发明的粘合剂优选基本中性，避免DAT抑制剂任何不需要的变性。
为了允许广泛使用任何指定的粘合制剂，不必考虑它可能如何与其环境在化学上相互作用，通常优选限制活性官能度，特别是具有活性氢的那些。因此，在没有相反要求的情况下，通常优选化学上惰性的粘合剂。
如上讨论，适合用作嵌段共聚物硬部分的聚合物具有高于室温的玻璃转化温度。用于形成硬链节聚合物的合适单体包括苯乙烯、x-甲基苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯和乙烯基吡咯烷酮，但本领域技术人员很清楚其它合适的单体。已发现苯乙烯和聚甲基丙烯酸甲酯适用于形成嵌段共聚物的硬链节。优选嵌段共聚物的硬部分形成3-30％w/w总嵌段共聚物，特别优选5-15％w/w。
嵌段共聚物的特征还在于软部分具有化学交联度。可用任何合适的交联剂完成这样的交联。特别优选交联剂采用适合在聚合作用时加入软链节的单体形式。优选交联剂每单体分子具有两种或多种完全聚合的基团如乙烯基，至少一种在最初聚合时保持不变，从而允许所得嵌段共聚物的交联。
用于本发明的合适的交联剂包括二乙烯苯、亚甲基双-丙烯酰胺、二(甲基)丙烯酸乙二醇酯、四(甲基)丙烯酸乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸丙二醇酯、二(甲基)丙烯酸丁二醇酯或三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯，但本领域技术人员很清楚其它合适的交联剂。优选交联剂是二甲基丙烯酸四乙二醇酯。优选交联剂包含约0.01-0.6％重量的嵌段共聚物，特别优选0.1-0.4％重量。
众所周知由其单体组分制备嵌段共聚物的方法。可用任何合适的方法如阶梯生长(step growth)、阴离子、阳离子和自由基方法制备本发明的嵌段共聚物部分(Block Copolymers，同上)。自由基方法通常优于其它方法，如阴离子聚合作用，因为不必纯化溶剂和单体。
聚合作用的合适引发剂包括每分子含一个以上过氧化物部分的聚合过氧化物。一旦已经选择合适的引发剂，本领域技术人员很容易选择适当的反应条件。
引发剂的用量优选占0.005-0.1％重量的嵌段共聚物，特别优选0.01-0.05％重量，但应理解量的选择是本领域技术人员的技能。具体来讲，优选该量不应多至使混合物立即胶凝，也不应少至减慢聚合作用和剩余过量残留单体。残留单体的水平优选低于2000ppm。
还应理解引发剂的量将基本根据诸如引发剂本身和单体性质的考虑而改变。
嵌段共聚物是粘合剂，优选压力敏感性粘合剂。可用手压将压力敏感性粘合剂用于表面，不需要通过热、水或溶剂激活。这样，它们特别适合用于本发明。
使用嵌段共聚物可不需要增粘剂，这样是特别有利的。然而，应理解当要求或需要时嵌段共聚物也可与增粘剂组合使用，以改善粘性。本领域技术人员熟知和清楚合适的增粘剂。
尽管不受理论的约束，但认为通常用疏水性相互作用组合的共聚物软链节之间的化学交联或硬部分之间的物理交联组合形成“基质样”结构。只具有有硬部分的物理交联共聚物较不易形成这样的基质。相信嵌段共聚物两种交联形式的组合提供良好的内部强度(粘结)以及还提供高的药物贮存能力。
更具体来讲，认为硬链节缔合形成“岛”或结节，软链节从这些结节发出或者位于结节之间。
岛之间的“海”中具有限定的物理结构，其中软链节是交联的，以便不需要广泛地掺杂软链节。这导致整个嵌段共聚物的粘结力更大，同时允许缩短软链节长度，允许岛之间的距离同样大或更大，从而允许更好的药物贮存容量。
嵌段共聚物优选在除去溶剂后交联，以便交联在包衣后可定时发生，这是优选方法。
因此，不仅可容易将嵌段共聚物包衣在表面上，还可在包衣前将全部溶液贮存一段时间。因此，在制备贴剂的过程中，过程优选包括将溶液中各软链节的单体组分聚合，然后将硬链节组分加入每种所得溶液中，使所得混合物聚合，接着除去(如通过蒸发)任何溶剂或溶剂系统交联。如果溶液将贮存任何一段时间，可能需要用已知方法避免聚合物沉淀，如通过悬浮剂或振荡。还可能需要选择在溶剂蒸发之前基本不交联的聚合物类型。
一般来讲，优选粘合剂包含最少数含活性氢的官能团，以避免例如与需要加入粘合材料内的任何药物发生不需要的反应/相互作用。应理解这只是优选的限制，本领域技术人员可特制任何粘合剂满足具体要求。
用于形成硬链节的合适单体包括苯乙烯、a-甲基苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯和乙烯基吡咯烷酮，优选硬链节比例为5-15％w/w。具体来讲，最好使用WO 99/02141的化合物，因为它可能将超过30％药物装入这样的系统中。
因此，在本发明的贴剂中，通常可能根据患者体重计算需要的药物量和确定含特定药物负荷量的适当的贴剂大小，这可由本领域技术人员很容易确定。
在某些实施方案中，可加入小量增塑剂如肉豆蔻酸异丙酯(IPM)。这有助于溶解DAT抑制剂以及使粘合剂在皮肤上变得较少粗糙。通常用2-25％重量水平，更优选3-20％水平，最优选5-15％水平，特别优选约10％水平。也可用其它增塑剂，本领域技术人员很清楚合适的增塑剂。
增塑剂通常采用引入粘合聚合物内的油性物质形式。引入此类油性物质的作用是软化粘合剂的物理结构，同时在粘合剂与皮肤之间的接触面作用，从而多少促进粘合剂的弱化，减少脱落。
可在亲水溶剂特别是水和有机溶剂的存在下，用合适的碱将本化合物的盐或任何其它合适的盐碱化，得到游离碱油状物。例如，大致相等比例的水和乙酸乙酯效果较好，用氨水作为碱化剂。然后可除去水，将制剂再用水或其它含水制剂洗涤，随后如在除去乙酸乙酯后，用醚适当提取制剂。优选保持制剂在惰性气氛下，特别在完成之后。
同时应理解一旦需要终止给药，可随时从患者处移走本发明的贴剂，这样的缺点是提供了部分排出的贴剂药物滥用的潜在机会。滥用本化合物是非常不利的。
在某些实施方案中，可有利地使用特制贴剂，在用药后约8小时，已经释放它在24小时内能够释放的大部分本化合物，以便贴剂可留在原位，仍有相当可观的药物水平减少。优选药物释放谱具有一级动力学，以便主要在白天释放大部分药物，即使患者忘记撕下贴剂，在一天结束时药物量也趋向于耗尽，药物量迅速下降。
应理解本发明的贴剂可用透皮贴剂制备领域已知的任何合适的方法制成。贴剂可由粘合剂、药物和衬垫简单组成，或者可以更复杂些，如防止药物渗出贴剂侧面的边缘。贴剂还可以是多层的。
眼科制剂、眼膏、粉剂、溶液等都包括在本发明的范围之内。
适合胃肠外给药的本发明药用组合物包含一种或多种本发明化合物，以及与之组合的一种或多种药学上可接受的无菌等渗水或非水溶液、分散液、混悬液或乳液，或者在临用前才重新配制成无菌注射液或分散液的无菌粉剂，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或者悬浮剂或增稠剂。
可用于本发明药用组合物的合适的水和非水载体实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。例如通过用包衣材料(如卵磷脂)，在分散剂的情况下通过维持需要的粒度，以及通过用表面活性剂，可维持适当流动性。
这些组合物还可包含辅剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可加入各种抗细菌和抗真菌剂如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等确保预防微生物的作用。还可需要将等渗剂，例如将糖、氯化钠等加入组合物内。另外，可通过加入延缓吸收剂如单硬脂酸铝和明胶实现注射用药物形式的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物作用，需要减缓皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过用水溶性低的结晶或非晶体原料的混悬液实现。药物的吸收率则取决于其溶出率，转而可依赖晶粒大小和晶形。或者，使药物溶解或悬浮于油性溶媒中实现胃肠外给药的药物形式的延缓吸收。
通过形成本化合物在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊基质制备注射用贮库形式。根据药物与聚合物的比率以及所用具体聚合物的性质，可控制药物的释放率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。还可通过使药物陷在与身体组织相容的脂质体或微乳剂内制备贮库注射剂。
当本发明的化合物作为药物给予人和动物时，可以以其本身给予或者作为包含如0.1-99.5％(更优选0.5-90％)活性成分(与药学上可接受的载体组合)的药用组合物给予。
优选通过制备含有效量活性化合物的合适的预混饲料并将预混料加入完全每日定量饮食(complete ration)内，将本发明的活性化合物加入动物饲料中。
