CN101007012B - 一种含黄芪甲苷活性成分的口腔粘膜吸收制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含黄芪甲苷活性成分的口腔粘膜吸收制剂及其制备方法。其各组份配比为：黄芪甲苷有效活性成分0.2-20％、分散剂0-60％、粘合剂0.5-5.0％、润滑剂0.5-5.0％、填充剂10-95％、透皮吸收促进剂0-10％。本发明制备的口腔粘膜吸收制剂，可使药物呈分子状态分散到辅料中，改善药物的溶解性能，加快溶出速度，从而提高生物利用度，使黄芪甲苷不经注射也能发挥药效，提高了患者的用药顺应性和安全性。

Description

一种含黄芪甲苷活性成分的口腔粘膜吸收制剂

技术领域

本发明涉及医药技术领域、更具体的说，是一种含黄芪甲苷活性成分的口腔粘膜吸收制剂及其制备方法。

背景技术

黄芪是一种历史悠久、临床应用十分广泛、为历代中医最为常用的中药之一。中医认为，黄芪性温、味甘，有补气升阳、固表止汗、排毒生肌、消肿利尿的功能。黄芪甲苷是自中药黄芪中提取分离的单体化合物，近年来大量研究表明，黄芪甲苷可应用于心血管系统疾病的预防和治疗，尤其是在慢性心衰的治疗的治疗中具有独特的效果，较以往治疗心衰常用的洋地黄类药物在安全性方面有了很大改善。

然而，黄芪甲苷口服给药生物利用度极低(仅2.2％)，很难发挥药效，因而只能注射给药，近年来对黄芪甲苷剂型的研究也均集中在注射方向。张卫东、张川等采用丙二醇、乙醇、甘油等助溶剂和助溶稀释剂等，以克服黄芪甲苷在水中的溶解度较小不能满足注射剂的配制要求的问题，制备了黄芪甲苷小针剂、粉针剂、葡萄糖输液及氯化钠输液(CN200310108914.1)。张来芳；晏彩霞等则提供了一种黄芪甲苷静脉用脂肪乳剂，辅料包括有油、表面活性剂、等渗调节剂及适宜的助溶剂等。以上制备注射液的方法均在不同程度上克服了黄芪甲苷在水中难溶的问题，但同时也不可避免地带来了一些问题。这些问题包括：1.为了制备成注射液，必须解决黄芪甲苷的溶解问题，因此使用了对人体有害的助溶剂、表面活性剂等；2.静脉滴注给药，输入量一般都较大，会加重心衰病人的心脏负担，反使心衰程度加重；3.慢性心衰病人病程较长，大多不用住院治疗，长时间输液会加重患者的心里负担和医疗负担；4.病人对注射给药时的注射疼痛存在恐惧感，如果用药周期较长，这一问题则显得尤为突出；5.注射给药过程存在不安全因素，如过敏反应、热原反应等。因此，探索、寻找一种安全的、有效的、患者乐于接受的黄芪甲苷的给药方式及质量可靠的药物剂型是十分必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可经口腔粘膜吸收的黄芪甲苷制剂及其制备方法。该方法制备的产品不仅克服了注射剂型的给药不便、疼痛和安全隐患，与口服给药相比，生物利用度也得到显著提高。

口腔粘膜给药可经口腔粘膜吸收，口腔粘膜薄，面积大，易为物质所穿透。粘膜下有大量毛细血管汇至颈内静脉，不经过肝脏而直达心脏，因而避免了首过效应，一些不易口服或注射给药的药物能够通过口腔粘膜给药而有效地吸收。给药方式与传统的口服给药有相似之处，服用十分方便。

本发明含黄芪甲苷活性成分的口腔粘膜吸收制剂，包括舌下片、颊含片和微丸剂。其特征在于含有如下成分，各组份配比按重量百分比计％为：

有效活性成分    0.2-20

分散剂          0-60

粘合剂          0.5-5.0

润滑剂          0.5-5.0

填充剂          10-95

透皮吸收促进剂  0-10

本发明所述的黄芪甲苷活性成分包括：黄芪甲苷或黄芪甲苷盐类，例如黄芪甲苷一价金属盐如钠盐、钾盐等，二价盐如镁盐、锌盐等，三价盐如铝盐等，矿酸盐如磷酸盐、硫酸盐等等，以及黄芪甲苷的酯类如黄芪甲苷琥珀酸酯等脂肪酸酯，磷酸酯等矿酸酯和苯甲酸等芳香酸酯。。

