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CN101035573A - 具有润湿的亲水涂层的医疗器材 - Google Patents

具有润湿的亲水涂层的医疗器材 Download PDF

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CN101035573A
CN101035573A CNA2005800342614A CN200580034261A CN101035573A CN 101035573 A CN101035573 A CN 101035573A CN A2005800342614 A CNA2005800342614 A CN A2005800342614A CN 200580034261 A CN200580034261 A CN 200580034261A CN 101035573 A CN101035573 A CN 101035573A
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wetting agent
coating
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CNA2005800342614A
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L·舍恩费尔特
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Abstract

本发明涉及具有润湿的亲水涂层的医疗器材，包括：包含亲水聚合物的涂层组合物和含有水和一种或多种润滑剂的润湿剂。

Description

具有润湿的亲水涂层的医疗器材
本发明涉及具有为医疗器材提供低摩擦表面的润湿的亲水涂层的医疗器材。特别地，本发明涉及可以包装成并保存为备用形式的润湿的医疗器材，即已经润湿从而在插入以前不必润湿涂层即可插入体腔。本发明的医疗器材具有减少在与其接触的表面上留下涂层原料的倾向。此外，本发明润湿的医疗器材具有延长的干燥周期并且它们不滴液或具有减少滴液倾向。
发明背景
已知具有提供低摩擦表面的亲水涂层的用于插入体腔的医疗器材，例如导管、医用导线、创口引流物和纤维光学制品。
关于导管，在插入体腔以前，将导管插入含水的、任选盐溶液中时，减小摩擦的亲水涂层的存在使导管的表面变得光滑且润滑。因此，这就显著减少了导管插入体腔和从体腔取出时病人经历的不适。同时，关于使用导管引起的敏感组织受损的危险性显著减少。
文献中公开了一些在干燥条件下保存并且在使用以前如插入体腔以前即时润湿的具有亲水涂层的医疗器材的例子(参见例如US5,416,131和其中提及的参考文献)。文献中也公开了在润湿备用的条件下保存的具有亲水涂层的医疗器材(参见例如WO00/30696)。
从US5,416,131中得知不同的水溶性提高重量克分子渗透压浓度的化合物(例如，无机盐如氯化钠、氯化钾、碘化钾、硝酸钾，有机盐如柠檬酸钠或苯甲酸钠，单或二糖如葡萄糖，糖醇如山梨糖醇和甘油)可以添加到涂层中以便提高润湿涂层的重量克分子渗透压浓度，并防止在插入体腔和接触到体液之后涂层干燥(从而导致摩擦系数提高)，参见例如US5,416,131。因此建议在亲水涂层中引入甘油以便达到提高重量克分子渗透压浓度的效果。
WO00/030696中建议使用甘油和二甘醇作为增塑剂，将这些物质添加到润湿剂中。
至于添加到润湿剂中的增塑剂的量在这篇参考文献中没有指导，也没有描述可以通过使用含有甘油或二甘醇的润湿剂将涂层润湿，达到无滴液并具有减少在与其接触的表面上留下涂层原料的倾向的备用器材。
这些已知的器材具有严重的缺陷，在于它们需要过量水并具有潮湿的粘性表面，导致“污染”其插入的体腔。更进一步地，这类医疗器材可能在潮湿的条件下滴液并且取决于润湿剂的含量和涂层原料，可能污染使用者的衣物等等。
在US5,800,412中，甘油用作涂层溶液的溶剂。
在US5,091,205中提到传统的导管可以涂上一层硅油、甘油或橄榄油而变得润滑。在实践中这种润滑导管的方法很少使用，因为润滑剂不能均匀分布并且易于迅速流失。另一个问题是在处理和使用导管期间的污染问题。
因此，这就需要具有亲水涂层的医疗器材，它们可以以润湿备用的形式包装和保存的、不滴液并且具有减少污染即在它们接触的表面上如在它们插入的体腔中留下涂层原料的倾向。
现在令人惊讶地发现，通过使用含水与润滑剂如甘油或乙二醇的混合物的润湿剂来润湿亲水涂层可以达到这个要求。
本发明的医疗器材也具有延长的干燥周期，意思指该器材可以在空气或体腔中延长期限放置，而不损失涂层的低摩擦性质。
发明概要
因此，从广义的方面来说，本发明涉及具有润湿的亲水涂层的医疗器材，含有：
a)包含亲水聚合物的涂层组合物和
b)含有水和一种或多种润滑剂的润湿剂。
在本发明的具体方案中，上述的亲水聚合物是包含亲水和疏水段在涂层组合物中形成物理交联基质的两亲嵌段共聚物。
本发明还涉及制备具有润湿的亲水涂层的医疗器材的方法和可用上述的方法获得的医疗器材。
发明详述
在此使用的短语“具有润湿的亲水涂层的医疗器材”意思指润湿并备用如准备插入体腔的医疗器材。
