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CN101133036B - 可用作选择性雄激素受体调节剂(sarms)的新苯并咪唑衍生物 - Google Patents

可用作选择性雄激素受体调节剂(sarms)的新苯并咪唑衍生物 Download PDF

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CN101133036B CN2005800406777A CN200580040677A CN101133036B CN 101133036 B CN101133036 B CN 101133036B CN 2005800406777 A CN2005800406777 A CN 2005800406777A CN 200580040677 A CN200580040677 A CN 200580040677A CN 101133036 B CN101133036 B CN 101133036B
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Abstract

本发明涉及新的苯并咪唑衍生物、含它们的药用组合物，及它们在治疗由雄激素受体调节的病症和疾病中的用途。

Description

可用作选择性雄激素受体调节剂(SARMS)的新苯并咪唑衍生物
发明领域
本发明涉及新的苯并咪唑衍生物、包含它们的药用组合物及它们在治疗由雄激素受体调节的疾病和病症中的用途。更尤其是，本发明化合物可用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、AIDS、恶病质；用作雄性避孕药和/或雄性性功能(male performance)促进剂。
发明背景
雄激素是动物促蛋白合成甾体类激素，它可控制肌肉和骨质及生殖系统成熟、第二性征发育和维持雄性生育力。在妇女中，睾酮在大多数靶组织中转化为雌激素，但雄激素本身可对正常妇女生理例如脑产生作用。在血清中发现的主要雄激素是睾酮，它是组织例如睾丸和垂体中的有效化合物。在前列腺和皮肤中，通过5α-还原酶作用，睾酮转化为二氢睾酮(DHT)。DHT是比睾酮更有效的雄激素，因为它与雄激素受体结合更牢固。
如同所有甾体激素一样，雄激素与靶组织细胞内的特异性受体结合，在该情况下为雄激素受体。它是核受体转录因子家族的成员。雄激素与受体的结合将它激活，并导致它与靶基因相邻的DNA结合部位结合。在该处，它与辅激活蛋白和碱性转录因子相互作用以调节基因表达。因此，通过其受体，雄激素导致细胞中的基因表达改变。这些改变最终影响代谢产量、细胞分化和增殖，其结果可反映在靶组织生理中。
尽管临床上应用雄激素受体功能调节剂已有些时日，但甾体(Basaria，S.，Wahlstrom，J.T.，Dobs，A.S.，J.Clin Endocrinol Metab(2001)，86，pp5108-5117；Shahidi，NT.，Clin Therapeutics，(2001)，23，pp1355-1390)和非甾体(Newling，D.W.，Br.J.Urol.，1996，77(6)，pp776-784)化合物具有与它们的药理学参数相关的明显倾向性，包括男性乳房发育症、乳房触痛和肝毒性。此外，在使用香豆素进行抗凝血治疗的患者中出现药物-药物相互作用。最后，对苯胺过敏的患者可通过非甾体类抗雄激素类药物的代谢物得到改善。
雄激素受体的非甾体激动剂和拮抗剂可用于治疗各种疾病和病症。更尤其是，雄激素受体激动剂可用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生、妇女多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌和痤疮。雄激素受体拮抗剂可用于雄性避孕、提高雄性性功能和治疗癌症、AIDS、恶病质和其它病症。
尽管如此，对雄激素受体的小分子非甾体激动剂和/或拮抗剂仍然存在需求。我们现描述作为雄激素受体调节剂的新型系列苯并咪唑衍生物。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1选自氢、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-NO2、-C1-4烷基-N(RARB)、-C1-4烷基-CO2H、-(C1-4烷基)-X-R7、-CH2-芳基和-CH2-杂芳基；其中所述芳基或杂芳基(在-CH2-芳基和-CH2-杂芳基上)任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-OH、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S-C1-4烷基、-S-(卤代C1-4烷基)、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-O-芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-CO2H、-C(O)H、杂芳基或杂环烷基；
其中RA和RB独立选自氢或C1-4烷基；或者，RA和RB与它们键合的氮原子一起形成5元-7元芳族、部分不饱和或饱和环结构，任选含有1-2个选自O、S或N的另外杂原子；其中所述环结构任选被C1-4烷基取代；
其中X选自-S-、-SO-、SO2-、-O-SO2-、-O-、-C(OH)-、-C(＝N(OH))-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NRC、-NRC-C(O)-、-C(O)-NRC、-NRC-SO2-和-SO2-NRC-；其中RC选自氢或C1-4烷基；
其中R7选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、芳基、芳烷基、联苯基、环烷基、环烷基-(C1-4烷基)-、杂芳基、杂芳基-(C1-4烷基)-、杂环烷基和杂环烷基-(C1-4烷基)-；其中无论单独或作为取代基的一部分，所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2-(C1-4烷基)、-SO2-N(RD)2、芳基、杂芳基或杂环烷基；其中各RD独立选自氢或C1-4烷基；
条件是当X为O或NRC时，则R6不为C2-4烯基；
R2选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基和-NRE-C(O)-C1-4烷基；其中RE选自氢或C1-4烷基；
R3选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基和-NRF-C(O)-C1-4烷基；其中RF选自氢或C1-4烷基；
条件是R2或R3中至少一个不为氢；
a为0-1的整数；
R4选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和-C(O)-R8；
其中R8选自C1-4烷基、环烷基、环烷基-(C1-4烷基)-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-4烷基)-、杂环烷基和杂环烷基-(C1-4烷基)-；其中无论单独或作为取代基的一部分，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R5选自氢、卤素、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
R6选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-NO2、-C1-4烷基-N(RGRH)、C1-4烷基-CO2H、-(C1-4烷基)-Y-R9、-CH2-芳基和-CH2-杂芳基；其中芳基或杂芳基(在-CH2-芳基或-CH2-杂芳基上)任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2-C1-4烷基或-SO2-N(RJ)2；其中各RJ独立选自氢或C1-4烷基；
其中RG和RH独立选自氢或C1-4烷基；或者，RG和RH与它们键合的氮原子结合在一起形成5元-7元芳族、部分不饱和或饱和环结构，任选含有1-2个选自O、S或N的另外杂原子；其中所述环结构任选被C1-4烷基取代；
其中Y选自-S-、-SO-、SO2-、-O-SO2-、-O-、-C(OH)-、-C(＝N(OH))-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NRK-、-NRK-C(O)-、-C(O)-NRK-、-NRK-SO2-和-SO2-NRK-；其中RK选自氢或C1-4烷基；
其中R9选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、芳基、芳烷基、联苯基、环烷基、环烷基-(C1-4烷基)-、杂芳基、杂芳基-(C1-4烷基)-、杂环烷基和杂环烷基-(C1-4烷基)-；其中无论单独或作为取代基的一部分，所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2-(C1-4烷基)、-SO2-N(RL)2或-NRM-C(O)-C1-4烷基；其中各RL独立选自氢或C1-4烷基；其中RM选自氢或C1-4烷基；
条件是当Y为O或NRK时，则R9不为C2-4烯基；
条件是当R4为氢，R5为氢时，则R6不为C1-4烷基；
进一步的条件是当R1为氢；a为0；R4为氢，且R5为C1-4烷基时；则R6不为C1-4烷基；
进一步的条件是当R1为氢；a为0；R2为-O-C1-4烷基；R3为氢；R4为氢；R5为氢时；则R6不为-CH2-苯基，其中苯基被-O-C1-4烷基取代；
进一步的条件是当R1为氢，a为0，R4为氢，R5为氢时；则R6不为-CH2-(苯并咪唑基)，其中苯并咪唑基被1-2个选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基或-O-C1-4烷基。
本发明还涉及式(II)化合物或其药学上可接受的盐
Figure G200580040677720070530D000051
其中
R1选自氢、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-NO2、-C1-4烷基-N(RARB)、-C1-4烷基-CO2H、-(C1-4烷基)-X-R7、-CH2-芳基和-CH2-杂芳基；其中芳基或杂芳基(在-CH2-芳基和-CH2-杂芳基上)任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-OH、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S-C1-4烷基、-S-(卤代C1-4烷基)、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基、-O-芳烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-CO2H、-C(O)H、杂芳基或杂环烷基；
其中RA和RB独立选自氢或C1-4烷基；或者，RA和RB与它们键合的氮原子结合在一起形成5元-7元芳族、部分不饱和或饱和环结构，任选含有1-2个选自O、S或N的另外杂原子；其中所述环结构任选被C1-4烷基取代；
其中X选自-S-、-SO-、SO2-、-O-SO2-、-O-、-C(OH)-、-C(＝N(OH))-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NRC、-NRC-C(O)-、-C(O)-NRQC、NRC-SO2-和-SO2-NRC-；其中RC选自氢或C1-4烷基；
其中R7选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、芳基、芳烷基、联苯基、环烷基、环烷基-(C1-4烷基)-、杂芳基、杂芳基-(C1-4烷基)-、杂环烷基和杂环烷基-(C1-4烷基)-；其中无论单独或作为取代基的一部分，所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2-(C1-4烷基)、-SO2-N(RD)2、芳基、杂芳基或杂环烷基；其中各RD独立选自氢或C1-4烷基；
条件是当X为O或NRC时，则R6不为C2-4烯基；
R2选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基和-NRE-C(O)-C1-4烷基；其中RE选自氢或C1-4烷基；
R3选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、-SO-C1-4烷基、-SO2-C1-4烷基和-NRF-C(O)-C1-4烷基；其中RF选自氢或C1-4烷基；
条件是R2或R3中至少一个不为氢；
a为0-1的整数；
R10选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和-O-C(O)-R8；
其中R8选自C1-4烷基、环烷基、环烷基-(C1-4烷基)-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(C1-4烷基)-、杂环烷基和杂环烷基-(C1-4烷基)-；其中无论单独或作为取代基的一部分，所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；
R11选自氢和卤素；
或者，R10和R11与它们键合的碳原子结合在一起形成-C(O)-、C＝N(OH)或-C＝N(O-C1-4烷基)；
R12选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-NO2、-C1-4烷基-N(RGRH)、C1-4烷基-CO2H、-(C1-4烷基)-Y-R9、-CH2-芳基和-CH2-杂芳基；其中芳基或杂芳基(在-CH2-芳基或-CH2-杂芳基上)任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2-C1-4烷基或-SO2-N(RJ)2；其中各RJ独立选自氢或C1-4烷基；
其中RG和RH独立选自氢或C1-4烷基；或者，RG和RH与它们键合的氮原子结合在一起形成5元-7元芳族、部分不饱和或饱和环结构，任选含有1-2个选自O、S或N的另外杂原子；其中所述环结构任选被C1-4烷基取代；
其中Y选自-S-、-SO-、SO2-、-O-SO2-、-O-、-C(OH)-、-C(＝N(OH))-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NRK-、-NRK-C(O)-、-C(O)-NRK-、-NRK-SO2-和-SO2-NRK-；其中RK选自氢或C1-4烷基；
其中R9选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C2-4烯基、芳基、芳烷基、联苯基、环烷基、环烷基-(C1-4烷基)-、杂芳基、杂芳基-(C1-4烷基)-、杂环烷基和杂环烷基-(C1-4烷基)-；其中无论单独或作为取代基的一部分，所述环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、-S(O)0-2-(C1-4烷基)、-SO2-N(RL)2或-NRM-C(O)-C1-4烷基；其中各RL独立选自氢或C1-4烷基；其中RM选自氢或C1-4烷基；
条件是当Y为O或NRK时，则R9不为C2-4烯基；
条件是当R1为-CH2-苯基，其中苯基被-C(O)O-C1-4烷基或-CO2H取代；R2为甲基；R3为甲基；a为0；R10为氢；R11为氢时；则R12不为-CH2-苯基；
进一步的条件是当R1为-CH2-苯基，其中苯基被-C(O)O-C1-4烷基或-CO2H取代；R2和R3选择为(H和氟)、(氟和H)、(甲基、甲基)或(H和三氟甲基)；a为0-1的整数；R10为氢；R11为氢时；则R12不为C1-4烷基；
进一步的条件是当R1为氢或C1-4烷基；a为0；R10和R11与它们键合的碳原子结合在一起形成-C(O)-，R2或R3中一个为氢，且R2或R3中另一个选自卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基或硝基时，则R12不为C1-4烷基、被一个卤素取代的C1-4烷基或苄基；
进一步的条件是当R1为-CH2-苯基；a为0；R10和R11与它们键合的碳原子结合在一起形成-C(O)-，R2为氢；R3为硝基时，则R12不为C1-4烷基；
进一步的条件是当R1为氢；a为0；R2为-O-C1-4烷基，R3为-O-C1-4烷基；R10和R11与它们键合的碳原子结合在一起形成-C(O)-时；则R12不为苄基；
进一步的条件是当R1为-C1-4烷基-N(C1-4烷基)2；a为0；R2为-O-C1-4烷基；R3为-O-C1-4烷基；R10和R11与它们键合的碳原子结合在一起形成-C(O)-时，则R12不为苄基，其中苄基被卤素取代。
本发明的示例是药用组合物，该组合物含有药学上可接受的载体和本文中所述任何化合物。本发明的示例是药用组合物，该组合物由本文中所述任何化合物和药学上可接受的载体混合制备。本发明的示例是制备药用组合物的方法，该方法包括将本文中所述任何化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明的示例是在有需要的患者中治疗由雄激素受体调节的疾病和病症的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本文中所述任何化合物或药用组合物。
本发明的一个实例是在有需要的患者中治疗雄激素受体调节的病症或用于雄性避孕的方法，此类病症选自前列腺癌、良性前列腺增生、多毛症；该方法包括给予患者有效量的本文中所述任何化合物或药用组合物。
本发明的另一个实例是本文中所述任何化合物在制备药物中的用途，该药物用于在有需要的患者中治疗以下病症：(a)前列腺癌，(b)良性前列腺增生，(c)多毛症，(d)脱发，(e)神经性厌食症，(f)乳腺癌，(g)痤疮，(h)AIDS，(i)恶病质；用于(j)雄性避孕，或用于(k)提高雄性性功能。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物和式(II)化合物
Figure G200580040677720070530D000091
其中R1、R2、R3、a、R4、R5、R6、R10、R11和R12定义同本文，它们可用作选择性雄激素受体调节剂，用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、AIDS、恶病质；用作雄性避孕药和/或雄性性功能促进剂。本领域技术人员会认识到，某些式(I)化合物可能是相应式(II)化合物的代谢物。
本领域技术人员会认识到，某些变量(例如R1、R2、R3、a等)出现在式(I)化合物和式(II)化合物中。本领域技术人员还会认识到，其中为式(I)化合物的给定变量选择特定取代基，所述选择不应限制式(II)化合物的所述变量的范围。类似地，为式(II)化合物的给定变量选择特定取代基，不应限制式(I)化合物的所述变量的范围。
在本发明的一个实施方案中，R1选自氢、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-X-R7、-CH2-苯基和-CH2-杂芳基；其中苯基或杂芳基(在-CH2-苯基或-CH2-杂芳基上)任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-O-(卤代C1-4烷基)、-C1-4烷基-CN、硝基、氰基、-S-(卤代C1-4烷基)、-SO2-C1-4烷基、-O-CH2-苯基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)H、杂芳基或杂环烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自氢、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-X-R7、-CH2-苯基和-CH2-杂芳基；其中苯基或杂芳基(在-CH2-苯基或-CH2-杂芳基上)任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-O-(卤代C1-4烷基)、-C1-4烷基-CN、硝基、氰基、-S-(卤代C1-4烷基)、-SO2-C1-4烷基、-O-CH2-苯基、-C(O)O-C1-4烷基、-C(O)H、杂芳基或杂环烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自氢、-C1-4烷基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基和-C1-4烷基-S(O)0-2-C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自氢；C1-2烷基、-C1-2烷基-OH、-C1-2烷基-CN、-C1-2烷基-O-C1-2烷基和-C1-2烷基-S(O)0-2-C1-2烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自氢、-CH2-杂芳基和-C1-2烷基-X-R7。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自氢、-CH2-杂芳基和-CH2-C(O)-杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、氰基-甲基、甲氧基-甲基和甲硫基甲基。
在本发明的另一个实施方案中，R1选自以下基团：
1)氢；        2)甲基；     3)2-羟基   4)2-羟基-    5)氰基-甲
                           乙基-；    正丁基-；    基-；
6)甲氧基-     7)甲硫基-    8)甲磺酰   9)4-氯苯基   10)乙氧基-
甲基-；       甲基-；      基-甲基-； -磺酰基-甲   羰基-甲基
                                      基-；        -；
11)乙基-羰    12)苯基-羰   13)4-氟苯  14)4-溴苯基  15)4-氯苯基
基-甲基-；    基-甲基-；   基-羰基-甲 -羰基-甲基   -羰基-甲基
                           基-；      (methy)-；   -；
16)3-硝基     17)4-硝基苯  18)2-甲氧  19)3-甲氧基  20)2，4-二甲
