CN101142183A - 有丝分裂驱动蛋白抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及二氢吡唑化合物，其用于治疗细胞增殖性疾病，用于治疗与KSP驱动蛋白有关的疾病，用于抑制KSP驱动蛋白。本发明还涉及包含这些化合物的组合物和使用它们治疗哺乳动物中的癌症的方法。

Description

有丝分裂驱动蛋白抑制剂

发明背景

本发明涉及4，5-二氢吡唑衍生物，所述衍生物是有丝分裂驱动蛋白抑制剂、尤其是有丝分裂驱动蛋白KSP的抑制剂，可用于治疗细胞增殖性疾病例如癌症、增生、再狭窄、心脏肥大、免疫病症和炎症。

在用于治疗癌症的治疗药物中有紫杉烷类和长春花碱。紫杉烷类和长春花属生物碱作用于各种细胞结构中存在的微管。微管是有丝分裂纺锤体的基本结构元件。有丝分裂纺锤体负责将基因组的复制拷贝分配给由细胞分裂形成的两个子细胞。推测当有丝分裂纺锤体被这些药物破坏后，导致抑制癌细胞分裂并诱导癌细胞死亡。然而，微管也构成其它类型的细胞结构，包括在神经过程中用于胞内运输的通道。因为这些药物并不是特异性靶向有丝分裂纺锤体，所以它们具有的副作用限制其用途。

值得考虑改善用于治疗癌症的药物特异性，因为如果可以降低给予所述药物相关的副作用，则会认识到治疗的益处。传统上来说，癌症治疗中的明显改善涉及鉴定通过新机制起作用的治疗剂。其实例不仅包括紫杉烷类，而且包括拓扑异构酶I抑制剂的喜树碱类。从这两方面看，有丝分裂驱动蛋白是颇具吸引力的新型抗癌药的靶标。

有丝分裂驱动蛋白是有丝分裂纺锤体装配和功能必不可少的酶，但是通常并非其它微管结构(例如神经过程中的微管结构)的组成部分。有丝分裂驱动蛋白在所有各期有丝分裂期间都起到必不可少的作用。这些酶是“分子发动机”，它们可将ATP水解释放的能量转化成机械能，驱动细胞物质沿着微管进行定向运动。执行该任务的催化结构域是约340个氨基酸的致密结构。在有丝分裂期间，驱动蛋白将微管组织成为两极结构，即有丝分裂纺锤体。驱动蛋白介导染色体沿着纺锤体微管运动，并且在与有丝分裂具体各期相关的有丝分裂纺锤体中介导结构变化。

实验性干扰有丝分裂驱动蛋白功能，会引起有丝分裂纺锤体畸形或功能异常，通常会导致细胞周期停滞和细胞死亡。

在有丝分裂驱动蛋白中，已经鉴定出KSP。KSP属于加有末端定向微管发动蛋白的进化上保守的驱动蛋白亚家族，所述发动蛋白装配到由反向平行的同型二聚体组成的两极同型四聚体中。在有丝分裂期间，KSP与有丝分裂纺锤体微管连接。将抗KSP的抗体微量注射到人体细胞内，在前中期阻止纺锤体两极分离，产生单极纺锤体并引起有丝分裂停滞，诱导程序性细胞死亡。在其它非人类生物体中的KSP和相关驱动蛋白束缚反向平行微管并将其彼此相对放入，因而迫使纺锤体两极分开。KSP也会介导后期B纺锤体的伸长和微管在纺锤体极的聚集。

已经描述了人KSP(也称为HsEg5)[Blangy等，Cell，83：1159-69(1995)；Whitehead等，Arthritis Rheum.，39：1635-42(1996)；Galgio等，J.Cell Bio1.，135：339-414(1996)；Blangy等，J Biol.Chem.，272：19418-24(1997)；Blangy等，Cell Motil Cytoskeleton，40：174-82(1998)；Whitehead和Rattner，J.Cell Sci.，111：2551-61(1998)；Kaiser等，JBC274：18925-31(1999)；GenBank登录号：X85137、NM004523和U37426]，而且已经描述了KSP基因片段(TRIP5)[Lee等，MolEndocrinol.，9：243-54(1995)；GenBank登录号L40372]。已经报道了爪蟾属(Xenopus)KSP同源物(Eg5)，以及果蝇属(Drosophila)K-LP61F/KRP 130。

已经描述了某些二氢吡唑和二氢吡咯作为KSP抑制剂(PCT公布号WO 2003/079973，2003年10月2日，WO 2003/106417，2003年12月24日，WO 2003/105855，2003年12月24日，WO 2004/037171，2004年5月6日和WO 2004/058148，2004年7月15日)。

有丝分裂驱动蛋白对于发现和开发新型有丝分裂化疗药来说是颇具吸引力的靶标。因此，本发明的一个目的是提供用于抑制KSP(一种有丝分裂驱动蛋白)的化合物、方法和组合物。

发明概述

本发明涉及4，5-二氢吡唑衍生物，其可用于治疗细胞增殖性疾病，用于治疗KSP驱动蛋白活性相关的疾病，并且用于抑制KSP驱动蛋白。本发明的化合物由下式I表示：

发明详述

本发明的化合物可用于抑制有丝分裂驱动蛋白，由下式I的化合物或其药物可接受的盐或立体异构体表示：

其中

a为0或1；

b为0或1；

m为0、1或2；

n为0或1；

p为0、1、2或3；

q为0、1或2；

u为1、2、3、4或5；

R¹选自：

1)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)O_bC₁-C₁₀烷基，

2)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)O_b芳基，

3)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)O_bC₂-C₁₀烯基，

4)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)O_bC₂-C₁₀炔基，

5)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)O_bC₃-C₈环烷基，

6)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)O_b杂环基，

7)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)NR^cR^c′，

8)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂NR^cR^c′，

9)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂C₁-C₁₀烷基，

10)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂C₂-C₁₀烯基，

11)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂C₂-C₁₀炔基，

12)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂-芳基，

13)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂-杂环基，

14)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂C₃-C₈环烷基，

15)芳基，

16)杂环基；和

17)C₁-C₁₀烷基；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个选自R⁷的取代基取代；

R²独立选自：

1)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，

2)(C＝O)_aO_b芳基，

3)CO₂H，

4)卤素，

5)CN，

6)OH，

7)O_bC₁-C₆全氟烷基，

8)O_a(C＝O)_bNR⁹R¹⁰，

9)S(O)_mR^a，

10)S(O)₂NR⁹R¹⁰，

11)Si(R^c)₃；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代；

R³和R⁴独立选自：

1)H，

2)C₁-C₁₀烷基，

3)芳基，

4)C₂-C₁₀烯基，

5)C₂-C₁₀炔基，

6)C₁-C₆全氟烷基，

7)C₁-C₆芳烷基，

8)C₃-C₈环烷基，

9)杂环基，和

10)Si(R^c)₃；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基和杂环基任选被一个或多个选自R⁷的取代基取代；或

连接在相同碳原子上的R³和R⁴联合形成-(CH₂)_u-，其中碳原子之一任选被选自O、S(O)_m、-N(R⁹)C(O)-和-N(COR¹⁰)-的部分代替；

R⁵选自：

1)H，

2)C₁-C₁₀烷基，

3)芳基，

4)C₂-C₁₀烯基，

5)C₂-C₁₀炔基，

6)C₁-C₆全氟烷基，

7)C₁-C₆芳烷基，

8)C₃-C₈环烷基，

9)杂环基，和

10)Si(R^c)₃；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基和杂环基任选被一个或多个选自R⁷的取代基取代；

R⁶选自：

1)氢，

2)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，

3)(C＝O)_aO_b芳基，

4)CO₂H，

5)卤素，

6)CN，

7)OH，

8)O_bC₁-C₆全氟烷基，

9)O_a(C＝O)_bNR⁹R¹⁰，

10)S(O)_mR^a，

11)S(O)₂NR⁹R¹⁰，

12)Si(R^c)₃；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代；

R⁷为：

1)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，

2)(C＝O)_aO_b芳基，

3)C₂-C₁₀烯基，

4)C₂-C₁₀炔基，

5)(C＝O)_aO_b杂环基，

6)CO₂H，

7)卤素，

8)CN，

9)OH，

10)O_bC₁-C₆全氟烷基，

11)O_a(C＝O)_bNR⁹R¹⁰，

12)S(O)_mR^a，

13)S(O)₂NR⁹R¹⁰，

14)氧代，

15)CHO，

16)(N＝O)R⁹R¹⁰，

17)(C＝O)_aO_bC₃-C₈环烷基，或

18)Si(R^c)³；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基和杂环基任选被一个或多个选自R⁸的取代基取代；

R⁸选自：

1)(C＝O)_rO_s(C₁-C₁₀)烷基，其中r和s独立为0或1，

2)O_r(C₁-C₃)全氟烷基，其中r为0或1，

3)(C₀-C₆)亚烷基-S(O)_mR^a，其中m为0、1或2，

4)氧代，

5)OH，

6)卤素，

7)CN，

8)(C＝O)_rO_s(C₂-C₁₀)烯基，

9)(C＝O)_rO_s(C₂-C₁₀)炔基，

10)(C＝O)_rO_s(C₃-C₆)环烷基，

11)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-芳基，

12)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-杂环基，

13)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-N(R^b)₂，

14)C(O)R^a，

15)(C₀-C₆)亚烷基-CO₂R^a，

16)C(O)H，

17)(C₀-C₆)亚烷基-CO₂H，

18)C(O)NR⁹R¹⁰，

19)S(O)_mR^a，

20)S(O)₂NR⁹R¹⁰，

21)C(NH)NH₂；和

22)Si(R^c)₃；

所述烷基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被至多三个选自R^b、OH、(C₁-C₆)烷氧基、卤素、CO₂H、CN、O(C＝O)C₁-C₆烷基、氧代和N(R^b)₂的取代基取代；

R⁹和R¹⁰独立选自：

1)H，

2)(C＝O)O_bC₁-C₁₀烷基，

3)(C＝O)O_bC₃-C₈环烷基，

4)(C＝O)O_b芳基，

5)(C＝O)O_b杂环基，

6)C₁-C₁₀烷基，

7)芳基，

8)C₂-C₁₀烯基，

9)C₂-C₁₀炔基，

10)杂环基，

11)C₃-C₈环烷基，

12)SO₂R^a，和

13)(C＝O)NR^b ₂，

所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选被一个或多个选自R⁸的取代基取代；

R⁹和R¹⁰可以与它们所连接的氮一起形成每个环为3-7元的单环杂环或双环杂环，并且除了所述氮之外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子，所述单环杂环或双环杂环任选被一个或多个选自R⁸的取代基取代；

R^a为(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、芳基或杂环基；

R^b为H、(C₁-C₆)烷基、芳基、杂环基、(C₃-C₆)环烷基、(C＝O)OC₁-C₆烷基、(C＝O)C₁-C₆烷基或S(O)₂R^a，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选被一个或多个选自R⁷的取代基取代，

R^c为(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、芳基、杂环基、OH或OR^a；所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选被一个或多个选自R⁷的取代基取代，

X选自O、NR^e和S；

W选自：键、C＝O、C＝S和CH(OH)；

前提条件是在该化合物中存在至少一个硅原子，进一步的前提条件是-W-R⁵不为-(C₁-C₆)烷基-O-Si[(C₁-C₆)烷基]₃。

在本发明的一个实施方案中，用于抑制有丝分裂驱动蛋白的化合物或其药物可接受的盐或立体异构体由下式表示：

其中

a为0或1；

b为0或1；

m为0、1或2；

n为0或1；

p为0、1、2或3；

q为0或1；

R¹’选自CF₃、NH₂、O_b(C₁-C₁₀)烷基、O_b(C₂-C₁₀)烯基、O_b(C₂-C₁₀)炔基、O_b(C₃-C₈)环烷基、O_b(C₀-C₆)亚烷基芳基、O_b(C₀-C₆)亚烷基杂环基、O_b(C₀-C₆)亚烷基-NR⁹R¹⁰、O_b(C₁-C₃)全氟烷基、(C₀-C₆)亚烷基-CO₂R^a和(C₀-C₆)亚烷基-CO₂H；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被一至三个选自R⁷的取代基取代；或

