CN101077336A - 含有酮基布洛芬的注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有酮基布洛芬的注射剂及其制备方法，其特征在于其中含有主药酮基布洛芬、碱性助溶剂和填充剂，酮基布洛芬与碱性助溶剂的摩尔配比为1∶1；酮基布洛芬与填充剂的重量比为1∶0－10。该制剂克服传统口服酮基布洛芬制剂(如片剂、胶囊、分散片、口服混悬液等普通制剂)存在的溶解度小、吸收慢、生物利用度低、起效相对较慢的不足，以及对儿童、老年人和不能吞服固体制剂的患者带来不便；该制剂解决了产品溶解性及给药途径问题，所得的产品质量稳定、生物利用度高、起效迅速的优点。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药品及其制备方法，具体涉及一种用于治疗各种原因引起的疼痛、发热等症的注射用酮基布洛芬及制备方法。
背景技术
酮基布洛芬，即为3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸，系非甾体抗炎药(NSAIDs)，是世界上第一个用于临床且至今依然广泛使用的洛芬类药物，被公认为NSAIDs中最安全的药物之一。药理作用显示其抗炎，镇痛，解热作用。临床用于各种急性、慢性关节炎，软组织风湿症，腱鞘炎，运动性损伤和头痛，肌痛，痛经，拨牙后痛以及癌性疼痛等。该药在镇痛阶梯用药推荐为第一阶梯药物，在国内外药典中均有收载，是我国的基本药物之一，特别是右旋酮基布洛芬克服了酮基布洛芬在使用药效学和药动学方面的一些缺点，国外已有用右旋酮基布洛芬替代外消旋酮基布洛芬的趋势。其临床意义如下：
①右旋酮基布洛芬为具药代活性的单一对映体，所以使用低于外消旋酮基布洛芬剂量的右旋酮基布洛芬可产生同等甚至较强程度的药理作用，即使少于1/2剂量也产生一定程度的药理作用。
②右旋酮基布洛芬不需要转化过程，所以进入体内后容易迅速获得足够高的血药浓度，显示起效快，作用强的特点。
③右旋酮基布洛芬不干扰体内脂肪组织生物合成，排除了诱发高敏性反应的可能。
④右旋酮基布洛芬降低了用药剂量，不仅降低诱发潜在毒性的可能性而且为制备大剂量制剂更为有利。
⑤右旋酮基布洛芬表现出较简单的药效学和药动学特点，因而有利于用药剂量的优化等。
右旋酮基布洛芬(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸首先由奥地利Gebro-Broscheh Gmb H公司研制开发成功，1994年经批准上市，商品名为Seractil。1997年6月瑞士Spirig的微球技术分公司Pelletech公司也研制成功，商品名为Soptifen和Ultraprofen。该公司通过其合作伙伴在国际上对其产品进行注册。目前正寻求进入其它国家，包括西班牙、匈牙利等。此外，丹麦Nycomed公司也有该药上市，商品名为Nyfen。美国Alemarle Corp、法国等都有该药上市
目前临床上酮基布洛芬及右旋酮基布洛芬只有片剂、胶囊、分散片、口服混悬液等普通制剂，和其他非甾体抗炎药(NSAIDs)一样，存在溶解度小、吸收慢、生物利用度低、起效相对较慢，对儿童、老年人和不能吞服固体制剂的患者带来不便；1989年的美国专利4845281曾公开酮基布洛芬盐的制造方法，但至今未有能工业化生产的酮基布洛芬注射剂，特别是注射用酮基布洛芬产品上市。
发明内容
本发明的目的就是为解决现有的酮基布洛芬没有注射剂型的不足，提供了一种含有酮基布洛芬的注射剂及制备方法，该制剂解决了产品溶解性及给药途径问题。
本发明解决现有技术问题所采用的技术方案是：
一种含有酮基布洛芬的注射剂，所述的注射剂中含有主药酮基布洛芬、碱性助溶剂、填充剂。酮基布洛芬与碱性助溶剂的摩尔配比为1∶1；酮基布洛芬与填充剂的重量比为1∶0-10。所述的碱性助溶剂为精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸或赖氨酸、D-赖氨酸、DL-赖氨酸、氨丁三醇之中的任一种；所述的填充剂为乳糖、甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖酐中的任一种。其中各组分的重量配比为：
酮基布洛芬或右旋酮基布洛芬 200
精氨酸或赖氨酸或氨丁三醇 137或115或96
填充剂 0-1200
有机溶剂 10-10000
水 适量
盐酸 适量
本发明中加入适量的乳糖、甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖酐一种或几种，有利于药物干燥、提高产品收率，以及产品的外观、溶解性质量的提高，并减小装重差异。
本发明所述的含有酮基布洛芬注射的制备方法是将原料分别溶解于适量的水及有机溶剂中，充分混匀、脱色、过滤、分装、冻干而成。
本发明的注射用酮基布洛芬及制备方法采用以下工艺制备：
