CN101053626B - 一种治疗冠心病心绞痛的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种新的治疗冠心病心绞痛的中药组合物，该药物由以下重量份的原料药制成：三七60～130份，党参150～450份，地龙100～350份，延胡索(醋炙)80～250份，葶苈子(炒)80～330份，薤白110～300份，肉桂10～60份，薄荷脑0.2～0.8份和冰片1～3份。本发明中药组合物可按照中药常规制剂方法制备成任何一种临床上适宜的口服制剂，优选为口服液。药效学和临床疗效观察试验证实本发明中药组合物对于冠心病心绞痛疗效确切，临床用药安全，无毒副反应。

Description

一种治疗冠心病心绞痛的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，尤其涉及一种以中草药为原料制备而成的治疗冠心病心绞痛的中药组合物及其制备方法，属于中药领域。

背景技术

胸痹(冠心病心绞痛)是由于冠状血管供氧及营养物质功能、消除代谢产物的功能不能满足心脏活动的需要而引起的，临床表现为心痛(心绞痛)，心律失常，心肌梗塞。该病是一种危害人类身心健康的常见病多发病，是目前中老年医学重点研究的疾病之一。胸痹(冠心病心绞痛)是冠心病的重要类型之一，能否及时控制心绞痛，直接关系到能否避免心肌梗塞，那么研究治疗心绞痛的药物是当务之急。

现代医学应用消心痛等硝酸酯类药物治疗，虽见效迅速，但持续时间短，部分病人有副作用，常引起头痛、头晕、心跳加快等副作用，长期应用会产生耐药性。传统的中药汤剂治疗费时费工，且质量不稳定，服药不便。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的疗效确切、无毒副作用的治疗冠心病心绞痛的中药组合物。

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术途径来实现的：

一种治疗冠心病心绞痛的中药组合物，由以下重量份的原料药制成：

三七60～130份，党参150～450份，地龙100～350份，延胡索(醋炙)80～250份，葶苈子(炒)80～330份，薤白110～300份，肉桂10～60份，薄荷脑0.2～0.8份，冰片1～3份。

优选的，各原料药的重量份是：三七99份，党参333份，地龙222份，延胡索(醋炙)166份，葶苈子(炒)222份，薤白222份，肉桂33份，薄荷脑0.5份，冰片2份。

本发明人通过多年的临床研究，结合现代的研究成果，总结中医对冠心病心绞痛病因、病机及证候特点的论述，以活血化瘀、益气活血，祛痰宽胸，消瘀止痛为治则，拟方而定。

本发明药物配伍依据：

本方以党参益气养心为君，帅气运行，助活血药以消瘀；三七活血化瘀，延胡索理气止痛，二药为臣共奏止痛之功效；薤白宣痹通阳，化湿浊，散瘀结，葶苈子行水祛痰宽胸，地龙通络解痉，清肺平喘为佐；肉桂辛甘大热入血分，温通心脉，祛浊散寒，畅通血运，以达瘀消脉通，冰片通关开窍，薄荷脑升清解郁，三药为使并用，相辅相成，开窍醒神，辟湿浊，理气解郁而消心痛。上述诸药组成本方，故具益气活血，通阳宣痹，祛痰宽胸，消瘀止痛的作用，适用于气虚血瘀，胸阳不振，痰湿阻滞所致的胸痛，心悸、胸闷、气短等症的治疗。

现代药理试验证明：党参具有抗缺氧作用，可使缺氧状态下的小鼠存活率提高一倍；三七增加冠脉流量、改善心肌缺血、抗休克、肮心律失常、镇痛等；延胡索具有镇痛作用，治疗缺血性心脏病效果良好；葶苈子乙醇提取物有强心作用；地龙对缺血性脑卒具有保护作用，并能改善缺血性脑组织中DA和5HT的代谢紊乱，并具有抗心律失常作用；薤白对实验性动脉粥样硬化有预防作用，并有扩冠治心绞痛作用.