苯基-羰基-    基-羰基-甲   基苯基-羰  苯基-羰基-   氧基苯基-羰
甲基-；       基-；        基-甲基-； 甲基-；      基-甲基-；
21)2-苯并     22)2-噻吩基  23)2-吡啶  24)3-吡啶基  25)2-(5-(2-
呋喃基-羰     -羰基-甲基   基-羰基-甲 -羰基-甲基   吡啶基)-噻
基-甲基-；    -；          基-；      -；          吩基)-羰基-
                                                   甲基-；
26)5-(2，3-二 27)3-苯基-5- 28)4-氟苯  29)4-氯苯氧  30)3-氟苯氧
氢苯并[1，4]  甲基-异噁唑  氧基-乙基  基-乙基-；   基-乙基-；
二氧杂环己    -4-基-羰基-  -；
烯基)-羰基-   甲基-；
甲基-；
31)4-氰基     32)4-苯甲    33)苄基；  34)2-氯苄    35)3-氯苄
苯氧基-乙     醛；                    基；         基；
基-；
36)4-氯苄  37)2-氟苄       38)3-氟苄 39)4-氟苄         40)2-溴苄
基；       基；            基；      基；              基；
41)4-溴苄  42)3-甲氧基     43)4-甲氧 44)3-甲基苄       45)3-三氟甲
基；       苄基；          基苄基；  基；基苄基；
46)4-三氟  47)3-三氟甲     48)4-三氟 49)2，3，4，5，6- 50)2-氰基甲
甲基苄基； 氧基苄基；      甲氧基苄  五氟苄基；        基苄基；
                           基；
51)3-氰基  52)2-甲氧基     53)4-氰基 54)2-硝基苄       55)3-硝基苄
甲基苄基； -5-硝基-苄      苄基；    基；              基；
           基；
56)4-硝基  57)4-三氟甲     58)4-甲基 59)4-苄氧基       60)4-乙氧基
苄基；     基-硫基-苄      磺酰基-苄 -苄基；           羰基-苄基；
           基；            基；
61)4-吡唑  62)4-[1，2，3]- 63)4-吡咯 64)3-(5-甲        65)2-吡啶基
基-苄基；  噻二唑-4-基-    基-苄基； 基-异噁唑         -甲基-；
           苄基；                    基)-甲基-；
66)3-吡啶  67)4-吡啶基     68)反式-丁-2-酮肟。
基-甲基-； -甲基-；和
在本发明的另一个实施方案中，R1选自氢和甲氧基-甲基-。
在本发明的另一个实施方案中，R1为氢。
在本发明的一个实施方案中，X选自-O-、S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-和-C(＝N(OH))-。
在本发明的另一个实施方案中，X选自-O-、-S-、-SO2-和-C(O)-。
在本发明的另一个实施方案中，X选自-O-、-S-和-SO2-。
在本发明的一个实施方案中，R7选自C1-4烷基、苯基、-CH2-苯基、杂芳基和杂环烷基；其中无论单独或作为取代基的一部分，苯基或杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、苯基或杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中，R7选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、苯基、苄基和杂芳基；其中苯基或杂芳基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-2烷基、-O-C1-2烷基、卤代C1-2烷基、硝基或氰基。
在本发明的一个实施方案中，R2选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氰基和硝基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-O-C1-4烷基和硝基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自卤素、-C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氰基和硝基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自卤素、C1-4烷基和卤代C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R2为卤素。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自氢、氯、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基和硝基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自氯和三氟甲基。
在本发明的另一个实施方案中，R2选自氟、氯和甲基。
在本发明的一个实施方案中，R3选自氢、卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氰基和硝基。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氰基和硝基。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自卤素、-C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氰基和硝基。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自卤素和氰基。
在本发明的另一个实施方案中，R3为卤素。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自氯、氟、甲基、甲氧基、氰基和硝基。
在本发明的另一个实施方案中，R3选自氯和氰基。
在本发明的另一个实施方案中，R3为氯。
在本发明的一个实施方案中，R2为卤素，R3为卤素。在本发明的另一个实施方案中，R2为氯，R3为氯。
在本发明的一个实施方案中，R4选自氢、C1-4烷基和
Figure G200580040677720070530D000141
在本发明的另一个实施方案中，R4选自氢、C1-4烷基和卤代C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R4选自氢和C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R4选自氢、甲基、乙基和
Figure G200580040677720070530D000142
在本发明的一个实施方案中，R5选自氢、卤素和C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R5选自氢、C1-4烷基和卤代C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R5选自氢和C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R5选自氢和甲基。
在本发明的一个实施方案中，R6选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-Y-R9和-CH2-苯基；其中苯基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-O-(卤代C1-4烷基)、硝基或氰基。
在本发明的另一个实施方案中，R6选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-Y-R9和-CH2-苯基；其中苯基任选被卤素取代。
在本发明的另一个实施方案中，R6选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-OH和-C1-4烷基-Y-R9。
在本发明的另一个实施方案中，R6选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基和-C1-4烷基-CN。
在本发明的另一个实施方案中，R6选自以下基团：
1)甲基；    2)氯-甲基   3)三氟甲    4)氰基-甲    5)羟基-甲
            -；         基；        基-；        基；
6)3-氟-苄   7)甲氧基-   8)乙氧基-   9)甲硫基-    10)乙硫基-
基-；       甲基-；     甲基-；     甲基-；      甲基-；
11)正丙硫   12)异丙硫   13)三氟乙   14)苄硫基-   15)4-氟苯硫
基-甲基-    基-甲基-；  基-硫基-甲  甲基-；      基-甲基-；
                        基-；
16)4-甲氧基 17)4-氯苄硫 18)4-氟苄硫 19)甲磺酰    20)乙磺酰
苄硫基-甲基 基-甲基-；  基-甲基-；  基-甲基-；   基-甲基-；
-；
21)正丙磺   22)异丙磺   23)三氟乙   24)4-氟苯磺  25)4-甲基苯
酰基-甲基   酰基-甲基   基磺酰基-甲 酰基-甲基    磺酰基-甲基
-；         -；         基-；       -；          -；
26)4-甲基苯 27)苯甲磺   28)4-氟苯甲 29)4-甲氧基  30)4-甲基羰
磺酰氧基-甲 酰基-甲基   磺酰基-甲基 苯甲磺酰基-  基氨基苯基-
基          -；         -；         -；甲基-；和 磺酰基-甲基
                                                 -。
在本发明的一个实施方案中，Y选自-O-、-S-、-SO-、-SO2-和-O-SO2-。
在本发明的另一个实施方案中，Y选自-O-、-S-和-SO2-。
在本发明的另一个实施方案中，R9选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、苯基和-CH2-苯基；其中无论单独或作为取代基的一部分，苯基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基或-NRM-C(O)-C1-4烷基；其中RM选自氢或C1-2烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R9选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基和-CH2-苯基；其中苯基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基或-O-C1-4烷基。
在本发明的一个实施方案中，R10选自氢、卤素、C1-4烷基和
Figure G200580040677720070530D000161
在本发明的另一个实施方案中，R10选自氢、C1-4烷基和卤代C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R10选自氢、氟、甲基和
Figure G200580040677720070530D000162
在本发明的另一个实施方案中，R10为氢。
在本发明的一个实施方案中，R11选自氢、卤素和C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R11选自氢和卤素。
在本发明的另一个实施方案中，R11选自氢和氟。
在本发明的另一个实施方案中，R11为氢。
在本发明的一个实施方案中，R10和R11与它们键合的碳原子结合在一起形成-C(O)-或-C(＝N(OH))-。
在本发明的另一个实施方案中，R10和R11与它们键合的碳原子结合在一起形成-C(O)-。
在本发明的一个实施方案中，R12选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C1-4烷基-CN、-C1-4烷基-OH、-C1-4烷基-Y-R9和-CH2-苯基；其中苯基任选被1-2个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-O-(卤代C1-4烷基)、硝基或氰基。
在本发明的另一个实施方案中，R12选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基和-C1-4烷基-CN。
在本发明的另一个实施方案中，R12选自C1-4烷基和卤代C1-4烷基。
在本发明的另一个实施方案中，R12选自甲基、正丙基、三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。
在本发明的另一个实施方案中，R12为三氟甲基。
在本发明的一个实施方案中，R2和R3各自不为氢。
在本发明的一个实施方案中，R1不为-CH2-苯基。
在本发明的一个实施方案中，当R4为氢，R5为氢或C1-4烷基时；则R6不为C1-4烷基。在本发明的另一个实施方案中，R5和R6各自不为C1-4烷基。在本发明的另一个实施方案中，R10和R11各自不为C1-4烷基。
在本发明的一个实施方案中，R6不为-CH2-苯基。在本发明的另一个实施方案中，R6不为-CH2-苯并咪唑基。
在本发明的一个实施方案中，R12不为-CH2-苯基。在本发明的另一个实施方案中，R12不为-CH2-苯并咪唑基。在本发明的还另一个实施方案中，R12不为C1-4烷基。
在本发明的一个实施方案中，在R10和R11与它们键合的碳原子结合在一起形成-C(O)-时，则R12不为C1-4烷基。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物选自下表1-3中所列的化合物。在本发明的另一个实施方案中，式(II)化合物选自下表4-6中所列的化合物。
本发明的另外实施方案包括以下那些实施方案：其中为一个或多个本文中定义的变量(即R1、R2、R3、a、R4、R5、R6、X、Y、R7、R8、R9、R10、R11、R12等)选择的取代基独立选择为任何单独取代基或取代基的任何子集，任何单独取代基或取代基的任何子集选自本文中定义全部列举的取代基。
本发明的代表化合物列于下表1-6。表1-3列出式(I)的代表化合物。表4-6列出式(II)的代表化合物。除非另外说明，在化合物中存在手性(stereogenic)中心(由符号″*″表示)时，制备的化合物为立体构型混合物。
表1：式(I)的代表化合物
Figure G200580040677720070530D000181
Figure G200580040677720070530D000201
a使外消旋化合物#59反应，得到非对映体-化合物#78和#107的混合物，然后将其分离。然后使分离的化合物#78和#107反应，得到化合物#82和#83，测得它们具有所示(-)和(+)旋光性。
表2：式(I)的代表化合物
Figure G200580040677720070530D000202
Figure DEST_PATH_GSB00000069235500011
b使外消旋化合物#59反应，得到非对映体-化合物#78和#102的混合物，然后将其分离。
表3：式(I)的代表化合物
Figure DEST_PATH_GSB00000069235500012
表4：式(II)的代表化合物
表5：式(II)的代表化合物
Figure DEST_PATH_GSB00000069235500022
Figure G200580040677720070530D000231
Figure G200580040677720070530D000241
Figure G200580040677720070530D000251
表6：式(II)的代表化合物
Figure G200580040677720070530D000252
除非另外说明，本文中使用的“卤素”应表示氯、溴、氟和碘。
在本文中无论单独，或作为取代基的一部分使用的术语“烷基”应包括直链和支链。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。类似地，“C1-4烷基”应表示含1-4个碳原子的以上定义的烷基链。
除非另外说明，本文中使用的术语“卤代C1-4烷基”应表示被一个或多个，优选1-3个卤素取代的任何以上定义的烷基链。优选，卤素选自氯或氟。合适的实例包括但不限于氯甲基、二氯甲基、氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。
除非另外说明，本文中使用的术语“烷氧基”和“-O-烷基”应表示上述直链或支链烷基的氧醚基团。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。类似地，“C1-4烷氧基”或“-O-C1-4烷基”应表示含1-4个碳原子的以上定义的氧醚基团。
除非另外说明，本文中使用的“芳基”应指未被取代的碳环芳基，例如苯基、萘基等。
除非另外说明，本文中使用的“芳烷基”应指被芳基例如苯基、萘基等取代的任何低级烷基，例如苄基、苯乙基-、苯基正丙基-、萘基甲基-等。本领域技术人员会认识到，术语“苄基”和“-CH2-苯基”在本说明书中交替使用。
除非另外说明，本文中使用的术语“环烷基”应表示任何稳定的3元-8元单环饱和环系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
除非另外说明，本文中使用的“杂芳基”应表示任何5元或6元单环芳环结构，含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有1-3个独立选自O、N和S的另外杂原子；或9或10元双环芳环结构，含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有1-4个独立选自O、N和S的另外杂原子。杂芳基可与环上的任何杂原子或碳原子连接，以便导致稳定结构。
合适的杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、purazolyl、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基等。
本文中使用的术语“杂环烷基”应表示任何5元-7元饱和或部分不饱和的单环环结构，含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有1-3个独立选自O、N和S的另外杂原子；或9元-10元饱和、部分不饱和或部分芳族双环环系统，含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有1-4个独立选自O、N和S的另外杂原子。杂环烷基可与环上的任何杂原子或碳原子连接，以便导致稳定结构。
合适的杂环烷基的实例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧杂环戊烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、吲哚啉基、色烯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基等。
本文中使用的符号″*″应表示存在手性中心。
当特定基团被“取代”(例如Phe、芳基、杂烷基、杂芳基)时，该基团可具有独立选自所列举取代基的一个或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基。
提及取代基时，术语“独立”表示当可存在一个以上的此类取代基时，此类取代基彼此可相同或不同。
为提供更准确的描述，本文中给出的某些定量表达不适合术语“约”。应理解，无论是否明确使用术语“约”，本文中给出的每个数量表示实际给出的值，且也表示基于本领域一般技能可合理推断的该给定值的近似值，包括由于该给定值的实验和/或测量条件所致的近似值。
除非另外说明，本文中使用的术语“非质子溶剂”应表示任何不提供质子的溶剂。合适的实例包括但不限于DMF、二噁烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯等。
除非另外说明，本文中使用的术语“离去基团”应表示在取代或置换反应期间脱离的带电荷或不带电荷的原子或基团。合适的实例包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基等。
除非另外说明，本文中使用的术语“氮保护基团”应表示可与氮原子连接以防止所述氮原子参与反应，且在反应后可容易除去的基团。合适的氮保护基团包括但不限于氨基甲酸酯-式-C(O)O-R基团，其中R为例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2＝CH-CH2-等；酰胺-式-C(O)-R′基团，其中R′为例如甲基、苯基、三氟甲基等；N-磺酰基衍生物-式-SO2-R″基团，其中R″为例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基-、2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯等。其它合适的氮保护基团可在教科书例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中找到。
按照本发明公开中使用的标准命名法，先描述指定为侧链的末端部分，然后从相邻官能团开始沿着连接点的方向依次描述。因此，例如“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基表示下式基团
Figure G200580040677720070530D000281
本领域技术人员还会认识到，某些取代基可用″-″开始或结尾，例如“乙基-羰基-甲基-”。为清楚原因，″-″的存在应表示取代基和分子其余部分之间的连接点。
在本说明书中，尤其流程和实施例中使用的缩写如下：
DCM＝二氯甲烷
DMAC＝N，N-二甲基乙酰胺
DME＝1，2-二甲氧基乙烷
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