R²独立选自：

1)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，

2)(C＝O)_aO_b芳基，

3)CO₂H，

4)卤素，

5)CN，

6)OH，

7)O_bC₁-C₆全氟烷基，

8)O_a(C＝O)_bNR⁹R¹⁰，

9)S(O)_mR^a，

10)S(O)₂NR⁹R¹⁰，

11)Si(R^c)₃；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代；

R⁵选自：

1)H，

2)C₁-C₁₀烷基，

3)芳基，

4)C₂-C₁₀烯基，

5)C₂-C₁₀炔基，

6)C₁-C₆全氟烷基，

7)C₁-C₆芳烷基，

8)C₃-C₈环烷基，

9)杂环基，和

10)Si(R^c)₃；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基和杂环基任选被一至三个选自R⁷的取代基取代；或

R⁶选自：

1)氢，

2)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，

3)(C＝O)_aO_b芳基，

4)CO₂H，

5)卤素，

6)CN，

7)OH，

8)O_bC₁-C₆全氟烷基，

9)O_a(C＝O)_bNR⁸R⁹，

10)S(O)_mR^a，

11)S(O)₂NR⁸R⁹，

12)Si(R^c)₃；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代；

R⁷为：

1)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，

2)(C＝O)_aO_b芳基，

3)C₂-C₁₀烯基，

4)C₂-C₁₀炔基，

5)(C＝O)_aO_b杂环基，

6)CO₂H，

7)卤素，

8)CN，

9)OH，

10)O_bC₁-C₆全氟烷基，

11)O_a(C＝O)_bNR⁹R¹⁰，

12)S(O)_mR^a，

13)S(O)₂NR⁹R¹⁰，

14)氧代，

15)CHO，

16)(N＝O)R⁹R¹⁰，

17)(C＝O)_aO_bC₃-C₈环烷基，或

18)Si(R^c)₃；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一至三个选自R⁸的取代基取代；

R⁸选自：

1)(C＝O)_rO_s(C₁-C₁₀)烷基，其中r和s独立为0或1，

2)O_r(C₁-C₃)全氟烷基，其中r为0或1，

3)(C₀-C₆)亚烷基-S(O)_mR^a，其中m为0、1或2，

4)氧代，

5)OH，

6)卤素，

7)CN，

8)(C＝O)_rO_s(C₂-C₁₀)烯基，

9)(C＝O)_rO_s(C₂-C₁₀)炔基，

10)(C＝O)_rO_s(C₃-C₆)环烷基，

11)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-芳基，

12)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-杂环基，

13)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-N(R^b)₂，

14)C(O)R^a，

15)(C₀-C₆)亚烷基-CO₂R^a，

16)C(O)H，

17)(C₀-C₆)亚烷基-CO₂H，

18)C(O)N(R^b)₂，

19)S(O)_mR^a，

20)S(O)₂NR⁹R¹⁰，

21)C(NH)NH₂；和

22)Si(R^c)₃；

所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被至多三个选自R^b、OH、(C₁-C₆)烷氧基、卤素、CO₂H、CN、O(C＝O)C₁-C₆烷基、氧代和N(R^b)₂的取代基取代；

R⁹和R¹⁰独立选自：

1)H，

2)(C＝O)O_bC₁-C₁₀烷基，

3)(C＝O)O_bC₃-C₈环烷基，

4)(C＝O)O_b芳基，

5)(C＝O)O_b杂环基，

6)C₁-C₁₀烷基，

7)芳基，

8)C₂-C₁₀烯基，

9)C₂-C₁₀炔基，

10)杂环基，

11)C₃-C₈环烷基，

12)SO₂R^a，和

13)(C＝O)NR^b ₂，

所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选被一至三个选自R⁸的取代基取代；

R⁹和R¹⁰可以与它们所连接的氮一起形成每个环为3-7元的单环杂环或双环杂环，并且除了所述氮之外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子，所述单环杂环或双环杂环任选被一至三个选自R⁸的取代基取代；

R^a为(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、芳基或杂环基；

R^b为H、(C₁-C₆)烷基、芳基、杂环基、(C₃-C₆)环烷基、(C＝O)OC₁-C₆烷基、(C＝O)C₁-C₆烷基或S(O)₂R^a，所述烷基、芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个选自R⁷的取代基取代，

R^c为(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、芳基、杂环基、OH或OR^a；所述烷基、芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个选自R⁷的取代基取代，

W选自：键和CH(OH)；

前提条件是在该化合物中存在至少一个硅原子，进一步的前提条件是-W-R⁵不为-(C₁-C₆)烷基-O-Si[(C₁-C₆)烷基]₃。

本发明化合物的具体实例包括：

{2-[1-乙酰基-3-(2，5-二氟苯基)-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-基]乙基}(二甲基)甲硅烷醇

{4-[1-乙酰基-3-(2，5-二氟苯基)-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-基]丁基}(二甲基)甲硅烷醇

1-乙酰基-4-(3-{(5S)-1-乙酰基-3-[2-氟-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-基}丙基)哌嗪

或其药物可接受的盐或立体异构体。

本发明的化合物可具有不对称中心、手性轴和手性面(描述于E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，John Wiley& Sons，New York，1994，第1119-1190页)，并且可以外消旋体、外消旋混合物和各非对映体形式存在，所有可能的异构体及其混合物(包括旋光异构体)全都包括在本发明之内。另外，本文所公开的化合物可作为互变异构体存在，即使只描述了一种互变异构体结构，但是两种互变异构体形式也都包括在本发明范围之内。

当任何部分中任何可变基团(例如R⁷、R⁸、R⁹等)不止出现一次时，其每次出现的定义都是独立的。并且，取代基和可变基团的组合也是允许的，只要所述组合产生稳定的化合物。从取代基向环系内划的线表明所指的键可连接在任何可取代环原子上。如果环系是多环系的话，该键仅可连接在近侧环的任何合适碳原子上。

可以理解，本领域普通技术人员可以选择本发明化合物上的取代基和取代模式，以提供化学上稳定的化合物，所述化合物易于通过本领域已知技术以及下述方法、由易得原料合成。如果取代基本身被不止一个基团取代，可以理解，这些基团可以在同一碳或不同碳上，只要能形成稳定结构。短语“任选被一个或多个取代基取代”与短语“任选被至少一个取代基取代”同义，并且在此情况下，优选的实施方案将具有0-3个取代基。

本文使用的“烷基”包括具有特定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C₁-C₁₀烷基”中C₁-C₁₀的定义包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个以直链或支链排列的碳的基团。例如，“C₁-C₁₀烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。术语“环烷基”是指具有特定碳原子数的单环饱和脂族烃基。例如，“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。

当术语“C_1-6”用于短语“C_1-6芳烷基”和“C_1-6杂芳烷基”时是指基团的烷基部分而不描述基团芳基和杂芳基中的原子数。

“烷氧基”代表通过氧桥连接的特定碳原子数的环状或非环状烷基。因此，“烷氧基”包括上述烷基和环烷基的定义。

如果没有指定碳原子数，术语“烯基”是指含有2-10个碳原子和至少一个碳碳双键的直链、支链或环状非芳族烃基。优选存在一个碳碳双键，可存在至多4个非芳族碳碳双键。因此，“C₂-C₆烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或环状部分可含有双键，并且如果指定是取代烯基的话，可被取代。

术语“炔基”是指含有2-10个碳原子并含有至少一个碳碳三键的直链、支链或环状烃基。最多可存在3个碳-碳三键。因此，“C₂-C₆炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直链、支链或环状部分可含有三键，并且如果指定是取代炔基的话，可被取代。

在某些情况下，取代基可用包括零在内的碳范围来限定，例如(C₀-C₆)亚烷基-芳基。如果芳基是苯基的话，该定义将包括苯基本身以及-CH₂Ph、-CH₂CH₂Ph、CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)Ph等。

本文使用的“芳基”是指每个环中至多有7个原子的任何稳定的单环碳环或双环碳环，其中至少一个环为芳环。所述芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。当芳基取代基为双环且一个环为非芳环时，可以理解，连接是通过芳环进行的。

本文使用的术语杂芳基代表每个环中至多有7个原子的稳定单环或双环，其中至少一个环是芳环，并且含有1-4个选自O、N和S的杂原子。在该定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、_唑基、异_唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉基。按照以下杂环的定义，“杂芳基”也可理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。当杂芳基取代基是双环且一个环是非芳环或者不含杂原子时，可以理解，连接分别可通过芳环或者含有杂原子的环进行。

本文使用的术语“杂环”或“杂环基”是指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的3-10元芳族或非芳族杂环，并且包括双环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基及其二氢类似物和四氢类似物。“杂环基”的更多实例包括但不限于以下基团：氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并_唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、_二唑基、_唑基、_唑啉基、异_唑啉基、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、六氢吖庚因基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并_唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异_唑基、二氢异噻唑基、二氢_二唑基、二氢_唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。杂环基取代基的连接可通过碳原子或通过杂原子进行。

在一个实施方案中，本文使用的术语“杂环”或“杂环基”是指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-10元芳族或非芳族杂环，并且包括双环基团。因此，在本实施方案中“杂环基”包括上述杂芳基，及其二氢类似物和四氢类似物。“杂环基”的更多实例包括但不限于以下基团：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并_唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、萘吡啶基、_二唑基、_唑基、_唑啉基、异_唑啉基、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、六氢吖庚因基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并_唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异_唑基、二氢异噻唑基、二氢__二唑基、二氢_唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。

在一个实施方案中，杂环选自2-氮杂环庚烯酮(2-azepinone)、苯并咪唑基、2-二氮杂环庚烯酮(2-diazapinone)、咪唑基、2-咪唑啉酮、吲哚基、异喹啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡咯烷基、2-哌啶酮、2-嘧啶酮、2-吡咯烷酮、喹啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基和噻吩基。

正如本领域技术人员所知，本文使用的“卤”或“卤素”包括氯、氟、溴和碘。

烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可以是取代或未取代的，除非另有说明。例如，(C₁-C₆)烷基可以被1、2或3个选自以下的取代基取代：OH、氧代、卤素、烷氧基、二烷基氨基或杂环基(例如吗啉基、哌啶基)等。在此情况下，如果一个取代基是氧代，而另一个是OH，则以下基团包括在定义之内：-(C＝O)CH₂CH(OH)CH₃、-(C＝O)OH、-CH₂(OH)CH₂CH(O)等。

当定义中R³和R⁴与相同碳原子联合形成-(CH2)_u时形成的部分通过下式图示：

此外，该类环部分可任选包含杂原子。这种含有杂原子的环部分实例包括但不限于：

在某些情况下，R⁹和R¹⁰的定义使得它们可以与它们所连接的氮一起形成每个环为5-7元的单环杂环或双环杂环，并且除了所述氮之外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子，所述杂环任选被一个或多个选自R⁸的取代基取代。由此形成的杂环的实例包括但不限于以下基团，要注意的是所述杂环任选被一个或多个(优选1、2或3个)选自R⁸的取代基取代：

在一个实施方案中，R¹选自任选被1-3个选自R⁷的取代基取代的(C＝O)C₁-C₁₀烷基、(C＝O)芳基、SO₂C₁-C₁₀烷基、(C＝O)OC₁-C₁₀烷基、(C＝O)NR^cR^c′和SO₂芳基。在另一个实施方案中，R¹为乙酰基、硫代乙酰基、磺酰氨基、(C＝O)NR^cR^c′或甲磺酰基。

在一个实施方案中，R²独立选自卤素、(C₁-C₆)烷基、OH和Si(R^c)₃。在另一个实施方案中，n为2且R²独立选自卤素。

在一个实施方案中，R³为H。

在一个实施方案中，R⁵选自H和(C₁-C₁₀)烷基，其任选被1-3个选自R⁷的取代基取代。在另一个实施方案中，R²为(C₁-C₁₀)烷基，任选被1-3个选自R⁷的取代基取代。