或者，可将含活性成分的中间浓缩或饲料补充剂混合入饲料内。可这样制备和给予预混饲料和完全每日定量饮食的方法描述于参考书(如″Applied Animal Nutrition，″W.H.Freedman and Co.，San Francisco，U.S.A.，1969或″Livestock Feeds and Feeding″O and B books，Corvallis，Ore.，U.S.A.，1977)中。
IV.在细胞受体的生物化学活性以及检测该活性的测定法
测定方法已为本领域熟知，其中将试剂加入样品，测定样品和试剂，确定试剂刺激的样品属性。例如，一种此类测定法包括在显色仪中测定生物学样品或溶液中存在的酶量。此类测定是根据反应溶液中有色产物的产生。当酶催化无色的显色底物向有色产物转化时发生反应。
用于本发明的另一种测定法包括用本领域熟知称为放射性配体结合测定的技术测定配体与生物学受体结合的能力。这种测定法通过描述总的和非特异性结合成分，准确测定放射性配体与靶受体的特异性结合。总结合量的定义为快速分离在受体制剂(细胞匀浆和重组受体)中结合与未结合的放射性配体后剩余的放射性配体量。非特异性结合成分的定义为分离由受体、放射性配体组成的反应混合物和过量未标记配体之后剩余的放射性配体量。在这种条件下，剩余的唯一放射性配体代表与受体以外的成分结合。通过将总放射性结合量减去非特异性结合量确定特异性放射性配体结合量。关于μ-阿片受体的放射性配体测定的具体实例参见Wang，J.B.等，FEBS Letters1994，338，217。
用于本发明的测定法包括测定受体活性，受体的激活启动后续的细胞内事件，其中用细胞内贮备的钙离子的释放作为第二信使。一些G-蛋白偶联受体的激活通过磷脂酶C-介导的磷脂酰肌醇水解，刺激形成三磷酸肌醇(IP3，G-蛋白偶联受体第二信使)，Berridge andIrvine(1984).Nature 312：315-21。IP3转而刺激细胞内钙离子贮备的释放。
由细胞内贮备释放的钙离子引起的胞质钙离子水平改变被用于确定G-蛋白偶联受体功能。这是另一类型的间接测定法。G-蛋白偶联受体包括毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChK)、肾上腺素能受体、σ受体、5-羟色胺受体、多巴胺受体、血管紧张素受体、腺苷受体、缓激肽受体、亲代谢性(metabotropic)兴奋性氨基酸受体等。作为细胞内贮备和通过离子通道激活促成的结果，表达此类G-蛋白偶联受体的细胞都可表现增加的胞质钙水平，在这种情况下可能需要(但非必须)在无钙缓冲液(任选补充螯合剂如EGTA)中进行这样的测定，将钙释放与内贮备引起的荧光反应区分开来。另一类间接测定法涉及测定受体的活性，其中当激活时，引起细胞内环核苷酸如cAMP、cGMP水平的改变。例如，一些多巴胺、5-羟色胺、亲代谢性谷氨酸受体和毒蕈碱乙酰胆碱受体的激活导致胞质中cAMP或cGMP水平下降。
而且，有环核苷酸门控离子通道，如杆状光感受细胞通道和嗅神经元通道[参见Altenhofen，W.等(1991)Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A.88：9868-9872和Dhallan等(1990)Nature 347：184-187]，在通过结合cAMP或cGMP激活后可透过阳离子。光感受器或嗅神经元通道的环核苷酸激活的量改变引起的胞质离子水平变化，可用于确定受体的功能，当激活时导致cAMP或cGMP水平的改变。在受体激活导致环核苷酸水平下降的情况下，优选在测定时将受体激活化合物加入细胞之前，使细胞暴露于增加细胞内环核苷酸水平的试剂(如福斯高林)。可用编码环核苷酸门控离子通道的DNA和编码受体(如某些亲代谢性谷氨酸受体、毒蕈碱乙酰胆碱受体、多巴胺受体、5-羟色胺受体等)的DNA与宿主细胞共转染制备用于这类测定的细胞，当激活时，其引起胞质中环核苷酸水平改变。
任何表达受体蛋白的细胞都可形成测定的基础，该蛋白激活后能够直接增加细胞内钙浓度，如通过打开门控钙通道，或者间接影响细胞内钙浓度，如通过启动用Ca2+为第二信使(如G-蛋白偶联受体)的反应。内源性表达此类受体或离子通道的细胞以及可用编码一种或多种此类细胞表面蛋白的合适的带菌体介质转染的细胞已为本领域技术人员所知，或者可由本领域技术人员鉴定。虽然基本上任何表达内源性离子通道和/或受体活性的细胞都可使用，但优选用编码此类离子通道和/或受体的异源性DNAs转换或转染的细胞，以便主要表达单一类型的离子通道或受体。已知多种可遗传上设计表达异源性细胞表面蛋白的细胞。此类细胞包括但不限于幼仓鼠肾(BHK)细胞(ATCC号CCL10)、小鼠L细胞(ATCC号CCLI.3)、DG44细胞[参见Chasin(1986)Cell.Moles.Genet.12：555]、人胚肾(HEK)细胞(ATCC号CRL1573)、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(ATCC号CRL9618、CCL61、CRL9096)、PC12细胞(ATCC号CRL1721)和COS-7细胞(ATCC号CRL1651)。用于异源性细胞表面蛋白的表达的优选细胞为很容易被有效转染的细胞。优选细胞包括HEK 293细胞，如描述于美国专利号5,024,939的细胞。
已知可激活感兴趣的离子通道或受体的任何化合物都可用于启动测定。根据感兴趣的离子通道或受体选择适当的离子通道-或受体-激活剂是本领域技术人员的技能范围内。通过加入钾盐溶液可实现细胞膜的直接去极化以确定钙通道活性，该溶液的钾离子浓度使钾离子在含有细胞的孔内的终浓度范围在约50-150mM(如50mMKCl)。关于配体门控的受体和配体门控的离子通道，已知配体对此类受体具有亲和力和激活作用。例如，已知烟碱乙酰胆碱受体可被烟碱或乙酰胆碱激活；同样，毒蕈碱和乙酰胆碱受体可通过加入毒蕈碱或氨基甲酰胆碱激活。
如果要确定化合物对感兴趣的离子通道或受体的激活或增效产生何种作用，可在已知具有离子通道和/或受体的细胞上进行激动剂测定。还可用已知具有离子通道-或受体激活能力的试剂进行激动剂测定，以确定是否细胞表达感兴趣的各种功能性离子通道或受体。
用激动剂接触功能受体或离子通道通常激活暂时反应，长时间暴露于激动剂可使受体或离子通道对后续激活的敏感性降低。因此，一般来讲，应通过加入激动剂(即在用于启动反应的试剂溶液中)启动测定离子通道或受体功能的分析。通过将在细胞中一些可观察到的改变(通常增加，但某些受体的激活导致下降)与在相同细胞或者基本相同的细胞(处理基本相同，但加入孔内的试剂中无激动剂(即对照))中观察的水平比较，确定具有激动剂活性的化合物的效力。当用激动剂分析测试细胞是否表达关注的功能受体或离子通道时，将已知的激动剂加入含测试细胞的孔和含对照细胞(无特异性受体或离子通道的基本相同的细胞)的孔内，比较检测到的水平。根据测定，缺乏关注的离子通道和/或受体的细胞对已知的激动剂应观察不到增加。基本相同的细胞可衍生自同一细胞，从中制备重组细胞，但不通过引入异源性DNA修饰。或者，它可以是消除特异性受体或离子通道的细胞。在可观察到的水平上任何统计学或者其它显著差异表明测试化合物以某种方式改变特异性受体或离子通道的活性，或者测试细胞具有特异性功能受体或离子通道。
在鉴定具有调节感兴趣的离子通道或受体能力的化合物的药物筛选测定实施例中，各孔(或双份重复孔等)包含明确细胞类型，或者表达感兴趣的同源受体群体或离子通道的明确重组细胞系，以便可筛选具有未鉴定的活性的化合物，以确定是否它对一种或多种大量的功能性离子通道或受体具有调节活性。还预期具体各孔可包含相同细胞类型，以便筛选多重化合物(在仪器中或包含在不同的孔内用不同试剂来源获得)，病比较它们对一种具体受体或离子通道类型的调节活性。
包括药物筛选测定在内的激动剂测定可如下进行：在存在或不存在一种或多种化合物的情况下，培养具有功能性离子通道和/或受体的细胞，将其加入溶液内，使细胞沐浴在微量板各孔中一段足够的时间(至化合物与感兴趣的离子通道和/或受体亲和的程度)，让化合物与受体和/或离子通道结合，然后加入已知的激动剂激活离子通道或受体，测定在细胞中观察到的水平，在无假定拮抗剂的存在下与同一细胞或基本相同的细胞中观察到的水平比较。
因此测定法可用于快速筛选化合物，以鉴定调节细胞内任何受体或离子通道的那些化合物。具体来讲，可将测定法用于测试对细胞受体的功能性配体-受体或配体-离子通道的相互作用，包括配体-门控离子通道、电压-门控离子通道、G-蛋白偶联受体和生长因子受体。
本领域技术人员将理解测定法可包括测定可检测的溶液改变，因为细胞事件的结果允许能够区分特征的化合物改变其对细胞事件的反应特征。通过选择能够对细胞事件的发生区分特征的特殊化合物，可进行各种测定。例如，测定化合物诱导细胞损伤或细胞死亡的能力的分析可通过用pH-敏感性荧光指示剂如BCECF(MolecularProbes，Inc.，Eugene，Oreg.97402，Catalog#B1150)填充细胞，测定细胞损伤或细胞死亡作为荧光改变对时间的函数来进行。
