CN101133016B - 制备取代联苯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备取代联苯(I)的方法，其中R1＝硝基、氨基或NHR3；R2＝CN、NO2、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、(C1-C6烷基)羰基或苯基；R3＝C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基；m＝1或2且n＝0-3。本发明特征在于使化合物(II)与二苯基硼酸(III)在碱和钯催化剂存在下在溶剂中反应，其中所述钯催化剂选自：a)其中钯为零氧化态的钯-三芳基膦配合物或钯-三烷基膦配合物，b)三芳基膦或三烷基膦作为配位配体存在下的钯盐，或c)在三芳基膦或三烷基膦存在下的如果合适的话施加于载体上的金属钯。
Description
本发明涉及一种制备式I的取代联苯的方法：
其中取代基如下定义：
R1为硝基、氨基或NHR3，
R2为氰基、硝基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、(C1-C6烷基)羰基或苯基，
R3为C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，
m为1或2，其中在m＝2的情况下，两个R1基团可以具有不同的定义，
n为0、1、2或3，其中在n＝2或3的情况下，两个R2基团可以具有不同的定义，
该方法包括使式II化合物与式(III)的二苯基硼酸在碱和钯催化剂存在下，在溶剂中反应：
其中Hal为卤素，R1和m各自如上所定义，
其中R2和n各自如上所定义，
其中所述钯催化剂选自：a)其中钯为零氧化态的钯-三芳基膦配合物或钯-三烷基膦配合物，b)三芳基膦或三烷基膦作为配位配体存在下的钯盐，或c)在三芳基膦或三烷基膦存在下的如果合适的话施加于载体上的金属钯，
其中所用三芳基膦或三烷基膦可以是被取代的。
Tetrahedron Lett.32，第2277页(1991)介绍了使用[1，4-二(二苯基膦)丁烷]二氯化钯(II)催化剂的苯基硼酸与氯苯之间的偶联反应仅以28％的收率进行。
EP-A 0 888 261公开了一种通过在钯催化剂和碱存在下使氯代硝基苯与苯基硼酸反应制备硝基联苯的方法。在该方法中，需要非常高的催化剂浓度。
因此，本发明的目的是提供一种能够以工业化规模进行的，区域选择性地制备取代联苯的经济可行的方法，该方法在降低的钯催化剂浓度下进行。
因此，发现了开头所定义的方法。
二苯基硼酸(III)通过使任选取代的苯基氯化镁V与三烷基硼酸酯在作为溶剂的四氢呋喃中，根据方案1反应而获得，其中三烷基硼酸酯优选为硼酸三甲酯。
方案1：
R4为C1-C4烷基，优选甲基。
对二苯基硼酸(III)的高收率至关重要的是基于所用氯苯(IV)使用仅0.7当量的三烷基硼酸酯。使用约1.1当量的三烷基硼酸酯产生如EP-A 0 888261所描述的苯基硼酸。
就硝基联苯(I)的制备而言，三烷基硼酸酯用量的降低具有几个惊人的优点。增加了时空收率。由于昂贵的硼酸三甲酯用量的降低，而降低了原料的成本。不同于EP-A 0 888 261中使用的苯基硼酸，该二苯基硼酸(III)溶于四氢呋喃，这导致反应过程中的除热的改进，这伴随着更低的冷却能力的消耗。这相应地使工艺的安全性更高。
在该工艺阶段中的反应温度为10-30℃，优选15-25℃。
通过本方法制备的取代联苯具有下列的优选取代基：
R1硝基、氨基、甲基氨基、丙基氨基、丁基氨基、烯丙基氨基或炔丙基氨基，
更优选硝基、氨基或甲基氨基，
最优选硝基或氨基；
R2氰基、硝基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或苯基，
更优选氟、氯、甲基或甲氧基，
最优选氟或氯；
R3甲基、乙基、丙基、丁基、烯丙基或炔丙基，
更优选甲基、乙基或炔丙基，
最优选甲基；
m1；
n0、1或2，优选0或1，最优选1。