在一个式I和II化合物的实施方案中，W为键。

在一个实施方案中，q为0。

在一个实施方案中，q为1且R⁵选自卤素、(C₁-C₆)烷基、OH和Si(R^c)₃。在另一个实施方案中，q为1且R⁵选自卤素、(C₁-C₆)烷基和OH。

式I化合物的游离形式、及其药物可接受的盐和立体异构体都包括在本发明之内。本文列举的一些具体化合物是胺化合物的质子化盐。术语“游离形式”是指非盐形式的胺化合物。所包括的药物可接受的盐不仅包括本文所述具体化合物的示例性的盐，而且包括式I化合物游离形式的所有典型的药物可接受的盐。具体的盐化合物的游离形式可以用本领域已知技术分离。例如，可以通过用合适的稀碱水溶液(例如稀NaOH、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠水溶液)处理，再生其游离形式。游离形式的物理性质可因其各自盐形式而稍有不同，例如在极性溶液中的溶解度，但是对于本发明的目的来说，酸式盐和碱式盐与其各自的游离形式是药学等效的。

可以通过常规化学方法，由含有碱性或酸性部分的本发明化合物合成本发明化合物的药物可接受的盐。一般而言，碱性化合物的盐可通过离子交换色谱而制备，或者通过在合适溶剂或不同溶剂组合中使游离碱与化学计量或过量的所需成盐无机酸或有机酸反应而制备。类似地，酸性化合物的盐可以通过与合适的无机碱或有机碱反应而生成。

因此，本发明化合物的药物可接受的盐包括本发明化合物的常规无毒盐，其是通过使本发明碱性化合物与无机酸或有机酸反应而生成。例如，常规无毒盐包括由无机酸以及有机酸衍生的盐，所述无机酸例如例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、三氟乙酸等。

当本发明化合物为酸性时，合适的“药物可接受的盐”是指由药物可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备而成的盐。由无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药物可接受的有机无毒碱衍生的盐包括伯胺盐、仲胺盐、叔胺盐、取代胺盐(包括天然取代胺盐)、环状胺盐和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、组氨酸、海巴胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。

上述药物可接受的盐和其它典型的药物可接受的盐的制备方法在以下文献中有更详细的描述：Berg等，″Pharmaceutical Salts，″J.Pharm.Sci.，1977：66：1-19。

还要注意的是，本发明化合物是潜在的内盐或两性离子，因为在生理条件下所述化合物中去质子化的酸性部分(例如羧基)可以是阴离子，而且该电荷随后在内部可以被质子化或烷基化碱性部分(例如季氮原子)的阳离子电荷平衡。

除了文献已知的或实验方法中示例的其它标准操作之外，还可以采用以下流程所示反应，制备本发明的化合物。因此，以下说明性流程不受用于说明目的而列举的化合物或任何具体取代基的限制。流程所示取代基数量并不一定与权利要求书的数量相关，通常，为了说明，单个取代基显示与化合物的连接，而多个取代基在上文式I的定义下也是允许的。

流程

如流程A所示，合适取代的苯乙酮A-1与合适取代的苯甲醛A-2的缩合产生了β-羟基羰基中间体A-3。A-3用三氟醋酐脱水产生α，β-不饱和羰基化合物A-4。然后中间体A-4在羧酸A-5存在下与肼反应生成N-酰基二氢吡唑A-6。

如流程B所示，在无羧酸情况下中间体A-4可与肼进行反应，然后中间体可与多种乙酰化和亲电子试剂反应。流程B也说明通过A-4中间体与N-取代肼的反应得到化合物B-3，以制备N-取代的二氢吡唑化合物。

流程C说明了制备5，5-二取代的二氢吡唑化合物。如所示，中间体A-4与例如铜酸盐试剂反应得到中间体C-1，然后C-1可以脱水产生取代的查耳酮C-2。如所示使用肼进行取代反应产生了5，5-二取代的二氢吡唑化合物。

通过将合适地硅取代的苯乙酮或合适地硅取代的苯甲醛掺入上述反应流程，可将硅原子掺入本发明化合物。或者，如流程D所示，可通过取代苯环之一上的卤素掺入三烷基甲硅烷基部分。

流程E说明了制备具有官能团部分(羟基)的5，5-二取代化合物，所述官能团部分可进一步官能化。

流程F显示制备具有1，3，4，5-四取代的二氢吡唑化合物的合成方法。该合成路线类似于流程A中描述的方法，但使用取代的苯乙酮F-1开始。

如流程G和H所示，中间体G-3的羟基部分可与各种试剂进行同系化或烷基化。随后的合成操作提供了在2位侧链的硅原子掺入。

流程A

流程B

流程C

流程D

流程E

流程F

流程G

流程H

用途

本发明化合物具有多种多样的用途。正如本领域技术人员所知，可以按各种方法改变有丝分裂；也就是说，人们可以通过增加或降低有丝分裂途径中某种成分的活性来影响有丝分裂。换句话说，可以通过抑制或激活某些成分从而扰乱平衡，影响(例如破坏)有丝分裂。类似方法也可用于改变减数分裂。

在一个实施方案中，本发明的化合物用于调节有丝分裂纺锤体的形成，因此在有丝分裂中引起细胞周期停滞延长。本文所用的“调节”是指改变有丝分裂纺锤体的形成，包括增加和减少纺锤体的形成。本文所用的“有丝分裂纺锤体的形成”是指通过有丝分裂驱动蛋白将微管组织成两极结构。本文所用的“有丝分裂纺锤体功能障碍”是指有丝分裂停滞和单极纺锤体形成。

本发明的化合物可用于结合有丝分裂驱动蛋白和/或调节有丝分裂驱动蛋白的活性。在一个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白是有丝分裂驱动蛋白的bimC亚家族成员(描述于美国专利号6,284,480，第5栏)。在另一个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白是人KSP，虽然来自其它生物体的有丝分裂驱动蛋白的活性也可被本发明化合物调节。在本文中，调节是指增加或减少纺锤体的两极分离，引起畸形，即有丝分裂纺锤体两极倾斜，或者引起有丝分裂纺锤体的形态破坏。对于这些目的而言，KSP定义内也包括KSP的变异体和/或片段。另外，其它有丝分裂驱动蛋白也可被本发明化合物抑制。

本发明的化合物可用于治疗细胞增殖性疾病。可以被本发明提供的方法和组合物治疗的疾病包括但不限于癌症(下文有进一步论述)、自身免疫病症、关节炎、移植物排斥、炎性肠病、医学手术(包括但不限于外科手术、血管成形术)后诱导的增殖等。人们知道，在某些情况下，细胞不一定处于过度增殖或增殖不足状态(异常状态)但仍然需要治疗。例如在伤口愈合期间，细胞可以“正常”增殖，但是加强增殖是需要的。同样，如上所述，在农业上，细胞可以处于“正常”状态，但是需要增殖调节，以通过增加庄稼生长增强庄稼，或者通过抑制植物或生物体生长来负面影响庄稼。因此，在一个实施方案中，本发明包括作用于细胞或个体，所述细胞或个体患有或者最终可以患有任何这些疾病或处于疾病状态。

认为本文提供的化合物、组合物和方法尤其用于治疗包括实体瘤在内的癌症，例如皮肤癌、乳癌、脑癌、宫颈癌、睾丸癌等。也认为本文提供的化合物、组合物和方法尤其用于治疗包括乳腺癌、血癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、睾丸癌和脑癌在内的癌症。具体地讲，本发明的化合物、组合物和方法可治疗的癌症包括但不限于：心脏癌：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺癌：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、蜂窝状癌(细支气管肺泡癌)、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠癌：食管癌(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤(carcinoid tumors)、血管活性肠多肽瘤)、小肠癌(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、Karposi肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌：肾癌(腺癌、维尔姆斯瘤(Wilm’s tumor)[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱癌和尿道癌(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚性癌、恶性畸胎瘤、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝癌：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨癌：骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性皮肤纤维瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤(Ewing’s sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性骨巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统 癌：颅骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓癌(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科 癌症：子宫癌(子宫内膜癌)、宫颈癌(宫颈癌、肿瘤发生前宫颈发育异常、卵巢癌症(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘蛋白囊腺癌、未分类癌]、粒层-泡膜细胞瘤、Sertoli-Leydig细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌(明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；血液癌：血癌(髓细胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴性白血病、骨髓组织增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤癌：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、发育不良性痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；以及肾上腺癌：成神经细胞瘤。因此，本文所用的术语“癌细胞”包括患有任何一种上述疾病的细胞。

本发明的化合物也用于制备用于治疗上述细胞增殖疾病(尤其是肿瘤)的药物。

本发明的化合物也可用作抗真菌药，即通过调节bimC驱动蛋白亚群的真菌成员的活性，正如美国专利号6,284,480所述。

本发明的化合物也用于制备用于治疗上述疾病(尤其是肿瘤)的药物。

本发明的化合物可以单独或与药物组合物中的药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂一起，按照标准药学实践，给予哺乳动物(优选人)。化合物可以以口服或胃肠外给药，胃肠外给药包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药途径。

含有活性成分的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬质或软质胶囊剂或糖浆剂或酏剂。供口服用的组合物可以按照本领域任何已知用于制备药物组合物的方法来制备，这种组合物可含有一种或多种选自以下的试剂：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供药用精致适口的制剂。片剂含有活性成分以及适于片剂制备的无毒药物可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以不用包衣或者可以通过已知技术来包衣，以遮盖令人不快的药味或者在胃肠道延迟崩解和吸收，因而提供较长时间的持续作用。例如，可以使用水溶性气味遮盖材料(例如羟丙基-甲基纤维素或羟丙基纤维素)或者使用时间延迟材料(例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素)。

口服用制剂也可以是硬质明胶胶囊剂或软质明胶胶囊剂，在硬质明胶胶囊剂中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，而在软质明胶胶凝剂中活性成分与水溶性载体(例如聚乙二醇)或油性介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

水性混悬剂含有活性成分以及适于制备水性混悬剂的赋形剂。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)或者是环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸的偏酯和己糖醇的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸的偏酯和己糖醇酐的缩合产物(例如聚乙烯山梨坦单油酸酯)。水性混悬剂也可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂(例如蔗糖、糖精或天冬甜素)。

可以通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中，配制油性混悬剂。油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬质石蜡或鲸蜡醇。可加入例如上述甜味剂和矫味剂，以提供适口的口服制剂。可以通过加入抗氧化剂(例如丁基羟基茴香醚或α-生育酚)来保存这些组合物。

适于通过加入水来制备水性混悬剂的可分散粉末剂和颗粒剂提供活性成分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂的实例在上文中已经提及。也可存在其它赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸而保存。

本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或其混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如山梨坦单油酸酯)，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨坦单油酸酯)。乳剂也可含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧化剂。

糖浆剂和酏剂可以与例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖等甜味剂一起配制。所述制剂也可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂及抗氧化剂。

药物组合物也可以是无菌注射周水溶液剂的形式。可以使用的可接受的载体和溶剂是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。

无菌注射用制剂也可以是无菌注射用水包油微乳剂，其中活性成分溶于油相。例如，活性成分可以首先溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。再将油溶液加入到水和甘油混合物中，经过处理制成微乳剂。

注射用溶液剂或微乳剂可以通过局部大剂量注射输入到患者血流中。或者，可以有利地给予溶液剂或微乳剂，其给予方式使得能够保持本发明化合物恒定的循环浓度。为了保持所述恒定浓度，可以使用连续静脉内给药装置。所述装置的实例是Deltec CADD-PLUS^TM 5400型静脉注射泵。

药物组合物可以是无菌水性或油性混悬剂的形式，用于肌内和皮下给予。这样的混悬剂可以按照已知技术，使用上述合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射用制剂也可以是溶于或悬浮于无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂(例如1，3-丁二醇溶液)中的无菌注射用溶液剂或混悬剂。另外，无菌的不挥发性油类常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，任何无刺激的不挥发性油均可使用，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸也可用于注射剂的制备。

式I的化合物也可以以供直肠给药用的栓剂形式给予。这些组合物可通过将药物与合适的无刺激性赋形剂混合在一起而制备，所述赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此在直肠内可融化而释放药物。这种材料包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。