在有效测定法的又一个实施例中，测定表达此类受体并已经注射荧光化合物(结合cAMP后荧光改变)的细胞时，可直接测定受体激活导致胞质环核苷酸水平改变的功能。荧光化合物包含cAMP依赖性蛋白激酶，其中催化和调节亚单位各自用不同的荧光染料标记[Adams等(1991)Nature 349：694-697]。当cAMP与调节亚单位结合时，荧光发射谱改变；这种改变可用作cAMP浓度改变的指征。
可通过此类神经元胞质内荧光的发生确定某些神经递质转运蛋白(位于两个神经元之间接合处的突触间隙)的功能，当氨基酸与荧光指示剂(其中轭合物的荧光指示剂是乙酰氧基甲酯衍生物如5-(氨基乙酰氨基)荧光素；Molecular Probes，Catalog#A1363)的轭合物通过神经递质转运蛋白转运入细胞胞质内时，其中通过酯酶活性分开酯基，轭合物呈现荧光。
在实施这类测定时，将报告基因构件插入真核细胞内，得到重组细胞，在其表面上具有特殊类型细胞表面蛋白。细胞表面受体可内源性表达，或者可以从引入细胞内的异源性基因表达。将异源性DNA引入真核细胞的方法已为本领域熟知，任何这样的方法都可使用。另外，本领域技术人员已知编码各种细胞表面蛋白的DNA，或者可用本领域技术人员已知的任何方法克隆。
重组细胞与测试化合物接触，测定报告基因的表达水平。接触可在任何介质中完成，可用任何方案(如连续稀释)通过任何方法测试，评估本领域技术人员已知的特异性分子相互作用。在充分接触重组细胞完成任何相互作用一段时间后，测定基因表达的水平。可按经验判断进行此类相互作用的时间量，如通过进行一段时间并测定转录水平作为时间的函数。可用本领域技术人员认为合适的任何方法测定转录量。例如，特异性mRNA表达可用RNA印迹检测，或者特异性蛋白产物可用特征性染色鉴定。然后将转录量与无测试化合物的同一细胞的转录量比较，或者可与无特异性受体的基本相同的细胞中的转录量比较。基本相同的细胞可来自相同细胞，从中制备重组细胞，但未引入异源性DNA修饰。或者，它可以是除去特异性受体的细胞。转录量的任何统计学或其它显著差异表明测试化合物以某种方式改变特异性受体的活性。
如果测试化合物不出现增强、激活或诱导细胞表面蛋白的活性，可重复测定并引入修饰步骤，其中首先测试重组细胞在引入转录后，已知的特异性受体激动剂或激活剂激活转录的能力，然后分析测试化合物抑制、阻断或者影响激动剂活性的能力。
以转录为基础的测定有助于鉴定与任何细胞表面蛋白(其活性最终改变基因表达)相互作用的化合物。具体来讲，该测定可用于测试大量各类局限于细胞表面的受体(包括配体-门控离子通道和电压-门控离子通道以及G蛋白偶联受体)的功能性配体-受体或配体-离子通道的相互作用。
表达需要的细胞表面蛋白的任何可转移的细胞都可使用，表达的方式使蛋白向细胞内转导细胞外信号。可选择内源性表达细胞表面蛋白的细胞，或者可用基因工程进行。许多这样的细胞已为本领域技术人员所知。这样的细胞包括但不限于Ltk-细胞、PC12细胞和COS-7细胞。
本领域技术人员已知或者本领域技术人员可鉴定的任何细胞表面蛋白都可用于测定。细胞表面蛋白可内源性表达在选择的细胞上，或者可用克隆DNA表达。示例性细胞表面蛋白包括但不限于细胞表面受体和离子通道。细胞表面受体包括但不限于毒蕈碱受体(如人M2(GenBank检索号M16404)；大鼠M3(GenBank检索号M16407)；人M4(GenBank检索号M16405)；人M5(Bonner等(1988)Neuron1：403-410)；等)；公开于美国序号504,455(1990年4月3日提交)的神经元烟碱乙酰胆碱受体(如α2、α3和β2亚型)，其通过引用全部结合到本文中；大鼠α2亚单位(Wada等(1988)Science 240：330-334)；大鼠α3亚单位(Boulter等(1986)Nature 319：368-374)；大鼠α4亚单位(Goldman等(1987)cell48：965973)；大鼠α5亚单位(Boulter等(1990)J.Biol.Chem.265：4472-4482)；大鼠β2亚单位(Deneris等(1988)Neuron1：45-54)；大鼠β3亚单位(Deneris等(1989)J.Biol.Chem.264：6268-6272)；大鼠β4亚单位(Duvoisin等(1989)Neuron 3：487-496)；大鼠α亚单位、β亚单位以及α和β亚单位的组合；GABA受体(如牛α1和β1亚单位(Schofield等(1987)Nature 328：221227)；牛α2和α3亚单位(Levitan等(1988)Nature 335：76-79)；γ-亚单位(Pritchett等(1989)Nature338：582-585)；β2和β3亚单位(Ymer等(1989)EMBO J.8：1665-1670)；δ亚单位(Shivers，B.D.(1989)Neuron 3：327-337)；等)；谷氨酸受体{如分离自大鼠脑部的受体(Hollmann等(1989)Nature 342：643-648)；等}；肾上腺素能受体(如人β1(Frielle等(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.84.：7920-7924)；人α2(Kobilka等(1987)Science 238：650-656)；仓鼠β2(Dixon等(1986)Nature 321：75-79)；等)；多巴胺受体{如人D2(Stormann等(1990)Molec.Pharm.37：1-6)；大鼠(Bunzow等(1988)Nature336：783-787)；等)；NGF受体{如人NGF受体(Johnson等(1986)Cell47：545-554)；等)；5HT受体{如人5HT1a(Kobilka等(1987)Nature329：75-79)；大鼠5HT2(Julius等(1990)PNAS 87：928-932)；大鼠5HT1c(Julius等(1988)Science 241：55 8-564)；等)。
通过用至少一种转录调控元件与报告基因活动性连接制备报告基因构件。如果只包括一种转录调控元件，它必须是可调控的启动子。至少一种所选转录调控元件必须由所选细胞表面受体的活性间接或直接调控，从而可通过报告基因的转录监测受体的活性。
构件可包含另外的转录调控元件，如FIRE序列或其它序列，这些序列不一定由细胞表面蛋白调控，但选择它是由于可减少本底水平转录或者放大转导信号，从而增加测定的敏感性和可靠性。
许多报告基因和转录调控元件已为本领域技术人员所知，其它的可通过本领域技术人员已知的方法鉴定或合成。
报告基因包括表达可检测的基因产物(可以是RNA或蛋白质)的任何基因。优选的报告基因为很容易检测的那些基因。构件中包含的报告基因还可采用与包含所需转录调控序列或表现其它所需特性的基因的融合基因形式。
报告基因的实例包括但不限于CAT(氯霉素乙酰转移酶)(Alton和Vapnek(1979)，Nature 282：864-869)荧光素酶及其它酶检测系统，如β-半乳糖苷酶；萤火虫荧光素酶(deWet等(1987)，Mot..Cell.Biol.7：725-737)；细菌荧光素酶(Engebrecht和Silverman(1984)，PNAS1：4154-4158；Baldwin等(1984)，Biochemistry 23：3663-3667)；碱性磷酸酶(Toh等(1989)Eur.J.Biochem.182：231-238，Hall等(1 983)J.MoI.Appl.Gen.2：101)。
转录控制元件包括但不限于启动子、增强子和阻遏子和激活子结合位点。合适的转录调控元件可来自基因的转录调控区，通常细胞表面蛋白与调控细胞表面蛋白活性的效应子蛋白接触后几分钟之内快速诱导该基因的表达。此类基因的实例包括但不限于早期快反应基因(参见Sheng等(1990)Neuron 4：477-485)，如c-fos。早期快反应基因是配体与细胞表面蛋白结合后快速诱导的基因。优选用于基因结构的转录控制元件包括来自早期快速反应基因(immediate earlygenes)的转录控制元件、来自其它表现早期快反应基因的一些或全部特征的基因的元件，或者形成与这样的基因活动性相连的结构从而表现此类特征的合成元件。衍生转录控制元件的优选基因的特征包括但不限于在静止细胞中表达低或检测不到、细胞外刺激后几分钟内在转录水平快速诱导、诱导为短暂的且独立于新蛋白合成、接着关闭转录需要、新蛋白合成以及从这些基因转录的mRNA半衰期短。不一定都出现所有这些特性。
V.本发明化合物的示例性用途