根据方案2进行随后的均相催化Suzuki二芳基交叉偶联。方案2：
优选从其中R2和n各自如上所定义的式(III)的二苯基硼酸开始。
此外，优选的原料是其中n为0或1，特别是1的二苯基硼酸。
非常特别优选二(4-甲基苯基)硼酸，二(4-氟代苯基)硼酸，特别是二(4-氯苯基)硼酸作为起始化合物(III)。
优选从带有单硝基或氨基的化合物(II)(m＝1)开始，尤其是4-硝基氯苯或4-氨基氯苯，特别是2-硝基氯苯或2-氨基氯苯。
化合物(II)基于二苯基硼酸(III)(二苯基硼酸等价物)通常以等摩尔量使用，优选以至多20％过量，优选至多50％过量的量使用。
所用碱可以是有机碱，例如叔胺。优选例如使用三乙胺或二甲基环己胺。
所用碱优选是混合物形式的，尤其是单独的碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属醋酸盐、碱土金属醋酸盐、碱金属醇盐和碱土金属醇盐。
特别优选的碱是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐。
尤其优选的碱是碱金属氢氧化物，例如，氢氧化钠和氢氧化钾，和碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐，例如，碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾。
在本发明的方法中，碱基于二苯基硼酸(III)优选以100-500mol％，更优选150-400mol％的比例使用。
适合的钯催化剂为其中钯为零氧化态的钯-配体配合物，在配位配体存在下的钯盐，或者优选在配位配体存在下的如果合适的话施加于载体上的金属钯。
适合的配位配体为不带电配体，如可以任选在芳基环上被取代的三芳基膦和三烷基膦，如三苯基膦(TPP)，二-1-金刚烷基正丁基膦，三叔丁基膦(TtBP)或2-(双环己基膦基)联苯。
而且，文献还描述了其它结构类的特别具有反应性的配位配体，包括1，3-二(2，6-二异丙基苯基)-4，5-H2-氯化咪唑鎓(参见，例如，G.A.Grasa等人，Organometallics 2002，21，2866)和亚磷酸三(2，4-二叔丁基苯基)酯(参见A.Zapf等人，Chem.Eur.J.2000，6，1830)。
通过加入季铵盐，如四正丁基溴化铵(TBAB)可以增加配位配体的反应性(参见，例如，D.Zim等人，Tetrahedron Lett.2000，41，8199)。
如果需要的话，钯配合物的水溶性可以通过诸如磺酸或磺酸盐基团、羧酸或羧酸盐基团、膦酸、鏻或膦酸盐基团、全烷基铵、羟基和聚醚基团的取代基来改进。
在钯是零氧化态的钯-配体配合物中，优选使用四(三苯基膦)钯，还有四[三(邻甲苯基)膦]钯。
在配位配体存在下使用的钯盐中，钯通常呈现正二氧化态。优选使用氯化钯，醋酸钯或者二乙腈氯化钯。特别优选使用氯化钯。
通常，6-60当量，优选15-25当量的上述配位配体，特别是三苯基膦和三叔丁基膦与1当量的钯盐结合。
EP-A 0 888 261描述了每当量钯催化剂使用2-6当量的三苯基膦。该文献中一般性地认为使用高过量的配体是不利的，因为预期这将导致催化活性配合物的失活(参见，例如，J.Hassan等人，Chem.Rev.2002，102，1359)。
因而令人吃惊的是，高过量的配位配体与低用量催化剂的结合导致本发明方法中的总收率提高，并因此改善了经济可行性。
金属钯优选以粉末的形式或在载体材料上使用，例如钯负载在活性炭上，钯负载在氧化铝上，钯负载在碳酸钡上，钯负载在硫酸钡上，钯负载在碳酸钙上，钯负载在诸如蒙托土的硅铝酸盐上，钯负载在SiO2上，以及钯负载在碳酸钙上，在每种情况下钯的含量为0.5-12重量％。除了钯和载体材料外，这些催化剂可以包含其他掺杂剂，例如铅。
当使用合适的话施加于载体上的金属钯时，尤其优选还使用上述的配位配体，尤其是使用在三苯基膦作为配位配体存在下的负载在活性炭上的钯，其中三苯基膦中的苯基优选被总共1-3个磺酸盐基团取代。