本发明制备工艺中各种辅料可以用常用的同类物料替换，其所用的药用辅料列举如下：

1.常用的填充剂可以是：除乳糖外，还可采用其它糖类例如蔗糖等，多元醇类例如甘露醇、山梨醇等，纤维素类例如微晶纤维素等、淀粉类例如普通药用淀粉、可压性淀粉、可溶性淀粉等，取其中的一种或一种以上混合物。

2.常用的分散剂可以是：聚乙二醇类例如PEG1000-20000，优选PEG4000、PEG6000等；表面活性剂例如吐温20-80、泊洛沙姆188等，纤维素及其衍生物例如甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素以及微晶纤维素等；有机酸类例如枸橼酸、胆酸、富马酸、琥珀酸以及酒石酸等；环糊精及其衍生物倍他环糊精、羟丙基倍他环糊精等；另外如磷脂、胆固醇、糖类例如葡萄糖等或多元醇例如甘露醇等的一种或一种以上混合物。

3.常用的粘合剂可以是：聚维酮(pvp)、淀粉浆、糖浆、胶浆、纤维素类例如羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素等取其中的一种或一种以上混合物。

4.常用的润滑剂可以是：硬脂酸及其盐类、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇类、轻质液体石蜡、十二烷基磺酸钠等中的一种或一种以上。

5.透皮吸收促进剂：可以是氮酮、薄荷脑(醇)、以及吐温-80等表面活性剂中的一种或一种以上混合物。

6.工艺中所用溶媒可以是：水、乙醇、乙酸乙酯等中的一种或一种以上混合溶媒。

本发明选用以上辅料，使药物在辅料中高度分散，甚至以分子状态存在，从而可以提高黄芪甲苷活性成分的溶解度，有利于透过口腔粘膜吸收入血，提高生物利用度。

本发明活性成分溶于稀释剂的适宜方法可以是：熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、研磨法、喷雾干燥法和冷冻干燥法。

本发明制剂的制备：将活性成分及辅助成分粉碎、过筛、称量处理，其特征是先将活性成分按上述比例用适宜的方法溶于稀释剂中，制备成粉末，过筛。含药粉末再与填充剂等混匀，乙醇法制湿颗粒、干燥；整粒后，加入润滑剂混合均匀，然后压片，得每片含有效成分5-100mg的片剂和微丸剂。本发明的制备方法具有以下特点：

本发明采用将活性成分溶于稀释剂的方法，可使药物呈分子状态分散到辅料中，改善药物的溶解性能，加快溶出速度，从而提高生物利用度，使黄芪甲苷不经注射也能发挥药效，提高了患者的用药顺应性和安全性。由于患者可方便地自行给药，因而也减少了因注射给药所带来的时间和费用上的成本，有较好的社会效益。

对用本发明方法制成的经口腔粘膜吸收的制剂进行了60分钟的溶出度考察，并与按常规片剂制法制备的普通口服片剂进行了对比。结果表明：本发明方法制备的舌下片溶出度明显高于普通口服片剂。粘膜吸收片60分钟溶出73.64％，而普通片只溶出6.91％。结果表明：本发明方法制备的舌下片溶出度明显高于普通口服片剂。

以下通过药效学实验数据说明本发明的有益效果：

对用本发明方法制成的经口腔粘膜吸收的舌下给药制剂进行家兔口腔黏膜的刺激性实验，使药物与舌下粘膜至少接触4小时。观察受试动物给药后24小时舌下粘膜变化，结果无充血和水肿现象，表明本发明制剂对家兔口腔黏膜几乎无刺激。

对用本发明方法制成的经口腔粘膜吸收的制剂，经志愿者5例舌下给药，生物利用度分别为34.6％、40.1％、24.9％、29.8％和31.2％，均较口服给药的文献值有显著提高。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步的描述

实施例1：

处方：

有效活性成分   黄芪甲苷   20.0g

分散剂         PEG6000    40.0g

填充剂         乳糖       65.0g

粘合剂         pvp        1.5g

润滑剂         硬脂酸镁   1.0g

制备方法：将活性成分及辅助成分粉碎、过筛、称量处理，黄芪甲苷与PEG6000混合均匀，熔融法溶于PEG6000中，放冷，粉碎成粉末，过筛。含药粉末再与填充剂等混匀，用pvp乙醇溶液制软材，过24目筛制湿颗粒，40℃减压干燥；整粒后，加入润滑剂混合均匀，然后压片，制成1000片，每片含有效成分20mg。片剂包括舌下片和颊含片，可根据用药部位制成不同含量、不同形状的剂型。