本发明所用到的原料药均可从普通医药商店购买得到，其规格符合国家医药标准。

本发明药物活性组分可以加入制备不同剂型时所需的各种辅料，例如崩解剂、润滑剂、黏合剂等，以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用的口服制剂，例如可以是丸剂、胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂或口服液等，优选为口服液。

优选的，一种制备本发明中药组合物的方法，包括以下步骤：

(1)按下述重量份称取各原料：

三七60～130份，党参150～450份，地龙100～350份，延胡索(醋炙)80～250份，葶苈子(炒)80～330份，薤白110～300份，肉桂10～60份，薄荷脑0.2～0.8份，冰片1～3份；

(2)制备肉桂的蒸馏液或进一步用所制备的蒸馏液提取挥发油，肉桂药渣备用；

(3)三七、延胡索用50～90％乙醇加热回流提取，提取液回收乙醇至无醇味，加入蒸馏水，调pH值为4.0～5.0，搅匀，冷藏，滤过，滤液另器密闭保存，沉淀备用；

(4)将上述步骤中的肉桂药渣、三七药渣和延胡索药渣与党参、地龙、薤白、葶苈子混合，加水煎煮，提取液浓缩，加入90％以上乙醇使含醇量达60～80％，搅匀，静置，滤过，滤液另器保存，沉淀备用；

(5)将步骤(3)和(4)中所得到的沉淀合并，洗涤，洗液过滤，过滤液与步骤(4)中所得滤液合并，回收乙醇至无醇味，过滤或离心，滤液或上清液备用；

(6)将步骤(5)所得到的滤液或上清液与步骤(3)中所得到的提取液合并，浓缩至室温测定时比重为1.10～1.15的清膏，将清膏干燥，加入薄荷脑、冰片，并喷入肉桂挥发油，加入辅料混匀制成制剂中间体，再经制剂成型工艺制得成品；或将步骤(5)所得到的滤液或上清液与薄荷脑、冰片和肉桂蒸馏液相混合，再依次加入吐温-80、防腐剂和蒸馏水，调pH值为4.5～5.5，静置，滤过、灌装、灭菌即得成品。

上述制备方法中，步骤(3)中优选将三七、延胡索用4～8倍重量的50～90％乙醇加热回流提取1～3次，每次提取1～3小时；将提取液回收乙醇至无醇味后浓缩至比重为1.05～1.10(室温测)的浓缩液，再加入蒸馏水及苯甲酸钠。

步骤(4)中所述的加水煎煮次数优选为1～3次，更优选为2次，其中第1次煎煮时，加入6～10倍重量水，煎煮1～3小时；第2次加入4～8倍重量水，煎煮0.5～2小时，合并两次提取液，浓缩至比重为1.25～1.32(室温测)。

步骤(5)中所述的洗涤优选为用含0.1～0.5％盐酸的60～80％乙醇液洗涤2次。

经药效学研究表明，本发明中药组合物能扩张冠状动脉，增加冠脉血流，降低耗氧量，改善心肌缺血，减小心肌缺血及梗塞范围，因此，对冠心病心绞痛具有良好的疗效。

本发明中药组合物的功能与主治：益气活血，祛痰通络，宽胸止痛，适用于气虚血瘀痰阻型胸痹，症见胸痛、胸闷、心悸、气短、乏力、舌暗有瘀斑、苔白腻、脉弦细或濡，及冠心病心绞痛见上述证候者。

用法与用量：本发明药物的用药量取决于具体剂型，以及病人的年龄、体重、健康状况等因素。作为指导：口服液，一次20ml(相当于原生药材26g)，一日3次，3周为一疗程。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步描述本发明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。

实施例1口服液的制备

1)、按下述重量称取各原料：三七99g，党参333g，地龙222g，延胡索(醋炙)166g，葶苈子(炒)222g，薤白222g，肉桂33g，薄荷脑0.5g，冰片2g；

2)、肉桂加5倍重量水浸润，通过水蒸汽蒸馏，收集馏出液至相当于生药的3倍重量，另器密闭保存；

3)、将三七、延胡索粗粉用4倍重量的50～90％乙醇加热回流提取3次，1小时/次。提取液回收乙醇至无醇味，比重为1.05(室温测)，加入占提取液总重量1/3～2/3的蒸馏水及苯甲酸钠0.3g，调pH值为4.0-5.0，搅匀，冷藏24小时，滤过，滤液另器密闭保存，沉淀备用；

4)、将上述肉桂、三七、延胡索药渣与党参、地龙、薤白、葶苈子混合，加水煎煮2次，第一次加入6倍重量水，煎煮1小时；第二次加4倍重量水，煎煮0.5小时，合并两次提取液，并浓缩至比重为1.25(室温测)，加入90％以上乙醇使含醇量达60～80％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液另器保存，沉淀备用。

