CN101003548B - 松香基二萜改性α-氨基磷酸酯、制备方法及抗肿瘤应用 - Google Patents
松香基二萜改性α-氨基磷酸酯、制备方法及抗肿瘤应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种松香基二萜改性α-氨基磷酸酯、制备方法及抗肿瘤应用，属于α-氨基膦酸酯化合物的衍生物领域。本发明公开了其结构通式：
本发明还公开了上述化合物的制备方法，为溶剂合成法或一锅合成法或无溶剂合成法，其中松香基二萜胺与取代苯甲醛与亚磷酸酯的物质的量之比为1∶(1-1.05)∶(1-1.1)。本发明结合松香基二萜胺在物理和化学性质方面的特点，以生物质资源为原料，将松香基三环二萜结构引入氨基膦酸酯结构中，不仅能大大提高化合物的脂溶性，同时能大大提高氨基膦酸酯的生物活性，具有高效的抗肿瘤活性。同时R1结构来自天然产物松香，产品毒性小，产品的成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种松香树脂酸化合物的衍生物、制备方法及其作为药物的应用，尤其涉及一种松香基二萜改性α-氨基磷酸酯、制备方法及抗肿瘤应用。
背景技术
氨基膦酸酯作为氨基酸酯的含磷类似物，具有广泛的除草、杀菌和植物生长调节活性，某些氨基膦酸酯还具有抗癌和抗肿瘤等生物活性并被作为起始原料合成一系列磷
肽。因此，对氨基膦酸酯衍生物的合成及生物活性研究引起了广泛的兴趣。(文献1：Feio S.S.；Giganteb，C.R.；Marcelo-Curto M.J.Method on multiwell platesfor the evaluation of theantimicrobial activity ofresin acid derivatives[J]，J.ofMicrobio.Methds.1997，28,201-206；文献2：胡德禹，宋宝安，张国平，等，超声辐射下O，O′-二正丁基-α-(4-三氟甲基苯胺基)-2-氟苯基膦酸酯的合成与晶体结构[J]，有机化学，2005，25(7)，854-858.)人们尝试着用各种合成方法，制备N-端(氮端)、C-端(碳端)及P-端(磷端)为不同取代基的氨基膦酸酯新衍生物，以寻找高生物活性的化合物，N端引入三环二萜并具有多个手性中心的基团尚未见文献报道。
松香树脂酸是天然产物松香的主要成分，是一种天然可再生资源，我国是松香生产大国，年产量居世界第一位，树脂酸本身具有多种生物活性，同时具有多个手性中心，树脂酸通过改性可以得到端基为氨基的衍生物，被广泛地作为起始原料合成具有生物活性的医药中间体(Wadaetal.，195；)(文献3：Wada，Hiroshi；Kodato，Shinichi；Kawamori，Masatoshi；etal；Antiulcer activity of dehydroabietic acid derivatives[J].Chem.Pharm.Bull.1985,33(4)，1472-87)。
发明内容
本发明提供一种松香基二萜改性α-氨基磷酸酯、制备方法及抗肿瘤应用，该产品活性高，成本低，且环保，产品对肿瘤的抑制率高，制备方法简单。
本发明采用如下技术方案：
一种松香基三环二萜改性的α-氨基膦酸酯，其结构通式如下：
其中，R1为下述取代基中的一种：脱氢枞基、枞基、二氢枞基、四氢枞基、降解脱氢枞基、降解枞基、降解二氢枞基、降解四氢枞基，
R2为下述基团中的一种：
甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，苯基；
R3的取代位置为已外接长链基团苯环上相应位置的间、对、邻位置，R3表示的取代基为下述基团或基团组合中的一种：氢，邻氟，间氟，对氟，对氯，对三氟甲基，对甲氧基，对硝基，邻羟基，邻羟基和对硝基，邻羟基和对氯，邻羟基和对甲氧基。
上述松香基三环二萜改性的α-氨基膦酸酯的制备方法为，以松香基二萜胺、取代苯甲醛和亚磷酸酯为原料合成松香基三环二萜改性的α-氨基膦酸酯，合成方法为溶剂合成法或一锅合成法或无溶剂合成法，其中松香基二萜胺与取代苯甲醛与亚磷酸酯的物质的量之比为1∶(1-1.05)：(1-1.1)。
上述技术方案中，溶剂合成法包括如下步骤：
第一步：亚胺的合成：
将松香基二萜胺溶解于低碳醇中，搅拌溶解后加入取代苯甲醛，在20-25℃搅拌反应3-5小时或者加热到60-80℃回流1-2小时，沉淀过滤后干燥；
第二步：松香基三环二萜改性的α-氨基膦酸酯的合成：
将亚胺与亚磷酸酯加入烧瓶中，以甲苯为溶剂，100-120℃反应5-6小时，沉淀经过滤真空干燥。
一锅合成法包括如下步骤，将松香基二萜胺、取代苯甲醛和亚磷酸酯加入烧瓶中，以冰醋酸为溶剂，80-85℃反应5-7小时，然后将溶剂蒸干，加入甲醇，沉淀经过滤后，真空干燥。
无溶剂合成法的步骤为，将松香基二萜胺、取代苯甲醛加热熔融后反应1-2小时，然后加入亚磷酸酯加热于100-120℃反应5-6小时，固体冷却后干燥。
一种用作抗肿瘤应用的松香基三环二萜改性的α-氨基膦酸酯，以上述松香基三环二萜改性的α-氨基膦酸酯为活性成分。
本发明获得如下技术效果：
1.为了对氨基膦酸酯先导化合物进行结构优化，获得高活性的化合物，本发明结合松香基二萜胺在物理和化学性质方面的特点，以生物质资源为原料，采用活性基团拼接原理，将松香基三环二萜结构引入氨基膦酸酯结构中，不仅能大大提高化合物的脂溶性，同时引入了多个手性中心，能大大提高氨基膦酸酯的生物活性，具有高效的抗肿瘤活性。同时R1结构来自天然产物松香，具有独特的化学结构和多个手性中心，产品毒性小，大大提高了松香的附加值，产品的成本低。
2.本发明取对数生长期的肿瘤细胞(如肝癌SMMC7721细胞)，用0.25％胰蛋白酶消化后，以含10％小牛血清的RPMI 1640培养液调整细胞浓度至4.0×104/ml。按每孔100μl(4000个细胞)加入96孔培养板中，孵育8h后加入不同稀释浓度的脱氢枞胺衍生物，使其终浓度分别为100、10、1、0.1μmol/L，空白对照孔加等体积的溶剂。每个浓度均设6个复孔，置37℃、5％CO2孵箱中连续培养48h。培养结束前2h各孔加入MTT(5mg/ml)20μl，放置孵箱中继续孵育4h，弃上清，每孔加入DMSO 150μl，充分振荡混匀后，用酶联免疫检测仪在570nm处测定各孔的吸光度(用OD值表示)，计算抑制率。抑制率(％)＝(对照组OD值-药物组OD值)/对照组OD值×100％。当松香基二萜氨基膦酸酯衍生物浓度为0.1μmol/L时，对肝癌SMMC7721细胞的抑制率可以达到75％。
3.本发明的制备方法简单，大多数氨基膦酸酯的合成都需要采用甲苯、冰醋酸等溶剂，本发明采用无溶剂法二步合成，无溶剂合成法不仅节约反应成本，而且不造成环境污染，是一种绿色合成方法。松香基二萜的引入使产品具有多个手性中心，能增加产品在有机体中的酯溶性和渗透性，有利于人体吸收，原料来自天然产物，价格便宜，毒性小。部分化合物对肝癌SMMC7721细胞有较好的抑制作用，当实验用药浓度为0.1μmol/L时，对肝癌SMMC7721细胞的抑制率可以达到75％以上。大部分合成药物在体内的最大吸收浓度为100μmol/L，而本发明中的产品在0.1μmol/L时对肝癌SMMC7721细胞就显示出很高的活性。