在本发明方法中，钯催化剂基于化合物(II)以0.001-1.0摩尔％的低比例使用，优选0.005-0.5摩尔％或0.01-0.5摩尔％，尤其是0.005-0.05摩尔％。
钯盐的低使量与配位配体的高用量的结合构成了本方法对现有技术方法而言的显著的成本优势。
本发明方法可以在由水相和固相，即催化剂组成的两相系统中进行。在这种情况下，水相可以除水之外还包含水溶性有机溶剂。
适用于本发明方法的有机溶剂是醚，如二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷和叔丁基甲基醚，烃，如正己烷、正庚烷、环己烷、苯、甲苯和二甲苯，醇，如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙二醇、1-丁醇、2-丁醇和叔丁醇，酮，如丙酮、乙基甲基酮和异丁基甲基酮，酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，每种情况单独使用或混合使用。
优选的溶剂是醚，例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃和二噁烷，烃，如环己烷、甲苯和二甲苯，醇，如乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇和叔丁醇，每种情况单独使用或混合使用。
在本发明方法的特别优选的方案中，使用水，一个或多种水不溶性和一个或多种水溶性溶剂，例如水和二噁烷的混合物，或者水和四氢呋喃的混合物，或者水、二噁烷和乙醇的混合物，或水、四氢呋喃和甲醇的混合物，或者水、甲苯和四氢呋喃的混合物，优选水和四氢呋喃的混合物，或者水、四氢呋喃和甲醇的混合物。
通常，基于每摩尔化合物(II)，溶剂总量为3000-500g，优选2000-700g。
适当地，本方法如下进行：将化合物(II)、二苯基硼酸(III)、碱和催化量的钯催化剂添加到水和一种或多种惰性有机溶剂的混合物中，在50℃-120℃，优选70℃-110℃，更优选90℃-100℃的温度下搅拌1-50小时，优选2-24小时。
取决于所使用的溶剂和温度，建立1-6巴，优选1-4巴的压力。
优选该反应在水和四氢呋喃中进行。
该反应可以在适合该方法的常规设备中进行。
反应完成时，例如通过过滤除去以固体得到的钯催化剂，除去粗产物中的溶剂。
在产物为非完全水溶性的情况下，在水相分离时从粗产物中完全除去水溶性钯催化剂或配位配体。
随后，进一步的纯化可以通过本领域熟练的技术人员已知并适用于具体产物的方法来实现，例如通过重结晶、蒸馏、升华、区域熔化，熔体结晶或色谱法来实现。
通过本发明的方法，例如可以制备如下化合物：
4’-氯-2-硝基联苯，
4’-氯-2-氨基联苯，
4’-氟-2-硝基联苯，
4’-氟-2-氨基联苯，
4’-甲基-2-硝基联苯，
4’-甲基-2-氨基联苯，
4’-甲氧基-2-硝基联苯，
4’-甲氧基-2-氨基联苯，
4’-溴-2-硝基联苯，
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4’-三氟甲基-2-硝基联苯，
4’-三氟甲基-2-氨基联苯，
4’-氟-4-硝基联苯，
4’-氟-4-氨基联苯，
4’-氯-4-硝基联苯，
4’-氯-4-氨基联苯，
4’-溴-4-硝基联苯，
4’-溴-4-氨基联苯，
4’-甲基-4-硝基联苯，
4’-甲基-4-氨基联苯，
4’-氰基-4-硝基联苯，
4’-氰基-4-氨基联苯，
2-硝基联苯，
2-氨基联苯，
4-硝基联苯，
4-氨基联苯。
本发明方法以非常好的纯度，以可高达定量的非常高的收率提供化合物I。
可通过本发明方法获得的联苯适合作为取代联苯胺的前体，后者又是农作物杀真菌防护活性成份的中间体(参见，例如，EP-A 545 099)。
4’-氯-2-硝基联苯的合成
实施例1：二(4-氯苯基)硼酸
将120g硼酸三甲酯和590g四氢呋喃的溶液冷却到11℃。在2小时内，向该溶液计量加入1000g 20重量％的4-氯苯基氯化镁的四氢呋喃溶液。在这个过程中，建立20-21℃的温度。全部添加后，在20℃下将反应溶液再搅拌1小时。