对于局部使用，使用含有式I化合物的乳膏剂、软膏剂、胶冻剂、溶液剂或混悬剂等。(对于该应用目的，局部应用将包括漱口水和含漱剂)。

本发明的化合物可以通过合适的鼻内载体和给药装置、以鼻内形式给药，或者通过经皮途径，使用本领域普通技术人员熟知的经皮皮肤贴剂的形式给药。为了以经皮给药系统的形式给予，在整个给药方案中，剂量当然会是连续的，而不是间歇性的。也可作为栓剂使用基质，例如可可脂、甘油明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯，来给予本发明的化合物。

当本发明化合物给予人对象时，日剂量一般将由处方医师决定，所述剂量通常因个体患者的年龄、体重、性别和反应以及患者症状的严重程度而异。

在一个示例性应用中，将合适量的化合物给予正在接受癌症治疗的哺乳动物。给药量介于约0.1mg/kg体重/天至约60mg/kg体重/天，优选介于0.5mg/kg体重/天至约40mg/kg体重/天。

本发明化合物也可与已知治疗剂和抗癌剂联合使用。例如，本发明化合物可与已知抗癌药联合使用。本文所公开的化合物与其它抗癌药或化疗药联合使用是在本发明范围之内。所述药物的实例可以在以下文献中找到：V.T.Devita和S.Hellman(主编)CancerPrinciples and Practice of Oncology，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams & Wilkins Publishers。本领域普通技术人员将会知道，药物联合使用将根据药物和所涉及的癌症的具体特征来使用。所述抗癌药包括但不限于以下药物：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂/细胞抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导抑制剂、细胞凋亡诱导剂和干扰细胞周期关卡的药物。当与放射治疗联合给予时，本发明化合物尤其有用。

在一个实施方案中，本发明化合物也可与以下已知抗癌药联合使用：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂。

“雌激素受体调节剂”是指干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物，无论以什么机制。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。

“雄激素受体调节剂”是指干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物，无论以什么机制。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。

“类视黄醇受体调节剂”是指干扰或抑制类视黄醇与受体结合的化合物，无论以什么机制。所述类视黄醇受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维A酸、13-顺-视黄酸、9-顺-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反-N-(4′-羟基苯基)视黄酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基视黄酰胺。

“细胞毒剂/细胞抑制剂”是指主要通过直接干扰细胞功能或者抑制或干扰细胞有丝分裂(mytosis)而引起细胞死亡或抑制细胞增殖的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、低氧可活化化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、参与有丝分裂进程的激酶抑制剂、抗代谢药；生物反应调节剂；激素/抗激素治疗剂、造血生长因子(haematopoietic growth factor)、单克隆抗体靶向治疗剂、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和泛蛋白连接酶抑制剂。

细胞毒剂的实例包括但不限于sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、泊非霉素(profiromycin)、顺铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺、顺-胺二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、四氯化(反，反，反)-双-μ-(己烷-1，6-二胺)-μ-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]、二吖丙啶基精氨(diarizidinylspermine)、三氧化砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-脱氨基-3′-吗啉基-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素、脂质体蒽环霉素(annamycin)、加柔比星、依利萘法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮杂环丙烷基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO 00/50032)。

低氧可活化化合物的实例是替拉扎明。

蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于乳胞素和硼替佐米。

微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-二脱氢-4′-脱氧-8′-去甲长春碱(norvincaleukoblastine)、多西紫杉醇(docetaxol)、根霉素、多拉司他汀、羟乙磺酸米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、自念珠藻环肽(cryptophycin)、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258、埃博霉素(epothilone)(参见例如美国专利号6,284,781和6,288,237)和BMS188797。

拓扑异构酶抑制剂的一些实例是托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外-苯亚甲基-酵酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′：b，7]-中氮茚并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲氨基-2′-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′：6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊二烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶_、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉(isoguinoline)-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2-(二乙氨基)乙氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。

有丝分裂驱动蛋白抑制剂、尤其是人有丝分裂驱动蛋白KSP抑制剂的实例描述于PCT公布号WO 01/30768、WO 01/98278、WO03/050,064、WO 03/050,122、WO 03/049,527、WO 03/049,679、WO03/049,678和WO 03/39460和待审的PCT申请号US03/06403(2003年3月4日申请)、US03/15861(2003年5月19日申请)、US03/15810(2003年5月19日申请)、US03/18482(2003年6月12日申请)和US03/18694(2003年6月12日申请)。在一个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白抑制剂包括但不限于KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、Kif14抑制剂、Mphosphl抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。

“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”的实例包括，但不限于SAHA、TSA、oxamflatin、PXDlOl、MG98和scriptaid。更多其它组蛋白乙酰基酶抑制剂的参考文献可发现于以下文稿：Miller，T.A.et al.J.Med.Chem.46(24)：5097-5116(2003)。

“涉及有丝分裂进程的激酶抑制剂”包括但不限于aurora激酶抑制剂、Polo样激酶(PLK)抑制剂(尤其是PLK-1抑制剂)、bub-1抑制剂和bub-R1抑制剂。aurora激酶抑制剂的实例为VX-680。

“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸(例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001)以及抗代谢药(例如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、fosteabinesodium hydrate、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2′-脱氧-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露糖基-吡喃庚糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、八氢吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶(methioninase)、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰-1-B-D-呋喃阿糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。

单克隆抗体靶向治疗剂的实例包括具有与癌细胞特异性单克隆抗体或靶细胞特异性单克隆抗体连接的细胞毒剂或者放射性同位素的治疗剂。实例包括托西莫单抗(Bexxar)。

“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶抑制剂。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(MEVACOR^_；参见美国专利号4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(ZOCOR^_；参见美国专利号4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(PRAVACHOL^_；参见美国专利号4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(LESCOL^_；参见美国专利号5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿托伐他汀(LIPITOR^_；参见美国专利号5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。可用于本发明方法的上述和其它HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式在以下文献中有介绍：M.Yalpani，″Cholesterol LoweringDrugs″，Chemistry & Industry，第85-89页(1996年2月5日)的第87页，以及美国专利号4,782,084和4,885,314。本文所用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括所有药物可接受的内酯和开环酸形式(即其中内酯环打开，以形成游离酸)以及具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的盐和酯形式，因此所述盐、酯、开环酸和内酯形式都包括在本发明范围之内。

“异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂”是指抑制任何一种异戊二烯基蛋白转移酶或其任何组合的化合物，所述酶包括法呢基-蛋白转移酶(FPT酶)、

牛儿基

牛儿基-蛋白转移酶I型(GGPT酶-I)和

牛儿基

牛儿基-蛋白转移酶II型(GGPT酶-II，也称为Rab GGPT酶)。

异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂的实例可以在以下出版物和专利中找到：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美国专利号5,420,245、美国专利号5,523,430、美国专利号5,532,359、美国专利号5,510,510、美国专利号5,589,485、美国专利号5,602,098、欧洲专利公布号0618221、欧洲专利公布号0675112、欧洲专利公布号0 604 181、欧洲专利公布号0 696 593、WO 94/19357、WO95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美国专利号5,661,152、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO96/00736、美国专利号5,571,792、WO 96/17861、WO 96/33159、WO96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436和美国专利号5,532,359。异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂对血管生成的作用实例参见European J.of Cancer，第35卷，第9期，第1394-1401页(1999)。

“血管生成抑制剂”是指抑制新血管形成的化合物，无论以什么机制。血管生成抑制剂包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂(例如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)抑制剂和酪氨酸激酶受体Flk-1/KDR(VEGFR2)抑制剂)、表皮衍生生长因子抑制剂、成纤维细胞衍生生长因子抑制剂或血小板衍生生长因子抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、戊聚糖聚硫酸酯(pentosan polysulfate)、环加氧酶抑制剂(包括非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林和布洛芬，以及选择性环加氧酶-2抑制剂，例如塞来考昔和罗非考昔(PNAS，第89卷，第7384页(1992)；JNCI，第69卷，第475页(1982)；Arch.Opthalmol.，第108卷，第573页(1990)；Anat.Rec.，第238卷，第68页(1994)；FEBS Letters，第372卷，第83页(1995)；Clin，Orthop.第313卷，第76页(1995)；J.Mol.Endocrinol.，第16卷，第107页(1996)；Jpn.J.Pharmacol.，第75卷，第105页(1997)；Cancer Res.，第57卷，第1625页(1997)；Cell，第93卷，第705页(1998)；Intl.J.Mol.Med.，第2卷，第715页(1998)；J.Biol.Chem.，第274卷，第9116页1999))、甾体类抗炎药(例如皮质类固醇、盐皮质类固醇、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松)、羧基酰胺三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、沙利度胺、血管生长抑素、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等，J.Lab.Clin.Med.105：141-145(1985))和VEGF的抗体(参见Nature Biotechnology，第17卷，第963-968页(1999年10月)；Kim等，Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777；和WO 00/61186)。

调节或抑制血管生成并可与本发明化合物联合使用的其它治疗剂包括调节或抑制凝血和溶纤系统的药物(有关综述参见Clin.Chem.La.Med.38：679-692(2000))。调节或抑制凝血和溶纤途径的所述药物实例包括但不限于肝素(参见Thromb.Haemost.80：10-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(也称为活性凝血酶可活化纤溶抑制剂[TAFIa]的抑制剂)(参见Thrombosis Res.101：329-354(2001))。TAFIa抑制剂已经描述于PCT公布号WO 03/013,526和美国顺序号60/349,925(2002年1月18日申请)。

“干扰细胞周期关卡的药物”是指抑制转导细胞周期关卡信号的蛋白激酶的化合物，因而使癌细胞对DNA损伤剂敏感。所述药物包括ATR抑制剂、ATM抑制剂、Chk1和Chk2激酶抑制剂和cdk和cdc激酶抑制剂，特别以7-羟基星孢素、黄酮类抗肿瘤药(flavopiridol)、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032为例。

“细胞增殖和存活信号传导途径的抑制剂”是指抑制细胞表面受体和这些表面受体信号传导级联下游的药物。所述药物包括以下抑制剂：EGFR抑制剂(例如吉非替尼和埃罗替尼)、ERB-2抑制剂(例如曲妥单抗)、IGFR抑制剂、细胞因子受体抑制剂、MET抑制剂、PI3K抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶(包括但不限于Akt抑制剂，例如描述于WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140和WO 02/083138)、Raf激酶抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR抑制剂(例如Wyeth CCI-779)。所述药物包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。

“细胞凋亡诱导剂”包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体)的活化剂。

本发明也包括与NSAID联合使用，NSAID是选择性COX-2抑制剂。对于本说明书的目的，作为选择性COX-2抑制剂的NSAID定义为具有这样的特异性：当用细胞或微粒体测定来评价COX-2的IC₅₀与COX-1的IC₅₀的比率时，对COX-2的抑制比对COX-1的抑制至少高100倍。所述化合物包括但不限于公开于以下文献的化合物：美国专利5,474,995、美国专利5,861,419、美国专利6,001,843、美国专利6,020,343、美国专利5,409,944、美国专利5,436,265、美国专利5,536,752、美国专利5,550,142、美国专利5,604,260、美国专利5,698,584、美国专利5,710,140、WO 94/15932、美国专利5,344,991、美国专利5,134,142、美国专利5,380,738、美国专利5,393,790、美国专利5,466,823、美国专利5,633,272,和美国专利5,932,598，所有这些文献都通过引用结合到本文中。

具体可用于本发明治疗方法的COX-2抑制剂是：3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其药物可接受的盐。

已经作为特异性COX-2抑制剂而描述并因而可用于本发明的化合物包括但不限于：帕瑞考昔、CELEBREX^_和BEXTRA^_或其药物可接受的盐。

血管生成抑制剂的其它实例包括但不限于内皮生长抑素、ukrain、豹蛙酶、IM862、(氯乙酰基)氨基甲酸5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基酯、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、考布他汀、RPI4610、NX31838、硫酸化磷酸甘露戊糖、7，7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基]-二-(1，3-萘二磺酸酯)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-二氢吲哚酮(SU5416)。