术语“医疗器材”应该解释为广义。适合的医疗器材(包含仪器)的例子为导管(例如导尿管)、内窥镜、喉镜、饲管、引流管、医用导线、避孕套、urishealts、屏障涂层如用于手套、支架及其他植入体、体外血导管、薄膜如用于透析、血液过滤器、循环辅助器材、伤口敷料、集尿袋和造口袋。典型的，该医疗器材选自导管、内窥镜、喉镜、饲管、引流管、医用导线、支架及其他植入体。
在此使用的物理交联意思指聚合物分子以聚合物链之间二次相互作用引起的区域分离为基础由可逆的交联连接在一起。这些二次相互作用包含氢键和离子键，而不是共价键。
与共价交联不同，物理交联可以加热断裂而冷却时再次重建。这就使原料可以加工和回收。经物理交联而结合在一起的涂层组合物因此是热塑性的。
在此使用的“相容的”意思指两个或多个分子在单相中均匀缔合的能力。
在此使用的“不相容”意思指两个或多个分子在单相中不能均匀缔合的能力。
在此使用的术语润湿剂包括含有一种或多种润滑剂的水溶液或乳液。
在此使用的术语涂层组合物意思指在医疗器材上形成涂层的组合物，即不包括可以用作关于将涂层组合物施用到医疗器材上的溶剂，也不包括含有一种或多种润滑剂的润湿剂。
在本发明的一个具体方案中，带有亲水涂层和涂层组合物的医疗器材或医疗器材的一部分由不同的原料或不同的聚合物组合物组成。
根据本发明的这个具体方案，具有亲水涂层的医疗器材或医疗器材的一部分可以由通常被用来制造这种医疗器材的任何材料制成，参见下文，并且其后将涂层组合物施用于医疗器材。
在本发明的另一个具体方案中，具有亲水涂层的整个医疗器材或医疗器材的一部分由涂层组合物构成。
根据本发明的这个具体方案，对将涂层组合物施用到医疗器材的表面或医疗器材的部分表面上没有单独的步骤。
润湿剂中包含的润滑剂可以是具有润滑性能的水溶性或水不溶性化合物。适合地，润滑剂是水溶性并且润滑剂还适合地具有润湿的或吸湿的性质。
因此润滑剂可以选自亲水润滑剂，例如，甘油、二醇如乙二醇、二甘醇、三甘醇、丙二醇、二丙二醇、1，5-戊二醇、聚环氧乙烷聚环氧丙烷的嵌段聚合物(Polyoxamer)，如BASF的Poloxamer 188、Poloxamer 237、Poloxamer 338、Poloxamer 407、Poloxamer 124；聚乙二醇如PEG300、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG3000、PEG3350、PEG4000、PEG5500、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG12000、PEG20000和PEG35000，无规的环氧乙烷/环氧丙烷共聚物，如Clariant的Polyglykol P41型，无规的环氧乙烷/环氧丙烷共聚物-单丁醚，如Clariant的Polyglykol B11型，聚烷二醇如Polyglykol PR型(例如，Polyglykol PR300、-PR450、-PR600和PR1000)和二醇酯。
润滑剂也可以选自从Clariant的PO聚合物-单丁醚/PO聚合物-单异十三醚如Polyglykol B01/T01等、聚丙二醇如PPG100-5000、全氟醚如Solvay的Fomblin PFPE Y、M或W型润滑剂、石蜡油或硅油中选出的疏水性润滑剂。
优选地，润滑剂选自亲水润滑剂如甘油、二醇如乙二醇、二甘醇、三甘醇、丙二醇、二丙二醇、1，5-戊二醇和二醇酯如甘油二乙酸酯(二乙酸甘油酯)和甘油三乙酸酯(三乙酸甘油酯)。适合地，润湿剂含有一种润滑剂并且适合的润滑剂为甘油。
医疗器材上包含在涂层组合物中的亲水聚合物可以适合地选自聚(N-乙烯基内酰胺)如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯基丁内酰胺和N-乙烯基己内酰胺的均聚物、或含有N-乙烯基吡咯烷酮、乙烯基丁内酰胺和/或N-乙烯基己内酰胺的共聚物、聚(2-乙基-2-恶唑啉)、聚乙烯醇及其衍生物、多糖、右旋糖苷、黄原胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素、亲水聚氨酯、聚羟基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸羟乙基酯、聚丙烯酸、乙烯基化合物例如与羟基丙烯酸酯诸如丙烯酸羟乙基甲基酯的共聚物、聚醚如聚环氧乙烷、甲基乙烯基醚与马来酸酐的共聚物、马来酸和苯乙烯的共聚物。
这些亲水聚合物中的一些可以进行处理，以在涂层组合物施用于医疗器材之后，在聚合物链之间建立共价键，参见WO00/030696。
优选地，亲水聚合物为在涂层组合物中形成物理交联基质的聚合物，例如含有亲水和疏水段的两亲嵌段共聚物。亲水涂层适合地由含有在涂层组合物中形成物理交联基质的两亲嵌段共聚物的热塑性涂层组合物形成。
在本发明的一个具体方案中，两亲嵌段共聚物为亲水聚氨酯。为了本发明的目的，适合的两亲聚氨酯是NOVEON的ESTANET5410(B.F.Goodrich)、Tecophilic HP93A100、Thermedics PolymerProducts的各种Tecogel(例如，Tecogel 500和Tecogel 2000)、CardioTech International Inc的HydroMed D640和HydroSlip。
在本发明的一个特殊具体方案中，两亲聚氨酯是Tecogel 2000或Tecophilic HP93A100。