在各种实施方案中，本发明构思利用一种或多种本DAT抑制剂的治疗和预防方法。这些药物可用于降低或预防在动物中导致运动障碍缺陷的作用。
在各种其它实施方案中，本发明构思用一种或多种本DAT抑制剂改变导致运动障碍的缺陷的治疗和预防方法。在生物体中精神或身体状态的改善和/或恢复具有积极的行为、社会和心理学效应。
在某些实施方案中，本方法可用于治疗已诊断患运动障碍或者有患运动障碍危险的患者。
帕金森氏病是第二种最常见的神经变性疾病，在北美影响接近1百万人。该病的特征在于如肌肉强直、震颤和运动徐缓的症状。
帕金森氏病的早期研究显示在神经元胞质中有不常见的包涵物(即路易体)，主要发生在神经支配前脑纹状体的黑质。虽然在其它神经变性疾病中也发现路易体，但帕金森氏病中路易体的出现伴随黑质的细胞丧失。认为这种细胞丧失为帕金森氏病的明确的病理学特征。
流行病学研究已经报道帕金森氏病发病率的地理变异，导致寻找环境因素(Olanow和Tatton，Ann.Rev.Neurosci.，22：123-144[1998])。最近发现1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)毒素引起与特发性疾病难以区分的帕金森样综合征，提示帕金森氏病可由环境因素(如毒素和致病因子)引起。(参见如Langston，Ann.Neurol.，44：S45-S52[1998])。
最近研究还鉴定了与帕金森氏病有关的基因(Mizuno等，Biomed.Pharmacother.，53(3)：109-116[1999]；Dunnett和Bjorklund，Nature 399(6738 Suppl)：A32-A39[1999])；即α-触核蛋白(synuclein)基因(Polymeropouos等，Science 276：2045-2047[1997])、parkin基因(Kitada等，Nature 392：605-608[1998])和UCH-L1巯基蛋白酶基因(Leroy等，Nature 395：451-452[1998])。虽然已经鉴定与疾病状态有关的附加染色体位点(loci)，但尚未在分子水平分析这些染色体位点。目前，仍不清楚这些基因产物在正常细胞和病变神经元中发挥的生物化学作用，也没有开发涉及它们用途的基因治疗方案。
而且，帕金森氏病与神经支配前脑主要的运动控制中枢纹状体的黑质腹侧中脑多巴胺神经元的进行性丧失有关(Shoulson，Science282：1072-1074[1998])。虽然正常随着年龄增加，基底节的神经元数和多巴胺含量逐渐下降，但在患帕金森氏病的人中多巴胺进行性丧失很明显，当丧失约70-80％纹状体多巴胺和50％黑质多巴胺神经元时出现症状(Dunnett和Bjorklund，同上)。认为引起多巴胺缺乏的这种产多巴胺神经元的丧失导致帕金森氏病的运动症状。
虽然仍不清楚多巴胺能细胞死亡的原因，但相信多巴胺能细胞死亡是由坏死和细胞凋亡共同引起。已经提出负责帕金森氏病中黑质多巴胺神经元进行性神经变性的机制和信号(Olanow等，Ann.Neurol.，44：S1-S196[1998])，包括氧化应激(来自活性氧种类的生成)、线粒体功能障碍、兴奋毒性、钙失平衡、炎性改变以及凋亡，其作为帕金森氏病神经元细胞死亡的促进和独立因素。
凋亡(即程序性细胞死亡)在神经系统发展中起重要作用(Oppenheim，Ann.Rev.Neurosci.，14：453-501[1991])，相信加速凋亡是许多神经变性疾病的基础，包括帕金森氏病(Barinaga，Science 281：1303-1304[1998]；Mochizuki等，J.Neurol.Sci.，137：120-123[1996]；和Oo等，Neuroscience 69：893-901[1995])。在活体系统中，可通过多种外界刺激启动细胞凋亡，至少部分理解细胞内凋亡效应器的生物化学性质。
用于治疗帕金森氏病的药物包括左旋多巴、司来吉兰、阿朴吗啡和抗胆碱能药。左旋多巴(左旋-二羟基-苯丙氨酸)(Sinemet)是多巴胺前体，其可穿过血脑屏障，在脑内转化为多巴胺。不幸的是，左旋多巴在体内的半衰期短，通常在长期使用(即约4-5年后)左旋多巴的作用变得偶尔出现和不可预知，导致运动功能、运动障碍和精神副作用波动。另外，左旋多巴可导致出现B族维生素缺乏。
司来吉兰(苄甲炔胺，Eldepryl)已被用作左旋多巴的备选，通过减少脑内多巴胺的破坏发挥作用。不幸的是，司来吉兰在使用约9个月后变得无效。阿朴吗啡，一种多巴胺受体激动剂，已被用于治疗帕金森氏病，但单独使用时引起剧吐，以及皮肤反应、感染、困倦和一些精神副作用。
全身给药的抗胆碱能药物(如苯海索和奥芬那君)也已用于治疗帕金森氏病，通过减少脑内产生乙酰胆碱的量从而纠正帕金森氏病出现的多巴胺/乙酰胆碱失衡发挥作用。不幸的是，约70％全身给予抗胆碱能药的患者出现严重神经精神副作用，包括幻觉以及运动障碍，以及抗胆碱能药分布广泛引起的其它效应，包括幻视、吞咽困难、口干和尿潴留。参见如Playfer，J.R.，Parkinson’s disease，Postgrad Med J，73；257-264：1997和Nadeau，S.E.，Parkinson’s disease，J Am Ger Soc，45；233-240：1997。
最近提纯和开发的药物包括直接作用的多巴胺激动剂、缓释左旋多巴制剂、多巴胺降解酶儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)和单胺氧化酶B(MAO-B)的抑制剂以及多巴胺转运蛋白阻滞剂。这些治疗在帕金森氏病早期增强中枢多巴胺能神经传递、缓解与帕金森氏病有关的症状以及暂时改善生活质量。然而，尽管改善了用左旋多巴治疗帕金森氏病的用途，但与这些多巴胺能疗法一致的疗效是暂时的，随着疾病进展它们的效能减退。另外，这些治疗伴随严重不良的运动和精神作用，最明显是峰剂量动作困难和药物功效的“开-关”波动现象(Poewe和Granata，Moverment Disorders.Neurological Principlesand Practice(Watts和Koller[编辑])McGraw-Hill，New York[1997]；以及Marsden和Parkes，Lancet 1：345-349[1977])。目前没有药物疗法可有效减小黑质纹状体变性的进展速度、延迟发病或者实质上减慢残疾出现(Shoulson，同上)。
其它治疗帕金森氏病的方法包括神经外科手术干预，如丘脑切开术、苍白球切开术和深部脑刺激。基底节的丘脑输出是控制震颤的有效损伤目标(即丘脑切开术)。丘脑切开术破坏涉及运动控制的脑区丘脑的部分。已经证明单侧立体定向丘脑切开术可有效控制对侧震颤和强直，但存在轻偏瘫的危险。两侧丘脑切开术使演讲和吞咽障碍的危险增加。
用立体定向苍白球切开术手术切除部分苍白球(基底节)也带来一些成功。通过将钢丝探针插入苍白球并加热探针以破坏附近组织进行苍白球切开术。苍白球切开术最常用于治疗峰剂量动作困难和剂量用完时出现的肌张力障碍。
除了手术切除之外，已经发现在一些病例中将高频刺激电极置于腹侧intermedialis核的深部脑刺激可抑制异常运动。有多种技术允许探针精确定位，包括计算机断层摄影和磁共振成像。不幸的是，这些手术操作对帕金森氏病的运动不能、演讲和步态障碍症状帮助很小，全部都导致破坏性脑损伤。尽管已开发现代成像和手术方法来改善这些神经外科干预治疗帕金森氏病震颤症状的有效性，但神经外科疗法并非广泛适用。例如，丘脑切开术不能减轻运动不能症状，这是许多帕金森氏病病人主要的功能残疾(Marsden等，Adv.Neurol.，74：143-147[1997])。
也已开发旨在控制与帕金森氏病有关的可疑诱发因素的治疗方法(如控制氧化应激和兴奋毒性的疗法)。临床试验显示给予抗氧化剂维生素E和苄甲炔胺只提供很小或者无神经保护功能(Shoulson等，Ann.Neurol.，43：318-325[1998])。虽然已经提出用谷氨酸受体阻滞剂和神经元一氧化氮合酶(NOS)抑制剂治疗帕金森氏病，然而尚未公布来自人体研究的试验结果(Rodriguez，Ann.Neurol.，44：S175-S188[1998])。
还研究在帕金森氏病中用神经营养因子刺激神经元恢复、存活和生长的用途，特别是神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)的用途。虽然GDNF蛋白防止一些多巴胺神经元死亡，但难以将GDNF蛋白提供至脑内。而且，用这样的蛋白疗法大体上是有问题的，因为蛋白分子在体内快速降解，不能穿透血脑屏障，必须直接注入患者脑室内(Palfi等，Soc.Neurosci.Abstr.，24：41[1998]；Hagg，Exp.Neurol.，149：183-192[1998]；以及Dunnett和Bjorklund，同上)。根据体外和动物模型系统已经提出其它可具有治疗价值的神经营养因子，包括neurturin、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养因子3和4/5、睫状神经营养因子和转化生长因子β(TGF-β)。然而，这些疗法在人体的有效性仍不清楚。目前，没有报道单一化学化合物或肽可完全保护多巴胺神经元免于tropic因子停药或神经毒素暴露引起的死亡。