EtOAc＝乙酸乙酯
mCPBA＝间氯-过氧苯甲酸
MeOH＝甲醇
NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮
Figure G200580040677720070530D000291
TEMPO＝2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基，自由基
THF＝四氢呋喃
本文使用的术语“患者”是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文使用的术语“治疗有效量”表示研究人员、兽医、医师或其他临床人员正在寻找的，在组织系统、动物或人中引起生物或医学反应的活性化合物或药物的量，生物或医学反应包括所治疗疾病或病症症状的缓解。
本文使用的术语“组合物”将包括含有特定量的特定成分的产品，和由特定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产品。
当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们因而可存在对映体。当化合物具有两个或多个手性中心时，它们还可存在非对映体。应理解，所有此类异构体及其混合物均包括在本发明范围内。另外，这些化合物的某些结晶形式可存在多晶型，因此多晶型物应包括在本发明中。此外，某些化合物可与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，此类溶剂合物也应包括在本发明范围内。
本领域技术人员会认识到，其中本发明反应步骤可在各种溶剂或溶剂系统中进行，所述反应步骤也可在合适的溶剂或溶剂系统的混合物中进行。
当制备本发明化合物的过程中产生立体异构体的混合物时，可通过常规技术例如制备层析法分离这些异构体。可制备这些化合物的外消旋形式，或可通过对映有择合成或拆分制备单一对映体。例如，可通过标准技术，例如通过与旋光性酸例如(-)-二-对甲苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰基-L-酒石酸形成盐，形成非对映体对，然后通过分级结晶，再产生游离碱，将这些化合物拆分为其成分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后通过层析分离并除去手性助剂，将这些化合物拆分。或者，可用手性HPLC柱将这些化合物拆分。
在制备本发明化合物的任何步骤期间，可能必须和/或需要保护所涉及任何分子上的敏感或活性基团。可通过常规保护基团，例如在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编著，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所述那些保护基团，达到该目的。可在随后适宜的阶段，用本领域中已知方法除去此类保护基团。
在其范围内，本发明包括本发明化合物的前药。一般而言，此类前药是此类化合物的官能衍生物，它们在体内可容易地转化为需要的化合物。因此，在本发明治疗方法中，术语“给药”应包括用具体公开的化合物，或用不能明确公开，但给予患者后，其在体内转化为具体化合物的化合物治疗所述各种病症。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法，在例如″Design of Prodrugs″，H.Bundgaard，Elsevier编著，1985中描述。
对于医药用途，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。但其它盐可用于制备本发明化合物或其药学上可接受的盐。化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，该酸加成盐可通过例如将化合物溶液与例如以下的药学上可接受的酸溶液混合形成：盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，当本发明化合物具有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括以下盐：
乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐、己雷琐辛盐、哈胺青霉素G(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸和碱包括以下：
酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸(actic acid)、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-hydrocy-乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、羟基乙酸、马尿酸(hipuricacid)、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸(sebaicacid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；和
碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苯乍生、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺青霉素G、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。
可按照流程1中所示方法，制备其中R4为氢的式(I)化合物。
Figure G200580040677720070530D000321
流程1
因此，在酸例如HCl、H2SO4、乙酸等的存在下，在水中，使适当取代的式(V)化合物与适当取代的式(VI)化合物反应，得到相应的式(Ia)化合物，式(V)化合物和式(VI)化合物均为已知化合物或通过已知方法制备的化合物。
或者，在亚硫酸氢钠的存在下，在水中，使适当取代的式(V)化合物与适当取代的式(VII)化合物反应，得到相应的式(Ia)化合物，式(V)化合物和式(VII)化合物均为已知化合物或通过已知方法制备的化合物。
或者，在
Figure G200580040677720070530D000331
或二氧化硅负载亚硫酰氯的存在下，使式(V)化合物与适当取代的式(VII)化合物按照已知方法反应，得到相应的式(Ia)化合物，式(V)化合物和式(VII)化合物均为已知化合物或通过已知方法制备的化合物。
又或者，按照已知方法，使式(V)化合物与适当取代的羧酸衍生物例如适当取代的酰氯或酸酐反应，然后按照已知方法，用有机酸例如甲苯磺酸或Lewis酸例如Al(CH3)3、(CH3CH2)2AlCl等处理，得到相应的式(Ia)化合物，羧酸衍生物为已知化合物或通过已知方法制备的化合物。
(也可参见例如Mayer，J.P.，Lweis，G.S.，McGee，C，Bankaitis-Davis，D.，Tetrahedron Letters.1998，39(37)第6655-6658页；BenAlloum，A.，Bougrin，k.，Soufiaoui，M.，Tetrahedron letters，2003，44(31)第5935-5937页；Beaulieu，P.L.，Hache，B.，Von Moos，E..Synthesis，2003(11)，第1683-1692页；和/或Matsushita，H.，Lee，S-H.，Joung，M.，Clapham，B.，Janda，K.D.，Tetrahedron Letters.200445(2)，第313-316页)。
在碱例如NaOH、KOH、NaH、K2CO3等的存在下，在极性非质子有机溶剂例如乙腈、THF、DMF等中，使式(Ia)化合物任选与适当取代的式(VIII)化合物或其中L为离去基团的适当取代的式(IX)化合物反应，得到相应的式(Ib)化合物，式(VIII)化合物和式(IX)化合物均为已知化合物或通过已知方法制备的化合物。
在有机溶剂例如THF、DMF、DCM、乙腈、甲苯等的存在下，使式(Ib)化合物任选与脱水剂例如Burgess氏盐等反应，得到相应的式(X)化合物。
在与水互溶的有机溶剂和水的混合物例如丙酮∶水；THF∶水；乙腈∶水；DMF∶水；二噁烷∶水等中，可任选使其中a为0的式(X)化合物进一步与1，3，5-三氯异氰酸反应，得到相应的式(XI)化合物。
在碱例如甲醇钠、叔丁醇钠、氢化钠等的存在下，在有机溶剂例如DMF、THF、二噁烷、甲醇等中，使式(XI)化合物与适当取代的式(XII)化合物反应，得到相应的式(Ic)化合物，式(XII)化合物为已知化合物或通过已知方法制备的化合物。
本领域技术人员会认识到，可按照以上流程1中所示方法，通过选择和用适当取代的式(XIII)化合物
Figure G200580040677720070530D000341
代替式(VI)化合物，得到相应的式(IIa)化合物
Figure G200580040677720070530D000342
类似地制备式(II)化合物，式(XIII)化合物为已知化合物或通过已知方法制备的化合物。
本领域技术人员还会认识到，然后可按以上流程1所示，式(IIa)化合物进一步任选用适当选择的R1基团取代。
本领域技术人员还会认识到，可按照已知方法，通过使其中R4为氢的相应式(I)化合物与适当取代的烷化剂或酰化剂反应，制备其中R4不为氢的式(I)化合物。
或者，可按照流程2中所示方法，制备式(I)化合物。
流程2
因此，在酸例如HCl、H2SO4、乙酸等的存在下，在水中，使适当取代的式(V)化合物与适当取代的式(XIV)化合物反应，得到相应的式(XV)化合物，式(V)化合物和式(XIV)化合物均为已知化合物或通过已知方法制备的化合物。
在酸例如硫酸等的存在下，在水性溶剂中，使式(XV)化合物与适当选择的氧化剂例如Na2Cr2O7等反应，得到相应的式(XVI)化合物。
或者，在溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯等中，在室温-110度，优选室温下；在Dess-Martin Periodinane的溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷等溶液中，在0℃-室温，优选室温下；或在(a)TEMPO，(b)漂白剂和(c)KBr或NaBr在有机溶剂例如THF、DME、二噁烷等中的混合物中，在约-40℃至约室温，优选在约-10℃至约0℃的低温下；使其中R5为氢的式(XV)化合物与适当选择的氧化剂例如MnO2反应，得到相应的式(XVI)化合物。
按照已知方法，使式(XVI)化合物与适当取代的其中M为MgBr或Li的式(XVII)化合物反应，得到相应的其中R1为氢的式(I)化合物，式(XVII)化合物为已知化合物或通过已知方法制备的化合物。
或者，在碱例如NaH、K2CO3、Na2CO3等的存在下，在有机溶剂例如DMF、DMAC、DMSO、NMP等中，使式(XVI)化合物与适当取代的其中L为合适的离去基团例如Br、I等的式(XVIII)化合物反应，得到相应的式(XIX)化合物，式(XVIII)化合物为已知化合物或通过已知方法制备的化合物。
按照已知方法，使式(XIX)化合物与适当取代的其中M为MgBr或Li的式(XVII)化合物反应，得到相应的其中R1不为氢的式(I)化合物，式(XVII)化合物为已知化合物或通过已知方法制备的化合物。
本领域技术人员会认识到，可按照以上流程2所示方法，通过选择和用适当取代的原料和试剂代替，可类似地制备式(II)化合物。
本领域技术人员还会认识到，可按照已知方法，由相应的其中R10和R11与它们键合的碳原子结合在一起形成-C(O)的式(II)化合物，制备其中R10和R11与它们键合的碳原子结合在一起形成选自-C＝N(OH)或-C＝N(O-C1-4烷基)的基团的式(II)化合物。
本发明还包括药用组合物，该组合物含有一种或多种式(I)和/或(II)化合物和药学上可接受的载体。可按照常规药学混合技术，通过使一种或多种化合物和药用载体充分混合，制备含有一种或多种本文中所述本发明化合物作为活性成分的药用组合物。根据期望的给药途径(例如口服、肠胃外)，载体可采取各种形式。因此，对于液体口服制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。还可用物质例如糖给固体口服制剂包衣或包肠溶衣，以便调节主要的吸收部位。对于肠胃外给药，载体通常由无菌水组成，可加入其它成分以增加溶解度或防腐。还可用水性载体和适当的添加剂制备注射混悬剂或溶液剂。
为制备本发明药用组合物，按照常规药学混合技术，使一种或多种本发明化合物作为活性成分与药用载体充分混合，根据给药需要的制剂形式例如口服或肠胃外例如肌内，载体可采取各种形式。在制备口服剂型的组合物时，可使用任何常用的药物介质。因此，对于液体口服制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇、醇类、油类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如散剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为它们便于给药，所以片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，在此类情况下，显然使用固体药用载体。如需要，可通过标准技术给片剂包糖衣或肠溶衣。对于肠胃外制剂，载体通常包括无菌水，例如为助溶或防腐目的，可加入其它成分。也可制备注射混悬液，在这种情况下，可使用合适的液体载体、悬浮剂等。每剂量单位例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、一茶匙的量等的本文中药用组合物，含有释放上述有效剂量所需活性成分的量。每单位剂量单位例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、一茶匙的量等的本文中药用组合物，含有约50-100mg，并可按约0.5-5.0mg/kg/日，优选约1.0-3.0mg/kg/日剂量给药。但是，可根据患者的需要、所治疗病症的严重性和所使用的化合物改变这些剂量。可采用每日给药或周期性(post-periodic)给药。
优选，这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或混悬液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器装置或栓剂；用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于通过吸入或吹入给药。或者，可提供适合每周一次或每月一次给药的组合物形式；例如，活性化合物的不溶性盐例如癸酸盐可适合提供用于肌内注射的储库制剂。为制备固体组合物例如片剂，将主要的活性成分与药用载体例如常规压片用成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或胶，和其它药用稀释剂例如水混合，形成含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当称这些预制剂组合物均匀时，它表示活性成分均匀地分散在组合物中，以便该组合物可容易地分成同等有效的剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制剂组合物再分成含0.1-约500mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。新组合物的片剂或丸剂可包衣，或者混合，以提供具有长效作用优势的剂型。例如，片剂或丸剂可含有内剂量和外剂量组分，后者是包围前者的形式。通过肠溶层将这两种组分分开，肠溶层的作用是防止在胃中崩解，使内组分完整通过十二指肠或延迟释放。许多物质可用于这种肠溶层或肠溶衣，此类物质包括许多高分子酸以及此类物质例如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素。
其中可加入本发明新组合物，用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水或油混悬液和含有食用油例如棉仔油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳液；和酏剂以及相似的药用溶媒。适用于水性混悬液的分散剂或悬浮剂包括合成和天然胶，例如黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明中所述治疗由雄激素受体调节的疾病或病症的方法也可用药用组合物实施，所述组合物含有本文中定义的任何化合物和药学上可接受的载体。药用组合物可含有约0.01mg-500mg，优选约50-100mg化合物，且可组成任何适合所选择给药模式的形式。载体包括必要且惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣剂。适合口服给药的组合物包括固体形式，例如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊剂(各自包括即释、定时释放和缓释制剂)、颗粒剂和散剂；和液体形式，例如溶液剂、糖浆、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液、乳液和混悬液。
本发明化合物最好可按单个日剂量给药，或可将总日剂量分为每日2、3或4次的分剂量给予。另外，可按鼻内形式，通过局部使用合适的鼻内溶媒；或通过本领域普通技术人员熟知的透皮贴剂给予本发明化合物。为按透皮递药系统的形式给药，在整个剂量方案中，剂量自然以连续方式而非间断方式给予。
例如，对于按片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与口服无毒性药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等混合。此外，如需要或必要，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶例如阿拉伯胶、黄芪胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。
在适当调味的悬浮剂或分散剂例如合成和天然胶，例如黄芪胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等中的液体形式，对于肠胃外给药，需要无菌混悬液和溶液；当需要静脉内给药时，采用通常含有合适防腐剂的等渗制剂。
也可用脂质体递药系统例如小单层脂质体、大单层脂质体和多室脂质体的形式给予本发明化合物。脂质体可由各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
还可通过使用单克隆抗体释放本发明化合物，所述单克隆抗体作为单一载体与化合物分子偶联。也可使本发明化合物与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外，本发明化合物可与可生物降解类聚合物偶联，此类聚合物可用于实现药物的控制释放，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁烯酸(butyeric acid)、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
无论何时需要治疗由雄激素受体调节的疾病或病症，可按本领域中建立的剂量方案，以任何前述组合物给予本发明化合物。
产品的日剂量可在0.01-1,000mg/成人/日的宽范围内变化。对于口服给药，组合物优选按片剂形式提供，此类片剂含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分，根据所治疗患者的症状调整剂量。药物有效量一般以约0.01mg/kg-约300mg/kg体重/日的剂量水平提供。优选，该范围为约0.5-约5.0mg/kg体重/日，最优选，约1.0-约3.0mg/kg体重/日。可按照每日1-4次的方案给予此类化合物。
最佳的给药剂量可由本领域技术人员容易地确定，并随具体使用的化合物、给药模式、制剂强度、给药模式和疾病病症的发展而变化。此外，与所治疗具体患者有关的因素包括患者的年龄、体重、饮食和给药时间，将导致调整剂量的需要。
为帮助理解本发明，提出以下实施例，它们不会并且不应视为以任何方式对权利要求书中所描述的本发明进行限制。
实施例1
3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-3-羟基-丁腈
在-78℃下，将CH3CN加入正丁基锂的THF溶液(8ml)中，将混合物在-78℃下搅拌45分钟。向该溶液中加入1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-乙酮的THF溶液(6ml)，再将得到的混合物在-78℃下搅拌1/2小时。在0℃下搅拌6h后，加入水，将得到的溶液用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷10％-50％)，得到标题产物，为灰白色固体。
MS m/z(M+H)270
实施例2
2-(5.6-二氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基硫基)-丙-2-醇
Figure G200580040677720070530D000411
在室温下，向1-氯-2-(5，6-二氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇(249mg)的甲醇(5ml)溶液中加入2，2，2-三氟乙硫醇(109mg)和甲醇钠溶液(0.222ml 25％(重量)的MeOH溶液)。然后将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。粗产物经闪层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为棕色固体。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.96(s，1H)，7.88(s，1H)，6.12(s，1H)，4.53-4.61(m，2H)，3.48-3.54(m，2H)，3.31(ABq，2H，JAB＝13.3Hz，ΔvB＝71Hz)，1.69(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.0Hz).