在涂层组合物中形成物理交联基质的两亲嵌段共聚物适合地由至少一种非极性聚合链(疏水段)以共价键连接到至少一种极性聚合链(亲水段)上形成。聚合物的极性链末端必须是水溶性或水溶胀性的并吸收基于干物质计200-250％，适合地至少300％w/w，优选至少500％w/w的水，如果单独地看。当浸没水中时非极性链优选吸收基于干燥物质计不超过10％w/w的水。
两亲嵌段共聚物可以是比如具有结构AB的二嵌段聚合物，其中A是疏水段而B是亲水段或具有线性结构ABA的三嵌段聚合物，其中A是疏水段而B是亲水段，或者具有多段形式，或包含A和B嵌段的多臂星形的共聚物结构。适合地，两亲嵌段共聚物是AB二嵌段或ABA三嵌段，并且最优选两亲嵌段共聚物是三段共聚物ABA。
聚合形成疏水段的单体单元可以相同或基本相同或它们可以不同如在共聚物中。上述情况也适用于亲水段。本发明包括使用疏水和亲水段的全部可能的结合方式，不论该嵌段是制备自基本相同的单体单元的均聚物还是共聚物。
用于制备疏水A段的疏水单体适合地是典型包含大约8-18个碳原子的单乙烯基芳香族或杂芳族单体，例如苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯基甲苯、乙烯基吡啶、乙基苯乙烯、叔丁基苯乙烯、异丙基苯乙烯、二甲基苯乙烯、及其它烷基化苯乙烯。
聚苯乙烯A段中的苯乙烯单体可以部分地衍生自苯乙烯的衍生物如α-甲基苯乙烯或乙烯基甲苯。
或者，疏水A段可以制备自选自丁二烯、氯丁二烯、(甲基)丙烯酸酯、乙烯基酯如乙酸乙烯酯、柯赫酸乙烯酯和丙酸乙烯酯，或卤代乙烯如氯乙烯和乙烯基腈的烯属不饱和单体。
本文中使用″(甲基)丙烯酸酯″指代丙烯酸和甲基丙烯酸与任选卤代如氯代或氟代C1-C30直链或支链醇，优选C1-C18醇的酯。这样的酯的例子为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸正丁酯和甲基丙烯酸异丁酯。
适合的乙烯基腈是具有3-12个碳原子的那些，例如，尤其是丙烯腈和甲基丙烯腈。
或者，两亲嵌段共聚物的疏水A段是聚α-烯烃，例如，聚乙烯、聚丙烯、聚1-丁烯或聚异丁烯。
两亲嵌段共聚物的疏水A段也可以是聚乙烯醚、聚乙酸酯、聚硅氧烷、疏水聚酯或类似聚合物。
适合地，两亲聚合物的疏水A段含有聚合的苯乙烯即疏水段基本上由聚合的苯乙烯组成，或该段由苯乙烯单体与聚合形式时为疏水的其它单体共聚合组成。
在一个具体方案中，两亲聚合物的疏水A段含有聚合的丙烯酸酯单体，即该段由聚合的(甲基)丙烯酸酯组成或该段由共聚合的(甲基)丙烯酸酯单体与聚合形式时为疏水的其它单体组成。
在本发明进一步的具体方案中，两亲聚合物的疏水A段包含聚合的含有1-6个碳原子的乙烯基不饱和脂肪烃单体的疏水段。优选并且容易买到的是聚合的含有4个碳原子的乙烯基不饱和烃单体，最优选聚丁烯和聚异丁烯。
最优选的疏水A段是聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸丁酯和聚丙烯酸2-乙基己酯的段。
在一个具体方案中，两亲嵌段共聚物包含不同的疏水A段，例如聚苯乙烯段和疏水聚丙烯酸酯段。
涂层组合物可以包含用于两亲嵌段共聚物的疏水段的增塑剂。
适合的疏水增塑剂为诸如樟脑、蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、己二酸二辛酯(DOA)、己二酸二辛酯(DOP)、柠檬酸乙酰基三丁酯(Citrofol BII)、Santicizer 141、Santicizer 148、Santicizer 261、癸二酸和柠檬酸三丁酯(Citrofol BI)。
两亲嵌段共聚物的亲水B段可以是能吸收大量水的任何类型的亲水聚合物。
可用于制备亲水B段的单体是例如烯属不饱和单羧酸和二羧酸如丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、马来酸和富马酸，和上述类型的二羧酸与链烷醇，优选具有1-4个碳原子的链烷醇的单烷基酯；上述二羧酸的N-取代衍生物(酰胺)、不饱和单羧酸酰胺如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-甲氧基丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺和N-烷基丙烯酰胺；包含磺酸基和其铵盐或碱金属盐的乙烯基单体如乙烯基磺酸、乙烯基苯磺酸、α-丙烯酰胺基甲基丙磺酸和2-硫代乙烯甲基丙烯酸酯；乙烯胺的酰胺、尤其是乙烯基甲酰胺或乙烯基乙酰胺；和包含仲、叔或季胺基的不饱和乙烯基单体，或含氮的杂环基，诸如，例如乙烯基吡啶、乙烯基咪唑、(甲基)丙烯酸氨烷基酯和氨烷基(甲基)丙烯酰胺如丙烯酸二甲氨基乙酯或甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸二叔丁氨基乙酯或甲基丙烯酸二叔丁氨基乙酯和二甲基氨基丙烯酰胺或二甲基氨基甲基丙烯酰胺。也可以使用两性离子单体诸如，例如，丙烯酸硫丙基(二甲基)-氨丙基酯。