5)、将步骤3)和4)中所得到的沉淀合并，用含0.1％盐酸的70％乙醇液充分洗涤两次，洗液过滤备用；

6)、将步骤4)和5)中所得到的过滤液合并，回收乙醇至无醇味，过滤，滤液与步骤3)中所得到的提取液合并，过滤，滤液备用。

7)、将100g蔗糖加入150ml蒸馏水煮沸，趁热过滤，制成含糖量为75％糖浆130ml，得溶液1；将冰片、薄荷脑用10ml的60％乙醇及5ml吐温-80研磨溶解，得溶液2；将肉桂蒸馏液与溶液1、2和步骤6)所得到的滤液混合，加入吐温-803ml，搅拌混匀，再加入苯甲酸钠0.5g，搅拌溶解，加入新鲜蒸馏水至1000ml，调pH值为4.5-5.5，静置，滤过。

8)、将上述药液灌入10ml小瓶中，压盖、灭菌即得。

实施例2片剂的制备

1)按下述重量称取各原料：三七60g，党参150g，地龙100g，延胡索(醋炙)80g，葶苈子(炒)80g，薤白110g，肉桂10g，薄荷脑0.2g，冰片1g；

2)、将肉桂加8倍重量水，用水蒸汽蒸馏法收集蒸馏液至清，将蒸馏液二次重蒸馏至馏出液变清，静置，分取下部油层，收集挥发油，药渣备用；

3)、将三七、延胡索粗粉用4倍重量的50～90％乙醇加热回流提取3次，3小时/次。提取液回收乙醇至无醇味，比重为1.10(室温测)，加入占提取液总重量1/3的蒸馏水及苯甲酸钠0.3g，调pH值为4.0-5.0，搅匀，冷藏24小时，滤过，滤液另器密闭保存，沉淀备用；

4)、将上述肉桂、三七、延胡索药渣与党参、地龙、薤白、葶苈子混合，加水煎煮2次，第一次加入6倍重量水，煎煮1小时；第二次加入4倍重量水，煎煮0.5小时，合并两次提取液，并浓缩至比重1.32(室温测)，加入90％以上乙醇使含醇量达60～80％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液另器保存，沉淀备用.

5)、将步骤3)和4)中所得到的沉淀合并，用含0.5％盐酸的80％乙醇液充分洗涤两次，洗液过滤备用；

6)将步骤4)和5)中所得到的过滤液合并，回收乙醇至无醇味，过滤，滤液与步骤3)中所得到的提取液合并，浓缩至比重为1.15(室温)的清膏，备用；

7)、将上述清膏干燥，加入占所得干燥清膏总重量30％的淀粉，制粒，与薄荷脑、冰片粉混匀，喷入肉桂挥发油，密闭，加入占总颗粒总重量0.5％的羧甲基淀粉钠以及占总颗粒总重量0.5％的硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

实施例3胶囊剂的制备

1)按下述重量称取各原料：三七130g，党参450g，地龙350g，醋炙延胡索250g，炒葶苈子330g，薤白300g，肉桂60g，薄荷脑0.8g，冰片3g；

2)、将肉桂加12倍重量水，用水蒸汽蒸馏法收集蒸馏液至清，将蒸馏液二次重蒸馏至馏出液变清，静置，分取下部油层，收集挥发油，药渣备用；

3)、将三七、延胡索粗粉用8倍重量的50～90％乙醇加热回流提取3次，3小时/次；提取液回收乙醇至无醇味，比重为1.05(室温测)，加入占提取液总重量2/3倍的蒸馏水及苯甲酸钠0.3g，调pH值为4.0-5.0，搅匀，冷藏24小时，滤过，滤液另器密闭保存，沉淀备用；

4)、将上述肉桂、三七、延胡索药渣与党参、地龙、薤白、葶苈子混合，加水煎煮3次，第一次加入10倍重量水，煎煮3小时；第二次加入8倍重量水，煎煮2小时，第三次加入6倍重量水，煎煮1小时，合并三次提取液，并浓缩至比重为1.32(室温测)，加入90％以上乙醇使含醇量达60～80％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液另器保存，沉淀备用；

5)、将步骤3)和4)中所得到的沉淀合并，用含0.1％盐酸的60％乙醇液充分洗涤两次，洗液过滤备用；

6)将步骤4)和5)中所得到的过滤液合并，回收乙醇至无醇味，过滤，滤液与步骤3)中所得到的提取液合并，浓缩至比重为1.15(室温)的清膏，备用；将上述清膏干燥，加入占所得干燥清膏总重量20％的淀粉制粒，与薄荷脑、冰片粉混匀，喷入肉桂挥发油，密闭，加入占总颗粒总重量0.6％的硬脂酸镁，混匀，灌装胶囊即得。