细胞替代疗法作为治疗帕金森氏病的潜在方法也受到重视(Freed等，Arch.Neurol.，47：505-512[1990]；Freed等，N.Engl.J.Med.，327：1549-1555[1992]；Lindvall等，Science 247：574-577[1990]；Spencer等，N.Engl.J.Med.，327：1541-1548[1992]；Widner等，N.Engl.J.Med.，327：1556-1563[1992]；Lindvall，NeuroReport 8：iii-x[1997]；Olanow等，Adv.Neurol.，74：249-269[1997]；和Lindvall，Nature Biotechn.，17：635-636 [1999])。这些神经移植疗法用植入纹状体内的细胞提供的多巴胺作为由于神经变性已经丧失的黑质纹状体多巴胺能神经元的底物。虽然动物模型和初步的人临床研究已经显示，细胞替代疗法可用于治疗帕金森氏病，但移植神经元不能在纹状体内存活是发展细胞替代疗法的主要障碍。
用于移植法的各种多巴胺能神经元来源已经在动物实验中进行尝试，包括用来自人胚胎尸体的中脑多巴胺神经元、幼稚神经元前体细胞(即神经元干细胞)、多巴胺分泌型非神经元细胞、末期分化的畸胎瘤衍生的神经元细胞系(Dunnett和Bjorkland，同上)、基因修饰细胞(Raymon等，Exp-Neurol.，144：82-91[1997]；和Kang，Mov.Dis.，13：59-72[1998])、克隆的胚胎细胞(Zawada等，Nature Medicine 4：569-573[1998])和异种细胞(Bjorklund等，Nature 298：652-654[1982]；Huffaker等，Exp.Brain Res.，77：329-336[1989]；Galpem等，Exp.Neurol.，140：1-13[1996]；Deacon等，Nature Med.，3：350-353[1997]；和Zawada等，Nature Med.，4：569-573[1998])。但是，在目前的移植方案中，不超过5-20％移植的多巴胺神经元存活。
还有另外的疗法，如物理疗法、职业疗法或演讲/语言疗法。运动、饮食、营养、患者/护理员教育和精神社会干预也已显示对帕金森氏病病人的精神和/或身体状态具有积极作用。
评估患者帕金森氏病的各种方法包括帕金森氏病Hoehn-Yahr分级、帕金森氏病统一等级评分表(UPDRS)和Schwab-England日常生活活动量表。
患帕金森氏病的人应避免禁忌和潜在禁忌的药物如抗精神病药氟哌啶醇(Haldol)、奋乃静(Trilafon)、氯丙嗪(Thorazine)、三氟拉嗪(Stelazine)、氟奋乃静(Prolixin，Permitil)、替沃噻吨(Navane)、硫利达嗪(Mellaril)；抗抑郁药，奋乃静和阿米替林合剂(Triavil)；止吐药，丙氯拉嗪(Compazine)、甲氧氯葡胺(Reglan，Maxeran)、硫乙拉嗪(Torecan)、利血平(Serpasil)、丁苯那嗪(Nitoman)；血压药，α-甲基多巴(Aldomet)；抗癫痫药，苯妥英(Dilantin)；情绪稳定药，锂；和抗焦虑药，丁螺环酮(Buspar)。
范例
现在一般地描述本发明，通过参考以下实施例将更容易理解本发明，这些实施例只用于说明本发明的某些方面和实施方案，并非意欲限制本发明。
实施例1：多巴胺受体或转运蛋白的拮抗作用和功能活性
用重组人细胞系在细胞测定中体外确定化合物的功能活性。根据Gu等的方法(J.Biol.Chem.269：27124，1994)在人HEK-293细胞系中测定对5HT吸收抑制的功能活性，用氟西汀(EC50＝57 nM)作为参照化合物。根据Galli等的方法(J.Exp.Biol.198：2197，1995)用MDCK细胞系测定对去甲肾上腺素吸收抑制的功能活性，用地昔帕明(EC50＝7nM)作为参照化合物。为了确定多巴胺功能活性，如Giros等(Mol.Pharmacol.42：383，1992)描述用hDAT细胞系，以诺米芬辛(EC50＝11nM)为参照化合物。
表I.体外选择性-功能性吸收分布谱
CNS-28,100  CNS-27,100  CNS-28,001  R-DDMS  R-DMS
  人 DAT(nM)EC50 1  1  5  100  30
NET(nM)EC50 200  1000  5000  200  300
5-HT(nM)EC50 825  5000  5000  1500  1500
  大鼠 DAT(nM)EC50 50  80  300  100  70
NET(nM)EC50 300  1000  5000  180  180
5-HT(nM)EC50 5000  5000  5000  1500  1500
以上表I列出用几种本化合物获得的典型结果，证明与相关配体(NET和5-HT)相比，对抑制DAT的功能性吸收具有极好的体外选择性。为了比较，还列出两种对照化合物R-DDMS和R-DMS的结果。
根据这些结果，显然本化合物是相当有选择性的DAT吸收抑制剂。例如，CNS-28,100作为DAT抑制剂的选择性分别是NET和5-HT的200倍和825倍。CNS-27,100的选择性分别是1000倍(NET)和5000倍(5-HT)。CNS-28,001的选择性分别是1000倍(NET)和1000倍(5-HT)。相反，R-DDMS对DAT的选择性只是NET的2倍，对DAT的选择性为5-HT的15倍。同样，R-DMS对DAT的选择性为NET的10倍，对DAT的选择性为5-HT的50倍。
用Galli等的方法(J Exp.Biol.198：2197，1995)测定本发明化合物体外代替去甲肾上腺素配体的能力，用地昔帕明(IC50＝920nM)作为参照化合物。用Gu等的方法(J.Biol Chem.269：7124，1994)测定多巴胺和5-HT配体的体外取代，用GBR-12909(IC50(DA吸收)＝490nM，IC50(5-HT吸收)＝110nM)作为参照化合物。本领域还有其它类似方法。
例如，在测定DAT的IC50的典型吸收分析时，在补充有0.1％D-葡萄糖、1mM抗坏血酸、1mM环庚三烯酚酮[儿茶酚-O-甲基转移酶(EC 2.1.1.6)-抑制剂]和10μM帕吉林(单胺氧化酶-B抑制剂)的Krebs-Ringer′s-HEPES(KRH)缓冲液(125mM NaCl，4.8mM KCl，1.2mM MgSO4，1.2mM KH2PO4，1.3mM CaCl2和25mM HEPES，pH7.4)中在室温下进行测定。测定之前，将表达DAT的细胞用KRH洗涤1次，平衡5分钟。可将细胞在24孔板中测定，与氚化胺培养2-5分钟。将不转运的抑制剂预培养5分钟，用氚化底物与底物一起应用。用冰冻KRH洗涤2次终止吸收测定，在0.2％SDS和0.1 N NaOH中溶解细胞，回收累积的放射性，在液体闪烁分析器1900 TR(Packard，Meriden，CT)上计数。可在10μM GBR12909(对于hDAT)的存在下测定非特异性吸收。
测定DAT介导吸收的离子需要量的实验在KRH缓冲液中进行，用氯化锂或氯胆碱代替NaCl(钠依赖性)或用D-葡糖酸盐代替NaCl和KCl，用Ca(NO3)2代替CaCl2(氯依赖性)。在测定前将细胞用无钠或无氯的KRH洗涤2次(每次洗涤至少5分钟)。在所有转运测定中，选择的培养时间和底物浓度使吸收遵守一级速率动力学。
在每次实验用至少两种胺的并行分析确定在稳定转染的DAT细胞中胺吸收的Vmax值，以相对值表示。
表II代表片剂形式的典型结果。具体来讲，CNS-28,100对DAT(SLC6A3)的IC50为1nM，相关NET(去甲肾上腺素转运蛋白或SLC6A2)和5-HT受体的IC50分别是150nM和550nM，表明CNS-28，100对DAT抑制作用不仅非常有效，而且还很特异性(选择性比相关受体高150-550倍)。
对CNS-27,100也获得类似结果，其中对DAT的IC50也是1nM，相关NET和5-HT受体的IC50分别是175nM和1200nM(选择性是相关受体的175-1200倍)。
对CNS-28,001也获得类似结果，其中对DAT的IC50是5nM，相关NET和5-HT受体的IC50分别是870nM和10,000nM(选择性是相关受体的174-2,000倍)。