如上所用的“整联蛋白阻滞剂”是指选择性拮抗、抑制或对抗生理配体与α_vβ₃整联蛋白结合的化合物，是指选择性拮抗、抑制或对抗生理配体与α_vβ₅整联蛋白结合的化合物，是指选择性拮抗、抑制或对抗生理配体与α_vβ₃整联蛋白和α_vβ₅整联蛋白结合的化合物，是指选择性拮抗、抑制或对抗在毛细血管内皮细胞上表达的特定整联蛋白的活性的化合物。该术语也指以下整联蛋白的拮抗剂：α_vβ₆、α_vβ₈、α₁β₁、α₂β₁、α₅β₁、α₆β₁和α₆β₄。该术语也指以下整联蛋白任何组合的拮抗剂：α_vβ₃、α_vβ₅、α_vβ₆、α_vβ₈、α₁β₁、α₂β₁、α₅β₁、α₆β₁和α₆β₄。

酪氨酸激酶抑制剂的一些具体实例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异_唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]二氢吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3′，2′，1′-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二吖辛因-1-酮、SH268、金雀异黄素(genistein)、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲烷磺酸酯、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4′-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺和EMD121974。

与并非抗癌化合物的化合物联合使用也包括在本发明方法之内。例如，将本文要求保护的化合物与PPAR-γ激动剂和PPAR-δ激动剂联合使用，可用于治疗某些恶性肿瘤。PPAR-γ和PPAR-δ是核过氧化物酶体增殖物激活受体γ和δ。文献中已经报道了PPAR-γ在内皮细胞上的表达并参与血管形成(参见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31：909-913；J.Biol.Chem.1999；274：9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；41：2309-2317)。近来，已经显示PPAR-γ激动剂在体外抑制对VEGF的血管生成反应；曲格列酮和马来酸罗格列酮均在小鼠中抑制视网膜新血管生成。(Arch.Ophthamol.2001；119：709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂的实例包括但不限于噻唑烷二酮(例如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗西格列酮和吡格列酮)、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并异_唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(公开于USSN 09/782,856)和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基苯并二氢吡喃-2-甲酸(公开于USSN 60/235,708和60/244,697)。

本发明的另一个实施方案是本发明公开的化合物与基因治疗联合使用，用于治疗癌症。有关治疗癌症的基因策略的综述参见Hall等(Am J Hum Genet 61：785-789，1997)和Kufe等(Cancer Medicine，第5版，第876-889页，BC Decker，Hamilton 2000)。基因治疗可用于传递任何肿瘤抑制基因。所述基因的实例包括但不限于p53(其可通过重组病毒介导的基因转移而传递，参见例如美国专利号6,069,134)、uPA/uPAR拮抗剂(″Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPARAntagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth andDissemination in Mice，″Gene Therapy，August 1998；5(8)：1105-13)和干扰素γ(J Immunol 2000；164：217-222)。

本发明的化合物也可与固有多重耐药性(MDR)抑制剂、尤其是转运蛋白高水平表达相关的MDR的抑制剂联合给予。所述MDR抑制剂包括p-糖蛋白(P-gp)抑制剂，例如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达)。

本发明的化合物可以与止吐药联合使用，用于治疗恶心或呕吐，包括急性、迟发型、晚期和可预见的呕吐，所述区吐是因单独使用本发明化合物或者本发明化合物与放射治疗联用而引起的。为了预防或治疗呕吐，本发明化合物可与其它止吐药一起使用，所述止吐药尤其是神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂(例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼和扎托司琼(zatisetron))、GABAB受体激动剂(例如巴氯芬)、皮质类固醇(例如地卡特隆(Decadron)(地塞米松))、康宁乐(Kenalog)、曲安西龙、鼻松、Preferid、Benecorten或其它药物(例如公开于美国专利号2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712)、抗多巴胺能药例如吩噻嗪类(例如丙氯拉嗪、氟奋乃静、硫利达嗪和美索达嗪)、甲氧氯普安或屈大麻酚。在一个实施方案中，选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的止吐药，作为辅助剂给予，用于治疗或预防因给予本发明化合物而引起的呕吐。

与本发明化合物联合使用的神经激肽-1受体拮抗剂在例如以下文献中有充分介绍：美国专利号5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147；欧洲专利公布号EP 0 360 390、0 394 989、0 428 434、0 429366、0 430 771、0 436 334、0 443 132、0 482 539、0 498 069、0 499 313、0 512 901、0 512 902、0 514 273、0 514 274、0 514 275、0 514 276、0 515 681、0 517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532 456、0 533 280、0 536 817、0 545 478、0 558 156、0 577 394、0 585 913、0 590 152、0 599 538、0 610 793、0 634 402、0 686 629、0 693 489、0 694 535、0 699 655、0 699 674、0 707 006、0 708 101、0 709 375、0 709 376、0 714 891、0 723 959、0 733 632和0 776 893；PCT国际专利公布号WO 90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702；和英国专利公布号2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169和2302689。所述化合物的制备在上述专利和出版物中都有全面的描述，所述文献通过引用结合到本文中。

在一个实施方案中，与本发明化合物联合使用的神经激肽-1受体拮抗剂选自2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑并)甲基)吗啉或其药物可接受的盐，其描述于美国专利号5,719,147。

本发明的化合物也可与用于治疗贫血的药物联合给予。所述贫血治疗药例如连续红细胞生成素受体激活物(例如阿法依泊汀)。

本发明的化合物也可与用于治疗中性白细胞减少症的药物联合给予。所述中性白细胞减少症治疗剂为例如调节嗜中性粒细胞的产生和功能的造血生长因子(hematopoietic growth factor)，例如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的实例包括非格司亭。

本发明的化合物也可与免疫增强药(例如左旋咪唑、异丙肌苷和日达仙)联合给予。

本发明的化合物也可与双磷酸盐(理解为包括双磷酸盐、二磷酸盐、双磷酸和二磷酸)组合用于治疗或预防癌症，包括骨癌。双磷酸盐的实例包括但不限于：依替膦酸盐(Didronel)、帕米膦酸盐(Aredia)、阿伦磷酸盐(Fosamax)、利塞磷酸盐(Actonel)、唑来磷酸盐(Zometa)、伊班膦酸(Boniva)、伊卡磷酸盐或英卡磷酸盐、氯磷酸盐、EB-1053、米诺磷酸盐、奈立膦酸盐、piridronate和替鲁磷酸盐，包括其任何药物可接受的盐、衍生物、水合物和混合物。

本发明的化合物也可与芳香酶抑制剂组合用于治疗或预防乳腺癌。芳香酶抑制剂的实例包括但不限于：阿那曲唑、来曲唑、依西美坦。

发明的化合物也可与siRNA治疗剂组合用于治疗或预防癌症。

因此，本发明的范围包括将本发明要求保护的化合物与选自以下的第二种化合物联合使用：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂/细胞抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有多重耐药性抑制剂、止吐药、用于治疗贫血的药物、用于治疗中性白细胞减少症的药物、免疫增强药、细胞增殖和存活信号转导抑制剂、细胞凋亡诱导剂、双磷酸盐化合物、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂和干扰细胞周期关卡的药物。

对于本发明的化合物，术语“给予”及其变体(例如“给予”化合物)是指将化合物或化合物的前体药物导入需要治疗的动物系统内。因此，当提供本发明化合物或其前体药物以及一种或多种其它活性药物(例如细胞毒剂等)时，“给予”及其变体应分别理解为包括同时和序贯导入化合物或其前体药物以及其它药物。

本文所用的术语“组合物”是指包括含规定剂量的规定成分的制品以及规定剂量的规定成分的直接或间接地组合产生的任何制品。

本文所用的术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医师或其它临床医生所确定的活性化合物或药物在组织、系统、动物或人体内引发生物反应或药物反应的量。

术语“治疗癌症”或“癌症治疗”是指给予患有癌性疾病的哺乳动物药物并且是指通过杀伤癌细胞而缓解癌症的效果，也指导致对癌的生长和/或转移的抑制效果。

在一个实施方案中，可用作第二种化合物的血管生成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、表皮衍生生长因子抑制剂、成纤维细胞衍生生长因子抑制剂、血小板衍生生长因子抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻滞剂、干扰素-α、白介素-12、戊聚糖聚硫酸酯、环加氧酶抑制剂、羧基酰胺三唑、考布他汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、沙利度胺、血管生长抑素、肌钙蛋白-1或VEGF的抗体。在一个实施方案中，雌激素受体调节剂是他莫昔芬或雷洛昔芬。

一种治疗癌症的方法也包括在权利要求的范围之内，所述方法包括给予治疗有效量的式I化合物以及放射治疗和/或与选自以下的化合物联合使用：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂/细胞抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、固有多重耐药性抑制剂、止吐药、用于治疗贫血的药物、用于治疗中性白细胞减少症的药物、免疫增强药、细胞增殖和存活信号转导抑制剂、细胞凋亡诱导剂、双磷酸盐化合物、芳香酶抑制剂、siRNA治疗剂和干扰细胞周期关卡的药物。

本发明的再一个实施方案是一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式I化合物以及紫杉醇或曲妥单抗。

本发明还包括治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式I化合物以及COX-2抑制剂。

本发明也包括用于治疗或预防癌症的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式I化合物及其选自以下的化合物：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒剂/细胞抑制剂、抗增殖剂、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、细胞增殖和存活信号转导抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物、细胞凋亡诱导剂和双磷酸盐。

根据本文所公开的内容，本发明的上述方面和其它方面将会是显而易见的。

用于本化学说明书和实例中的缩写如下：9-BBN(9-硼二环[3.3.1]壬烷)；AcOH(乙酸)；DCE(二氯甲烷)；Dess-Martin Periodinane(1，1，1-三(乙氧酰基)-1，1-苯碘酰-3-(1H)-酮)；DIBAL-H(氢化二异丁基铝)；DIEA(二异丙基乙胺)；DME(乙二醇二甲醚)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；DTT(二硫苏糖醇)；EDC(盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；FACS(荧光激活细胞分选术)；FITC(异硫氰酸荧光素)、HOBt(1-羟基苯并三唑)；IPTG(异丙基-β-D-硫代半乳糖苷)；LDA(二异丙基酰胺锂)；LHMDS(六甲基二硅基胺基锂)；mCPBA(间氯过氧苯甲酸)；MS(质谱)；NaHMDS(六甲基二硅基氨基钠)；NMR(核磁共振)；PMSF(苯甲基磺酰氟)；PyBop(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基(三吡咯烷-1-基)磷_)；Rochelle′s盐(酒石酸钾钠)；SiO2(硅胶)；TBAI(碘化四正丁基铵)；TEA(三乙胺)；THF(四氢呋喃)；TFA(三氟乙酸)；TMSCN(三甲基甲硅烷基氰)；TsCl(对甲苯磺酰氯)和Weinreb酰胺(N-甲基-N-甲氧基酰胺)。

根据本文所公开的内容，本发明的上述方面和其它方面将会是显而易见的。

测定

通过下述测定方法，测定了实施例所述的本发明化合物，发现它们具有驱动蛋白抑制活性。其它测定在文献中是已知的，可以由本领域技术人员容易地进行(参见例如PCT公布号WO 01/30768，2001年5月3日，第18-22页)。

I.驱动蛋白ATP酶的体外测定

人聚组氨酸标记的KSP发动蛋白(motor)结构域(KSP(367H))的克隆和表达

通过PCR，使用pBluescript全长人KSP构建体(Blangy等，Cell，第83卷，第1159-1169页，1995)作为模板，克隆表达人KSP发动蛋白结构域构建体的质粒。N端引物5′-GCAACGATTAATATGGCGTCGCAGCCAAATTCGTCTGCGAAG(SEQ.ID.NO.：1)和C端引物5′-GCAACGCTCGAGTCAGTGATGATGGTGGTGATGCTGATTCACTTCAGGCTTATTCAATAT(SEQ.ID.NO.：2)用于扩增发动蛋白结构域和颈部接头区。PCR产物用AseI和XhoI消化，连接到pRSETa(Invitrogen)的NdeI/XhoI消化产物上，转化到大肠杆菌(E.coli)BL21(DE3)中。