实施例3
2-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-苯基甲磺酰基-丙-2-醇
Figure G200580040677720070530D000421
在室温下，向2-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-苯基甲硫基-丙-2-醇(76.5mg)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入mCPBA(69mg)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后用饱和NaHCO3(水溶液)将反应淬灭，用EtOAC萃取。粗产物经闪层析(10％-70％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.82(s，1H)，7.59-7.62(m，2H)，7.50(s，1H)，7.42-7.44(m，3H)，5.09(s，1H)，4.56(ABq，2H，JAB＝13.7Hz，ΔvAB＝137Hz)，4.02(s，3H)，3.86(ABq，2H，JAB＝15.1Hz，ΔvAB＝354Hz)，1.68(s，3H).
实施例4
2-(5，6-二氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙-2-醇
Figure G200580040677720070530D000422
在室温下，向2-(5，6-二氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苯基甲硫基)-丙-2-醇(97.6mg)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入mCPBA(93mg)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO3(水溶液)将反应淬灭，用EtOAc萃取。粗产物经闪层析(20％-60％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.81(s，1H)，7.51(s，1H)，7.24(ABq，2H，JAB＝8.6Hz，ΔvAB＝173Hz)，5.19(s，1H)，4.44(ABq，2H，JAB＝13.9Hz，ΔvAB＝149Hz)，4.41-4.69(m，2H)，3.85(ABq，2H，JAB＝15Hz，ΔvAB＝367Hz)，3.83(s，3H)，1.68(s，3H)，1.48(t，3H，J＝7.1Hz).
实施例5
2-(5，6-二氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-乙基硫基-丙-2-醇
Figure G200580040677720070530D000431
在室温下，向1-氯-2-(5，6-二氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇(161mg)的甲醇(5ml)溶液中加入乙硫醇(37mg)和甲醇钠(0.144ml25％(重量)的MeOH溶液)的溶液。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用NH4Cl(水溶液)淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经闪层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure G200580040677720070530D000432
7.80(s，1H)，7.45(s，1H)，4.43-4.64(m，2H)，3.77(s，1H)，3.35(ABq，2H，JAB＝13.6Hz，ΔvAB＝246Hz)，2.48-2.60(m，2H)，1.71(s，3H)，1.47(t，3H，J＝7.2Hz)，1.24(t，3H，J＝7.4Hz)
实施例6
2-(5，6-二氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2.2，2-三氟乙磺酰基)-丙-2-醇
Figure G200580040677720070530D000433
在室温下，向2-(5，6-二氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2，2，2-三氟乙基硫基)-丙-2-醇(101mg)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入mCPBA(106mg)。将得到的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，滤除干燥剂，浓缩。残渣进行层析，用10％-60％EtOAc/己烷作为洗脱液，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.74(s，1H)，7.50(s，1H)，4.87-5.01(m，1H)，4.83(s，1H)，4.41-4.66(m，2H)，4.16(ABq，2H，JAB＝15.4Hz，ΔvAB＝334Hz)，3.78-3.93(m，1H)，1.71(s，3H)，1.48(t，3H，J＝7.2Hz).
实施例7
2-(5.6-二氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-乙磺酰基-丙-2-醇
Figure G200580040677720070530D000441
在室温下，向2-(5，6-二氯-1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-乙硫基-丙-2-醇(134.8mg)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入mCPBA(164mg)。将得到的混合物在室温下搅拌16h。用饱和NaHCO3(水溶液)将反应淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，滤除干燥剂，浓缩。残渣经层析，用10％-60％EtOAc/己烷作为洗脱液，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.74(s，1H)，7.49(s，1H)，5.25(s，1H)，4.40-4.72(m，2H)，3.96(ABq，2H，JAB＝14.8Hz，ΔvAB＝289Hz)，3.00-3.26(m，2H)，1.74(s，3H)，1.47(t，3H，J＝7.2Hz)，1：41(t，3H，J＝7.8Hz).
实施例8
1-氯-2-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇
Figure G200580040677720070530D000451
在室温下，向5，6-二氯-1-甲基-2-异丙烯基-1H-苯并咪唑(2.5g)的丙酮(30ml)和水(6ml)溶液中加入三氯异氰脲酸(845mg)。将得到的混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。过滤除去干燥剂后，浓缩，得到橙色粗油状物。该粗产物经闪层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：
Figure G200580040677720070530D000452
7.97(s，1H)，7.90(s，1H)，6.22(s，1H)，4.04(m，2H)，4.01(s，3H)，1.68(s，3H)
实施例9
2-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-异丁基硫基-丙-2-醇
Figure G200580040677720070530D000453
在室温下，向1-氯-2-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇(408mg)的甲醇(10ml)溶液中加入2-甲基-1-丙硫醇(150mg)和甲醇钠(0.381ml 25％(重量)的MeOH溶液)的溶液。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩。粗产物经闪层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为浅橙色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure G200580040677720070530D000461
7.80(s，1H)，7.43(s，1H)，4.00(s，3H)，3.75(s，1H)，3.33(ABq，2H，JAB＝13.6Hz，ΔvAB＝248Hz)，2.36-2.51(m，2H)，1.73-1.83(m，1H)，1.70(s，3H)，0.95(d，6H，J＝6.8Hz)
MS(M+1)＝347.1；(M+Na)＝369.1.
实施例10
2-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2-甲基-丙-1-磺酰基)-丙-2-醇
Figure G200580040677720070530D000462
在室温下，向2-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-异丁基硫基-丙-2-醇(97mg)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入mCPBA(113mg)，然后搅拌过夜。将反应混合物用NaHCO3(水溶液)淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经闪层析(10％-70％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR.(300MHz，CDCl3)：
Figure G200580040677720070530D000463
7.73(s，1H)，7.48(s，1H)，5.17(s，1H)，4.02(s，3H)，3.96(ABq，2H，JAB＝14.9Hz，ΔvAB＝260Hz)，2.37(nonet，1H，J＝6.7Hz)，1.73(s，3H)，1.12(d，3H，J＝6.7Hz)，1.07(d，3H，J＝6.7Hz).
实施例11
2-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-乙基硫基-丙-2-醇
Figure G200580040677720070530D000464
在室温下，向1-氯-2-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇(141mg)的MeOH(4mL)溶液中加入乙硫醇(34mg)和甲醇钠(0.132ml 25％(重量)的MeOH溶液)的溶液。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩。粗产物经闪层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色结晶固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure G200580040677720070530D000471
7.80(s，1H)，7.43(s，1H)，4.00(s，3H)，3.74(s，1H)，3.34(ABq，2H，JAB＝13.7Hz，ΔvAB＝246Hz)，2.48-2.62(m，2H)，1.71(3，3H)，1.25(t，3H，J＝7.4Hz)
MS(M+1)＝319.0.
实施例12
N-{4-[2-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-羟基-丙基硫基]-苯基}-乙酰胺
Figure G200580040677720070530D000472
在室温下，向1-氯-2-(5，6-二氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-丙-2-醇(60mg)的MeOH(2ml)溶液中加入4-乙酰氨基苯硫酚(40mg)和甲醇钠(0.047ml 25％(重量)的MeOH溶液)的溶液。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。粗产物经闪层析(25％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：
Figure G200580040677720070530D000473
7.72(s，1H)，7.29(s，1H)，7.27(s，1H)，7.20(s，4H)，3.85(s，3H)，3.83(s，1H)，3.62(ABq，2H，JAB＝14Hz，ΔvAB＝179Hz)，2.16(s，3H)，1.76(s，3H)
MS(M+1)＝424.0；(M+Na)＝446.0
实施例13
5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000481
向4，5-二氯-1，2-苯二胺(25g)加入3，3，3-三氟丙酸(25ml)和4N HCl(90ml)。将得到的混合物加热至100℃过夜。将反应混合物用水淬灭，用浓NH4OH碱化，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。使粗产物经硅胶短柱过滤，用30％EtOAc/己烷洗脱，收集红色带。将组分浓缩，得到需要的标题化合物和4，5-二氯-1，2-苯二胺的混合物。将该粗物质溶于少量CH2Cl2，用己烷研磨，得到标题化合物，为棕褐色固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ12.92(br s，1H)，7.88(s，2H)，4.06(ABq，2H，JAB＝11Hz，ΔvAB＝19Hz).
实施例14
2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-苯基-乙酮
Figure G200580040677720070530D000482
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(301mg)的DMF(5ml)溶液中加入氢化钠(67mg 60％的油分散液)。将得到的混合物在室温下搅拌5min。向该深绿色溶液加入2-溴-苯乙酮(273mg)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.04-8.07(m，2H)，7.92(s，1H)，7.73-7.78(m，1H)，7.59-7.64(m，2H)，7.29(s，1H)，5.59(s，2H)，3.72(ABq，2H，JAB＝9.9Hz，ΔvAB＝17.2Hz).
实施例15
2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-(4-氟-苯基)-乙酮
Figure G200580040677720070530D000491
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(318mg)的DMF(5ml)溶液中加入氢化钠(71mg 60％油分散液)。将得到的混合物在室温下搅拌5min。向该深绿色溶液中加入2-溴-4′-氟苯乙酮(317mg)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为桃色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.07-8.12(m，2H)，7.92(s，1H)，7.25-7.32(m，3H)，5.56(s，2H)，3.72(ABq，2H，JAB＝9.9Hz，ΔvAB＝17.2Hz).
实施例16
2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-(4-硝基-苯基)-乙酮
Figure G200580040677720070530D000501
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(304mg)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(68mg 60％油分散液)。将得到的混合物在室温下搅拌5min。向该深绿色溶液中加入2-溴-4′硝基苯乙酮(348mg)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为橙色固体。
实施例17
2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酮
Figure G200580040677720070530D000502
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(317mg)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(71mg 60％油分散液)。将得到的混合物在室温下搅拌5min。向该深绿色溶液中加入2-溴-2′，4′-二甲氧基苯乙酮(382mg)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ7.97(s，1H)，7.96(s，1H)，7.78(d，1H，J＝7.0Hz)，6.67-6.70(m，1H)，5.75(s，2H)，4.13(ABq，2H，JAB＝11Hz，ΔvAB＝19Hz)，4.03(s，3H)，3.89(s，3H).