表II.体外选择性-抑制谱
 体外  CNS-28,100  CNS-27,100  CNS-28,001
 DAT(nM)IC50  1  1  5
 NET(nM)IC50  150  175  870
 5-HT(nM)IC50  550  1,200  10,000
在这些实验中，测试的CNS-27,100、CNS-28,001和CNS-28,100都是富非对映体的外消旋混合物。
还检测两种典型本化合物CNS-28,100和CNS-27,100对一组其它受体的体外选择谱，这些受体包括M1受体、组胺H1受体、σ-1(σ1)受体、β1-肾上腺素能受体和多巴胺D2受体。典型结果在表III列出：
表III.对其他受体的体外选择谱
体外     CNS-28,100     CNS-27,100
M1(nM)h     5000     5000
组胺H1(nM)h     5000     5000
σσ1(nM)h     5000     5000
β1-肾上腺素能(nM)h     5000     5000
D2(nM)h     1000     1000
结果表明，这些目的化合物对这些其它非相关的或者更疏远的相关受体都没有很高的选择性。
实施例2：几种示例性多巴胺转运蛋白抑制剂的体内效力
用大鼠标准强迫游泳实验模型测定几种本发明的示例性DAT抑制剂CNS-27,100、CNS-28,100和CNS-28,200的体内效力。本研究的目的是评估测试化合物在大鼠行为绝望分析中的抗抑郁作用，所用方法根据Porsolt R.D等描述于Behaviroural despair in rats：a newmodel sensitive to antidepressant treatment，Eur.J.Pharmacol.，47：379-391，1978；Porsolt等，Nature 266：730-732，1977；和Porsolt等，Psychopharmacology，Olivier，Mos和Slangen(编辑)Birkhauser Verlag，Basel，137-159页，1991的方法修改。简单来讲，当小鼠(或大鼠)被迫在不可能逃出的圆筒内游泳时，它们很容易采用特征性不动姿势，不再试图逃避，除了需要细小活动保持漂浮。有人认为不动性反映“抑郁情绪”(Porsolt等，Nature 266：730-732，1977)，其中动物停止努力逃离厌恶的处境(aversive situation)。过程引起的不动性受多种抗抑郁药的影响(Porsolt等，Psychopharmacology，Olivier，Mos和Slangen(编辑)Birkhauser Verlag，Basel，137-159页，1991)，且具有良好的预知可靠性，因为它检测具有不同作用机制的抗抑郁药(TCA、SSRI、MAOI及其它非典型药物)。该测试对骨骼肌松弛药(苯并二氮杂类)和镇静剂(神经安定药)的作用敏感，导致增强不动性(Porsolt等，同上)。
在典型实验中，将动物单个放于装有约20℃新鲜水的圆筒(如46×30cm)内6分钟。由观察者每分钟测定动物的活动(或不动性)。更详细地讲，在预测试期内事先训练动物，其中强迫各大鼠在装有维持在19-20℃的水的垂直有机玻璃圆筒中游泳。在水中15分钟后，在加热箱内让它们晾干15分钟。24小时后，将化合物经腹膜内或口服给予动物。给予测试化合物1小时后，将动物放回装有水的圆筒内。在6分钟测试的后4分钟测定不动的总持续时间。
结果用溶媒处理组的均值计算的不动总持续时间差异的百分数表示(％差异＝[(溶媒的不动持续时间-测试化合物的不动持续时间)/(溶媒的不动持续时间)]×100％)。只有表现统计学显著差异(如＞30％)的化合物视为在该体内模型中有效。
为了测定本发明的DAT抑制剂抑制大鼠DAT的体内效力，将一种测试抑制剂(CNS-27,100、CNS-28,100或CNS-28,200)作为非对映体的外消旋混合物以各种剂量(如7.5和15mg/kg)注入动物腹腔内。同样给予西布曲明(2.0和2.5mg/kg)、安非他酮(7.5和10mg/kg)和丙咪嗪(30mg/kg)作为对照。图2表明在测试剂量下，这些DAT抑制剂的作用即使不优于市售药物西布曲明、安非他酮和丙咪嗪，也是同样好。星号表示非常显著意义的统计学结果。
将第四种DAT抑制剂CNS-28,002作为非对映体的外消旋混合物以35或75mg/kg口服给药。同样给予西布曲明(5.0和3.75mg/kg)、安非他酮(30和40mg/kg)和丙咪嗪(100mg/kg)作为对照。图4表示在测试剂量下，CNS-28,002的作用即使不优于市售药物西布曲明、安非他酮和丙咪嗪，也是同样好。
同样，也将CNS-27,100作为富(95∶5)非对映体的外消旋混合物以35或75mg/kg口服给药。同样给予西布曲明(5.0和3.75mg/kg)、安非他酮(30和40mg/kg)和丙咪嗪(100mg/kg)作为对照。图3表明在测试剂量下，CNS-27,100的作用即使不优于市售药物西布曲明、安非他酮和丙咪嗪，也是同样好。
星号表示非常显著意义的统计学结果。
代表性化合物CNS-28,100和CNS-27,100的其它体外分布在以下表IV列出。
表IV.典型化合物的体内分布
体内(大鼠)     CNS-28,100     CNS-27,100
T1/2(i.v.)     500分钟     200分钟
口服生物利用度     70％     40％
分布体积     10L/kg     6L/kg
实施例3：示例性多巴胺转运蛋白抑制剂的毒理学分布谱
体内评估确定各种测试化合物在大鼠中的最大耐受剂量。静脉内给予化合物，然后观察动物72小时。
表V概述3种本发明DAT抑制剂CNS-27,100、CNS-28,002和CNS-28,200的急性单剂量毒理学分布谱(profile)。
表V.急性单剂量毒理学分布谱
急性单剂量毒理学   CNS-27,100   CNS-28,002   CNS-28,200
大鼠(n＝5) 30mg/kg 无明显症状 无明显症状 无明显症状
90mg/kg 无明显症状 无明显症状 无明显症状
120mg/kg 无明显症状 无明显症状 握力下降、肢体紧张和惊厥
200mg/kg 握力下降，轻度抑郁 无明显症状 惊厥
简单地讲，将不同剂量的各种DAT抑制剂(如30、90、120和200mg/kg)给予实验大鼠(每组5只动物)，记录观察到的毒理学反应。
如表V显示，CNS-27,100的大鼠耐受剂量低于120mg/kg，没有观察到与给予药物有关的明显症状。在200mg/kg，动物出现握力下降和轻度抑郁。动物耐受CNS-28,002更好，在200mg/kg的高剂量也没有症状出现。然而，给予CNS-28,200的大鼠在120mg/kg出现握力下降和肢体紧张以及惊厥，在200mg/kg时出现惊厥。但该剂量约为图2所示有效剂量的10倍。
还进行CNS-27,100(给予富含对映体的非对映体)的多剂量毒理学研究，用西布曲明作为对照。简单地讲，在7天的时间内，以约10mL/kg体重的剂量体积将各种剂量的典型化合物CNS-27,100或者对照化合物西布曲明口服给予6只Sprague-Dawley大鼠(3只雄性和3只雌性)。测试的口服剂量为50mg/kg/天、100mg/kg/天、200mg/kg/天和400mg/kg/天。典型结果在下表VI中列出。
表VI.多剂量毒理学数据分布表
7天多剂量口服给药毒理学研究 CNS-27,100(富对映体的非对映体) 西布曲明
Sprague-Dawley大鼠(n＝6；3M/3F)剂量体积：10mL/kg 50mg/kg/天 无明显症状 握力下降、轻度抑郁
100mg/kg/天 无明显症状 握力下降、抑郁；3只自残
200mg/kg/天 握力下降、轻度抑郁；1只自残 握力下降、惊厥；6只自残、2只死亡
400mg/kg/天 握力下降、轻度抑郁；3只自残 惊厥；4只死亡
结果表明在相同剂量下，实验动物耐受CNS-27,100优于西布曲明。例如，在100mg/kg/天，用CNS-27,100处理的大鼠不出现任何明显症状。相反，用西布曲明处理的大鼠表现握力下降、抑郁，甚至3只自残。直至剂量升高4倍至400mg/kg/天才在CNS-27,100处理的大鼠中出现这样的症状。然而，在该剂量用西布曲明治疗导致惊厥，6只实验动物中4只死亡。
等价物
本领域技术人员将清楚或者能够只用常规实验就可确定本文描述的本发明具体实施方案的许多等价物。这样的等价物意欲包括在以下权利要求中。
上文引用的所有专利、出版物及其它参考文献都通过引用全部结合到本文中。

Claims (52)

1.一种式I表示的多巴胺转运蛋白(DAT)抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药：