让细胞在37℃生长至OD₆₀₀为0.5。将培养物冷却至室温后，用100μM IPTG诱导KSP表达，然后继续培养过夜。细胞经离心沉淀，用冰冷的PBS洗涤一次。沉淀快速冷冻，贮存于-80℃。

蛋白质纯化

将细胞沉淀在冰上融化，重悬于裂解缓冲液(50mM K-HEPES(pH8.0)、250mM KCl、0.1％吐温(Tween)、10mM咪唑、0.5mM Mg-ATP、1mM PMSF、2mM benzimidine、1x完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche))中。细胞悬液与1mg/ml溶菌酶和5mM β-巯基乙醇一起在冰上孵育10分钟，再进行超声处理(3×30秒)。所有后续步骤都在4℃下进行。将裂解液以40,000xg离心40分钟。上清液稀释后，上样到SP琼脂糖凝胶柱(Pharmacia，柱体5ml)的缓冲液A(50mM K-HEPES(pH 6.8)、1mM MgCl₂、1mM EGTA、10M Mg-ATP、1mM DTT)，用0-750mM KCl/缓冲液A梯度洗脱。合并含有KSP的流分，与Ni-NTA树脂(Qiagen)一起保温1小时。树脂用缓冲液B(裂解缓冲液(去掉PMSF)和蛋白酶抑制剂混合物)洗涤3次，再保温3次，每次15分钟，周缓冲液B洗涤。最后，保温树脂，用缓冲液C(与缓冲液B相同，只是pH为6.0)洗涤15分钟，3次，倒入柱子中。KSP用洗脱缓冲液(与缓冲液B相同，除了150mM KCl和250mM咪唑之外)洗脱。合并含有KSP的流分，制成10％的蔗糖溶液，贮藏于-80℃。

用自牛脑分离的微管蛋白来制备微管。在10μM紫杉醇、1mMDTT、1mM GTP/BRB80缓冲液(80mM K-PIPES、1mM EGTA、1mMMgCl₂，pH 6.8)存在下，将1mg/ml的纯化微管蛋白(＞97％无MAP)在37℃聚合。通过超速离心并除去上清液，将所得微管与未聚合微管蛋白分开。将含有微管的沉淀物轻柔地重悬于10μM紫杉醇、1mMDTT、50μg/ml氨苄青霉素和5μg/ml氯霉素/BRB80中。

驱动蛋白的发动蛋白结构域与微管、1mM ATP(1∶1 MgCl₂∶Na-ATP)和化合物一起在含有80mM K-HEPES(pH 7.0)、1mM EGTA、1mM DTT、1mM MgCl₂和50mM KCl的缓冲液中于23℃保温。通过用由80mM HEPES和50mM EDTA组成的最终缓冲液进行2-10倍稀释，终止反应。通过喹哪啶红/钼酸铵测定，通过加入150μl终止C缓冲液(含有2∶1比例的终止A∶终止B)，测定来自ATP水解反应的游离磷酸。终止A含有0.1mg/ml喹哪啶红和0.14％聚乙烯醇；终止B含有12.3mM四水钼酸铵/1.15M硫酸。将反应物在23℃保温10分钟，在540nm测定磷钼酸盐络合物的吸光度。

在上述测定中，检测了实施例所述的化合物1-5，2-2和3-8，发现其IC₅₀≤50μM。

II.细胞增殖测定

将细胞接种在96孔组织培养板中，其密度允许在24小时、48小时和72小时的时间里进行对数生长并允许贴壁过夜。第二天，将化合物以10点、半对数滴度加入到所有培养板中。每个滴度系列一式三份，所有测定中保持0.1％的恒定DMSO浓度。也包括单用0.1％DMSO的对照。在无血清培养基中进行每种化合物的系列稀释。测定中血清的最终浓度为5％/200μl培养基体积。在24小时、48小时或72小时，将20微升Alamar blue染色试剂加入到滴定板的每个样品和对照孔中，再加入药物，然后继续放回37℃孵育。6-12小时后，在CytoFluor II读板仪上，用530-560nm波长激发光，590nm发射光，分析Alamar blue荧光。

通过x轴为化合物浓度对y轴为每一滴定点的细胞生长平均％抑制作图，求出细胞毒EC₅₀。在该测定中，仅用溶媒处理的对照孔的细胞生长定义为100％生长，用化合物处理的细胞生长与该值进行比较。采用内部自有的软件，使用4参数逻辑曲线拟合，计算％细胞毒性值和拐点。％细胞毒性定义为：

％细胞毒性：(荧光_对照)-(荧光_样品)×100×(荧光_对照)^-1

拐点报告为细胞毒EC₅₀。

III.通过FACS对有丝分裂停滞和细胞凋亡的评价

使用FACS分析，通过测定受处理细胞群体中DNA含量，评价化合物将细胞停滞在有丝分裂并诱导细胞凋亡的能力。以1.4×10⁶细胞/6cm²组织培养板的密度接种细胞，让其贴壁过夜。然后，用溶媒(0.1％DMSO)或化合物滴度系列处理细胞8-16小时。处理后，在指定时间，通过胰蛋白酶消化收获细胞，离心沉淀。细胞沉淀物用PBS漂清，在70％乙醇中固定，贮藏于4℃过夜或更长时间。

对于FACS分析，沉淀至少500,000个固定细胞，通过抽吸除去70％乙醇。然后细胞在4℃与RNA酶A(50Kunitz单位/ml)和碘化丙锭(50μg/ml)一起孵育30分钟，用Becton Dickinson FACSCaliber进行分析。用Modfit细胞周期分析模型软件(Verity Inc.)分析数据(来自10,000个细胞)。

通过x轴为化合物浓度对y轴为每一滴定点处于细胞周期G2/M期时的％细胞(通过碘化丙锭荧光测定)作图，求出有丝分裂停滞的EC₅₀。用SigmaPlot程序进行数据分析，用4参数逻辑曲线拟合，求出拐点。拐点报告为有丝分裂停滞的EC。采用类似方法，确定化合物对于细胞凋亡的EC₅₀。在此，每个滴定点的凋亡细胞％(通过碘化丙锭荧光测定)在y轴上作图，如上所述进行类似分析。

IV.免疫荧光显微镜术检测单极纺锤体

DNA、微管蛋白和粒周蛋白的免疫荧光染色方法基本按照以下文献的描述进行：Kapoor等(2000)J.Cell Biol.150：975-988。对于细胞培养的研究，将细胞接种在组织培养物处理的玻璃小室的玻片上，让其贴壁过夜。然后细胞与目标化合物一起孵育4-16小时。完成孵育后，吸出培养基和药物，将小室和垫片从玻片上拿掉。然后，按照参考方案，让细胞经过透化、固定、洗涤并封闭非特异性抗体结合。石蜡包埋的肿瘤切片用二甲苯脱蜡，通过乙醇系列复水，然后封闭。将玻片与第一抗体(小鼠单克隆抗α-微管蛋白抗体，克隆DM1A，来自Sigma，1∶500稀释；兔多克隆抗粒周蛋白抗体，来自Covance，1∶2000稀释)一起在4℃孵育过夜。洗涤后，玻片与稀释至15μg/ml的缀合的第二抗体(针对微管蛋白的FITC-缀合的驴抗小鼠IgG；针对粒周蛋白的得克萨斯红缀合的驴抗兔IgG)一起在室温下孵育1小时。然后洗涤玻片，用Hoechst 33342复染色，显现DNA。在Nikon表面荧光显微镜上，使用Metamorph重叠合法(deconvolution)和图像软件，用100x油浸物镜观察免疫染色样品。

实施例

所提供的实施例是为了进一步理解本发明。所用的具体材料、种类和条件都是为了说明本发明，而不是对本发明合理范围的限制。

流程1

步骤1：1-(2，5-二氟苯基)-3-苯基-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁-2-烯-1- 酮(1-2)

-78℃下将17.1mL(42.8mmol)2.5M在己烷中的正丁基锂滴加到6.0g(42.8mmol)四氢-2-(2-丙炔氧基)-2H-吡喃的300mL THF溶液中。搅拌45分钟后，加入25mL含8.6g(42.8mmol)1-1的THF溶液(1-1由2，5-二氯苯甲酰氯、Weinreb胺和TEA在二氯甲烷中制备)，并持续搅拌3小时，同时将溶液缓慢温热到室温。待使用饱和NH₄Cl水溶液终止反应后，将该混合物倒入具有EtOAc的分液漏斗中，分相，水相使用EtOAc萃取，合并有机相，使用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，得到26.6g黄色油状的炔丙酮中间体。将100mL含8.42g(41.0mmol)CuBr·DMS的THF悬浮液冷却到-78℃，并滴加41.0mL(82.0mmol)2M苯基锂的nBu₂O溶液。搅拌1.5小时后，加入15mL含9.57g(34.1mmol)上述酮的THF溶液，将所得混合物搅拌3小时。使用饱和NH₄Cl水溶液终止反应后，将混合物倒入有EtOAc的分液漏斗，分相，水相使用EtOAc萃取，合并有机相，使用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，浓缩。通过硅胶层析纯化残余物，得到黄色油状的_1-2，为1∶1(E)和(Z)异构体的混合物。1- 2数据：LC-MS：rt＝2.78min & 2.9min，m/z＝359(M+1)。

步骤2：[1-乙酰基-3-(2，5-二氟苯基)-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-基]甲 醇(1-3)

将1.18mL(24.3mmol)水合肼加入到100mL含5.8g(16.2mmol)1-1的吡啶溶液中。将该反应加热至90℃保温45分钟，冷却到室温，然后至0℃。随后加入5.75mL(80.9mmol)乙酰氯，移去冷却浴，将反应搅拌7小时。然后将该反应倒入具有EtOAc和盐水的分液漏斗中。分相，有机相使用1M HCl洗涤2次，然后使用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，浓缩。将残余物溶于甲苯2次，再次浓缩以除去任何残留的吡啶。将残余物溶于100mL甲醇，加入1.5g(7.9mmol)对甲苯磺酸，室温下混合物搅拌2小时。然后浓缩反应物，残余物溶于EtOAc，使用饱和NaHCO₃溶液洗涤2次，然后使用盐水洗涤，Na₂CO₃干燥，浓缩。使用乙醚碾磨残余物，过滤得到白色固体1-3。1-3数据：LC-MS：rt＝2.20min，m/z＝331(M+1)。

步骤3：1-乙酰基-3-(2，5-二氟苯基)-5-苯基-5-乙烯基-4，5-二氢-1H-吡 唑(1-4)

将5.6g(13.2mmol)Dess-Martin Periodinane加入到200mL含3.96g(12.0mmol)1-3的二氯甲烷溶液中，混合物搅拌3小时。然后向该混合物中加入饱和NaHCO₃水溶液，以及一些固体Na₂SO₃，将该双相混合物剧烈搅拌1小时。分相，有机相使用饱和NaHCO₃洗涤，水洗涤，Na₂SO₄干燥，浓缩得到粗品醛。在分离烧瓶中，将6.4g(18.0mmol)溴化甲基三苯基磷_悬浮于100mL THF中，冷却到-78℃，加入7.2mL(18.0mmol)正丁基锂的正己烷溶液。搅拌30分钟后，将上述醛溶于30mL THF，导入反应烧瓶，-78℃下搅拌30分钟。移去冷却浴，允许搅拌反应1小时同时逐渐到室温。使用饱和NH₄Cl水溶液终止反应，将混合物倒入含有EtOAc的分液漏斗，分相，水相使用EtOAc萃取，合并有机相，使用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，浓缩。使用EtOAc/正己烷通过硅胶层析纯化残余物，得到淡黄色固体1-4。1-4-数据：¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ7.7(m，1H)，7.35-7.25(m，5H)，7.05(m，2H)，6.8(m，1H)，5.45(m，1H)，5.35(m，1H)，3.9(m，1H)，3.4(m，1H)，2.4(s，3H)ppm。HRMS(ES)C₁₉H₁₆N₂O(M+H)的计算值327.1304，实测值327.1294。