实施例4颗粒剂的制备

1)按下述重量称取各原料：三七99g，党参333g，地龙222g，延胡索(醋炙)166g，葶苈子(炒)222g，薤白222g，肉桂33g，薄荷脑0.5g，冰片2g；

2)、将肉桂加10倍重量水，用水蒸汽蒸馏法收集蒸馏液至清，将蒸馏液二次重蒸馏至馏出液变清，静置，分取下部油层，收集挥发油。药渣备用。

3)、将三七、延胡索粗粉用6倍重量的50～90％乙醇加热回流提取3小时，药渣备用；提取液回收乙醇至无醇味，浓缩至比重为1.30(室温测)的浸膏；

4)、将上述肉桂、三七、延胡索药渣与党参、地龙、薤白、葶苈子混合，加10倍重量水煎煮3小时，将煎液浓缩至比重1.32(室温测)，加入90％以上乙醇使含醇量达60～80％，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，浓缩至比重为1.30(室温测)浸膏；

5)、将步骤3)和4)中所得到的浸膏合并，加入占浸膏总重量70％的糊精，制粒，与薄荷脑、冰片混匀，喷入肉桂挥发油，密闭，得颗粒剂。

[试验例1]本发明药物治疗冠心病心绞痛的临床疗效观察

一、一般资料

共收治474例冠心病心绞痛患者，临床采用平行对照随机化法进行，其中治疗组360例，对照组114例，两组患者的具体资料如下：

1、性别见表1。

表1两组病人的性别分布比较

X²＝0.09，P＞0.05，表1示，两组病人的性别分布无显著差异(P＞0.05)，具有可比性。

2、年龄见表2。

表2两组病人年龄分布(岁)

两组病人年龄分布比较：X²＝0.21，P＞0.05，两组病人平均年龄比较：t＝0.52，P＞0.05。表2示两组病人的年龄分布和平均年龄比较均无显著差异(P＞0.05)，两组有可比性。

3、病程见表3。

表3两组病人的病程分布

病程分布两组病人比较，X²＝0.69，P＞0.05，平均病程两组病人比较，t＝0.114，P＞0.05。表3示，两组的病程分布和平均病程比较，均无显著差异(P＞0.05)，两组有可比性。

4、心绞痛分型见表4。

表4两组病人的心绞痛分型

治疗组与对照组比较，X²＝0.24，P＞0.05。表4示，两组病人的心绞痛分型无显著差异(P＞0.05)，两组有可比性。

5、心绞痛程度分级见表5。

表5两组病人心绞痛程度分级

两组病人心绞痛程度分级比较：X²＝0.34，P＞0.05。表5示，两组病人心绞痛程度分级比较无显著差异(P＞0.05)，两组有可比性。

6、中医辨证分型见表6。

表6两组病人中医辨证分型情况

治疗组和对照组比较：X²＝0.41，P＞0.05。表6示，两组病人的中医辨证分型之间比较无显著差异(P＞0.05)，两组有可比性。

7、中医证候表现见表7。

表7两组病人的中医证候、舌象和脉象

经统计学处理，上述各组中医证候表现之间均无显著差异(P＞0.05)，有可比性。

8、合并症见表8。

表8两组病人的合并症

两组病人的合并症比较：X²＝0.97，P＞0.05。表8示，两组病人的合并症比较无显著性差异(P＞0.05)，两组有可比性。

二、病例选择标准

(一)胸痹(冠心病心绞痛)辨证标准：参照1980年全国冠心病辨证论治座谈会制定的标准和1985年郑州会议修订的“冠心病心绞痛中医辨证试行标准”，结合袁子震教授临床实践经验，以常见脉证作为辨证的依据。本病病理实质为“本虚标实”，临床“本虚”以气虚为主，标实以血瘀，痰湿及痰瘀多见。拟定气虚(心气虚)主症及其兼症辨证标准如下：