将处方量的酮基布洛芬溶解在乙醇(或丙酮或异丙醇或甲醇)等有机溶剂，将精氨酸(或赖氨酸、DL-赖氨酸、D-赖氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、氨丁三醇)及甘露醇溶解在注射用水中，混合后、加入盐酸调节PH至6-8，采用微孔无菌过滤，滤液按剂量分装，然后速冻，每分钟降低10-15度，直至溶液降温到-30至-50度，维持2-3小时，再加温至-20至-35度，进行升华干燥，封口，压盖得。
本发明的优点在于：该制剂克服传统口服酮基布洛芬制剂如片剂、胶囊、分散片、口服混悬液等普通制剂，存在的溶解度小、吸收慢、生物利用度低、起效相对较慢的不足，以及对儿童、老年人和不能吞服固体制剂的患者带来不便；该制剂解决了产品溶解性及给药途径问题，所得的产品质量稳定、生物利用度高、起效迅速的优点。
具体实施方式
实施例1：
处方：酮基布洛芬 200g
精氨酸 169g
甘露醇 150g
乙醇 500ML
水 4500ML
盐酸 适量
总体积 5000ML
工艺：将上述原辅料溶解、混匀、脱色、过滤、分装、冻干。
实施例2：
处方：酮基布洛芬 200g
赖氨酸 142g
甘露醇 200g
乙醇 100ML
水 9900ML
盐酸 适量
总体积 10000ML
工艺：将上述原辅料溶解、混匀、脱色、过滤、分装、冻干
实施例3：
处方：酮基布洛芬 200g
DL-赖氨酸 142g
甘露醇 200g
乙醇 500ML
水 5500ML
盐酸 适量
总体积 6000ML
工艺：将上述原辅料溶解、混匀、脱色、过滤、分装、冻干。
实施例4：
处方：右旋酮基布洛芬 200g
DL-赖氨酸 142g
甘露醇 200g
丙酮 500ML
水 5500ML
盐酸 适量
总体积 6000ML
工艺：将上述原辅料溶解、混匀、脱色、过滤、分装、冻干
实施例5：
处方：右旋酮基布洛芬 200g
氨丁三醇 96g
甘露醇 200g
丙酮 500ML
水 4500ML
盐酸 适量
总体积 5000ML
工艺：将上述原辅料溶解、混匀、脱色、过滤、分装、冻干。
产品稳定性结果试验如下：
一、加速试验结果
(规格3.0g；条件40℃±2℃、RH75％)
| 批号 | 时间(月) | 考察项目 | ||||||
| 外观 | 水分(％) | 酸度 | 溶液澄清度及颜色 | 有关物质(％) | 含量(％) | |||
| 单个杂质 | 总杂质 | |||||||
| 0505103 | 0 | 类白色粉末 | 1.16 | 7.1 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.17 | 0.77 | 98.58 |
| 1 | 类白色粉末 | 1.12 | 7.1 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.24 | 0.69 | 98.56 | |
| 2 | 类白色粉末 | 1.20 | 7.1 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.18 | 0.69 | 98.92 | |
| 3 | 类白色粉末 | 1.24 | 7.1 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.23 | 1.02 | 98.88 | |
| 6 | 类白色粉末 | 1.10 | 7.1 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.36 | 1.40 | 98.71 | |
| 0505113 | 0 | 类白色粉末 | 1.30 | 7.3 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.13 | 0.84 | 98.81 |
| 1 | 类白色粉末 | 1.27 | 7.3 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.15 | 0.61 | 98.28 | |
| 2 | 类白色粉末 | 1.24 | 7.3 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.22 | 0.77 | 98.71 | |
| 3 | 类白色粉末 | 1.33 | 7.3 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.22 | 1.21 | 98.83 | |
| 6 | 类白色粉末 | 1.22 | 7.3 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.33 | 1.32 | 98.95 | |
| 0505123 | 0 | 类白色粉末 | 1.11 | 7.2 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.18 | 0.86 | 99.21 |
