CN101100432B

CN101100432B - 苯甲基二甲基[3-(肉豆蔻酰胺基)丙基]氯化铵的合成方法

Info

Publication number: CN101100432B
Application number: CN2006101062034A
Authority: CN
Inventors: 丁日高; 张城; 王好山; 钟玉绪; 全东琴; 应翔宇; 恽榴红; 林京玉; 徐贵霞; 李博
Original assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Current assignee: Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date: 2006-07-04
Filing date: 2006-07-04
Publication date: 2010-08-04
Anticipated expiration: 2026-07-04
Also published as: CN101100432A

Abstract

本发明提供了苯甲基二甲基[3-(肉豆蔻酰胺基)丙基]氯化铵的合成方法，其结构式如下所示。本发明方法采用有机酸酯作为反应溶剂，具有毒性低、操作简便等优点。

Description

苯甲基二甲基[3-(肉豆蔻酰胺基)丙基]氯化铵的合成方法

技术领域

本发明涉及米氏抗菌药(米拉米斯停，myramistin，其化学名为：苯甲基二甲基[3-(肉豆蔻酰胺基)丙基]氯化铵)的合成方法。

背景技术

米氏抗菌药(myramistin)是俄罗斯开发的一种表面活性剂类广谱杀菌药物。其对革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌、需氧菌与厌氧菌、产生孢子与不产生孢子细菌具有抗菌作用；对性病病原体(衣原体、阴道滴虫、淋病等)以及疱疹病毒和免疫力缺乏症也有治疗作用，广泛应用于外科和创伤领域、妇产科、烧伤科、皮肤性病科等。

米氏抗菌药(米拉米斯停，myramistin)的结构如下：

关于它的合成方法已有报道，US2459062公开了用N，N-二甲基丙二胺与肉豆蔻酰氯以苯为溶剂进行酰化反应，经10％的氢氧化钠溶液和水洗涤，干燥并进行减压蒸馏后，得到中间体3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺；然后以苯为溶剂与氯苄回流反应4小时，减压蒸除苯后得到目标产品。该方法的不足之处在于：(1)采用毒性较大的苯为溶剂，对环境的影响较大，并且产品中残留溶剂的控制要求较高；(2)中间体合成中涉及10％的氢氧化钠溶液和水洗涤，中间体的性质使得处理过程中易产生乳化现象，操作不便；(3)3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺为固体，其沸点较高(208-215℃/1-2mmHg)，需要在高真空下经过减压蒸馏得到，对反应设备要求较高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的米氏抗菌药(myramistin)的合成方法，该方法采用安全的溶剂和方便的纯化处理步骤。

因此，本发明涉米氏抗菌药的合成方法，该方法由以下合成路线1表示：

路线1

具体来说，本发明方法包括以下步骤：

(1)使N，N-二甲基丙二胺与肉豆蔻酰氯在叔胺存在下以有机酸酯为溶剂进行酰化反应，滤除铵盐后减压蒸除有机酸酯，用石油醚重结晶，得到中间体3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺；

(2)使步骤(1)得到的中间体3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺以有机酸酯为溶剂与氯苄进行回流，并用反应溶剂为结晶溶剂，反应液热过滤后冷却析晶，用有机酸酯洗涤，得到目标产品。

更具体地，步骤(1)中N，N-二甲基丙二胺与肉豆蔻酰氯的酰化反应时间为0.5-10小时；步骤(2)中3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺与氯苄的摩尔比为1∶1-1∶2，反应时间为3-8小时，3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺与使用的有机酸酯的重量比为1∶2-1∶10。

根据本发明，上述方法中使用的有机酸酯包括但不限于：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丁酯。其中优选乙酸乙酯。

根据本发明，上述方法中使用的叔胺包括但不限于：三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺。其中优选三乙胺。

根据本发明，上述方法中使用的石油醚包括不同沸程的产品，优选沸程为60-90℃的石油醚。

本发明方法具有以下显著的优点：

1.采用有机酸酯替代苯作为反应溶剂，大大降低了毒性，提高了安全性。

2.中间体3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺的合成中采用叔胺作为去酸剂，避免使用10％氢氧化钠溶液和水洗涤时可能出现的乳化现象，故操作简便。

3.中间体3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺通过石油醚重结晶进行纯化，避免了采用高真空减压蒸馏的方法，简化了操作步骤，降低了对设备的要求，产品质量易于控制。

4.最终产品采用有机酸酯为溶剂进行反应和结晶，反应过程和纯化处理过程相结合，简化了操作。

经高效液相色谱方法检测证明，采用本发明方法，一次操作即可使产品的纯度达到99％以上，满足作为原料药的质量要求。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行进一步详细说明，但不对本发明构成任何限制。

实施例1：

(1)将N，N-二甲基丙二胺(31.0g，0.303mol)，600ml乙酸乙酯及三乙胺(31.0g，0.306mol)加到1000ml的圆底瓶中，搅拌下滴加肉豆蔻酰氯(73.8g，0.299mol)。加毕，加热回流反应3小时，冷却至室温。滤除析出的白色固体，减压浓缩乙酸乙酯至干，得到白色固体。加入250ml 60-90℃石油醚重结晶，得到72.2g 3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺，为白色固体，收率以肉豆蔻酰氯计为77.4％，熔点51-52℃。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.88(t，3H)，1.28(m，20H)，1.63(m，4H)，2.14(t，2H)，2.23(s，6H)，2.37(t，2H)，3.34(q，2H)，6.94(br，1H)。

(2)将3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺(62.4g，0.20mol，750ml乙酸乙酯加到2000ml圆底瓶中，搅拌下加入氯苄(34.2g，0.27mmol)，加热回流反应5小时。热过滤除去少量不溶物，自然冷却析晶。抽滤，用乙酸乙酯洗涤三次，自然凉干，得到78.1g产品，为白色固体，收率88.9％，熔点78-81℃。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：0.85(t，3H)，1.27(m，20H)，1.46(m，2H)，1.93(m，2H)，2.05(t，2H)，2.95(s，6H)，3.10(q，2H)，3.23(m，2H)，4.53(m，2H)，7.53(m，5H)，8.09(br，1H)。

Claims

1.苯甲基二甲基[3-(肉豆蔻酰胺基)丙基]氯化铵的合成方法，该方法包括以下步骤：

(1)使N，N-二甲基丙二胺与肉豆蔻酰氯在叔胺存在下以有机酸酯为溶剂进行酰化反应，滤除铵盐后减压蒸除有机酸酯，用石油醚重结晶得到中间体3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺；

2.权利要求1的方法，其中使用的有机酸酯选自：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丁酯。

3.权利要求2的方法，其中使用的有机酸酯为乙酸乙酯。

4.权利要求1的方法，其中使用的叔胺选自：三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺。

5.权利要求4的方法，其中使用的叔胺为三乙胺。

6.权利要求1的方法，其中使用的石油醚是沸程为60-90℃的石油醚。

7.权利要求1-6任一项的方法，其中步骤(1)中N，N-二甲基丙二胺与肉豆蔻酰氯的酰化反应时间为0.5-10小时。

8.权利要求1-6任一项的方法，其中步骤(2)中3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺与氯苄的摩尔比为1∶1-1∶2。

9.权利要求1-6任一项的方法，其中步骤(2)中3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺与氯苄的反应时间为3-8小时。

10.权利要求1-6任一项的方法，其中步骤(2)中3-肉豆蔻酰胺基-N，N-二甲基丙胺与有机酸酯的重量比为1∶2-1∶10。