主证：

心气虚证：胸痛(心绞痛)、心悸、气短、乏力、自汗、舌淡、苔白、脉弱或结代。

兼证：

兼血瘀：痛有定处或刺痛，舌质暗或有瘀斑、脉弱细涩。

兼痰湿：胸痛、胸闷、头晕，舌质淡胖(？)或有齿痕，苔白腻，脉滑或濡。

兼痰瘀：符合血瘀与痰湿的两种兼证的脉证。

(二)西医诊断标准：(参照国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》

1.劳累性心绞痛：劳累性心绞痛的特征是由于运动或其他增加心肌需氧量的情况所诱发的短暂胸痛发作，休息或舌下含服硝酸甘油后，疼痛常可迅速消失，可分为三大类：

(1)初步劳累性心绞痛：病程在1个月以内。

(2)稳定型劳累性心绞痛：病程在一个月以上。

(3)恶化型劳累心绞痛：同等程度劳累诱发的次数、严重程度及持续时间突然加重。

2.自发性心绞痛：自发性心绞痛的特性是胸痛发作与心肌需氧量的增加无明显关系。与劳累性心绞痛相比，疼痛持续时间长，程度较重，且不易为硝酸甘油缓解，本型无酶变化，心电图常出现某些时性S-T段压低或T波改变。自发性心绞痛可单独发生或与劳累性心绞痛合并存在。

自发性心绞痛患者疼痛发作频率，持续时间及疼痛程度可有不同的临床表现，有时患者可有持续较长的胸痛发作。类似心肌梗塞，但没有心电图及酶的特征性变化。

某此自发性心绞痛患者在发作时出现暂时性S-T段抬高，常称为变异性心绞痛。但在心肌梗塞早期记录到这一心电图时，不能应用这一名称。初发劳累性心绞痛，恶化型心绞痛及自发性心绞痛常统称为“不稳定型心绞痛”。

(三)胸痹轻重分级标准：(参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》)

1.轻度：有典型心绞痛发作，每次持续时间数分钟，每周疼痛至少发作2～3次，或每日发作1～3次，但疼痛不重，有时需口含硝酸甘油。

2.中度：每天有数次较典型心绞痛发作，每次持续时间数分钟到10分钟，绞痛较重，一般都需要口含硝酸甘油。

3.较重度：每天有多次典型心绞痛发作，因而影响日常生活活动(例如大便、穿衣等)。每次发作持续时间较长，需多次口含硝酸甘油。

4.重度：疼痛发作次数及程度，均比较重度为重。

(四)病例纳入标准

具有胸痹主症，诊断明确，符合中医辨证标准。每周发作两次以上的冠心病心绞痛患者，既具有心绞痛症状，又有心电图症状，病情为轻度到较重度患者，重度患者不适。

(五)排除病例标准：

1.经检查为冠心病心肌梗塞以及其他心脏疾患，重度神经官能症，更年期症候群，颈椎病所致胸痛者。

2.合并中度以上高血压、重度心肺功能不全、重度心律失常、肝、肾、造血系统等原发性疾病，精神病患者。

3.18岁以下，75岁以上，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者。

4.不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或者资料不全等影响疗效或安全性判断者.

三、治疗方案及观察指标：

(一)临床设计

1、随机方法：临床采用平行对照随机化法进行，治疗组与对照组的比例按3∶1分配，共474例。分为治疗组360例，对照组114例。

2、盲法：采用单盲双模拟的方法，治疗药和对照药与各自的安慰剂外观一致。按随机数字表制出随机分配卡，试验结束后再予以揭盲。

(二)治疗方案

1、治疗组：本发明实施例1所制备的口服液20ml(10ml/支)+安慰片(复方丹参片安慰片)3片，每日三次，温开水送服。

2、对照组：复方丹参片[由河南省宛西制药股份有限公司生产，批准文号：zz-0259-豫卫药准字(1996)第034049号]3片+安慰口服液20ml(10ml/支)，每日三次，温开水送服。