实施例18
5，6-二氯-1-甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000511
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(1g)的DMF(20mL)溶液中加入氢化钠(230mg 60％油分散液)。将得到的混合物在室温下搅拌5min。向该深绿色溶液中加入碘甲烷(815mg)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(5％-25％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为橙色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.85(s，1H)，7.46(s，1H)，3.80(ABq，2H，JAB＝9.9Hz，ΔvAB＝14Hz)，3.79(s，3H).
实施例19
[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸乙酯
Figure G200580040677720070530D000521
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(1g)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(85mg 60％油分散液)。将得到的混合物在室温下搅拌5min。向该深绿色溶液中加入溴乙酸乙酯(363mg)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(5％-30％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.40(s，1H)，4.86(s，2H)，4.26(q，2H，J＝7.1Hz)，3.79(ABq，2H，JAB＝9.9Hz，ΔvAB＝17.1Hz)，1.29(t，3H，J＝7.1Hz).
实施例20
1-苯并呋喃-2-基-2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酮
Figure G200580040677720070530D000522
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(460.5mg)的DMF(5ml)溶液中加入氢化钠(103mg 60％油分散液)。将得到的混合物在室温下搅拌5min。向该深绿色溶液中加入1-(1-苯并呋喃-2-基)-2-溴乙-1-酮(633mg)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.10(s，1H)，8.08(s，1H)，8.01(s，1H)，7.95(d，1H，J＝7.8Hz)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz)，7.62(t，1H，J＝7.4Hz)，7.44(1，1H，J＝7.4Hz)，6.05(s，2H)，4.23(ABq，2H，JAB＝10.6Hz，ΔvAB＝18.6Hz).
实施例21
5，6-二氯-1-(4-氟-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000531
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(301mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸钾粉末(298mg)和4-氟苄基溴(841mg)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为桃色固体。
MS(M-1)＝375.0。
实施例22
5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-苯并咪唑
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(355mg)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾粉末(548mg)和3-三氟甲基苄基溴(947mg)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为橙色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.62(d，1H，J＝8.0Hz)，7.48(t，1H，J＝7.8Hz)，7.36(s，1H)，7.30(s，1H)，7.05(d，1H，J＝8.1Hz)，5.45(s，2H)，3.73(ABq，2H，JAB＝9.7Hz，ΔvAB＝17Hz).
实施例23
5，6-二氯-1-五氟苯基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(354mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸钾粉末(545mg)和2，3，4，5，6-五氟甲基苄基溴(1.028g)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为棕褐色固体。
实施例24
5，6-二氯-1-(3-甲基-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000551
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(360mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸钾粉末(555mg)和3-甲基苄基溴(774mg)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体。
实施例25
5，6-二氯-1-吡啶-3-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000552
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(423mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸钾粉末(868mg)和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(615mg)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(15％-60％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为绿色固体。
实施例26
5，6-二氯-1-(4-硝基-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000561
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(355mg)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(110mg 60％油分散液)和4-硝基苄基溴(596mg)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为浅橙色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.20(d，2H，J＝8.8Hz)，7.92(s，1H)，7.26(s，1H)，7.16(d，2H，J＝8.8Hz)，5.50(s，2H)，3.75(ABq，2H，JAB＝9.7Hz，ΔvAB＝23Hz).
实施例27
2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙醇
Figure G200580040677720070530D000571
在-78℃下，向[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸乙酯(915mg)的甲苯(20mL)溶液中加入DiBAl-H(3.43ml1.5M的甲苯溶液)。将得到的混合物搅拌1小时。将反应混合物用Rochelle氏盐(水溶液)淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。将萃取液浓缩至甲苯溶液，加入乙醇(10mL)。向得到的溶液中加入NaBH4(533mg)。将得到的混合物搅拌5小时。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(15％-60％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.41(s，1H)，7.37(s，1H)，4.37(t，1H，J＝5.1Hz)，4.30(t，2H，J＝4.6Hz)，3.99-4.03(m，2H)，3.86(ABq，2H，JAB＝9.8Hz，ΔvAB＝17Hz).
实施例28
5，6-二氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000572
在0℃下，向2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙醇(171mg)、4-氟苯酚(92mg)和三苯膦(158mg)在甲苯(5ml)中的混合物中加入偶氮基二甲酸二乙酯(0.11ml)。将得到的混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl(水溶液)淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(4％-25％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
实施例29
5，6-二氯-1-[2-(3-氟-苯氧基)-乙基]-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，向2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙醇(164mg)、3-氟苯酚(88mg)和三苯膦(158mg)在甲苯(5ml)中的混合物中加入偶氮基二甲酸二乙酯(0.11ml)。将得到的混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl(水溶液)淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(4％-25％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86(s，1H)，7.55(s，1H)，7.16-7.24(m，1H)，6.64-6.71(m，1H)，6.47-6.58(m，2H)，4.59(t，2H，J＝4.8Hz)，4.25(t，2H，J＝5.0Hz)，3.99(ABq，2H，JAB＝9.9Hz，ΔvAB＝17Hz).
实施例30
5，6-二氯-1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000591
在0℃下，向2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙醇(153mg)、4-氯苯酚(94mg)和三苯膦(141mg)在甲苯(5ml)中的混合物中加入偶氮基二甲酸二乙酯(0.10ml)。将得到的混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl(水溶液)淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(4％-25％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状固体。
实施例31
5，6-二氯-1-(3-甲氧基-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000592
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(368mg)在DMF(5ml)的溶液中加入碳酸钾粉末(567mg)和3-甲氧基苄基溴(825mg)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，然后溶于CH2Cl2，用己烷研磨，得到标题化合物，为桃色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.37(s，1H)，7.26(t，1H，J＝6.7Hz)，6.86(dd，1H，J＝8.3，2.3Hz)，6.55(d，1H，J＝7.6Hz)，6.51(s，1H)，5.34(s，2H)，3.75(s，3H)，3.71(ABq，2H，JAB＝9.8Hz，ΔvAB＝17Hz).
实施例32
5，6-二氯-1-(2-甲氧基-5-硝基-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000601
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(387mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸钾粉末(596mg)和3-甲氧基-5-硝基-苄基溴(1.06g)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为桃色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.25(dd，1H，J＝9.1，2.7Hz)，7.91(s，1H)，7.58(d，1H，J＝2.5Hz)，7.33(s，1H)，7.03(d，1H，J＝9.1Hz)，5.37(s，2H)，4.01(s，3H)，3.82(ABq，2H，JAB＝9.7Hz，ΔvAB＝17Hz).
实施例33
4-{2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙氧基}-苄腈
Figure G200580040677720070530D000611
在0℃下，向2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙醇(142mg)、4-氰基苯酚(81mg)和三苯膦(143mg)在甲苯(5ml)中的混合物中加入偶氮基二甲酸二叔丁酯(125mg)。将得到的混合物在环境温度下搅拌过夜。向该混合物中加入2滴三氟乙酸，并搅拌4小时。将反应混合物用1N HCl(水溶液)淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(5％-30％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.88(s，1H)，7.57(s，1H)，7.58(d，2H，J＝8.6Hz)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，4.63(t，2H，J＝4.8Hz)，4.33(t，2H，J＝4.9Hz)，3.97(ABq，2H，JAB＝9.8Hz，ΔvAB＝17Hz).
实施例34
5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1-(3-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000621
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(495mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸钾粉末(763mg)和3-(三氟甲氧基)苄基溴(1.41g)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为棕色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.39(t，1H，J＝8.0Hz)，7.31(s，1H)，7.20(d，1H，J＝8.3Hz)，6.89(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.7Hz)，5.40(s，2H)，3.73(ABq，2H，JAB＝9.8Hz，ΔvAB＝17Hz).
实施例35
5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1-(4-三氟甲基硫基-苄基)-1H-苯并咪唑
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(434mg)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸钾粉末(669mg)和4-(三氟甲基硫基)苄基溴(596mg)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为棕色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.31(s，1H)，7.03(d，2H，J＝8.3Hz)，5.42(s，2H)，3.71(ABq，2H，JAB＝9.8Hz，ΔvAB＝17Hz).
实施例36
5，6-二氯-1-(2-硝基-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000631
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(319mg)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾粉末(491mg)1)和2-硝基苄基溴(768mg)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(5％-35％EtOAc/己烷)纯化，然后溶于CH2Cl2，用己烷研磨，得到标题化合物，为橙色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.49-7.61(m，2H)，7.24(s，1H)，6.42-6.45(m，1H)，5.83(s，2H)，3.74(ABq，2H，JAB＝9.7Hz，ΔvAB＝17Hz).
实施例37
5，6-二氯-1-(3-硝基-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(355mg)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(110mg 60％油分散液)和3-硝基苄基溴(596mg)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为红色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.22(d，1H，J＝7.8Hz)，7.96(d，1H，J＝11.8Hz)，7.94(s，1H)，7.56(t，1H，J＝7.9Hz)，7.27(s，1H)，7.21(s，1H，J＝7.7Hz)，5.50(s，2H)，3.76(ABq，2H，JAB＝9.5Hz，ΔvAB＝17Hz).
实施例38
5，6-二氯-1-(4-甲磺酰基-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000642
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(483mg)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾粉末(744mg)和4-甲基磺酰基苄基溴(1.68g)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(10％-40％-75％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.93(d，2H，J＝7.9Hz)，7.27(s，1H)，7.17(d，2H，J＝8.3Hz)，5.48(s，2H)，3.74(ABq，2H，JAB＝9.7Hz，ΔvAB＝17Hz)，3.06(s，3H).
实施例39
[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙腈
Figure G200580040677720070530D000651
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(356mg)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(79mg 60％油分散液)和碘乙腈(331mg)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，然后用CH2Cl2洗涤固体，得到标题化合物，为桃色固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ8.15(s，1H)，8.07(s，1H)，5.73(s，2H)，4.31(ABq，2H，JAB＝11Hz，ΔvAB＝19Hz).
实施例40
5，6-二氯-1-(2-甲基-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000661
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(583mg)的DMF(6mL)溶液中加入碳酸钾粉末(900mg)和2-甲基苄基溴(1.2g)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(10％-40％EtOAc/己烷)纯化，然后用己烷洗涤固体，得到标题化合物，为棕褐色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.29(s，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.04-7.10(m，1H)，6.31(d，1H，J＝7.9Hz)，5.33(s，2H)，3.65(ABq，2H，JAB＝9.8Hz，ΔvAB＝17Hz).
实施例41
5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1-(2-三氟甲基-苄基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000662
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(577mg)的DMF(6mL)溶液中加入碳酸钾粉末(890mg)和2-(三氟甲基)苄基溴(1.54g)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(5％-40％EtOAc/己烷)纯化，然后用己烷重结晶，得到标题化合物，为橙色-棕色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(s，1H)，7.80(d，1H，J＝7.2Hz)，7.38-7.48(m，2H)，7.29(s，1H)，6.44(d，1H，J＝7.5Hz)，5.58(s，2H)，3.68(ABq，2H，JAB＝9.7Hz，ΔvAB＝17Hz).
MS(M+1)＝427.0
实施例42
1-(2，4-双-三氟甲基-苄基)-5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000671
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(622mg)的DMF(7ml)溶液中加入碳酸钾粉末(958mg)和2，4-二(三氟甲基)-苄基溴(2.13g)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(5％-40％EtOAc/己烷)纯化，然后用己烷重结晶，得到标题化合物，为橙色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.05(s，1H)，7.97(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(s，1H)，6.59(d，1H，J＝8.2Hz)，5.63(s，2H)，3.71(ABq，2H，JAB＝9.7Hz，ΔvAB＝17Hz).
MS(M-1)＝492.9
实施例43
1-(2-苯磺酰基甲基-苄基)-5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000681
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(629mg)的DMF(7ml)溶液中加入碳酸钾粉末(969mg)和1-溴甲基-2-[苯基磺酰基)甲基]苄基溴(2.28g)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(5％-40％EtOAc/己烷)纯化，然后用己烷重结晶，得到标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.78(d，1H，J＝7.1Hz)，7.69-7.77(m，1H)，7.59(d，2H，J＝7.9Hz)，7.36(s，1H)，7.14-7.23(m，2H)，6.89(dd，1H，J＝6.8，1.5Hz)，6.32(dd，1H，J＝8.7，6.8，Hz)，5.69(s，2H)，4.44(s，2H)，3.76(ABq，2H，JAB＝9.8Hz，ΔvAB＝17Hz).
实施例44
1-联苯-2-基甲基-5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000691
向5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(521mg)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾粉末(802mg)和2-苯基苄基溴(1.43g)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥。粗产物经硅胶层析(5％-40％EtOAc/己烷)纯化，然后用Et2O/己烷重结晶，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.20-7.48(m，8H)，7.43(s，1H)，6.84(d，1H，J＝7.5Hz)，5.25(s，2H)，3.40(ABq，2H，JAB＝9.8Hz，ΔvAB＝17Hz).