随后用621g 10％的盐酸水溶液处理反应混合物并在40℃下搅拌30分钟。相分离后，获得1500g二(4-氯苯基)硼酸的四氢呋喃溶液(转化率87％)。有机相可以作为粗产物进一步加工，或者可以通过使用乙酸乙酯和环己烷的混合物在硅胶上用柱色谱法分离二(4-氯苯基)硼酸。
实施例2：二(4-氯苯基)硼酸与1-氯-2-硝基苯的反应
在15-20℃下，先向高压釜中装入240g 20重量％的氢氧化钠水溶液。26分钟内，在18-22℃下，向该溶液中计量加入539g 9-10重量％的二(4-氯苯基)硼酸的二噁烷溶液。全部添加后，将反应溶液在18-22℃下搅拌40分钟。将2.4g 50重量％的三苯基膦的二噁烷溶液加入到反应溶液中。全部添加后，将反应溶液在18-22℃下再搅拌30分钟。最后，将117mg的(二乙腈)氯化钯(II)和84g的1-氯-2-硝基苯加入到反应溶液中。将反应溶液加热到100℃，持续11.5小时。在该过程中，建立3.7巴的高压。
在二(4-氯苯基)硼酸全部反应之后，将反应溶液冷却到40-45℃，并将压力容器减压到标准压力。用250g 10重量％的盐酸水溶液萃取反应溶液。相分离后，获得4-氯-2’-硝基联苯的二噁烷溶液(转化率99％)。通过在减压下蒸馏除去二噁烷，且可以通过熔体结晶分离出4-氯-2’-硝基联苯。
实施例3：二(4-氯苯基)硼酸与1-氯-2-硝基苯的反应
在15-20℃下，先向高压釜中装入495g 20重量％的氢氧化钠水溶液。在18-22℃下，30分钟内向该溶液中计量加入1000g 11重量％的二(4-氯苯基)硼酸的四氢呋喃溶液。全部添加后，将反应溶液在18-22℃下搅拌30分钟。将3.5g 50重量％的三苯基膦的四氢呋喃溶液加入反应溶液中。全部添加后，将反应溶液在20-21℃下搅拌30分钟。最后，向反应溶液中添加在227g熔融的1-氯-2-硝基苯中的0.9g氯化钯(II)。将反应溶液加热到100℃，持续6-8小时。在该过程中，在高压釜中建立3.0巴的高压。
在二(4-氯苯基)硼酸完全反应之后，将高压釜减压到标准压力并将反应溶液冷却到40-50℃。用450g 10重量％的盐酸水溶液萃取反应溶液。相分离后，获得4-氯-2’-硝基联苯的四氢呋喃溶液(转化率99％)。
实施例4：二(4-氯苯基)硼酸与1-氯-2-硝基苯的反应
在20℃下，先向4L四颈烧瓶中装入770g 22重量％的氢氧化钠水溶液。在20℃下，30分钟内向该溶液中计量加入2045g 13重量％的二(4-氯苯基)硼酸的四氢呋喃溶液。全部添加后，将反应溶液在20℃下搅拌30分钟。将9.8g三苯基膦，1.7g氯化钯(II)和273g熔融的1-氯-2-硝基苯加入到反应溶液中。将反应溶液加热至回流温度，持续20小时。
在4-氯苯基硼酸完全反应之后，将反应溶液冷却到40℃，随后用255g 35重量％的盐酸水溶液萃取。相分离后，获得4-氯-2’-硝基联苯的四氢呋喃溶液(转化率99％)。
实施例5：4-氯苯基硼酸与1-氯-2-硝基苯的反应
在18-22℃下，先向4m3的反应器中装入1773kg 13重量％的4-氯苯基硼酸的四氢呋喃溶液。20分钟内在22-30℃和搅拌下计量加入538kg 25重量％的氢氧化钠水溶液和140kg水。全部添加后，将反应溶液在22-25℃下搅拌30分钟。将2.28kg三苯基膦，372g氯化钯(II)和252kg熔融的1-氯-2-硝基苯加入到反应溶液中。将反应溶液加热到66℃，持续18小时。在4-氯苯基硼酸完全反应之后，将反应溶液冷却到45℃，用794kg 10重量％的盐酸水溶液萃取。相分离后，获得4-氯-2’-硝基联苯的四氢呋喃溶液(转化率99％)。
实施例6：二(4-氯苯基)硼酸与1-氯-2-硝基苯的反应
在15℃下，先向高压釜中装入117g 20重量％的氢氧化钠水溶液。在18-22℃下，30分钟内向该溶液中计量加入415g 9-10重量％的二(4-氯苯基)硼酸的四氢呋喃溶液。全部添加后，将反应溶液在18-22℃下搅拌30分钟。将0.24g 50重量％的三叔丁基膦的四氢呋喃溶液加入到反应溶液中。全部添加后，将反应溶液在18-20℃下搅拌30分钟。最后，将104g 10重量％的氯化钯(II)在10重量％盐酸水溶液中的溶液和91g 85重量％的1-氯-2-硝基苯的四氢呋喃溶液加入反应溶液中。将反应溶液加热到100℃，持续12小时。在该过程中，建立3.5巴的高压。