其中，如果原子价和稳定性允许，
Ar，每次出现时独立代表取代或未被取代的芳环或杂芳环；
X代表-H或-OR；
Y代表-O-、-S-、-C(R)2-或-N(R)-；
R，每次出现时独立代表-H或低级烷基；
R1代表一个或多个与环连接的取代基；
n是整数0-2；
p是0或1；和
q是整数0-2。
2.权利要求1的DAT抑制剂，其中
R1，每次出现时独立代表卤素、氨基、酰氨基、脒基、氰基、硝基、叠氮基、醚、硫醚、亚砜基、-J-R2、-J-OH、-J-低级烷基、-J-低级链烯基、-J-R2、-J-SH、-J-NH2，或者取代或未被取代的低级烷基、低级链烯基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者上述的保护形式；
R2，每次出现时独立代表H或者取代或未被取代的低级烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、芳基或杂芳基；和
J每次出现时独立代表含0-8个选自-C(R)2-、-N(R)-、-O-和-S-的单元的链。
3.权利要求1的DAT抑制剂，其中R1代表一个或多个低级烷基。
4.权利要求1、2或3中任一项的DAT抑制剂，其中q是1。
5.权利要求4的DAT抑制剂，其中R1代表位于哌啶环2-、4-和/或6-位的一个或多个位置上的一个或多个低级烷基。
6.权利要求1的DAT抑制剂，其中Ar被一个或多个选自下列的基团取代：卤素、氰基、烷基、链烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、巯基、氨基、亚氨基、酰氨基、磷酰基、膦酸基、羧基、碳酰胺、甲硅烷基、硫醚、烷基磺酰基、芳基磺酰基、亚砜、硒醚、酮、醛、酯或-(CH2)mR2，其中m是整数0-4。
7.权利要求6的DAT抑制剂，其中Ar被至少一个卤素、氰基、烷基、羟基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、硝基、巯基、亚氨基、酰氨基、羧基、硫醚、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酮、醛或酯基取代。
8.权利要求6的DAT抑制剂，其中Ar被至少一个卤素、氰基、烷基、链烯基、炔基、硝基、酰氨基、羧基、烷基磺酰基、酮、醛，或酯基取代。
9.权利要求1、6、7或8中任一项的DAT抑制剂，其中Ar在对位被取代。
10.权利要求1、6、7、8或9中任一项的DAT抑制剂，其中每次出现的Ar都是苯基。
11.权利要求1、6、7、8或9中任一项的DAT抑制剂，其中每次出现的Ar都是被一个或多个吸电子取代基取代的苯基。
12.权利要求11的DAT抑制剂，所述吸电子取代基选自卤素、氰基、硝基、全氟烷基或酰基。
13.权利要求1的DAT抑制剂，选自CNS-27,100、CNS-27,200、CNS-28,100、CNS-28,200、CNS-28,001或CNS-28,002。
14.权利要求1的DAT抑制剂，选自CNS-27,101、CNS-27,201、CNS-28,101、CNS-28,201、CNS-28,003或CNS-28,004。
15.一种包装药物，它包含：在药学上可接受的载体中配制的足以治疗或预防运动障碍的量的权利要求1-14中任一项的DAT抑制剂；和描述使用该制剂治疗患者的说明书(书面的和/或图示的)。
16.权利要求15的包装药物，其中运动障碍选自共济失调、皮质基底节变性(CBGD)、动作困难、肌张力障碍、震颤、遗传性痉挛性截瘫、杭廷顿氏舞蹈病、多系统萎缩、肌阵挛、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、多动腿综合征、Rett综合征、痉挛状态、小舞蹈病、其它舞蹈病、手足徐动症、颤搐、刻板症、迟发性运动障碍/肌张力障碍、抽搐、图雷特氏综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA)、弥漫性路易氏小体病、偏身颤搐、半面痉挛、多动腿综合征、肝豆状核变性、僵人综合征、少动性缄默症、精神运动性迟缓、下肢疼痛足趾运动综合征、步态异常、药物诱发的运动障碍或其它运动障碍。
17.权利要求15的包装药物，其中运动障碍是帕金森氏病。
18.权利要求15的包装药物，其中所述DAT抑制剂以足以治疗或预防患者的运动障碍的量提供，即当用帕金森氏病Hoehn-Yahr分级、帕金森氏病统一等级评分表(UPDRS)和Schwab-England日常生活活动量表的一项或多项评估时具有统计学意义的量。
19.权利要求15的包装药物，其中所述DAT抑制剂以足以治疗或预防患者的运动障碍的量提供，即当用选自计算机断层摄影(CT)、磁共振成像(MRI)和正电子发射断层摄影(PET)的经验测试结合标准测试评估时具有统计学意义的量。
20.权利要求15的包装药物，它还包含另一种选自下列的药物：多巴胺前体、多巴胺能药物、多巴胺能和抗胆碱能药、抗胆碱能药、多巴胺激动剂、MAO-B(单胺氧化酶B)抑制剂、COMT(儿茶酚O-甲基转移酶)抑制剂、骨骼肌松弛药、镇静剂、抗惊厥剂、多巴胺重吸收抑制剂、多巴胺阻滞剂、β-阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、麻醉剂、GABA能药物或α拮抗剂。
21.权利要求15的包装药物，它还包含一种或多种选自下列的治疗帕金森氏病的治疗剂：多巴胺前体，左旋多巴；多巴胺能药物，左旋多巴-卡比多巴(Sinemet，Sinemet CR)或左旋多巴-苄丝肼(Prolopa，Madopar，Madopar HBS)；多巴胺能和抗胆碱能药，金刚烷胺(Symmetryl，Symadine)；抗胆碱能药，苯海索(Artane)、苯扎托品(Cogentin)、二乙异丙嗪(Parsitan)或丙环定(Kemadrin)；多巴胺激动剂，阿朴吗啡、溴隐亭(Parlodel)、卡麦角林(Dostinex)、麦角乙脲(Dopergine)、培高利特(Permax)、普拉克索(Mirapex)或罗匹尼罗(Requip)；MAO-B(单胺氧化酶B)抑制剂，司来吉兰或丙炔苯丙胺(Atapryl，Carbex，Eldepryl)；COMT(儿茶酚O-甲基转移酶)抑制剂，托卡朋(Tasmar)或恩他卡朋(Comtan)或其它治疗剂，巴氯芬(Lioresal)、多潘立酮(Motilium)、氟氢可的松(Florinef)、米多君(Amatine)、奥昔布宁(Ditropan)、普萘洛尔(Inderal，Inderal-LA)、氯硝西泮(Rivotril)或育亨宾。
22.权利要求15的包装药物，它还包含一种或多种治疗肌张力障碍的治疗剂，其选自抗胆碱能药，苯海索(Artane)、苯扎托品(Cogentin)、二乙异丙嗪(Parsitan)或丙环定(Kemadrin)；多巴胺能药物，左旋多巴-卡比多巴(Sinemet，Sinemet CR)或左旋多巴-苄丝肼(Prolopa，Madopar，Madopar HBS)；霄骼肌松弛药，巴氯芬(Lioresal)；镇静剂，氯硝西泮(Rivotril)；抗惊厥剂，卡马西平(Tegretol)；多巴胺重吸收抑制剂，丁苯那嗪(Nitoman)；或多巴胺阻滞剂，氟哌啶醇(Haldol)。
23.权利要求15的包装药物，它还包含一种或多种治疗震颤的治疗剂，其选自β-阻滞剂，普萘洛尔(Inderal，Inderal-LA)；抗惊厥剂，扑米酮(Mysoline)；或碳酸酐酶抑制剂，乙酰唑胺(Diamox)或醋甲唑胺(Neptazane)。
24.权利要求15的包装药物，它还包含一种或多种治疗肌阵挛的治疗剂，其选自镇静剂，氯硝西泮(Rivotril)；或抗惊厥剂，丙戊酸(Epival)。
25.权利要求15的包装药物，它还包含一种或多种治疗舞蹈病的治疗剂，其选自多巴胺阻滞剂，氟哌啶醇(Haldol)；或多巴胺重吸收抑制剂，丁苯那嗪(Nitoman)。
26.权利要求15的包装药物，它还包含一种或多种治疗多动腿综合征的治疗剂，其选自多巴胺能药物，左旋多巴-卡比多巴(Sinemet，Sinemet CR)或左旋多巴-苄丝肼(Prolopa，Madopar，MadoparHBS)；镇静剂，氯硝西泮(Rivotril)；多巴胺激动剂，溴隐亭(Parlodel)、培高利特(Permax)、普拉克索(Mirapex)或罗匹尼罗(Requip)；麻醉剂，可待因(Tylenol#3)；或GABA能药物，加巴喷丁(Neurontin)。
27.权利要求15的包装药物，它还包含一种或多种治疗抽搐的治疗剂，其选自镇静剂，氯硝西泮(Rivotril)；α拮抗剂，可乐定(Catapress)；多巴胺重吸收抑制剂，丁苯那嗪(Nitoman)；或多巴胺阻滞剂，氟哌啶醇(Haldol)或奋乃静。