3、疗程：4周。

4、治疗期间停用一切抗心绞痛的药物，抗血小板聚集和抗凝药物，但可服用速效抗心绞痛药物。

(三)观察指标：

1、疗效性观察

(1)每周观察临床症状和体征，如舌和脉的变化等。

(2)每周观察心绞痛发作的次数、持续时间和程度。

(3)硝酸甘油停减率和用量。

(4)心肌氧耗量。

(5)EKE：包括∑ST、NST和NT等。

(6)血液流变学。

(7)不良反应。

2、安全性检查：

(1)一般体检。

(2)血、尿、粪便常规。

(3)肝功能(GPT)和肾功能(BuN、Cr)检查。

四、疗效评定标准

(一)胸痹症状疗效标准：(参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》)。

1、轻度：

(1)显效：症状消失或基本消失。

(2)有效：疼痛发作次数、程度及持续时间有明显减轻。

(3)无效：症状基本与治疗前相同。

(4)加重：疼痛发作次数、程度及持续时间都有所加重(或达到“中度”的标准)。

2、中度：

(1)显效：症状消失或基本消失。

(2)有效：症状减轻到“轻度”的标准。

(3)无效：症状基本与治疗前相同。

(4)加重：疼痛发作次数，程度及持续时间都有所加重(或达到“较重度”的标准)。

3、较重度：

(1)显效：症状基本消失或减轻到“轻度”的标准。

(2)有效：症状减轻到“中度”的标准。

(3)无效：症状与治疗前相同。

(4)加重：疼痛发作次数，程度及持续时间都有所加重(或达到“重度”的标准)。

4、重度：

(1)显效：症状基本消失或减轻到“中度”的标准。

(2)有效：症状减轻到“较重度”的标准以下。

(3)无效：症状与治疗前相同。

(二)心电图疗效评定标准：(参照1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》)

1、显效：心电图恢复至“大致正常”(即“正常范围”)或达到“正常心电图。”

2、有效：S-T段降低，治疗后回升0.05mv以上，但未达到正常水平，在主要导联倒置T波变浅(达到25％以上者)；或T波由平坦变为直立，房室或室内传导阻滞改善者。

3、无效：心电图基本与治疗前相同。

4、加重：S-T段比治疗前降低0.05mv以上，在主要导联倒置T波加深(达到25％以上)；或直立T波平坦，以及出现异位心律，房室传导阻滞或室内传导阻滞。

(三)硝酸甘油停减率：

1、停药：治疗后完全停服硝酸甘油。

减量：治疗后较治疗前硝酸甘油用量减少50％以上。

不变：治疗后硝酸甘油用量减少不足50％。

2、计算方法：

硝酸甘油停减率＝(疗前用药片数-疗后用药片数)/疗前用药片数×100％

(四)中医证候总疗效判断：

疗效指数(n)＝(疗前积分-疗后积分)/疗前积分×100％

显效：n≥2/3。

有效：2/3＞n≥1/3。

无效：n＜1/3。

加重：n≥-1/3。

五、安全性评价标准：

1级：安全、无任何不良反应。

2级：比较安全，如有不良反应，不需做任何处理，可继续给药。

3级：有安全性问题，有中等程度不良反应，处理后可继续给药。

4级：因不良反应中止给药。

六、终止和撤除临床试验标准

(一)终止病例：

1、不能坚持治疗者。

2、出现严重不良反应者。

3、试验过程中出现严重的其他并发疾病者。

4、症状恶化，必须采用紧急措施者。

(二)中途退出病例：

1、患者提出退出试验。

2、患者未按时来院就诊。

3、其它。

(三)剔除病例：

1、观察中自然脱离者。

2、服用该药有效，但又加用其他相似药物，以致无法判定疗效者。

3、最终诊断不符合纳入病例标准者。

七、统计

等级资料用Ridit检验，计数资料用卡方检验，计量资料用t检验。

八、观察结果

(一)、两组总疗效的比较，结果见表9。

表9两组病人胸痹(心绞痛)总疗效比较

表9显示，治疗组的显效率和总有效率为43.89％和90.83％，对照组为15.79％和60.53％，两组有非常显著差异P＜0.01。

(二)、两组心绞痛疗效比较，结果见表10。

表10两组病人胸痹(心绞痛)发作的次数和持续时间比较

心绞痛发作次数：治疗组治疗前后比较t＝10.03，P＜0.01，对照组治疗前后比较t＝9.89，P＜0.01，治疗组与对照组比较：t＝0.53，P＞0.05；心绞痛持续时间：治疗组治疗前后比较t＝9.64，P＜0.01，对照组治疗前后比较t＝8.94，P＜0.01，治疗组与对照组比较：t＝0.87，P＞0.05.表10显示，两组病人治疗后心绞痛发作次数和持续时间均见减少，治疗前后有非常显著差异(P＜0.01)，两组间无显著差异(P＞0.05).

(三)、对不同程度心绞痛疗效对比，结果见表11。

表11两组病人胸痹(心绞痛)程度比较

治疗组治疗前后比较X²＝7.06，P＜0.05；对照组治疗前后比较X²＝6.82，P＜0.01；治疗组与对照组比较X²＝0.31，P＞0.05。表11示，两组病人治疗后心绞痛的程度均见减轻，治疗前后有显著和非常显著差异(P＜0.05，P＜0.01＝，两组间无显著差异(P＞0.05)。