实施例46
5，6-二氯-1-甲氧基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，将NaH(60％)(44.6mg，1.1153mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(200mg，0.7435mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。在0℃下，加入溴甲基甲基醚(139.4mg，0.09ml，1.1153mmol)。将反应温度升至25℃，搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-30％)，得到标题化合物，为棕色固体。
MSm/z(M+H)232
实施例47
5，6-二氯-1-甲基硫基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000701
在0℃下，将NaH(60％)(44.6mg，1.1153mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(200mg，0.7435mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。在0℃下，加入氯甲基甲基硫醚(108mg，0.092ml，1.1153mmol)。将反应温度升至25℃，将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-30％)，得到标题化合物，为黄色固体。
MSm/z(M+H)329，(M-H)327
实施例48
5，6-二氯-1-甲磺酰基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000702
将
Figure G200580040677720070530D000711
(614.8mg，1mmol)溶于水(10ml)，用NaHCO3将pH调至pH 7。然后向溶液中加入硫酸氢四丁基铵(20mg)。在室温下，将得到的溶液加入按实施例47制备的5，6-二氯-1-甲基硫基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(109.6mg，0.33mmol)的EtOAc(4ml)溶液中。加入
Figure G200580040677720070530D000712
溶液(608.87mg)，直至反应完全。将得到的混合物用1N NaOH洗涤，然后用EtOAc萃取。将有机层用15％NaCl洗涤，经MgSO4干燥，将溶剂减压蒸馏除去，得到标题化合物，为黄色固体。
MS m/z(M+H)361
实施例49
1-(4-溴-苯基)-2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酮
Figure G200580040677720070530D000713
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将2，4′-二溴苯乙酮(417mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-55％)，得到标题化合物，为黄色固体。
MS m/z(M-H)464。
实施例50
1-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-丁-2-酮
Figure G200580040677720070530D000721
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下将1-溴-2-丁酮(226.5mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-55％)，得到标题化合物，为灰白色固体。
MS m/z(M+H)339。
实施例51
1-(4-氯-苯基)-2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酮
Figure G200580040677720070530D000731
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将2-溴-4′-氯苯乙酮(350.25mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-60％)，得到标题化合物，为乳白色固体。
MS m/z(M+H)421，(M-H)419。
实施例52
2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-(3-甲氢基-苯基)-乙酮
Figure G200580040677720070530D000732
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将2-溴-3′-甲氧基苯乙酮(343.5mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-60％)，得到标题化合物，为黄色固体。
MS m/z(M-H)415。
实施例53
2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-吡啶-3-基-乙酮
在0℃下，将NaH(60％)(120mg，3mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑)(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将2-溴-1-吡啶-3-基乙-1-酮氢溴酸盐(421.43mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷30％-100％)，得到标题化合物，为灰白色固体。
MS m/z(M-H)386。
实施例54
2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-乙酮
Figure G200580040677720070530D000751
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将2-溴-1-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-1-乙酮(423.24mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷50％-100％)，得到标题化合物，为黄色固体。
MS m/z(M-H)468。
实施例55
2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-(2-甲氧基-苯基)-乙酮
Figure G200580040677720070530D000761
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将2-溴-2′-甲氧基-苯乙酮(350.25mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷5％-60％)，得到标题化合物，为黄色固体。
MSm/z(M-H)415。
实施例56
2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-噻吩-2-基-乙酮
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑)(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将2-溴-1-(2-噻吩基)-1-乙酮(307.5mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-60％)，得到标题化合物，为棕色固体。
MS m/z(M+H)393，(M-H)391。
实施例57
2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-吡啶-2-基-乙酮
Figure G200580040677720070530D000771
在0℃下，将NaH(60％)(120mg，3mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将2-溴-1-(2-吡啶基)-1-乙酮氢溴酸盐(421.4mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-70％)，得到标题化合物，为黄色固体。
MS m/z(M+H)388，(M-H)386。
实施例58
2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-(3-硝基-苯基)-乙酮
Figure G200580040677720070530D000781
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将2-溴-3′-硝基苯乙酮(366mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-70％)，得到标题化合物，为浅棕色固体。
MS m/z(M-H)430。
实施例59
2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-(4-硝基-苯基)-乙酮
Figure G200580040677720070530D000791
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将2-溴-4′-硝基苯乙酮(366mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-70％)，得到标题化合物，为浅棕色固体。
MS m/z(M+H)432，(M-H)430。
实施例60
1-苄基-5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000792
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将苄基溴(256.5mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-40％)，得到标题化合物，为浅棕色固体。
MS m/z(M+H)359，(M-H)357。
实施例61
5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000801
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将4-(三氟甲基)-苄基溴(358.5mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-50％)，得到标题化合物，为灰白色固体。
MS m/z(M+H)427。
实施例62
5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000811
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将4-(三氟甲氧基)-苄基溴(382.5mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-60％)，得到标题化合物，为棕色固体。
MSm/z(M+H)443。
实施例63
5，6-二氯-1-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，将NaH(60％)(120mg，3mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将2-(溴甲基)-吡啶氢溴酸盐(379.5mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷30％-100％)，得到标题化合物，为黄色固体。
MS m/z(M+H)360。
实施例64
 2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酮
Figure G200580040677720070530D000821
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将2-溴-1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙-1-酮(385.5mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。将残渣用DCM研磨，得到标题化合物，为黄色固体。
MS m/z(M-H)443。
实施例65
5，6-二氯-1-吡啶-4-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000831
在0℃下，将NaH(60％)(120mg，3mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将4-(溴甲基)-吡啶氢溴酸盐(379.5mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷(30％-100％)，得到标题化合物，为白色固体。
MS m/z(M+H)360。
实施例66
3-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基甲基]-苄腈
Figure G200580040677720070530D000841
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将α-溴-间甲苯基氰(294mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷，0％-60％)，得到标题化合物，为灰白色固体。
MS m/z(M+H)384；(M-H)382。
实施例67
2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基甲基]-苄腈
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将α-溴-邻甲苯基氰(294mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷，0％-60％)，得到标题化合物，为灰白色固体。
MS m/z(M+H)384。
实施例68
2-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-1-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)-乙酮
Figure G200580040677720070530D000851
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将2-溴-1-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)乙-1-酮(420mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-60％)，得到标题化合物，为白色固体。
MS m/z(M+H)466。
实施例69
4-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基甲基]-苄腈
Figure G200580040677720070530D000861
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将α-溴-对甲苯基氰(294mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-60％)，得到标题化合物，为棕色固体。
MS m/z(M-H)381。
实施例70
5，6-二氯-1-(2-氟-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000862
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将2-氟苄基溴(283.5mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-60％)，得到标题化合物，为浅黄色固体。
MS m/z(M+H)377。
实施例71
5，6-二氯-1-(3-氟-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000871
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将3-氟苄基溴(283.5mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-60％)，得到标题化合物，为灰白色固体。
MS m/z(M+H)377。
实施例72
5，6-二氯-1-(3-氯-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000881
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将3-氯苄基溴(308.25mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-60％)，得到标题化合物，为黄色固体。
MS m/z(M+H)393。
实施例73
5，6-二氯-1-(4-氯-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000882
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将4-氯苄基溴(308.25mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-60％)，得到标题化合物，为黄色固体。
MS m/z(M-H)393。
实施例74
5，6-二氯-1-(2-氯-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000891
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将2-氯苄基溴(283.5mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-60％)，得到标题化合物，为灰白色固体。
MS m/z(M+H)393。
实施例75
5，6-二氯-1-(4-吡唑-1-基-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将1-[4-(溴甲基)-苯基]-1H-吡唑(356mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-60％)，得到标题化合物，为黄色固体。
MSm/z(M+H)425。
实施例76
5，6-二氯-1-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000911
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将4-[4-(溴甲基)-苯基]-1，2，3-噻唑(382.7mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-60％)，得到标题化合物，为黄色固体。
MS m/z(M+H)443。
实施例77
5，6-二氯-1-(5-甲基-异噁唑-4-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将3-(溴甲基)-5-甲基异噁唑(264mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-60％)，得到标题化合物，为黄色固体。
MS m/z(M-H)363。
实施例78
5，6-二氯-1-(4-吡咯-1-基-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000921
在0℃下，将NaH(60％)(60mg，1.5mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将1-[4-(溴甲基)苯基]-1H-吡咯(354mg，1.5mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-70％)，得到标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(300Hz，d6.DMSO)δ4.26(ABq，2H，JAB＝10.7Hz，ΔvAB＝18Hz)，5.65(s，2H)，6.24(t，2H，J＝2.1Hz)，7.20(d，2H，J＝8.6Hz)，7.34(t，2H，J＝2.2Hz)，7.55(d，2H，J＝8.6Hz)，7.90(s，1H)，8.02(s，1H).
实施例79
-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-丁-2-酮肟
将1-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-丁-2-酮(339mg，1mmol)、盐酸羟胺(227.5mg，3.25mmol)和吡啶(3ml)的乙醇(3ml)溶液加热至70℃，保持5小时。然后将反应混合物倾入水中，用EtOAc萃取。将有机层用15％NaCl、盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-60％)，得到标题化合物，为白色固体。
MS m/z(M-H)354。
实施例80
1-(4-苄氧基-苄基)-5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000941
在0℃下，将NaH(60％)(120mg，3mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(538mg，2mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将4-苄氧基-苄基氯(698mg，3mmol)和碘化钾(498mg，3mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-70％)，得到标题化合物，为黄色固体。
MS m/z(M-H)463。
实施例81
5，6-二氯-1-(4-甲氧基-苄基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D000942
在0℃下，将NaH(60％)(120mg，3mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(538mg，2mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将4-甲氧基-苄基氯(470mg，3mmol)和碘化钾(498mg，3mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-70％)，将溶剂减压蒸馏除去，将残渣溶于DCM。将得到的溶液用己烷稀释。将沉淀过滤，干燥，得到标题化合物，为灰白色固体。
MS m/z(M+H)389；(M-H)387。
实施例82
1-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-丁-2-醇
Figure G200580040677720070530D000951
将硼氢化钠(11.16mg，0.2949mmol)加入甲醇(5ml)中。气泡产生停止后，加入1-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基]-丁-2-酮(19170-168)(100mg，0.2949mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将得到的混合物倾入水中，然后用EtOAc萃取。有机层经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去，得到标题化合物，为灰白色固体。
MS m/z(M+H)341。
实施例83
1-(4-溴-苄基)-5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，将NaH(60％)(120mg，3mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(538mg，2mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将4-溴-苄基溴(749.8mg，3mmol)和碘化钾(498mg，3mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，然后用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-60％)，得到标题化合物，为浅棕色固体。
MS m/z(M+H)438。
实施例84
4-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基甲基]-苯甲酸乙酯
Figure G200580040677720070530D000962
在0℃下，将NaH(60％)(120mg，3mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(538mg，2mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将4-(溴甲基)-苯甲酸乙酯(729.3mg，3mmol)和碘化钾(498mg，3mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-60％)，得到标题化合物，为灰白色固体。
1H-NMR(300Hz，d6.DMSO)δ1.29(t，3H，J＝7.1Hz)，4.22(ABq，2H，JAB＝10.6Hz，ΔvAB＝18.4Hz)，4.29(q，2H，J＝7.1Hz)，5.75(s，2H)，7.20(d，2H，J＝8.3Hz)，7.84(s，1H)，7.92(d，2H，J＝8.4Hz)，8.03(s，1H).
实施例85
1-(2-溴-苄基)-5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
在0℃下，将NaH(60％)(120mg，3mmol)加入二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑、5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吲哚(538mg，2mmol)的DMF(5ml)溶液中。将得到的混合物在0℃下搅拌半小时。然后在0℃下，将4-(溴甲基)-苯甲酸乙酯(729.3mg，3mmol)和碘化钾(498mg，3mmol)加入反应混合物中。将反应温度升至25℃，然后将反应混合物搅拌18小时。加入NH4Cl(水溶液)，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。将溶剂减压蒸馏除去。经柱层析(硅胶，EtOAc/己烷0％-60％)，得到标题化合物，为白色固体。
MS m/z(M+H)439。
实施例86
1-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇
Figure G200580040677720070530D000981
在氮气氛下，将4，5-二甲基-苯-1，2-二胺(5.04g；37.0mmol)和3，3，3-三氟-2-羟基-丙酸(8.01g；55.6mmol)悬浮于6N HCl(9mL；54mmol)中。将反应物剧烈搅拌并加热至108℃，保持18h，然后冷却至室温。将反应物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释，然后缓慢、分批加入碳酸氢钠(6.90g；81.00mmol)，淬灭反应。将水层分离，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将萃取液合并，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，得到粗棕色固体，经柱层析(SiO2；30％乙酸乙酯/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ10.51(br s，1H)，δ7.37(br d，2H)，δ5.36(q，J＝6.9Hz，1H)，δ5.16(br s，1H)，δ2.35(s，6H).