适合地，两亲嵌段共聚物中亲水B段是PEG(聚乙二醇)、聚环氧乙烷、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、聚丙烯酸、聚丙烯酸盐、由酸如马来酸组成的聚合物的盐、聚乙烯醇、亲水聚氨酯、聚甲基丙烯酸羟乙基酯(HEMA)、聚(甲基)丙烯酸乙二醇酯、聚乙氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、聚(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、聚(甲基)丙烯酸乙氧基酯、聚(甲基)丙烯酸2-二甲基氨基乙基酯(DMAEMA)和聚3-二甲基氨基-丙基甲基丙烯酰胺(DMAPMA)、碳水化合物或明胶。
两亲嵌段共聚物中亲水B段也可以由不同的单体或低聚物制备，例如，用来制备上述亲水聚合物段的单体或低聚物，或是选自丙烯酸、马来酸、甲基丙烯酸羟乙基酯(HEMA)、乙烯基吡咯烷酮(NVP)、聚乙烯醇、聚乙二醇和其衍生物如聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、乙氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸乙氧乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基酯、(甲基)丙烯酸2-二甲氨基-乙基酯(DMAEMA)和3-二甲基氨基丙基甲基丙烯酰胺(DMAPMA)的单体或低聚物，以便赋予该聚合物要求的性质(例如Tg和模量)。适合地，亲水段可以是中和的(甲基)丙烯酸共聚物如丙烯酸钠和甲基丙烯酸羟乙基酯(HEMA)、乙烯基吡咯烷酮(NVP)、聚乙二醇和其衍生物如聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯和乙氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基酯、(甲基)丙烯酸2-二甲氨基-乙基酯(DMAEMA)或3-二甲基氨基-丙基甲基丙烯酰胺(DMAPMA)。
在此使用的(甲基)丙烯酸酯意思指丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
也可以有许多疏水单体存在于亲水B段，例如，为了赋予聚合物嵌段要求的性质，只要其存在提供能吸收大量水并且与两亲嵌段共聚物的疏水段不相容的亲水段。
同样地，也可以有许多亲水单体存在于疏水段，只要疏水段与两亲嵌段共聚物的亲水段不相容。
亲水B段适合地具有最小分子量为大约500，以便在涂层组合物中形成独立亲水区。
适合地，两亲嵌段共聚物的亲水B段具有分子量至少为1000，优选在1000和300,000之间，更优选在50,000和300,000之间。
优选末端段的分子量高于1000和中间段的分子量为高于5000。
优选，硬亲水B段(即高Tg的聚合物)比软亲水B段(即较低Tg段)具有较小的大小。
对于本发明目的的两亲嵌段共聚物的用途，疏水A段的大小或分子量似乎不是限制因素，只要疏水段足够大以致在涂层组合物中形成疏水和亲水相的物理分离，即形成疏水区或相。
通常，两亲嵌段共聚物的疏水A段具有的分子量至少为1000，优选在1000和500,000之间，更优选在1000和300,000之间，更优选在1000和100,000之间或最优选在1000和50,000之间。
对于硬疏水A段，例如苯乙烯段，该段的分子量典型的是在10,000和20,000之间，而对于软段，例如丙烯酸丁酯，是适合在50,000和100,000之间。
根据本发明，在用润湿剂溶胀期间和之后，在本发明的涂层组合物中的两亲嵌段共聚物保持着高内聚力。
使用具有长疏水末端段的两亲嵌段共聚物显著提高了涂层的内聚力。
本领域的专业人员将能根据亲水段的大小选择适当大小的疏水段，反之亦然。
在一个具体方案中，两亲嵌段共聚物中的疏水A段是单乙烯基芳香族均聚物如聚苯乙烯的热塑性末端段。
在一个特别的具体方案中，两亲嵌段共聚物在共聚物中最少具有两种不同分子量的嵌段(例如，数均分子量大约为1000-50,000的A段和数均分子量为大约1000-500,000的B段)，其中B区在三嵌段共聚物情况下是亲水末端段聚合物或中间聚合物段。
适合地，两亲嵌段共聚物是具有亲水B段作中间段的三嵌段共聚物ABA。
在本发明的一个具体方案中，根据本发明使用的两亲嵌段共聚物可以官能化以用于进一步反应如接枝共聚作用、交联或用于通过引入适合的官能团进一步聚合。
官能团可以接于嵌段末端或作为侧链。官能团可以，例如，是包含双键的不饱和乙烯基团用于进一步聚合。此外，官能团可以是连接于嵌段共聚物的光引发剂，用于UV-聚合作用来共价交联。官能团可以是羟基或伯或仲胺基，用于进一步与异氰酸酯反应生成聚氨酯基的嵌段共聚物或与异氰酸酯交联。
用于本发明目的的适合两亲嵌段共聚物是聚(苯乙烯-b-丙烯酸-b-苯乙烯)(例如P3000-SAAS，Mn＝2000-65000-2000)、聚(甲基丙烯酸甲酯-b-甲基丙烯酸-b-甲基丙烯酸甲酯)(例如P1483-MMAMAAMMA)和聚(苯乙烯-b-环氧乙烷-b-苯乙烯)(例如P2525-SEOS，Mn＝9500-48000-9500)，全部来自Polymer Source 124 Avro Street，蒙特利尔，魁北克H9P 2X8，加拿大，以及可买到的Rhodia和Atofina的两亲嵌段共聚物。
可用于本发明的两亲嵌段共聚物可以由多种方法制备，例如由黄原酸酯(Xantate)、二硫代酯、二硫代氨基甲酸酯、引发-转移-终止剂、碘降解转移、四苯乙烷衍生物或有机钴络合物控制的自由基聚合，或使用氮氧化物前体的聚合、原子转移自由基聚合(ATRP)和基团转移聚合。这些方法及其参考内容描述在US专利公开2004/0030030中。