(四)、两组病人硝酸甘油停减率，结果见表12。

表12两组病人硝酸甘油停减率比较

治疗组与对照组比较：X²＝1.36，P＞0.05。表12示，治疗组和对照组病人的硝酸甘油停减率分别为82.50％和76.32％，两组无显著差异(P＞0.05)。

有关两组病人硝酸甘油用量情况，见表13。

表13两组病人的硝酸甘油用量比较

治疗组治疗前后比较t＝10.05，P＜0.01，对照组治疗前后比较t＝8.31，P＜0.01，治疗组与对照组比较t＝3.92，P＜0.05。表13示，两组病人治疗后硝酸甘油用量均有减少，治疗前后有非常显著差异(P＜0.01)，两组间也有显著差异(P＜0.05)。

(五)、两组病人心电图改善情况对比  见表14

表14两组病人心电图疗效比较

治疗组与对照组比较：X²＝1.65，P＞0.05。表14示，治疗组和对照组的心电图显效率和总有效率分别为5.00％和76.94％、4.39％和75.44％，两组间无显著差异(P＞0.05)。

(六)、两组病人中医证候疗效比较，结果见表15。

表15两组病人中医证候疗效比较

表15示，治疗组的显效率和总有效率分别与对照组相比，均有极显著性差异(P＜0.01)，明显优于对照组。治疗组三个证候间的总有效率无显著差异(P＞0.05)，但以气虚兼血瘀型疗效较好。

(七)、中医证候积分情况，见表16。

表16两组病人中医证候积分比较

治疗组治疗前后比较t＝10.13，P＜0.01；对照组治疗前后比较t＝2.06，P＜0.01；治疗组与对照组比较t＝9.21，P＞0.05。表16示，两组病人治疗后的中医证候积分均有减少，治疗前后有非常显著差异(P＜0.01＝，两组间无显著差异(P＞0.05)。

(八)、治疗组其他主要症状消失情况，见表17。

表17治疗组其他主要症状消失情况分析

表17示，治疗组胸闷消失率为87.27％，心悸为71.75％，乏力为66.45％，气短为59.45％，头晕为56.41％，提示对胸痹之兼症均有较好的改善作用。

九、安全性检测

1、血常规，见表18。

表18两组病人血色素、红细胞、白细胞治疗前后比较

血色素：治疗组治疗前后比较t＝1.35，P＞0.05；对照组治疗前后比较t＝1.74，P＞0.05。红细胞：治疗组治疗前后比较t＝1.29，P＞0.05；对照组治疗前后比较t＝1.31，P＞0.05。白细胞：治疗组治疗前后比较：t＝2.51，P＞0.05；对照组治疗前后比较t＝2.54，P＞0.05。表18示，两组治疗前后血色素、红细胞和白细胞均无显著差异(P＞0.05)。

2、血尿素氮、肌酐、谷丙转氨酶见表19

表19两组病人血尿素氮、肌酐、谷丙转氨酶治疗前后比较

尿素氮：治疗组治疗前后比较t＝0.69，P＞0.05；对照组治疗前后比较t＝0.63，P＞0.05.肌酐：治疗组治疗前后比较t＝0.57，P＞0.05；对照组治疗前后比较t＝0.68，P＞0.05；谷丙转氨酶：治疗组治疗前后比较t＝2.91，P＜0.05；对照组治疗前后比较t＝0.87，P＞0.05.表19示，两组治疗后尿素氮、肌酐、谷丙转氨酶均无差异(P＞0.05).其中治疗组的谷丙转氨酶反较治疗前降低，治疗前后有显著差异(P＜0.05).

此外，治疗组在治疗前尿素氮有5例升高，治疗后3例恢复正常，2例无变化。肌酐(？)有1例升高，治疗后恢复正常。对照组治疗前2例尿素氮升高，治疗后均无进一步恶化，2例肌酐升高，治疗后也无进一步恶化。

3、安全性评价：治疗组360例和对照组114例均属1级，无任何不良反应。

十、典型病例

患者：刘××，男，76岁，住院号36881。

主诉：反复胸闷、胸痛三年余，加剧二周。伴乏力、心悸、眩晕。患者有高血压病史30余年，近三年来胸前时有闷痛，时间为3-5分钟，劳累或活动后胸闷明显。心电图显示有心肌缺血，诊断为冠心病心绞痛。近二周来，每周心绞痛发作6次左右，中等程度，持续时间5-6分钟。伴心悸、乏力。舌质淡黯，苔薄，脉弦细弱。Ekb示STavl I.v₃-v₅压低0.75-1.5mmTIavl，IIavF低平，Tv₃-v₅倒置0.5-1.5mm。经服用本发明药物口服液20ml/次，每日三次，三周后心绞痛次数减为2次/周、程度转轻、疼痛时间1-2分钟，硝酸甘油用量由每周8片减为6片。至第四周，心绞痛未发作，硝酸甘油用量为0，复查心电图，ST.lIavl v₃-v₅压低0.5-0.75mm，T Iavl v₃-v₅低平，较前明显好转。根据胸痹心绞痛和中医证候有效标准评价，均为显效。心电图疗效标准为有效。