在二(4-氯苯基)硼酸完全反应之后，将反应溶液冷却到40-50℃，且将压力容器减压至标准压力。用125g 10重量％的盐酸水溶液萃取反应溶液。相分离后，获得4-氯-2’-硝基联苯的四氢呋喃溶液(转化率85％)。
实施例7：二(4-氯苯基)硼酸与1-溴-2-苯胺的反应
在20℃下，先向高压釜中装入240g 20重量％的氢氧化钠水溶液。在20℃下，30分钟内向该溶液中计量加入539g 9-10重量％的二(4-氯苯基)硼酸的四氢呋喃溶液。全部添加后，将反应溶液在20℃下搅拌30分钟。将1.3g 50重量％的三苯基膦的四氢呋喃溶液加入到反应溶液中。全部添加后，将反应溶液在20℃下搅拌30分钟。最后，将320mg 10重量％的氯化钯(II)在10重量％盐酸中的溶液和108g 85重量％的1-溴-2-苯胺的四氢呋喃溶液加入反应溶液中。将反应溶液加热到100℃，持续12小时。在该过程中，建立3.5巴的高压。
在二(4-氯苯基)硼酸完全反应之后，将反应溶液冷却到40-50℃，并将压力容器减压至标准压力。相分离后，用100g 20重量％的氢氧化钠水溶液萃取有机相。获得4-氯-2’-硝基联苯的四氢呋喃溶液(转化率85％)。通过在减压下蒸馏除去四氢呋喃，通过结晶分离出4-氯-2’-硝基联苯。
Claims (15)
1.一种制备式I的取代联苯的方法：
其中取代基如下定义：
R1为硝基、氨基或NHR3，
R2为氰基、硝基、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、(C1-C6烷基)羰基或苯基，
R3为C1-C4烷基、C2-C4链烯基或C2-C4炔基，
m为1或2，其中在m＝2的情况下，两个R1基团可以具有不同的定义，
n为0、1、2或3，其中在n＝2或3的情况下，两个R2基团可以具有不同的定义，
该方法包括使式II化合物与二苯基硼酸(III)在碱和钯催化剂存在下，在溶剂中反应：
其中Hal为卤素，R1和m各自如上所定义，
其中R2和n各自如上所定义，
其中所述钯催化剂选自：三芳基膦或三烷基膦作为配位配体存在下的钯盐，
其中所用三芳基膦或三烷基膦可以是被取代的。
2.根据权利要求1的方法，其中使用的化合物(II)为2-硝基氯苯。
3.根据权利要求1的方法，其中起始化合物(III)为仅在4-位被取代的二苯基硼酸。
4.根据权利要求2的方法，其中起始化合物(III)为仅在4-位被取代的二苯基硼酸。
5.根据权利要求1的方法，其中使用带有氟、氯或甲基作为4-位上的唯一取代基的二苯基硼酸(III)。
6.根据权利要求2的方法，其中使用带有氟、氯或甲基作为4-位上的唯一取代基的二苯基硼酸(III)。
7.根据权利要求1的方法，其中起始化合物(III)为二(4-氯苯基)硼酸。
8.根据权利要求2的方法，其中起始化合物(III)为二(4-氯苯基)硼酸。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中所述钯催化剂中的钯盐是氯化钯、醋酸钯或双乙腈氯化钯。
10.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中钯催化剂以基于每当量钯盐使用6-60当量的三苯基膦的方式使用。
11.根据权利要求1的方法，其中基于化合物(II)使用0.001-1.0摩尔％的钯催化剂。
12.根据权利要求1的方法，其中反应在50-120℃的温度下进行。
13.根据权利要求1的方法，其中反应在水和有机溶剂的混合物中进行。
14.根据权利要求13的方法，其中所用有机溶剂是醚。
15.根据权利要求1的方法，其中反应在1-6巴的压力下进行。
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