经物理交联而交联的两亲嵌段共聚物的优点是它们是热塑性的，使涂层组合物能够加热并且制成产品如经挤出、注塑法等等，和使涂层组合物能施用在医疗器材上例如经共挤塑。挤出和共挤塑都是制备管形医疗器材如导管的适合方法。
当制备涂层组合物时，两亲嵌段共聚物的添加量适合为涂层组合物的总重量即在使用润湿剂润湿以前的10-100wt％，适合为10-90wt％，优选为10-80wt％或最优选为10-50wt％。
除了在涂层组合物中形成物理交联基质的两亲聚合物以外，涂层组合物也可以包含其它亲水或疏水聚合物。这也描述在PCT/DK2004/000677中，其中建议包含水凝胶形态的亲水均聚物或杂聚物，它们与涂层组合物中的两亲嵌段共聚物的亲水段相容而与疏水段不相容。
亲水均聚物或杂聚物可以是与上述对于亲水B段相同类型的聚合物。
亲水均聚物或杂聚物适合是纤维素衍生物、多糖，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、多聚羧酸、聚丙烯酸、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、聚(甲基)丙烯酸、聚乙二醇(PEG)、聚酰胺、聚丙烯酰胺和这些聚合物的衍生物或共混物。
适合的亲水均聚物或杂聚物是聚乙烯基吡咯烷酮聚合物或包含乙烯基吡咯烷酮的共聚物，例如，ViviPrint 540、PVP K-90、PVP K-30、PVP K-25、PVP K-15、PVP K-12和PVP/VA S630共聚物。
其他适合的亲水均聚物或杂聚物是丙烯酸类或包含丙烯酸的共聚物，或聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)或聚(甲基乙烯基醚/马来酸)的亲水共聚物。
以酸如丙烯酸为基础的聚合物吸水和输送水的能力(透水性和透汽性)是高度依赖pH值的。这样的聚合物在使用以前必须用碱中和，以便获得能吸收和输送足量水的聚合物。适合地，pH值应该是7左右以便达到这样的聚合物所要求的性能。
具体的形成水凝胶的亲水聚合物是选自Luvicross(交联并因此不溶解的乙烯基吡咯烷酮均聚物)、LuviskolVA 37E、LuviskolVA 55IVP/VA共聚物、LuviskolVA64 Powder和LuviskolVA73E(乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的所有共聚物)，LuvitecVPI 55K 72W乙烯基吡咯烷酮/乙烯基咪唑和LuvitecVPC 55K 65W(乙烯基吡咯烷酮/乙烯基己内酰胺共聚物)、LuvicapEG(BASF的聚乙烯基己内酰胺聚合物)、Luviset P.U.R.(中和的阴离子聚氨酯聚合物)、Luviquat Hold、Polyquaternium-46(乙烯基己内酰胺(VCap)、乙烯基吡咯烷酮(VP)和季铵化乙烯基咪唑的共聚物)、Luviquat PQ 11 PN、Polyquaternium-11(乙烯基吡咯烷酮(VP)和甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(DMAEMA)的季铵化共聚物)、Luviquat UltraCare、Polyquaternium-44、Luviquat Care、Polyquaternium-44、Luviquat HM 552 Polyquaternium-16、LuviquatStyle Polyquaternium-16、Luviquat FC 370、Polyquaternium-16、Luviquat FC550 Polyquaternium-16和luviquat ExcellencePolyquaternium-16(乙烯基吡咯烷酮(VP)和季铵化乙烯基咪唑的所有共聚物)、Polyquaternium-16和Polyquaternium-44(乙烯基吡咯烷酮(VP)和季铵化乙烯基咪唑(QVI)的共聚物)或PluracareF 68 NF、Poloxamer188、PluracareF 87 NF、Poloxamer237、PluracareF 108NF Poloxamer338、PluracareF 127 NF、Poloxamer407、PluracareL44 NF和Poloxamer124(环氧乙烷和氧化丙烯的所有嵌段共聚物和合成共聚物)和聚甲基乙烯基醚。
适合地，涂层组合物包含一种或多种具有分子量在100,000和5000,000之间的聚氧化乙烯，如Polyox WSR N-80(Mw＝200,000)和Polyox WSR 301(Mw＝4,000,000)。
为了制备本发明的涂层组合物，亲水均聚物或杂聚物的添加量适合是占所希望组合物的总重量即在润湿以前的5-80％，优选为10-80wt％。
在本发明的一个具体方案中，涂层组合物不包含其它亲水或疏水聚合物，除在涂层组合物中形成物理交联基质的两亲聚合物以外。
对一些应用，优选涂层组合物包含用于亲水均聚物或杂聚物的增塑剂以便确保对于作为涂层的期望用途的最佳的弹性和塑性模量。尤其是当亲水均聚物或杂聚物是较高聚合度的聚合物时。