| 1 | 类白色粉末 | 1.23 | 7.2 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.21 | 0.77 | 98.61 | |
| 2 | 类白色粉末 | 1.10 | 7.2 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.18 | 0.66 | 99.13 | |
| 3 | 类白色粉末 | 1.23 | 7.2 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.11 | 1.10 | 98.12 | |
| 6 | 类白色粉末 | 1.31 | 7.2 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.33 | 1.16 | 98.33 |
二、长期试验结果
(规格0.75g；条件25℃±2℃、RH60％)
| 批号 | 时间(月) | 考察项目 | ||||||
| 外观 | 水分(％) | 酸度 | 溶液澄清度及颜色 | 有关物质(％) | 含量(％) | |||
| 单个杂质 | 总杂质 | |||||||
| 0505102 | 0 | 类白色粉末 | 1.14 | 7.2 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.19 | 0.82 | 99.18 |
| 3 | 类白色粉末 | 1.16 | 7.2 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.24 | 1.22 | 98.52 | |
| 6 | 类白色粉末 | 1.14 | 7.2 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.15 | 0.76 | 99.03 | |
| 0505112 | 0 | 类白色粉末 | 1.29 | 7.3 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.16 | 0.72 | 98.99 |
| 3 | 类白色粉末 | 1.31 | 7.3 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.20 | 1.19 | 98.61 | |
| 6 | 类白色粉末 | 1.23 | 7.3 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.19 | 0.69 | 99.25 | |
| 0505122 | 0 | 类白色粉末 | 1.12 | 7.3 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.19 | 0.83 | 98.20 |
| 3 | 类白色粉末 | 1.16 | 7.3 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.15 | 0.77 | 98.54 | |
| 6 | 类白色粉末 | 1.18 | 7.3 | 澄清、浅于黄色7号 | 0.15 | 0.89 | 99.08 |
Claims (7)
1、一种含有酮基布洛芬的注射剂，其特征在于其中含有主药酮基布洛芬、碱性助溶剂和填充剂，酮基布洛芬与碱性助溶剂的摩尔配比为1∶1；酮基布洛芬与填充剂的重量比为1∶0-10。
2、根据权利要求1的所述的注射剂，其特征在于所述的酮基布洛芬为外消旋体酮基布洛芬。
3、根据权利要求1的所述的注射剂，其特征在于所述的酮基布洛芬为右旋体酮基布洛芬。
4、根据权利要求1的所述的注射剂，其特征在于所述的碱性助溶剂为精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸或赖氨酸、D-赖氨酸、DL-赖氨酸、氨丁三醇之中的任一种。
5、根据权利要求1的所述的注射剂，其特征在于所述的填充剂为乳糖、甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖酐之中的任一种。
6、一种含有酮基布洛芬注射剂的制备方法，其特征在于将权利要求1所述的原料分别溶解于水及有机溶剂中，酮基布洛芬与有机溶剂的体积比为1∶0.05-50，充分混匀、脱色、过滤、分装、冻干。
7、根据权利要求6的所述的含有酮基布洛芬注射剂的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂可以是乙醇、丙酮、异丙醇、甲醇中的任一种。
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