28.权利要求15的包装药物，其中所述DAT抑制剂以逐步升高的剂量提供，其在至少4小时的时期内产生所述DAT抑制剂的逐步升高的血清浓度。
29.权利要求1-14中任一项的DAT抑制剂在制备药用组合物中的用途，该药用组合物用于预防或治疗已患或易患运动障碍的患者。
30.权利要求29的用途，其中所述运动障碍选自共济失调、皮质基底节变性(CBGD)、动作困难、肌张力障碍、震颤、遗传性痉挛性截瘫、杭廷顿氏舞蹈病、多系统萎缩、肌阵挛、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、多动腿综合征、Rett综合征、痉挛状态、小舞蹈病、其它舞蹈病、手足徐动症、颤搐、刻板症、迟发性运动障碍/肌张力障碍、抽搐、图雷特氏综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA)、弥漫性路易氏小体病、偏身颤搐、半面痉挛、多动腿综合征、肝豆状核变性、僵人综合征、少动性缄默症、精神运动性迟缓、下肢疼痛足趾运动综合征、步态异常、药物诱发的运动障碍或其它运动障碍。
31.权利要求29或30的用途，该用途为治疗人类患者。
32.权利要求15的包装药物或权利要求29的用途，其用于口服给药。
33.权利要求15的包装药物或权利要求29的用途，其中DAT抑制剂被配制成透皮贴剂。
34.一种治疗运动障碍的方法，它包括给予所述患者一定量的权利要求1-14中任一项的DAT抑制剂的组合物，该量经标准测试评估足以治疗动物的运动障碍。
35.权利要求34的方法，其中所述运动障碍选自共济失调、皮质基底节变性(CBGD)、动作困难、肌张力障碍、震颤、遗传性痉挛性截瘫、杭廷顿氏舞蹈病、多系统萎缩、肌阵挛、帕金森氏病、进行性核上性麻痹、多动腿综合征、Rett综合征、痉挛状态、小舞蹈病、其它舞蹈病、手足徐动症、颤搐、刻板症、迟发性运动障碍/肌张力障碍、抽搐、图雷特氏综合征、橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA)、弥漫性路易氏小体病、偏身颤搐、半面痉挛、多动腿综合征、肝豆状核变性、僵人综合征、少动性缄默症、精神运动性迟缓、下肢疼痛足趾运动综合征、步态异常、药物诱发的运动障碍或其它运动障碍。
36.权利要求34的方法，其中运动障碍是帕金森氏病。
37.权利要求34的方法，其中所述DAT抑制剂以足以治疗患者运动障碍的量提供，即当用帕金森氏病Hoehn-Yahr分级、帕金森氏病统一等级评分表(UPDRS)和Schwab-England日常生活活动量表的一项或多项评估时具有统计学意义的量。
38.权利要求34的方法，其中所述DAT抑制剂以足以治疗或预防患者运动障碍的量提供，即当用选自计算机断层摄影(CT)、磁共振成像(MRI)和正电子发射断层摄影(PET)的经验测试结合标准测试评估时具有统计学意义的量。
39.权利要求34-38中任一项的方法，其中所述DAT抑制剂与一种或多种下列药物联合给药：多巴胺前体、多巴胺能药物、多巴胺能和抗胆碱能药、抗胆碱能药、多巴胺激动剂、MAO-B(单胺氧化酶B)抑制剂、COMT(儿茶酚O-甲基转移酶)抑制剂、骨骼肌松弛药、镇静剂、抗惊厥剂、多巴胺重吸收抑制剂、多巴胺阻滞剂、β-阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、麻醉剂、GABA能药物或α拮抗剂。
40.权利要求34-38中任一项的方法，其中DAT抑制剂与一种或多种选自以下的治疗帕金森氏病的治疗剂联合给药：多巴胺前体，左旋多巴；多巴胺能药物，左旋多巴-卡比多巴(Sinemet，Sinemet CR)或左旋多巴-苄丝肼(Prolopa，Madopar，Madopar HBS)；多巴胺能和抗胆碱能药，金刚烷胺(Symmetryl，Symadine)；抗胆碱能药，苯海索(Artane)、苯扎托品(Cogentin)、二乙异丙嗪(Parsitan)或丙环定(Kemadrin)；多巴胺激动剂，阿朴吗啡、溴隐亭(Parlodel)、卡麦角林(Dostinex)、麦角乙脲(Dopergine)、培高利特(Permax)、普拉克索(Mirapex)或罗匹尼罗(Requip)；MAO-B(单胺氧化酶B)抑制剂，司来吉兰或丙炔苯丙胺(Atapryl，Carbex，Eldepryl)；COMT(儿茶酚O-甲基转移酶)抑制剂，托卡朋(Tasmar)或恩他卡朋(Comtan)；或其它治疗剂，巴氯芬(Lioresal)、多潘立酮(Motilium)、氟氢可的松(Florinef)、米多君(Amatine)、奥昔布宁(Ditropan)、普萘洛尔(Inderal，Inderal-LA)、氯硝西泮(Rivotril)或育亨宾。
41.权利要求34-38中任一项的方法，其中DAT抑制剂与一种或多种选自以下的治疗肌张力障碍的治疗剂联合给药：抗胆碱能药，苯海索(Artane)、苯扎托品(Cogentin)、二乙异丙嗪(Parsitan)或丙环定(Kemadrin)；多巴胺能药物，左旋多巴-卡比多巴(Sinemet，Sinemet CR)或左旋多巴-苄丝肼(Prolopa，Madopar，MadoparHBS)；骨骼肌松弛药，巴氯芬(Lioresal)；镇静剂，氯硝西泮(Rivotril)；抗惊厥剂，卡马西平(Tegretol)；多巴胺重吸收抑制剂，丁苯那嗪(Nitoman)；或多巴胺阻滞剂，氟哌啶醇(Haldol)。
42.权利要求34-38中任一项的方法，其中DAT抑制剂与一种或多种选自以下的治疗震颤的治疗剂联合给药：β-阻滞剂，普萘洛尔(Inderal，Inderal-LA)；抗惊厥剂，扑米酮(Mysoline)；或碳酸酐酶抑制剂，乙酰唑胺(Diamox)或醋甲唑胺(Neptazane)。
43.权利要求34-38中任一项的方法，其中DAT抑制剂与一种或多种治疗肌阵挛的治疗剂联合给药，所述治疗剂选自镇静剂，氯硝西泮(Rivotril)；或抗惊厥剂，丙戊酸(Epival)。
44.权利要求34-38中任一项的方法，其中DAT抑制剂与一种或多种选自以下的治疗舞蹈病的治疗剂联合给药：多巴胺阻滞剂，氟哌啶醇(Haldol)；或多巴胺重吸收抑制剂，丁苯那嗪(Nitoman)。
45.权利要求34-38中任一项的方法，其中DAT抑制剂与一种或多种治疗多动腿综合征的治疗剂联合给药，所述治疗剂选自多巴胺能药物，左旋多巴-卡比多巴(Sinemet，Sinemet CR)或左旋多巴-苄丝肼(Prolopa，Madopar，Madopar HBS)；镇静剂，氯硝西泮(Rivotril)；多巴胺激动剂，溴隐亭(Parlodel)、培高利特(Permax)、普拉克索(Mirapex)或罗匹尼罗(Requip)；麻醉剂，可待因(Tylenol#3)；或GABA能药物，加巴喷丁(Neurontin)。
46.权利要求34-38中任一项的方法，其中DAT抑制剂与一种或多种治疗抽搐的治疗剂联合给药，所述治疗剂选自镇静剂，氯硝西泮(Rivotril)；α拮抗剂，可乐定(Catapress)；多巴胺重吸收抑制剂，丁苯那嗪(Nitoman)；或多巴胺阻滞剂，氟哌啶醇(Haldol)或奋乃静。
47.一种经营药品业务的方法，它包括：
a.制备权利要求15-28中任一项的包装药物；和
b.向卫生保健提供者推销用包装药物或制剂治疗罹患运动障碍的患者的益处。
48.一种经营药品业务的方法，它包括：
a.提供销售权利要求15-28中任一项的包装药物的分布网络；和
b.向患者或医生提供使用包装药物或制剂治疗罹患运动障碍的患者的说明书材料。
49.一种经营药品业务的方法，它包括：
a.确定权利要求1-14中任一项的DAT抑制剂的适当剂量，以增强在一类罹患运动障碍的患者中的功能表现；
b.制订经步骤(a)鉴定的DAT抑制剂的一种或多种制剂在动物中的有效性和毒性的疗效分布谱；和
c.提供经步骤(b)鉴定的、具有可接受的疗效分布谱的制剂的销售分布网络。
50.权利要求49的方法，它包括向卫生保健提供者提供销售制剂的推销团队的另外的步骤。
51.一种进行医药辅助偿还计划的方法，它包括：
a.对于用于治疗运动障碍的权利要求1-14中任一项的DAT抑制剂的处方，提供允许至少部分偿还卫生保健提供者或患者或者支付给药品经销商的偿还计划；
b.处理一项或多项要求保护的用于治疗运动障碍的DAT抑制剂处方；和
c.向卫生保健提供者或患者偿还或者向药品经销商支付至少部分所述处方的费用。
52.一种治疗抑郁症、睡眠障碍、肥胖症、注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动症(ADHD)、性功能障碍或药物滥用的方法，它包括给予所述患者权利要求1-14中任一项的DAT抑制剂的组合物，所给予的量用标准测试评估足以治疗所述动物的运动障碍。
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