MS理论值C11H11F3N2O：244.08
MS实测值：245(M+H)；243(M-H)。
实施例87
1-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇
Figure G200580040677720070530D000982
在氮气氛下，将4-氯-5-氟-苯-1，2-二胺(5.20g；32.4mmol)和3，3，3-三氟-2-羟基-丙酸(7.00g；48.6mmol)悬浮于6N HCl(9ml；54mmol)中。将反应物剧烈搅拌并加热至108℃，保持18h，然后冷却至室温。将反应物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释，然后缓慢、分批加入碳酸氢钠(6.90g；81.00mmol)，淬灭反应。将水层分离，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将萃取液合并，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，得到粗棕色固体，然后经柱层析(SiO2；30％乙酸乙酯/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.74(d，J＝6.7Hz，1H)，δ7.49(d，J＝9.5，1H)，δ5.41(q，J＝6.8Hz，1H)，δ5.16(br s，1H)，δ2.35(s，6H)
MS理论值C9H5ClF4N2O：268.00
MS实测值：269(M+H)；267(M-H)。
实施例88
1-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙酮
Figure G200580040677720070530D000991
将1-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙醇(.34g；1.3mmol)、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(4-甲氧基-TEMPO自由基；6.1mg；.03mmol)和溴化钾(KBr；18mg；.15mmol)溶于THF(3.5ml)。将反应混合物搅拌，同时冷却至-10℃，10min后，加入次氯酸钠溶液(漂白剂；10-13％水溶液；3.0ml；5.04mmol)，搅拌15min，然后升温至室温，搅拌15min。将反应混合物用水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，将各层分离，将水层用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将萃取液合并，用水(30ml)和盐水(40ml)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，经柱层析(SiO2；100％乙醚)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.83(d，J＝6.7Hz，1H)，δ7.77(d，J＝9.5Hz，1H)
MS理论值C9H3ClF4N2O：265.99
MS实测值：265，267(M-H)。
实施例89
1-(5，6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇
Figure G200580040677720070530D001001
在氮气氛下，将4，5-二氟-苯-1，2-二胺(4.98g；34.5mmol)和3，3，3-三氟-2-羟基-丙酸(7.48g；51.9mmol)悬浮于6N HCl(8ml；48mmol)中。将反应物剧烈搅拌并加热至108℃，保持18h，然后冷却至室温。将反应物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释，然后缓慢、分批加入碳酸氢钠(6.05g；72.0mmol)，淬灭反应。将水层分离，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将萃取液合并，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，得到粗棕色固体，经柱层析(SiO2；30％乙酸乙酯/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为浅橙色固体。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.35(m，1H)，δ7.21(m，1H)，δ5.44(q，J＝6.8Hz，1H)
MS理论值C9H5F5N2O：252.03
MS实测值：253(M+H)；251(M-H)。
实施例90
1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇
Figure G200580040677720070530D001011
在氮气氛下，将4，5-二氯-苯-1，2-二胺(8.50g；48.0mmol)和3，3，3-三氟-2-羟基-丙酸(10.59g；73.52mmol)悬浮于6N HCl(19mL；114mmol)中。将反应物剧烈搅拌并加热至108℃，保持18h，然后冷却至室温。将反应物用水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释，然后缓慢、分批加入碳酸氢钠(6.05g；72.0mmol)，淬灭反应。将水层分离，用乙酸乙酯(3×80ml)萃取。将萃取液合并，用水(60ml)和盐水(60ml)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，得到粗棕色固体，经柱层析(SiO2；30％乙酸乙酯/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为棕色固体。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.80(s，2H)，δ5.43(q，J＝6.8Hz，1H)
MS理论值C9H5Cl2F3N2O：283.97
MS实测值：285，287(M+H)；283，285(M-H)。
实施例91
3，3，3-三氟-2-甲氢基-2-苯基-丙酸1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基酯的非对映体
Figure G200580040677720070530D001012
将2-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1，1，1-三氟-丙-2-醇(2.24g；7.86mmol)溶于吡啶(1.4ml；17mmol)和THF(20ml)，然后在氮气氛下搅拌。将(R)-(-)-α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酰氯(1.85ml；9.91mmol)加入反应混合物中，在室温下搅拌18h。将反应混合物真空浓缩，然后溶于50％乙醚/乙酸乙酯(50ml)，然后用水(30ml)洗涤。将水层用50％乙醚/乙酸乙酯(3×50mL)萃取，将萃取液合并，用水(30mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，经柱层析(SiO2；100％CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物，为非对映体混合物。将该非对映体混合物用手性层析法(Chiralpak AD；30％异丙醇/庚烷)分离，得到白色泡沫状物(峰1；保留时间：9.04min，(@100mL/min))，和灰白色固体(峰2；保留时间：19.04min，(@100ml/min))。
峰1：
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ11.19(br s，1H)，δ7.87(br s，1H)，δ7.77(br s，1H)，δ7.51-7.37(一系列m，5H)，δ6.76(q，J＝6.4，1H)，δ3.61(s，3H)
MS理论值C19H12Cl2F6N2O3：500.01
MS实测值：501，503(M+H)；499，501(M-H)。
[α]D 20＝-22；c＝.306，甲醇为溶剂。
峰2：
1H NMR(300MHz，CD3CN)δ11.18(br s，1H)，δ7.91-7.81(br m，2H)，δ7.58-7.45(一系列m，5H)，δ6.78(q，J＝6.3，1H)，δ3.53(s，3H)
 MS理论值C19H12Cl2F6N2O3：500.01
MS实测值：501，503(M+H)；499，501(M-H)
[α]D 20＝-49；c＝.314，甲醇为溶剂。
实施例92
1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮
Figure G200580040677720070530D001031
将1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙醇(.29g；1.00mmol)、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(4-甲氧基-TEMPO自由基；4.4mg；.03mmol)和溴化钾(KBr；13mg；.11mmol)溶于THF(2.9ml)。将反应混合物搅拌，同时冷却至-10℃，10min后，加入次氯酸钠溶液(漂白剂；10-13％水溶液；2.10ml；3.53mmol)，搅拌15min，然后升温至室温，搅拌15min。将反应混合物用水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，将各层分离，将水层用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将萃取液合并，用水(30ml)和盐水(40ml)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，经柱层析(SiO2；100％乙醚)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.01(s，1H)，δ7.83(br s，2H)
MS理论值C9H3Cl2F3N2O：281.96
MS实测值：281，283(M-H)。
实施例93
1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮肟
Figure G200580040677720070530D001032
将1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙酮(.3005g；1.062mmol)和盐酸羟胺(.2389g，3.438mmol)悬浮于吡啶(3ml)和乙醇(3mL)中，然后加热至70℃，保持3h。将反应混合物冷却至室温。水是水(50mL)，然后将反应混合物用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。然后将萃取液合并，用水(20ml)和盐水(30ml)洗涤，经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，经柱层析(SiO2；30％乙酸乙酯/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体，为肟E和Z异构体的混合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.33-7.64(一系列s，2H)
MS理论值C9H4Cl2F3N2O：296.96
MS实测值：296，298(M-H)。
实施例94
1-(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇
Figure G200580040677720070530D001041
在氮气氛下，将4-氯-5-甲基-苯-1，2-二胺(5.06g；32.3mmol)和3，3，3-三氟-2-羟基-丙酸(7.11g；49.4mmol)悬浮于6N HCl(12mL；72mmol)中。将反应物剧烈搅拌并加热至108℃，保持18h，然后冷却至室温。将反应物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释，然后缓慢、分批加入碳酸氢钠(9.12g；109mmol)，淬灭反应。将水层分离，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将萃取液合并，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，得到粗棕色固体，经柱层析(SiO2；30％乙酸乙酯/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为紫色/棕色固体。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.65(s，1H)，δ7.52(s，1H)，δ5.40(q，J＝6.9Hz，1H)，δ2.46(s，3H)
MS理论值C10H8ClF3N2O：264.03
MS实测值：265，267(M+H)；263，265(M-H)。
实施例95
1-(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙酮
Figure G200580040677720070530D001051
将1-(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2，2，2-三氟-乙醇(.33g；1.2mmol)、4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基自由基(4-甲氧基-TEMPO自由基；5.6mg；.03mmol)和溴化钾(KBr；22mg，.18mmol)溶于THF(3.5mL)。将反应混合物搅拌，同时冷却至-10℃，10min后，加入次氯酸钠溶液(漂白剂；10-13％水溶液；3.0mL；5.0mmol)，将反应混合物搅拌15min，然后升温至室温，搅拌15min。将反应混合物用水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，将各液层分离，将水层用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将萃取液合并，用水(30ml)和盐水(40ml)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，然后经柱层析(SiO2；100％乙醚)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.86(br s，1H)，δ7.69(br s，1H)，δ7.54(br s，1H)，δ2.47(s，3H)
MS理论值C10H6ClF3N2O：262.01
MS实测值：261，263(M-H)。
实施例96
1-(5-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇
Figure G200580040677720070530D001052
在氮气氛下，将4-氯-苯-1，2-二胺(2.02g；14.2mmol)和3，3，3-三氟-2-羟基-丙酸(3.10g；21.5mmol)悬浮于6N HCl(5mL；30mmol)和水(4ml)中。将反应物剧烈搅拌并加热至108℃，保持18h，然后冷却至室温。将反应物用水(400mL)和乙酸乙酯(500mL)稀释，然后缓慢、分批加入碳酸氢钠(3.83g；45.6mmol)，淬灭反应。将水层分离，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将萃取液合并，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，得到粗棕色固体，然后经柱层析(SiO2；30％乙酸乙酯/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为棕褐色固体。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.65(n d，J＝1.5，1H)，δ7.58(d，J＝8.6，1H)，δ7.27(dd，J＝6.6；2.0，3H)δ5.42(q，J＝6.9Hz，1H)
MS理论值C9H6ClF3N2O：250.01
MS实测值：251，253(M+H)；249，251(M-H)。
实施例97
2-(2，2，2-三氟-1-羟基-乙基)-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甲腈
Figure G200580040677720070530D001061
在氮气氛下，将4，5-二氨基-2-三氟甲基-苄腈(4.14g；20.6mmol)和3，3，3-三氟-2-羟基-丙酸(4.50g；31.2mmol)悬浮于6N HCl(7mL；42mmol)中。将反应物剧烈搅拌并加热至108℃，保持18h，然后冷却至室温。将反应物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释，然后缓慢、分批加入碳酸氢钠(5.19g；62.0mmol)，淬灭反应。将水层分离，用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。将萃取液合并，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，得到粗黑色固体，然后经柱层析(SiO2；30％乙酸乙酯/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为深棕色固体。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.27(s，1H)，δ8.14(s，1H)，δ5.54(q，J＝6.9Hz，1H)
MS理论值C11H5F6N3O：309.03
MS实测值：310(M+H)；308(M-H)。
实施例98
1-(5，6-二硝基-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇
Figure G200580040677720070530D001071
在氮气氛下，将4，5-二硝基-苯-1，2-二胺(2.01g；10.2mmol)和3，3，3-三氟-2-羟基-丙酸(2.22g；15.4mmol)悬浮于6N HCl(5mL；30mmol)和水(4mL)中。将反应物剧烈搅拌并加热至108℃，保持18h，然后冷却至室温。将反应物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀释，然后缓慢、分批加入碳酸氢钠(3.79g；45.0mmol)，淬灭反应。将水层分离，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将萃取液合并，用水(30ml)和盐水(40ml)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，得到粗棕色固体，然后经柱层析(SiO2；30％乙酸乙酯/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为棕色固体。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.29(s，2H)，δ5.55(q，J＝6.8，1H)
MS理论值C9H5F3N4O5：306.16
MS实测值：305(M-H)。
实施例99
1-(5，6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇
Figure G200580040677720070530D001081
在氮气氛下，将4，5-二甲氧基-苯-1，2-二胺(2.02g；12.0mmol)和3，3，3-三氟-2-羟基-丙酸(2.67g；18.5mmol)悬浮于6N HCl(5ml；30mmol)和水(4mL)中。将反应物剧烈搅拌并加热至108℃，保持18h，然后冷却至室温。将反应物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀释，然后缓慢、分批加入碳酸氢钠(3.84g；46.0mmol)，淬灭反应。将水层分离，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将萃取液合并，用水(30ml)和盐水(40ml)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，得到粗深橙色固体，然后经柱层析(SiO2；30％乙酸乙酯/CH2Cl2)纯化。得到标题化合物，为亮橙色固体。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.15(br s，1H)，δ7.06(br s，1H)，δ5.34(q，J＝6.8，1H)
MS理论值C11H11F3N2O3：267.07
MS实测值：277(M+H)；275(M-H)。
实施例100
3-(5，6-二氯-2-1H-苯并咪唑-2-基)-1，1，1-三氟-2-甲基-丙-2-醇
Figure G200580040677720070530D001082
在氮气氛下，将4，5-二氯-苯-1，2-二胺(.53g；3.0mmol)和4，4，4-三氟-3-羟基-3-甲基-丁酸(.78g；4.5mmol)悬浮于6N HCl(4mL；24mmol)和水(4ml)中。将反应物剧烈搅拌并加热至108℃，保持18h，然后冷却至室温。将反应物用水(25mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释，然后缓慢、分批加入碳酸氢钠(7.59g；90.3mmol)，淬灭反应。将水层分离，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将萃取液合并，用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，得到粗棕色固体，然后经柱层析(SiO2；100％CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为浅橙色固体。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.74(s，2H)，δ3.28(d，J＝15，1H)，δ3.15(d，J＝15，1H)，δ1.37(s，3H)
MS理论值C11H19Cl2F3N2O：312.00
MS实测值：313，315(M+H)；311，313(M-H)。
实施例101
5.6-二氯-2-(1，2，2，2-四氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D001091
在氮气氛下，将4，5-二氯-苯-1，2-二胺(2.03g；11.5mmol)和2，3，3，3-四氟-丙酸(1.99g；13.6mmol)悬浮于6N HCl(5mL；30mmol)。将反应物剧烈搅拌并加热至108℃，保持18h，然后冷却至室温。将反应物用水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)稀释，然后缓慢、分批加入碳酸氢钠(4.02g；47.9mmol)，淬灭反应。将水层分离，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将萃取液合并，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，得到粗棕色固体。将该粗棕色固体样品通过柱层析(SiO2；100％CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为浅橙色固体。
1H NMR(400.MHz，CD3CN)δ7.65(s，1H)，δ6.28(dq，J＝37，6.0Hz，1H)
MS理论值C9H5Cl2F4N2：285.97
MS实测值：287，289(M+H)；285，287(M-H)。
实施例102
5，6-二氯-2-(五氟乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D001101
在氮气氛下，将4，5-二氯-苯-1，2-二胺(2.01g；11.4mmol)和2，2，3，3，3-五氟-丙酸(1.80ml；17.3mmol)悬浮于6N HCl(10ml；60mmol)。将反应物剧烈搅拌并加热至108℃，保持18h，然后冷却至室温。将反应物用水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)稀释，然后缓慢、分批加入碳酸氢钠(7.59g；90.3mmol)，淬灭反应。将水层分离，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将萃取液合并，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，得到粗棕色固体，然后经柱层析(SiO2；100％CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为浅棕褐色固体。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.94(s，2H)
MS理论值C9H3Cl2F5N2：303.96
MS实测值：305，307(M+H)；303，305(M-H)。
实施例103
4-[5，6-二氯-2-(三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基甲基]-苯甲醛
将4-[5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-苯并咪唑-1-基甲基]-苄腈(.4079g；1.0617mmol)悬浮于CH2Cl2(3ml)中，用1.5M氢化二异丁基铝的甲苯溶液(1.42ml；2.13mmol)处理，在室温下搅拌3h。将反应混合物用饱和Rochelle氏盐溶液(1ml)淬灭，搅拌过夜，然后通过Celite硅藻土短柱过滤。将滤液用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(20ml)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，然后经柱层析(SiO2；100％CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。