实施例2：

有效活性成分   黄芪甲苷    10.0g

分散剂         pvp         30.0g

填充剂         乳糖        65.0g

               甘露醇      20.0g

粘合剂         HPMC        1.5g

润滑剂   硬脂酸镁    0.5g

         滑石粉      0.5g

制备方法：将活性成分及辅助成分粉碎、过筛、称量处理。黄芪甲苷与分散剂pvp混合均匀，适量乙醇中，喷雾干燥除尽溶剂，制成含药粉末。含药粉末再与填充剂等混匀，用HPMC的50％乙醇溶液制软材，过24目筛制湿颗粒，40℃减压干燥；整粒后，加入润滑剂混合均匀，然后压片，制成1000片，每片含有效成分10mg。片剂包括舌下片和颊含片，可根据用药部位制成不同含量、不同形状的剂型。

实施例3：

有效活性成分    黄芪甲苷     30.0g

分散剂          卵磷脂       50.0g

                胆固醇       10.0

填充剂          糖粉         55.0g

                甘露醇       20.0

粘合剂          pvp          0.5g

润滑剂          硬脂酸       0.5g

                滑石粉       0.5g

制备方法：将活性成分及辅助成分粉碎、过筛、称量处理。取卵磷脂和胆固醇熔融法混合均匀，将黄芪甲苷撒入其中，高速搅拌，放冷，粉碎成粉末，过筛。含药粉末再与填充剂等混匀，用HPMC的50％乙醇溶液制软材，过24目筛制湿颗粒，40℃减压干燥；整粒后，加入润滑剂混合均匀，然后压片，制成1000片，每片含有效成分30mg。片剂包括舌下片和颊含片，可根据用药部位制成不同含量、不同形状的剂型。

Claims (3)

1.一种含黄芪甲苷活性成分的口腔粘膜吸收制剂，其特征在于为舌下片和颊含片：

黄芪甲苷    20.0g

PEG6000     40.0g

乳糖        65.0g

pvp         1.5g

硬脂酸镁    1.0g；

制备方法为：将上述成分粉碎、过筛、称量处理；黄芪甲苷与PEG6000混合均匀，熔融法溶于PEG6000中，放冷，粉碎成粉末，过筛；含药粉末再与乳糖混匀，用pvp 乙醇溶液制软材，过24目筛制湿颗粒，40℃减压干燥；整粒后，加入硬脂酸镁混合均匀，然后压片，制成1000片，每片含黄芪甲苷20mg。

2.一种含黄芪甲苷活性成分的口腔粘膜吸收制剂，其特征在于为舌下片和颊含片：

黄芪甲苷    10.0g

pvp         30.0g

乳糖        65.0g

甘露醇      20.0g

HPMC        1.5g

硬脂酸镁    0.5g

滑石粉      0.5g；

制备方法为：将上述成分粉碎、过筛、称量处理，黄芪甲苷与pvp混合均匀，于适量乙醇中，喷雾干燥除尽溶剂，制成含药粉末；含药粉末再与乳糖，甘露醇混匀，用HPMC的50％乙醇溶液制软材，过24目筛制湿颗粒，40℃减压干燥；整粒后，加入硬脂酸镁，滑石粉混合均匀，然后压片，制成1000片，每片含黄芪甲苷10mg。

3.一种含黄芪甲苷活性成分的口腔粘膜吸收制剂，其特征在于为舌下片和颊含片：

黄芪甲苷    30.0g

卵磷脂      50.0g

胆固醇      10.0g

糖粉        55.0g

甘露醇      20.0g

pvp         0.5g

硬脂酸      0.5g

滑石粉      0.5g；

制备方法为：将上述成分粉碎、过筛、称量处理，取卵磷脂和胆固醇熔融法混合均匀，将黄芪甲苷撒入其中，高速搅拌，放冷，粉碎成粉末，过筛；含药粉末再与糖粉，甘露醇混匀，用HPMC的50％乙醇溶液制软材，过24目筛制湿颗粒，40℃减压干燥；整粒后，加入硬脂酸，滑石粉混合均匀，然后压片，制成1000片，每片含黄芪甲苷30mg。