适合地，用于本发明的涂层组合物的亲水增塑剂选自聚乙二醇(例如PEG300，PEG400)、丙二醇、二丙二醇、甘油、甘油双乙酸酯(二乙酸甘油酯)、甘油三乙酸酯(三乙酸甘油酯)、柠檬酸三乙酯(CitrofolAI)和柠檬酸乙酰基三乙酯(Citrofol AII)。
当在本发明的涂层组合物中使用增塑剂时，增塑剂适合选自聚乙二醇如PEG400。
润湿剂中包含的润滑剂可以是与涂层组合物中使用的增塑剂相同的物质，但是润滑剂是与润湿剂一起添加，而增塑剂是在涂层组合物生产期间添加。
在本发明的一个特别的具体方案中，涂层组合物不包含亲水增塑剂。
当制备本发明的涂层组合物时，增塑剂适合的添加量是以占涂层组合物的总重量即在使用润湿剂润湿以前的10-50wt％，更适合是20-50wt％。
根据本发明的组合物也可以包含增加内聚力的成分如聚丙烯酸或多聚羧酸、丙烯酸共聚物或缔合增稠剂。
缔合增稠剂是以用水不溶性的疏水基封端的水溶性聚合物为基础的聚合物。它们可以是丙烯酸酯聚合物、纤维素醚或聚乙二醇，例如以水不溶性的疏水基团如脂肪醇封端。在水溶液中或乳液中，这些聚合物形成增加粘度的网状系统。水溶性的主链聚合物溶于水。疏水端吸附在疏水聚合物上，或它们与疏水聚合物形成束结构。当每种缔合增稠剂聚合物包含至少两个疏水端时，结果在乳液内产生三维网络。这就增加了粘度。主要影响高速和中速剪切粘度。
适合的增稠剂是STABILEZE06 & QM、GANTREZ、ISP的聚甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、Rohm和Haas的Aculyn28、NEXTON或NatrosolPlus CS都是HERCULES的疏水改性的羟乙基纤维素、或Carbopol均聚物和共聚物如Noveon的Noveon AA1和Pemulen TR2。
这种增加内聚力的成分适合添加到涂层组合物中的量为直到制备的组合物的总重量的15wt％。
更进一步，根据本发明的涂层组合物也可以包含通常使用的增量剂或填料如多糖诸如CMC、抗氧化剂、纤维、盐、粘土、缓冲剂或颜料，含量达到制备的涂层组合物总重量的30％。
本发明的亲水涂层也可以包含如上所述的提高重量克分子渗透压浓度的试剂，适合是盐或尿素。
提高重量克分子渗透压浓度的盐可以是无机盐如氯化钠、氯化钾、碘化钾、硝酸钾；和有机盐如柠檬酸钠或苯甲酸钠。
提高重量克分子渗透压浓度的盐或尿素可以形成涂层组合物的一部分或可以是润湿剂中的成分。
涂层组合物中不同成分的适当含量最好地通过将用来制备涂层组合物的各种成分的含量列表表示。尽管水含量的微小变化(在润湿以前)可以引起组合物中各种成分的百分比的很小或微小变化，但是该含量或多或少与最后涂层组合物的量对应。因此，涂层组合物适合包含：
10-100％w/w，或适合地10-90％w/w，优选为10-50％的两亲嵌段共聚物，
至少5％w/w的亲水均聚物或杂聚物；
0-30％w/w的用于疏水相的增塑剂
0-50％w/w的用于亲水相的增塑剂。
在本发明的详细的具体方案中，涂层组合物包含：
60-90％w/w，适合地60-80％w/w或更优选70-80％w/w的两亲聚氨酯，15-30％w/w，适合地15-25％w/w，或更优选18-20％w/w的聚环氧乙烷和任选地达到20％，优选达到10％的增塑剂。
两亲聚氨酯典型地选自Tecogel，例如Tecogel 2000和Tecogel 500和Tecophilic 93A。
包含两亲聚氨酯和聚环氧乙烷的涂层组合物的典型配方是：
A)75％w/w的Tecogel 2000
  24％w/w的Polyox WSR N-80
  1％w/w的Polyox WSR301
B)48％w/w的Tecogel 2000
  32％w/w的Tecophilic 93A
  20％w/w的Polyox WSR N-80
C)43％w/w的Tecogel 2000
  29％w/w的Tecophilic 93A
  18％w/w的Polyox WSR N-80
  10％w/w的Santiziser S120(增塑剂)
D)40％w/w的Tecogel 2000
  40％w/w的Tecogel 500
  18％w/w的Polyox WSR N-180
  10％w/wSanticizer S120
涂层组合物A)-D)可以适合地在熔融状态施用于医疗器材。
包含两亲聚氨酯和聚乙烯吡咯烷酮的涂层组合物的典型配方是：
E)50％w/w的PVP K-90
  50％w/w的Hydromed
F)50％w/w的PVP K-25
  50％w/w的Tecogel 2000
G)55％w/w的PVP K-90
  45％w/w的Hydroslip.
H)35.3％w/w的PVP K-90
  27.9％w/w的Hydroslip
  36.8％w/w的Citrofol A1
I)32.8％w/w的PVP K-25
  32.8％w/w的Hydroslip，Hydromed，或Tecogel 2000
  34.4％w/w的Citrofol A1
J)33.9％w/w的PVP K-90
  26.9％w/w的Hydroslip
  3.9％w/w的Hydromed
  35.3％w/w的Citrofol A1
K)39.3％w/w的PVP K-25
  26.2％w/w的Tecogel 500
  34.5％w/w的Citrofol A1
涂层组合物E)-K)可以适合地以溶液形式(例如在二氧戊烷中)施用于医疗器材，然后将溶剂蒸发并在医疗器材上留下涂层组合物。