步骤4：{2-[1-乙酰基-3-(2，5-二氟苯基)-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-基] 乙基}(二甲基)甲硅烷醇(1-5)

将51μL(0.46mmol)氯二甲基甲硅烷和13mg(0.03mmol)六氯铂酸水合物(IV)加到1mL含100mg(0.31mmol)1-4的甲苯溶液中。将反应混合物在密封管内加热到85℃保温18小时，然后加入500μL水。继续加热15分钟然后冷却到室温，倒入含有EtOAc的分液漏斗，连续使用水、盐水洗涤，MgSO₄干燥并浓缩。残余物使用EtOAc/正己烷通过硅胶层析纯化，得到白色固体(1-5)。(1-5)的数据：¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ7.65(m，1H)，7.25(m，5H)，7.0(m，2H)，3.6-3.3(m，2H)，2.9(m，1H)，2.4(m，3H)，2.15(m，1H)，0.6-0.3(m，2H)，0.15(m，6H)ppm。HRMS(ES)C₂₁H₂₄F₂N₂O₂Si(M+H)的计算值403.1648，实测值403.1637。

流程2

步骤1：{4-[1-乙酰基-3-(2，5-二氟苯基)-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-基] 丁基}(二甲基)甲硅烷醇(2-2)

将33μL(0.3mmol)氯二甲基甲硅烷和12mg(0.03mmol)六氯铂酸水合物(IV)加到1mL含50mg(0.15mmol)2-1[如1-5相似的方法制备，但在步骤1中用四氢-2-(3-丁炔氧基)-2H-吡喃开始]的甲苯溶液中。将反应混合物在密封管内加热到85℃持续18小时，然后加入250μL水。继续加热15分钟然后冷却到室温，倒入含有EtOAc的分液漏斗，连续使用水、盐水洗涤，MgSO₄干燥并浓缩。残余物使用EtOAc/正己烷通过硅胶层析纯化，得到白色固体2-2。2-2的数据：¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ7.7(m，1H)，7.4(m，2H)，7.3(m，3H)，7.1(m，2H)，3.65-3.4(m，2H)，2.85(m，1H)，2.45(s，3H)，2.15(m，1H)，1.4-1.2(m，2H)，0.6(m，2H)，0.0(s，6H)ppm。HRMS(MALDI)C₂₁H₂₄F₂N₂O₂Si(M+H)的计算值417.1805，实测值417.1801。

流程3

步骤1：5-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3-1)

将12.0mL(137mmol)草酰氯和3滴DMF加到1L含20.0g(91.3mmol)5-溴-2-氟苯甲酸的二氯甲烷悬浮液中。搅拌6小时后，通过旋转蒸发浓缩反应，将残余物溶于1L二氯甲烷，加入11.6g(119mmol)盐酸N，O-二甲基羟胺和63.6mL(456mmol)三乙胺，反应搅拌过夜。将反应物倒入含有1M HCl的分液漏斗中，分相，有机相使用1MNaOH洗涤，然后用水洗涤，Na₂SO₄干燥，浓缩得到无色油状的3-1。3-1的数据：LC/MS：rt＝1.76min；m/z＝262(M+1)。

步骤2：1-(5-溴-2-氟苯基)-6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)己-2-炔-1-酮(3- 3)

将19.2mL(48.3mmol)2.5M正丁基锂的正己烷溶液于-78℃下加到150mL含8.1g(48.3mmol)THP-炔3-2的THF溶液中，3-2如Tetrahedron，2001，57，2597-2608所述制备。在该温度下搅拌1小时后，通过注射器加入30mL含12.0g(46mmol)3-1的THF溶液。将该溶液搅拌过夜，同时逐渐温热到室温。使用饱和NH₄Cl水溶液终止反应，并使用EtOAc萃取。有机相使用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，通过旋转蒸发浓缩，通过使用EtOAc/正己烷柱层析纯化，得到淡棕色油状的3-3。3-3的数据：LC/MS：rt＝2.77min；m/z＝285(M-THP+H)。

步骤3：1-(5-溴-2-氟苯基)-3-苯基-6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)己-2-烯- 1-酮(3-4)

将45.5mL(91mmol)2M苯基锂的二丁基醚溶液于-78℃下加到250mL含9.3g(45.4mmol)二甲硫醚溴化亚铜的THF中。搅拌1小时后，通过插管导入150mL含14.0g(38mmol)炔3-3的THF溶液。-78℃下反应搅拌2小时。使用饱和NH₄Cl水溶液终止反应，并使用EtOAc萃取。合并有机相，使用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，通过旋转蒸发浓缩，通过使用EtOAc/正己烷柱层析纯化，得到黄色油状的3-4。3-4的数据：LC/MS：rt＝3.03 & 3.28min；m/z＝363(M-THP+H)。

步骤4：3-[1-乙酰基-3-(5-溴-2-氟苯基)-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-基] 丙-1-醇(3-5)的合成

将1.22mL(25.2mmol)水合肼加到50mL含7.5g(16.8mmol)3- 4的吡啶溶液中，反应混合加热至90℃保温30分钟。待冷却到室温后，将反应物置于冰浴中，滴加5.96mL(83.8mmol)乙酰氯。移去冰浴，反应室温下搅拌过夜，倒入含有EtOAc和盐水的分液漏斗中。分相，有机相使用1M HCl洗涤2次，使用盐水洗涤1次，Na₂SO₄干燥，通过旋转蒸发浓缩。将残余物重新悬浮于甲苯2次，并浓缩共沸去除任何残留的吡啶。将残余物溶于200mL甲醇，加入大约2g对甲苯磺酸。室温下搅拌2小时后，通过旋转蒸发去除大部分溶剂，残余物在饱和NaHCO₃水溶液和EtOAc间分相。分相后，使用NaHCO₃再次洗涤有机相，然后使用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，通过旋转蒸发浓缩。残余物使用EtOAc/正己烷通过硅胶柱层析纯化，得到白色固体3-5。消旋3-5的数据：¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ8.15(m，1H)，7.4-7.2(m，6H)，7.0(m，IH)，3.8-3.7(m，2H)，3.6(m，1H)，3.45(m，1H)，2.9(m，1H)，2.45(s，3H)，2.3(m，1H)，1.7-1.5(m，2H)ppm。HRMS(ES)C₂₀H₂₀BrEN₂O₂的计算值419.0765，实测值419.0769。

步骤4a：3-[(5S)-1-乙酰基-3-(5-溴-2-氟苯基)-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡 唑-5-基]丙醇(3-6)

在Chiralcel OJ 5cm×50cm柱上进行3-5对映体的拆分，使用100％MeOH以50mL/min流速洗脱。分析条件：Chiralcel OJ 4.6×250mm柱，使用100％MeOH以1.0mL/min流速洗脱，保留时间4.73分钟(不希望的)和6.0分钟(希望的)。

步骤5：3-[(5S)-1-乙酰基-3-(5-溴-2-氟苯基)-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑- 5-基]丙醛(3-6)

N₂下将218mg(0.515mmol)Dess-Martin Periodinane加到2.0mL含180mg(0.429mmol)3-5的DCM溶液中。搅拌30分钟后，通过缓慢加入饱和Na₂SO₃水溶液之后加入饱和NaHCO₃水溶液终止反应。将混合物搅拌15分钟，倒入EtOAc中并分相。有机相使用饱和Na₂SO₃-饱和NaHCO₃溶液(1∶1)、水、盐水洗涤，然后使用Na₂SO₄干燥，浓缩得到白色粉末3-6。

3-6的数据：¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ9.82(m，1H)，8.08(m，1H)，7.48(m，1H)，7.36(m，2H)，7.27(m，3H)，6.99(m，1H)，3.49(m，2H)，3.16(m，1H)，2.60(m，1H)，2.50(m，1H)，2.45(s，3H)ppm。LC-MS：rt＝3.06min；m/z＝417(M+1)。

步骤6：1-乙酰基-4-{3-[(5S)-1-乙酰基-3-(5-溴-2-氟苯基)-5-苯基-4，5- 二氢-1H-吡唑-5-基]丙基}哌嗪(3-7)

Ar下向1.0mL含57mg(0.137mmol)3-6的无水DCE溶液中加入26.3mg(0.206mmol)1-乙酰基哌嗪，随后加入58.1mg(0.274mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物搅拌过夜，使用饱和NaHCO₃水溶液并添加少量DCM终止反应。使用DCM再次萃取水相，将有机相直接装载于硅胶柱，使用正己烷、EtOAc和EtOH-NH₄OH-H₂O(20∶1∶1)的混合物进行快速层析，得到白色固体3-7。

3-7的数据：¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ8.09(m，1H)，7.47(m，1H)，7.33(m，2H)，7.24(m，3H)，6.99(m，1H)，3.59(m，3H)，3.44(m，3H)，2.87(m，1H)，2.46-2.36(m，9H)，2.18(m，IH)，2.08(s，3H)，1.49(m，2H)ppm。LC-MS：rt＝2.10min，m/z＝529(M+1)。HRMS(ES)C₂₆H₃₀BrFN₄O₂(M+H)的计算值529.1609，实测值529.1632。

步骤7：1-乙酰基-4-(3-{(5S)-1-乙酰基-3-[2-氟-5-(三甲基甲硅烷基)苯 基]-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-基]丙基}哌嗪(3-8)

-78℃下向0.75mL含53mg(0.100mmol)3-7的无水THF溶液中滴加60μL(0.150mmol)2.5M正丁基锂的正己烷溶液。随后立即加入51μL(0.400mmol)氯三甲基甲硅烷，除去冷却浴，将反应物温热到室温。30分钟后使用饱和NH₄Cl水溶液终止反应，在EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。使用水、盐水洗涤有机相，使用Na₂SO₄干燥，浓缩。使用CH₃CN/H₂O(具有0.1％TFA)通过反相制备型HPLC纯化残余物。将含有目的产物的级分倒入饱和NaHCO₃水溶液中，使用EtOAc萃取，浓缩得到澄清、无色油状的游离碱(3-8)。

(3-8)的数据：¹HNMR(500MHz，CDCl₃)δ8.05(m，1H)，7.52(m，1H)，7.35-7.22(m，5H)，7.08(m，1H)，3.61(m，3H)，3.47(m，3H)，2.88(m，1H)，2.48-2.38(m，9H)，2.19(m，1H)，2.07(s，3H)，1.52(m，2H)，0.30(s，9H)ppm。LC-MS：rt＝2.11min，m/z＝523.2(M+1)。HRMS(ES)C₂₉H₃₉FN₄O₂Si(M+H)的计算值523.2899，实测值523.2865。

序列表

<110>Merck & Co.，Inc.

Coleman，Paul J.

Cox，Christopher D.

Hartman，George D.