MS理论值C17H11Cl2F3N2O：389.02
MS实测值：389，387(M+H)；385，387(M-H)。
实施例104
(+)-1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇
Figure G200580040677720070530D001111
将按实施例91制备的“峰1”溶液(136mg；0.27mmol)悬浮于二噁烷和水的混合物(10mL，4∶1)中，用NaOH(0.5mL；2mmol)处理。将反应物剧烈搅拌并加热至50℃，保持30min，然后冷却至室温。将反应物用水(50mL)和1N HCl(3mL，3mmol)稀释。将得到的白色沉淀通过抽滤收集，使其溶于乙酸乙酯，然后经闪层析(SiO2，30％乙酸乙酯/dcm)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.80(s，2H)，δ5.43(q，J＝6.8Hz，1H)
MS理论值C9H5Cl2F3N2O：283.97
MS实测值：285，287(M+H)；283，285(M-H)。
[α]D 20＝+29；c＝0.196，MeOH为溶剂。
实施例105
(-)-1-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基-)2，2，2-三氟-乙醇
将按实施例91制备的“峰2”溶液(103mg；0.21mmol)悬浮于二噁烷和水的混合物(10mL，4∶1)中，用NaOH(0.5mL；2mmol)处理。将反应物剧烈搅拌并加热至50℃，保持30min，然后冷却至室温。将反应物用水(50mL)和1N HCl(3mL，3mmol)稀释。将得到的白色沉淀通过抽滤收集，使其溶于乙酸乙酯，然后经闪层析(SiO2，30％乙酸乙酯/dcm)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.80(s，2H)，δ5.43(q，J＝6.8Hz，1H)
MS理论值C9H5Cl2F3N2O：283.97
MS实测值：285，287(M+H)；283，285(M-H)。
[α]D 20＝-27；c＝0.183，MeOH为溶剂。
实施例106
5，6-二氯-2-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-苯并咪唑
Figure G200580040677720070530D001122
将4，5-二氯-苯-1，2-二胺(10.0114g；56.5520mmol)和3，3，3-三氟-丙酸(7.5ml；84.9mmol)与6N HCl(20ml；120mmol)混合，加热至108℃，保持18h。将反应混合物冷却至室温，用水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释，然后缓慢、分批加入碳酸氢钠(15.15g；180.3mmol)，淬灭反应。将水层分离，用乙酸乙酯(3×60ml)萃取。将萃取液合并，用水(60ml)和盐水(60ml)洗涤，然后经Na2SO4干燥。将滤液真空浓缩，得到粗棕色固体。将该粗棕色固体样品通过柱层析(SiO2；100％CH2Cl2)纯化，得到标题化合物，为浅棕色固体。
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.78(s，2H)，δ3.87(q，J＝10.7Hz，2H)
MS理论值C9H5Cl2F3N2：267.98
MS实测值：269，271(M+H)；267，269(M-H)。
实施例107
体内测定前侧前列腺和精囊重量
用测试化合物(通常按40mg/kg，经口给予0.3ml体积，以30％环糊精或0.5％甲基纤维素为溶媒)和丙酸睾酮(按2mg/kg，通过在颈背皮下注射给予0.1ml体积的芝麻油溶液)，每天一次，持续5天处理未成熟(约50g)阉割的雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River)。在第6天，通过在二氧化碳中窒息将大鼠无痛处死。摘除前侧前列腺和精囊，测定其重量。按睾酮-增加的组织重量抑制百分率确定测试化合物的活性，将溶媒处理对照组设为0％，单独用睾酮处理对照组设为100％。
按照所述方法测试本发明代表性化合物，结果列于下表7。如果@2mg/日剂量下，重量未改变的前列腺重量≤40mg，或前列腺重量抑制％、体重变化≥40％，则测试化合物以“有活性”列出。如果测得ID50≤15mg/日，也表示“有活性”的化合物。对于表7中列为“无活性”的化合物，本领域技术人员会认识到，所述化合物对前列腺和/或精囊重量可能有或可能没有显示影响，因为它们不符合以上定义的特定标准，所以在本文中以“无活性”将它们列出。
表7
  ID No.   活性
  1   有活性
  2   有活性
  3   无活性
  4   有活性
  5   无活性
  7   有活性
  4   有活性
  8   有活性
  9   有活性
  10   无活性
  12   有活性
  13   有活性
  14   有活性
  15   有活性
  16   有活性
  17   无活性
  18   有活性
  20   无活性
  21   有活性
  22   无活性
  23   有活性
  24   无活性
  25   有活性
  26   无活性
  27   有活性
  28   有活性
  29   有活性
  30   有活性
  31   有活性
  33   有活性
  36   无活性
  37   有活性
  38   无活性
  39   有活性
  40   有活性
  41   有活性
  42   无活性
  44   无活性
  45   无活性
  46   无活性
  48   有活性
  49   无活性
  50   有活性
  51   有活性
  53   无活性
  54   无活性
  55   有活性
  56   无活性
  57   有活性
  58   有活性
  59   有活性
  60   无活性
  42   无活性
  61   有活性
  62   有活性
  63   有活性
  64   无活性
  65   无活性
  66   有活性
  68   有活性
  69   无活性
  70   无活性
  71   有活性
  72   无活性
  73   有活性
  74   无活性
  75   有活性
  76   有活性
  77   无活性
  78   有活性
  79   无活性
  80   有活性
  81   无活性
  82   有活性
  83   有活性
  84   无活性
  85   无活性
  86   无活性
  87   无活性
  88   无活性
  89   有活性
  90   无活性
  91   有活性
  92   有活性
  93   有活性
  94   无活性
  95   无活性
  96   无活性
  97   有活性
  98   有活性
  99   有活性
  100   有活性
  101   无活性
  102   有活性
  104   无活性
  105   有活性
  106   有活性
  107   有活性
  78   有活性
  108   有活性
  109   有活性
  110   有活性
  111   无活性
  112   有活性
  113   无活性
  114   有活性
  115   有活性
  116   有活性
  117   有活性
  119   有活性
  120   有活性
  121   有活性
  123   无活性
  124   有活性
  125   有活性
  126   无活性
  128   无活性
  129   无活性
  131   无活性
  132   无活性
  133   有活性
  134   无活性
  135   无活性
  136   有活性
  137   有活性
  138   有活性
  139   有活性
  140   无活性
  141   有活性
  142   无活性
  144   有活性
  146   有活性
  147   有活性
  148   有活性
  149   有活性
  150   有活性
  151   有活性
  152   有活性
  153   无活性
  154   无活性
  155   无活性
  156   无活性
  157   无活性
  149   有活性
  159   有活性
  160   有活性
实施例108
体内测定前侧前列腺和肛提肌(Levator ani)重量
用测试化合物(通常按高达需要的剂量，在高达30mg/kg下，经口灌饲给予1ml体积，以30％环糊精或0.5％甲基纤维素为溶媒)或用丙酸睾酮(按5mg/kg，通过在颈背皮下注射给予0.1ml体积的芝麻油溶液)，或用溶媒(1mL 30％环糊精或0.5％甲基纤维素，经口给予)，每天一次，持续14天处理成熟(150-200g)阉割雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River)。在第15天，通过在二氧化碳中窒息将大鼠无痛处死。摘除前侧前列腺和肛提肌肌肉，测定其湿重量。
按组织重量的刺激百分率确定测试化合物的活性，将溶媒处理对照组设为0％，单独用睾酮处理对照组设为100％。如果在30mg/kg下，化合物产生大于或等于25％的肛提肌刺激，则将该化合物称为“有活性”。
按照上述方法测试化合物#7，给药剂量为30mg/kg，按照以上标准测得其有活性。
实施例109
作为口服组合物的特定实施方案，将100mg在实施例1中制备的化合物#7与足够细的微粉乳糖一起配制，得到总量580-590mg，填充到0号硬凝胶胶囊中。
虽然，上述说明书用为举例说明目的提供的实施例教授了本发明的原理，但应理解，本发明的实施包括在权利要求及其等同权利要求范围内的所有通常改变、变化和/或修改。

Claims (4)

1.一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐
Figure FSB00000069235400011
其中
R1为氢；
R2为氯；
R3为氯；a为0；
R10和R11与它们键合的碳原子结合在一起形成-C(O)-；
R12为三氟甲基。
2.一种药用组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和权利要求1的化合物。
3.权利要求2的药用组合物，所述组合物通过将式(II)化合物和药学上可接受的载体混合制备。
4.一种制备药用组合物的方法，所述方法包括使权利要求1的化合物和药学上可接受的载体混合。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005292317B2 (en) * 2004-09-30 2011-09-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms)
MX2007005290A (es) * 2004-11-02 2007-07-09 Pfizer Derivados de sulfonilbencimidazol.
PT1984343E (pt) * 2006-01-24 2013-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazóis 2-substituída como moduladores seletivos do recetor de andrógeno (sarm)
JP5275236B2 (ja) * 2006-09-29 2013-08-28 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 置換されたインドール化合物
US20100048912A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
WO2009123164A1 (ja) * 2008-04-02 2009-10-08 塩野義製薬株式会社 血管内皮リパーゼ阻害活性を有するヘテロ環誘導体
US8501957B2 (en) * 2008-12-10 2013-08-06 China Medical University Benzimidazole compounds and their use as anticancer agents
AU2010210422A1 (en) 2009-02-05 2011-08-18 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal CYP17 inhibitors/antiandrogens
WO2010090322A1 (ja) 2009-02-06 2010-08-12 株式会社日本触媒 ポリアクリル酸（塩）系親水性樹脂およびその製造方法
CN102482433B (zh) 2009-08-27 2014-05-28 株式会社日本触媒 聚丙烯酸(盐)系吸水树脂及其制造方法
US8952116B2 (en) 2009-09-29 2015-02-10 Nippon Shokubai Co., Ltd. Particulate water absorbent and process for production thereof
EP4066841A1 (en) * 2013-03-14 2022-10-05 University of Maryland, Baltimore Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof
KR20160058774A (ko) 2013-08-12 2016-05-25 토카이 파마슈티컬, 아이엔씨. 안드로겐-표적 치료제를 이용하는 종양 질환 치료를 위한 바이오마커
EP3040361B1 (en) 2013-08-28 2019-06-19 Nippon Shokubai Co., Ltd. Gel grinding device, and method for producing a polyacrylic acid (polyacrylate) superabsorbent polymer powder
KR102297636B1 (ko) 2013-08-28 2021-09-06 가부시키가이샤 닛폰 쇼쿠바이 겔 분쇄 장치, 폴리아크릴산(염)계 흡수성 수지 분말의 제조 방법, 및 흡수성 수지 분말

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1022659A (en) * 1963-06-24 1966-03-16 S B Penick & Company Polyhalobenzimidazole poultry treatment and poultry feed
US3897432A (en) * 1971-04-21 1975-07-29 Merck & Co Inc Substituted benzimidazole derivatives
US3987182A (en) * 1974-06-17 1976-10-19 Schering Corporation Novel benzimidazoles useful as anti-androgens
EP0260744A2 (en) * 1986-09-15 1988-03-23 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-imidazol-1-ylmethyl) substituted benzimidazole derivatives
EP0399732A1 (en) * 1989-05-23 1990-11-28 Zeneca Limited Benzimidazole derivatives
EP0442820A1 (fr) * 1990-02-16 1991-08-21 Laboratoires Upsa Nouveaux dérivés de benzimidazole et d'azabenzimidazole, antagonistes des récepteurs au thromboxane; leurs procédés de préparation, intermédiaires de synthèse, compositions les contenant
US5149698A (en) * 1987-08-11 1992-09-22 Glaxo Group Limited Chloroaniline derivatives
EP0849259A1 (en) * 1995-07-17 1998-06-24 Fuji Photo Film Co., Ltd. Benzimidazole compounds
WO2003035615A2 (en) * 2001-10-25 2003-05-01 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1087561A (en) * 1963-02-16 1967-10-18 Fisons Pest Control Ltd Fluorinated benzimidazoles and compositions containing them
US3443015A (en) * 1967-05-29 1969-05-06 Lilly Co Eli Nematocidal methods employing 2-perfluoroalkylbenzimidazoles
DE2022504A1 (de) * 1970-05-08 1971-11-25 Hoechst Ag Benzimidazolderivate,ihre Herstellung und Verwendung als Akarizide
JPS5731617A (en) * 1980-07-30 1982-02-20 Nippon Shinyaku Co Ltd Carcinostatic agent
IT1196133B (it) * 1984-06-06 1988-11-10 Ausonia Farma Srl Derivati furanici con attivita' antiulcera
JP2695419B2 (ja) * 1987-11-20 1997-12-24 工業技術院長 ２−（ポリフルオロアルキル）ハロゲノベンズイミダゾール類、その製造法およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
US5128359A (en) 1990-02-16 1992-07-07 Laboratoires Upsa Benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation
EP0461040A1 (fr) * 1990-06-08 1991-12-11 Roussel Uclaf Dérivés de l'imidazole, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
WO1997024334A1 (fr) * 1995-12-28 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives du benzimidazole
US6369092B1 (en) * 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6348032B1 (en) * 1998-11-23 2002-02-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with benzimidazole derivatives
AU2005292317B2 (en) * 2004-09-30 2011-09-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms)

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1022659A (en) * 1963-06-24 1966-03-16 S B Penick & Company Polyhalobenzimidazole poultry treatment and poultry feed
US3897432A (en) * 1971-04-21 1975-07-29 Merck & Co Inc Substituted benzimidazole derivatives
US3987182A (en) * 1974-06-17 1976-10-19 Schering Corporation Novel benzimidazoles useful as anti-androgens
EP0260744A2 (en) * 1986-09-15 1988-03-23 Janssen Pharmaceutica N.V. (1H-imidazol-1-ylmethyl) substituted benzimidazole derivatives
US5149698A (en) * 1987-08-11 1992-09-22 Glaxo Group Limited Chloroaniline derivatives
EP0399732A1 (en) * 1989-05-23 1990-11-28 Zeneca Limited Benzimidazole derivatives
EP0442820A1 (fr) * 1990-02-16 1991-08-21 Laboratoires Upsa Nouveaux dérivés de benzimidazole et d'azabenzimidazole, antagonistes des récepteurs au thromboxane; leurs procédés de préparation, intermédiaires de synthèse, compositions les contenant
EP0849259A1 (en) * 1995-07-17 1998-06-24 Fuji Photo Film Co., Ltd. Benzimidazole compounds
WO2003035615A2 (en) * 2001-10-25 2003-05-01 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JP昭57-31617A 1982.02.20
M. Benchidmi, et al..Nitration de benzimidazoles substitues.Bull. Soc. Chim. Belg.104 10.1995,104(10),605-611.
M. Benchidmi,et al..Nitration de benzimidazoles substitues.Bull.Soc.Chim.Belg.104 10.1995,104(10),605-611. *
Mariola Andrzejewska,et al..Synthesis, antiprotozoal and anticancer activity of substituted2-trifluoromethyl-and 2-pentafluoroethylbenzimidazoles.European journal of medicinal chemistry37 12.2002,37(12),973-978. *
MariolaAndrzejewska et al..Synthesis
R.D.Bagnall, et al..Fluorinations with potassium tetrafluorocobaltate(III) part III.fluorination of esters and acyl fluorides and some reactions ofthe derived polyfluoroacids.Journal of fluorine chemistry3 3-4.1974,3(3-4),329-339.
R.D.Bagnall,et al..Fluorinations with potassium tetrafluorocobaltate(III) part III.fluorination of esters and acyl fluorides and some reactions ofthe derived polyfluoroacids.Journal of fluorine chemistry3 3-4.1974,3(3-4),329-339. *
Z.kazimierczuk et al..Stereospecific synthesis by the sodium salt glycosylationmethod of halogeno benzimidazole 2＇-deoxyribose analoguesof the inhibitor of hnRNA synthesis
Z.kazimierczuk,et al..Stereospecific synthesis by the sodium salt glycosylationmethod of halogeno benzimidazole 2＇-deoxyribose analoguesof the inhibitor of hnRNA synthesis, 5,6-dichloro-1-(beta-D-ribofuranosyl)benzimidazole(DRB).Z.Naturforsch40c 9-10.1985,40c(9-10),715-720. *
Zygmunt Kazimierczuk.Synthesis and conformation of halogeno benzimidazolenucleosides: fluoro and iodo derivatives.J. carbohydrates nucleosides nucleotides8 2.1981,8(2),101-117.
Zygmunt Kazimierczuk.Synthesis and conformation of halogeno benzimidazolenucleosides: fluoro and iodo derivatives.J.carbohydrates nucleosides nucleotides8 2.1981,8(2),101-117. *

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Granted publication date: 20101013

Termination date: 20210926