十一、观察结论

1、本发明药物治疗冠心病心绞痛的临床试验结果表明：治疗组360例经服本发明药物口服液疗效显著，显效率和总有效率分别为43.33％和90％，而对照组为分别为14.68％和59.63％，两组有非常显著差异P＜0.01。两组病人治疗后心绞痛的程度、心绞痛发作次数和持续时间均见减少，治疗前后均有显著和非常显著差异(P＜0.05，P＜0.01)。治疗组和对照组病人的硝酸甘油停减率分别为81.94％和75.22％，治疗组和对照组的心电图显效率和总有效率分别为3.33％和78.06％、3.67％和77.98％。而且两组病人治疗后的中医证候积分均有减少，治疗前后有非常显著差异(P＜0.01)，其中治疗组中医证候的显效率和总有效率分别与对照组相比，也均有极显著性差异P＜0.01。说明本发明药物对胸痹(冠心病心绞痛)有明显的临床疗效，且明显优于复方丹参片。

2、本发明药物无不良反应，安全可靠

本发明药物口服液安全性检查血常规(红细胞、血色素、白细胞，血尿素氮、肌酐、谷丙转氨酶)，治疗组治疗前后无显著差异(P＞0.05)，治疗组有5例尿素氮升高，1例肌酐升高，治疗后尿素氮3例恢复正常，2例无变化，1例肌酐升高者恢复正常，提示本发明药物对血液、肾和肝功能均无影响，治疗组360例均属1级安全性评价，无不良反应，说明本发明药物安全可靠。

Claims (2)

1.一种治疗冠心病心绞痛的中药组合物的制备方法，该中药组合物由以下重量份的原料药制成：三七60～130份，党参150～450份，地龙100～350份，醋炙延胡索80～250份，炒葶苈子80～330份，薤白110～300份，肉桂10～60份，薄荷脑0.2～0.8份和冰片1～3份；其制备方法包括：

(1)制备肉桂的蒸馏液或进一步用所制备的蒸馏液提取挥发油，肉桂药渣备用；

(2)三七、醋炙延胡索用4～8倍重量的50～90％乙醇加热回流提取1～3次，每次提取1～3小时；提取液回收乙醇至无醇味，浓缩至室温测定时比重为1.05～1.10的浓缩液，再加入蒸馏水及苯甲酸钠，调pH值为4.0～5.0，搅匀，冷藏，滤过，滤液另器密闭保存，沉淀备用；

(3)将上述步骤中的肉桂药渣、三七药渣和醋炙延胡索药渣与党参、地龙、薤白和炒葶苈子混合，加水煎煮，其中，加水煎煮次数为2次，第1次煎煮时，加入6～10倍重量水，煎煮1～3小时；第2次加入4～8倍重量水，煎煮0.5～2小时；合并两次提取液，浓缩至室温测定时比重为1.25～1.32的清膏，加入90％以上乙醇使含醇量达60～80％，搅匀，静置，滤过，滤液另器保存，沉淀备用；

(4)将步骤(2)和(3)中所得到的沉淀合并，用含0.1～0.5％盐酸的60～80％乙醇液洗涤2次，洗液过滤，过滤液与步骤(3)中所得滤液合并，回收乙醇至无醇味，过滤或离心，滤液或上清液备用；

(5)将步骤(4)所得到的滤液或上清液与步骤(2)中所得到的滤液合并，浓缩至室温测定时得相对密度为1.10～1.15的清膏，将清膏干燥，加入薄荷脑、冰片，并喷入肉桂挥发油，加入辅料混匀制成制剂中间体，再经制剂成型工艺制得成品；或将步骤(4)所得到的滤液或上清液与薄荷脑、冰片和肉桂蒸馏液相混合，再依次加入吐温-80、防腐剂和蒸馏水，调pH值为4.5-5.5，静置，滤过、灌装、灭菌即得。

2.按照权利要求1的制备方法，其特征是，各原料药的重量份是：三七99份，党参333份，地龙222份，醋炙延胡索166份，炒葶苈子222份，薤白222份，肉桂33份，薄荷脑0.5份，冰片2份。