<120>有丝分裂驱动蛋白抑制剂

<130>21833

<160>2

<170>FastSEQ for Windows Version 4.0

<210>1

<211>42

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>完全合成核苷酸序列

<400>1

gcaacgatta atatggcgtc gcagccaaat tcgtctgcga ag                    42

<210>2

<211>60

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>完全合成核苷酸序列

<400>2

gcaacgctcg agtcagtgat gatggtggtg atgctgattc acttcaggct tattcaatat 60

Claims (9)

1.一种式I的化合物或其药物可接受的盐或立体异构体，

其中

a为0或1；

b为0或1；

m为0、1或2；

n为0或1；

p为0、1、2或3；

q为0、1或2；

u为1、2、3、4或5；

R¹选自：

1)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)O_bC₁-C₁₀烷基，

2)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)O_b芳基，

3)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)O_bC₂-C₁₀烯基，

4)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)O_bC₂-C₁₀炔基，

5)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)O_bC₃-C₈环烷基，

6)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)O_b杂环基，

7)(C₁-C₆-亚烷基)_n(C＝X)NR^cR^c′，

8)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂NR^cR^c′，

9)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂C₁-C₁₀烷基，

10)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂C₂-C₁₀烯基，

11)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂C₂-C₁₀炔基，

12)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂-芳基，

13)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂-杂环基，

14)(C₁-C₆-亚烷基)_nSO₂C₃-C₈环烷基，

15)芳基，

16)杂环基；和

17)C₁-C₁₀烷基；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个选自R⁷的取代基取代；

R²独立选自：

1)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，

2)(C＝O)_aO_b芳基，

3)CO₂H，

4)卤素，

5)CN，

6)OH，

7)O_bC₁-C₆全氟烷基，

8)O_a(C＝O)_bNR⁹R¹⁰，

9)S(O)_mR^a，

10)S(O)₂NR⁹R¹⁰，

11)Si(R^c)₃；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代；

R³和R⁴独立选自：

1)H，

2)C₁-C₁₀烷基，

3)芳基，

4)C₂-C₁₀烯基，

5)C₂-C₁₀炔基，

6)C₁-C₆全氟烷基，

7)C₁-C₆芳烷基，

8)C₃-C₈环烷基，

9)杂环基，

10)Si(R^c)₃；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基和杂环基任选被一个或多个选自R⁷的取代基取代；或

连接在相同碳原子上的R³和R⁴联合形成-(CH₂)_u-，其中碳原子之一任选被选自O、S(O)_m、-N(R⁹)C(O)-和-N(COR¹⁰)-的部分代替；

R⁵选自：

1)H，

2)C₁-C₁₀烷基，

3)芳基，

4)C₂-C₁₀烯基，

5)C₂-C₁₀炔基，

6)C₁-C₆全氟烷基，

7)C₁-C₆芳烷基，

8)C₃-C₈环烷基，

9)杂环基，和

10)Si(R^c)₃；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基和杂环基任选被一个或多个选自R⁷的取代基取代；

R⁶选自：

1)氢，

2)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，

3)(C＝O)_aO_b芳基，

4)CO₂H，

5)卤素，

6)CN，

7)OH，

8)O_bC₁-C₆全氟烷基，

9)O_a(C＝O)_bNR⁹R¹⁰，

10)S(O)_mR^a，

11)S(O)₂NR⁹R¹⁰，和

12)Si(R^c)₃；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代；

R⁷为：

1)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，

2)(C＝O)_aO_b芳基，

3)C₂-C₁₀烯基，

4)C₂-C₁₀炔基，

5)(C＝O)_aO_b杂环基，

6)CO₂H，

7)卤素，

8)CN，

9)OH，

10)O_bC₁-C₆全氟烷基，

11)O_a(C＝O)_bNR⁹R¹⁰，

12)S(O)_mR^a，

13)S(O)₂NR⁹R¹⁰，

14)氧代，

15)CHO，

16)(N＝O)R⁹R¹⁰，

17)(C＝O)_aO_bC₃-C₈环烷基，或

18)Si(R^c)₃；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个选自R⁸的取代基取代；

R⁸选自：

1)(C＝O)_rO_s(C₁-C₁₀)烷基，其中r和s独立为0或1，

2)O_r(C₁-C₃)全氟烷基，其中r为0或1，

3)(C₀-C₆)亚烷基-S(O)_mR^a，其中m为0、1或2，

4)氧代，

5)OH，

6)卤素，

7)CN，

8)(C＝O)_rO_s(C₂-C₁₀)烯基，

9)(C＝O)_rO_s(C₂-C₁₀)炔基，

10)(C＝O)_rO_s(C₃-C₆)环烷基，

11)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-芳基，

12)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-杂环基，

13)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-N(R^b)₂，

14)C(O)R^a，

15)(C₀-C₆)亚烷基-CO₂R^a，

16)C(O)H，

17)(C₀-C₆)亚烷基-CO₂H，

18)C(O)NR⁹R¹⁰，

19)S(O)_mR^a，

20)S(O)₂NR⁹R¹⁰，

21)C(NH)NH₂；和

22)Si(R^c)₃；

所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被至多三个选自R^b、OH、(C₁-C₆)烷氧基、卤素、CO₂H、CN、O(C＝O)C₁-C₆烷基、氧代和N(R^b)₂的取代基取代；

R⁹和R¹⁰独立选自：

1)H，

2)(C＝O)O_bC₁-C₁₀烷基，

3)(C＝O)O_bC₃-C₈环烷基，

4)(C＝O)O_b芳基，

5)(C＝O)O_b杂环基，

6)C₁-C₁₀烷基，

7)芳基，

8)C₂-C₁₀烯基，

9)C₂-C₁₀炔基，

10)杂环基，

11)C₃-C₈环烷基，

12)SO₂R^a，和

13)(C＝O)NR^b ₂，

所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选被一个或多个选自R⁸的取代基取代；或者

R⁹和R¹⁰可以与它们所连接的氮一起形成每个环为3-7元的单环杂环或双环杂环，并且除了所述氮之外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子，所述单环杂环或双环杂环任选被一个或多个选自R⁸的取代基取代；

R^a为(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、芳基或杂环基；

R^b为H、(C₁-C₆)烷基、芳基、杂环基、(C₃-C₆)环烷基、(C＝O)OC₁-C₆烷基、(C＝O)C₁-C₆烷基或S(O)₂R^a，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选被一个或多个选自R⁷的取代基取代，

R^c为(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、芳基、杂环基、OH或OR^a；所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选被一个或多个选自R⁷的取代基取代，

X选自O、NR^e和S；

W选自：键、C＝O、C＝S和CH(OH)；

前提条件是在所述化合物中存在至少一个硅原子，进一步的前提条件是-W-R⁵不为-(C₁-C₆)烷基-O-Si[(C₁-C₆)烷基]₃。

2.权利要求1的化合物或其药物可接受的盐或立体异构体，所述化合物为式II

其中

a为0或1；

b为0或1；

m为0、1或2；

n为0或1；

p为0、1、2或3；

q为0或1；

R¹’选自：CF₃、NH₂、O_b(C₁-C₁₀)烷基、O_b(C₂-C₁₀)烯基、O_b(C₂-C₁₀)炔基、O_b(C₃-C₈)环烷基、O_b(C₀-C₆)亚烷基芳基、O_b(C₀-C₆)亚烷基杂环基、O_b(C₀-C₆)亚烷基-NR⁹R¹⁰、O_b(C₁-C₃)全氟烷基、(C₀-C₆)亚烷基-CO₂R^a和(C₀-C₆)亚烷基-CO₂H；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基任选被一至三个选自R⁷的取代基取代；或

R²独立选自：

1)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，

2)(C＝O)_aO_b芳基，

3)CO₂H，

4)卤素，

5)CN，

6)OH，

7)O_bC₁-C₆全氟烷基，

8)O_a(C＝O)_bNR⁹R¹⁰，

9)S(O)_mR^a，

10)S(O)₂NR⁹R¹⁰，

11)Si(R^c)₃；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代；

R⁵选自：

1)H，

2)C₁-C₁₀烷基，

3)芳基，

4)C₂-C₁₀烯基，

5)C₂-C₁₀炔基，

6)C₁-C₆全氟烷基，

7)C₁-C₆芳烷基，

8)C₃-C₈环烷基，

9)杂环基，和

10)Si(R^c)₃；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、芳烷基和杂环基任选被一至三个选自R⁷的取代基取代；

R⁶选自：

1)氢，

2)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，

3)(C＝O)_aO_b芳基，

4)CO₂H，

5)卤素，

6)CN，

7)OH，

8)O_bC₁-C₆全氟烷基，

9)O_a(C＝O)_bNR⁸R⁹，

10)S(O)_mR^a，

11)S(O)₂NR⁸R⁹，

12)Si(R^c)₃；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个、两个或三个选自R⁷的取代基取代；

R⁷为：

1)(C＝O)_aO_bC₁-C₁₀烷基，

2)(C＝O)_aO_b芳基，

3)C₂-C₁₀烯基，

4)C₂-C₁₀炔基，

5)(C＝O)_aO_b杂环基，

6)CO₂H，

7)卤素，

8)CN，

9)OH，

10)O_bC₁-C₆全氟烷基，

11)O_a(C＝O)_bNR⁹R¹⁰，

12)S(O)_mR^a，

13)S(O)₂NR⁹R¹⁰，

14)氧代，

15)CHO，

16)(N＝O)R⁹R¹⁰，

17)(C＝O)_aO_bC₃-C₈环烷基，或

18)Si(R^c)₃；

所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一至三个选自R⁸的取代基取代；

R⁸选自：

1)(C＝O)_rO_s(C₁-C₁₀)烷基，其中r和s独立为0或1，

2)O_r(C₁-C₃)全氟烷基，其中r为0或1，

3)(C₀-C₆)亚烷基-S(O)_mR^a，其中m为0、1或2，

4)氧代，

5)OH，

6)卤素，

7)CN，

8)(C＝O)_rO_s(C₂-C₁₀)烯基，

9)(C＝O)_rO_s(C₂-C₁₀)炔基，

10)(C＝O)_rO_s(C₃-C₆)环烷基，

11)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-芳基，

12)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-杂环基，

13)(C＝O)_rO_s(C₀-C₆)亚烷基-N(R^b)₂，

14)C(O)R^a，

15)(C₀-C₆)亚烷基-CO₂R^a，

16)C(O)H，

17)(C₀-C₆)亚烷基-CO₂H，

18)C(O)N(R^b)₂，

19)S(O)_mR^a，

20)S(O)₂NR⁹R¹⁰，

21)C(NH)NH₂；和

22)Si(R^c)₃；

所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被至多三个选自R^b、OH、(C₁-C₆)烷氧基、卤素、CO₂H、CN、O(C＝O)C₁-C₆烷基、氧代和N(R^b)₂的取代基取代；

R⁹和R¹⁰独立选自：

1)H，

2)(C＝O)O_bC₁-C₁₀烷基，

3)(C＝O)O_bC₃-C₈环烷基，

4)(C＝O)O_b芳基，

5)(C＝O)O_b杂环基，

6)C₁-C₁₀烷基，

7)芳基，

8)C₂-C₁₀烯基，

9)C₂-C₁₀炔基，

10)杂环基，

11)C₃-C₈环烷基，

12)SO₂R^a，和

13)(C＝O)NR^b ₂，

所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选被一至三个选自R⁸的取代基取代；

R⁹和R¹⁰可以与它们所连接的氮一起形成每个环为3-7元的单环杂环或双环杂环，并且除了所述氮之外还任选含有一个或两个选自N、O和S的额外杂原子，所述单环杂环或双环杂环任选被一至三个选自R⁸的取代基取代；

R^a为(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、芳基或杂环基；

R^b为H、(C₁-C₆)烷基、芳基、杂环基、(C₃-C₆)环烷基、(C＝O)OC₁-C₆烷基、(C＝O)C₁-C₆烷基或S(O)₂R^a，所述烷基、芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个选自R⁷的取代基取代，

R^c为(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、芳基、杂环基、OH或OR^a；所述烷基、芳基、环烷基和杂环基任选被一至三个选自R⁷的取代基取代，

W选自：键和CH(OH)；

前提条件是在该化合物中存在至少一个硅原子，进一步的前提条件是-W-R⁵不为-(C₁-C₆)烷基-O-Si[(C₁-C₆)烷基]₃。

3.一种选自下列的化合物：

{2-[1-乙酰基-3-(2，5-二氟苯基)-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-基]乙基}(二甲基)甲硅烷醇；

{4-[1-乙酰基-3-(2，5-二氟苯基)-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-基]丁基}(二甲基)甲硅烷醇；

1-乙酰基-4-(3-{(5S)-1-乙酰基-3-[2-氟-5-(三甲基甲硅烷基)苯基]-5-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑-5-基}丙基)哌嗪；

或其药物可接受的盐或立体异构体。

4.一种药物组合物，所述组合物由权利要求1的化合物和药物可接受的载体组成。

5.一种在需要这种治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症的方法，所述方法由给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物组成。

6.权利要求5的治疗或预防癌症的方法，其中所述癌症选自脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌。

7.权利要求5的治疗或预防癌症的方法，其中所述癌症选自组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌。

8.一种使用权利要求1的化合物制备药物的方法，所述药物用于在需要这种治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症。

9.一种使用权利要求1的化合物制备药物的方法，所述药物用于在需要这种治疗的哺乳动物中抑制有丝分裂驱动蛋白KSP。