本发明还涉及制备如上所述的医疗器材的方法，包含：
a)提供带有包含如上所述的亲水聚合物的涂层的医疗器材；
b)将带有上述涂层的医疗器材或医疗器材的一部分与含有水和润滑剂的润湿剂接触并且使润湿剂进入到涂层中。
上述a)步提供的医疗器材在润湿以前可以具有基本上干燥的涂层。或者上述a)步提供的医疗器材具有或多或少润湿的涂层。
涂层组合物的溶胀可以经将亲水涂层浸入在润湿剂如含有水和润滑剂的溶液或乳液中进行。
本发明的润湿亲水涂层可以由一层或多层组成。内层适合地是将涂层和医疗器材粘合的粘合剂。
本领域的专业人员可以根据亲水涂层组合物的量来确定适合的润湿剂的量。
适合地，润湿剂的百分含量为涂层组合物的超过50％w/w，超过60％w/w，超过70％w/w，超过85％w/w，超过88％w/w，或超过90％w/w。润湿剂百分含量最适合地为涂层组合物的超过85％w/w，更适合的是超过88％w/w，或甚至更适合的是超过90％w/w。
适合地，润湿剂包含一种或多种润滑剂，总量为润湿剂的0.1wt％和95wt％之间，适合在0.1％wt和70wt％之间，或更适合在1％wt和70wt％之间。最佳量取决于涂层组合物的具体组成和润滑剂。
当亲水聚合物基质包含两亲聚氨酯，例如Tecogel2000，亲水聚合物为聚氧化乙烯并且润滑剂是甘油，润滑剂适合的存在量为润湿剂的0.1wt％和70wt％之间。
当涂层组合物中存在润湿剂时，除非参与润湿剂中润滑剂的量，润湿剂中润滑剂的参考量是在它用来润湿亲水涂层组合物以前，润湿剂中润滑剂的量。
如果涂层组合物本身包含一种或多种上述润滑剂，用于溶胀涂层的润湿剂可以包含的润滑剂量比用润湿剂溶胀涂层后存在于润湿剂中的润滑剂量少。
然而，润滑剂适合的存在量为润湿剂的0.1wt％和95wt％之间，适合在0.1wt％和70wt％之间，或更适合在1wt％和70wt％之间，即使是在润湿剂存在于/吸收于涂层组合物中时。
适合地，润湿的亲水涂层最外层的至少0.01毫米包含在0.1wt％和95wt％之间，适合在0.1wt％和70wt％之间，或更适合在1wt％和70wt％之间的在润湿剂中的润滑剂。
带有本发明亲水涂层的医疗器材或其部分，可以由多种基本材料，例如塑料、金属、玻璃、陶瓷等等制成。用于医疗器材的塑料材料的典型例子是聚合物如聚氨酯和其共聚物、或聚醚嵌段酰胺如PebaxTM或其它聚合物材料，包含聚氯乙烯、聚酰胺、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEPS)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚乙烯(PE)茂金属-催化聚乙烯和乙烯与丙烯的共聚物或其混合物。目前非常相关的材料是聚氨酯或其共聚物，以及聚氯乙烯(PVC)。适合地，具有亲水涂层的医疗器材或医疗器材的零件由聚氨酯或PVC制成。
施加有亲水润湿的涂层的医疗器材的表面可以是医疗器材的全部表面或其一部分。在一个具体的方案中，一部分表面可以用薄膜等覆盖，为表面上的亲水涂层提供预定的图案。
在本发明的一个具体方案中，具有的亲水涂层的整个医疗器材或其一部分由涂层组合物组成。
根据本发明的具体方案，对将涂层组合物施用到医疗器材或其一部分的表面上没有单独的步骤。
根据本发明的该具体方案，医疗器材如导管可以通过涂层组合物注塑法制备，如WO03/002325中所述。也可以用挤压法。
根据本发明的另一个具体方案，具有亲水涂层和涂层组合物的医疗器材或其一部分由不同的原料或组合物构成。
根据本发明的此具体方案，具有亲水涂层的医疗器材或医疗器材的零件可以由上述的任何材料使用由这样的原料制造这种零件的通常方法制成，然后将涂层组合物应用于医疗器材或其一部分。涂层组合物的施用可以经已知的技术进行。然而，当涂层组合物是热塑性材料时，涂层适合进行共挤塑。
可以使用一层以上的注塑将本发明的涂层组合物涂布到医疗器材上。共挤塑法也可以。
上述医疗器材上的涂层也可以使用传统技术如浸渍在涂层溶液中而施用于其表面。
涂层可以具有一层或多层。有一层可以是用于将涂层组合物粘附到医疗器材上的底涂层。
根据本发明的优选方案，根据本发明的医疗器材是导管，适合是导尿管。
根据本发明的医疗器材可以适合地通过如WO00/30696所述的或类似的方法消毒。
医疗器材适合地保存在一个包装中，适合地在密封包装中，该包装设计为使医疗器材的保存不会改变亲水涂层的特性。适合地，带有亲水涂层的医疗器材或其一部分装在不透水和蒸气的容器中。
因此，本发明也涉及包含上述医疗器材的包装，其中将带有上述润湿的亲水涂层的医疗器材或医疗器材的一部分装入不透水和气的容器中。
在一个具体方案中，不透水和蒸气的容器可以包含附加水、含有润滑剂的润湿剂或其它水溶液(例如盐水)或产生水蒸汽的组合物。
根据本发明的另一个具体方案，不透水和蒸气的容器是不包含附加水、含有润滑剂的润湿剂或其它水溶液(例如盐水)或产生水蒸汽的组合物。根据本发明的该具体方案，不透水和蒸气的容器只包含带有润湿的亲水涂层的医疗器材或其部分。
在本发明的一个具体方案中，带有涂层组合物的医疗器材保存在包含含有润滑剂的润湿剂的密封包装中。
因此，本发明也涉及具有上述含有涂层组合物的亲水涂层的医疗器材和含有一种或多种润滑剂的润湿剂的包装，其中涂层和润湿剂在使用之前保持分离。
实施例
实施例1
将由纯Tecogel 2000制成的测量直径为26毫米的薄片按照如下所述的程序来试验：
1)将薄片称重(+/-0.001g)并且放置于具有过量润湿剂的塑料容器中并将塑料容器密封。
2)在大约24小时之后将润湿的薄片从塑料容器中取出并将过量的润湿剂滴完(5-15秒)。然后将润湿的薄片放置于培养皿中并盖上盖子。将具有润湿剂的塑料容器密封并留待以后分析。
3)将润湿的薄片称重(+/-0.001g)，然后立即(在0小时)测量摩擦力(fiddle方法，参见实施例3)。
4)将润湿的薄片再一次放入培养皿中并在室温下保存。
5)重复项目3)和4)的步骤直到涂层塌落或测量的摩擦力超过1000mN。
对薄片和润湿剂组合物(1％，8％，15％和30％w/w的甘油在0.9％w/w盐水中)的每一组合的摩擦力测量三次。每一次测试三个相同的薄片。
在0、4、24、48小时时分别测量摩擦力。
得到的结果列于图1中。
从图中可以看出，当润湿剂的百分比超过薄片总重量的89％w/w时，润湿的薄片具有低摩擦力。圆圈中的数据是以mN为单位测量的摩擦力。
实施例2
按照如下测量薄片的污染：
将共挤胶管在过量润湿剂中溶胀24小时，然后滴完(15秒)。通过用薄纸擦拭来测量污染。
将SpeediCath(来自Coloplast)在10毫升PVP在水中溶胀至少24小时，然后使其滴完(15秒)。通过刮擦润湿的涂层来测量污染。
得到的结果列于表1中：
表1：润湿产品表面上的过量材料
  产品   擦掉或刮掉的材料，mg/cm2   RSD
  含有0.13mm Tecogel 2000的共挤胶管   3.2   13％
  Coloplast的SpeediCath导管(PVP涂层)   13.1   4％
RSC＝相对标准差
从结果看，两亲润湿的材料比涂有共价交联的PVP并在PVP和水的混合物中溶胀的导管污染降低。
实施例3  Fidle摩擦试验
装置和材料：
具有Chatillon压力传感器(loadcelle)(速度4毫米/秒)的摩擦装置，
Velcro带30×20mm，
金属块10×50×25mm，
用不锈钢(316)覆盖的管，32毫米长，直径4mm并具有总重量为25.8g。
方法
将薄片从培养皿中取出并切成适合Velcro带的大小。将金属管放置使其位于薄片上并且开始摩擦试验。薄片在一个方向上移动47毫米，在另一个方向移动47毫米。

Claims (20)

1.具有润湿的亲水涂层的医疗器材，包括：
a)包含亲水聚合物的涂层组合物和
b)含有水和一种或多种润滑剂的润湿剂。
2.权利要求1的医疗器材，其中亲水聚合物是包含亲水和疏水段的两亲嵌段共聚物。
3.权利要求1-2中的医疗器材，其中亲水涂层组合物是热塑性的。
4.权利要求1-3中任一项的医疗器材，其中两亲嵌段共聚物是聚氨酯。
5.权利要求4的医疗器材，其中聚氨酯选自ESTANE T5410、Tecophilic HP93A100、具有500-2000的分子量的Tecogel、HydroMedD640和Hydroslip和任何这些聚氨酯的混合物。
6.权利要求5的医疗器材，其中聚氨酯是Tecogel 2000、Tecogel500或Tecophilic HP93A100。
7.权利要求2-6中任一项的医疗器材，其中涂层组合物含有亲水杂聚物或均聚物。
8.权利要求7的医疗器材，其中涂层组合物含有亲水杂聚物或均聚物，它与两亲嵌段共聚物的亲水段相容和与两亲嵌段共聚物的疏水段不相容。
9.权利要求7-8中任一项的医疗器材，其中亲水均聚物是聚环氧乙烷。
10.权利要求1-9中任一项的医疗器材，其中润滑剂选自亲水润滑剂如甘油、二醇如乙二醇、二甘醇、三甘醇、丙二醇、二丙二醇、1，5-戊二醇和二醇酯如甘油二乙酸酯(二乙酸甘油酯)和甘油三乙酸酯(三乙酸甘油酯)。
11.权利要求10的医疗器材，其中润滑剂是甘油。
12.权利要求1-11中任一项的医疗器材，其中润湿剂或涂层组合物含有提高重量克分子渗透压浓度的试剂，例如盐或尿素。
13.权利要求1-12中任一项的医疗器材，其中润湿剂的量为超过涂层组合物的85％w/w，更适合地是超过88％w/w，或甚至更适合地是超过90％w/w。
14.上述权利要求1-13中任一项的医疗器材，它是导管。
15.权利要求1-13任一项的医疗器材，它可通过以下方法获得：
a)提供具有包含亲水聚合物的涂层组合物的医疗器材；
b)将带有所述涂层组合物的医疗器材或医疗器材的一部分与含有水和一种或多种润滑剂的润湿剂接触，并且使润湿剂进入到涂层组合物中。
16.权利要求1-14中任一项的医疗器材的制备的方法，其特征为：
a)提供具有包含亲水聚合物的涂层组合物的医疗器材；
b)将带有所述涂层组合物的医疗器材或医疗器材的一部分与含有水和一种或多种润滑剂的润湿剂接触并且使润湿剂进入到涂层组合物中。
17.包括权利要求1-15中任一项的医疗器材的包装，其中将带有所述润湿的亲水涂层的医疗器材或医疗器材的一部分装入不透水和蒸气的容器中。
18.权利要求17的包装，其中不透水和蒸气的容器包含附加水、含有润滑剂的润湿剂、或另一种水溶液、或产生水蒸汽的组合物。
19.权利要求17的包装，其中不透水和蒸气的容器只包含带有润湿的亲水涂层的医疗器材或其一部分。
20.包括权利要求1-14中任一项的具有涂层组合物的亲水涂层的医疗器材和含有一种或多种润滑剂的润湿剂的包装，其中涂层组合物和润湿剂在使用之前一直保持分离。
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