4.本发明提供上述式的松香基二萜氨基膦酸酯衍生物，这些衍生物具有抗肿瘤活性，因此可以作为抗癌药物的主要成分。
具体实施方式
实施例1
一种松香基三环二萜改性的α-氨基膦酸酯，其结构通式如下：
其中，R1为下述取代基中的一种：
脱氢枞基、 枞基、 二氢枞基、 四氢枞基，
降解脱氢枞基 降解枞基 降解二氢枞基 降解四氢枞基，
R2为下述基团中的一种：
Me(甲基)，Et(乙基)，n-Pr(正丙基)，i-Pr(异丙基)，Bu(丁基)，Ph(苯基)；
R3的取代位置为已外接长链基团苯环上相应位置的间、对、邻位置， R3表示的取代基为下述基团或基团组合中的一种，
即R3，可以是下述基团中的一种：
H(氢)，o-F(邻氟)，m-F(间氟)，p-F(对氟)，p-Cl(对氯)，p-CF3(对三氟甲基)，p-OMe(对甲氧基)，p-NO2(对硝基)，o-OH(邻羟基)，
或者R3表示苯环的两个取代基，两个取代基为下述三组基团的一组：
o-OH与p-NO2(邻羟基、对硝基)，o-OH与p-Cl(邻羟基、对氯)，o-OH与p-OMe(邻羟基、对甲氧基)。
实施例2
上述松香基三环二萜改性的α-氨基膦酸酯的制备方法为，以松香基二萜胺(如脱氢枞基、枞基、二氢枞基、四氢枞基、降解脱氢枞基、降解枞基、降解二氢枞基、降解四氢枞基)、取代苯甲醛和亚磷酸酯为原料合成松香基三环二萜改性的α-氨基膦酸酯，合成方法为溶剂合成法或一锅合成法或无溶剂合成法，其中松香基二萜胺与取代苯甲醛与亚磷酸酯的物质的量之比为1：(1-1.05)：(1-1.1)，例如可以选取为：1∶1.01∶1，1∶1.02∶1，1∶1.03∶1，1∶1.04∶1，，1∶1.05∶1，，1∶1.01∶1.01，1∶1.01∶1.02，1∶1.01∶1.03，1∶1.01∶1.04，1∶1.01∶1.05，1∶1.01∶1.06，1∶1.01∶1.07，1∶1.01∶1.09，1∶1.02∶1.01，1∶1.02∶1.03，1∶1.02∶1.05，1∶1.02∶1.06，1∶1.02∶1.06，1∶1.02∶1.09，1∶1.02∶1.1，1∶1.03∶1.01，1∶1.03∶1.03，1∶1.03∶1.05，1∶1.03∶1.07，1∶1.03∶1.08，1∶1.04∶1.01，1∶1.04∶1.03，1∶1.04∶1.06，1∶1.04∶1.08，1∶1.04∶1.09，1∶1.05∶1.01。
上述技术方案中，溶剂合成法包括如下步骤：
第一步：亚胺的合成，
将松香基二萜胺((如脱氢枞胺、四氢枞胺等))溶解于低碳醇溶剂中，低碳醇通常是碳原子数小于4的醇，可以为甲醇或者乙醇，加入体积比例为，每摩尔松香基二萜胺中加入4-5mL低碳醇，即溶剂的体积(单位为毫升)与松香基二萜胺的摩尔比为(4-5)：1，例如4∶1或者4.5∶1，即在1摩尔中加入4毫升，2摩尔中加入9毫升，搅拌溶解后加入取代苯甲醛(取代基为实施例1中的R3，如对氟苯甲醛、对三氟甲基苯甲醛等)，在常温(温度通常为20-25℃)搅拌反应3-5小时或者加热到60-80℃回流1-2小时，搅拌反应时间可以选取为3.5小时，4小时，4.6小时，加热回流时间可以为1.5小时，1.7小时，加热回流温度可以为65℃，70℃，75℃，80℃，沉淀过滤后用真空干燥，真空度可以为0.1MPa，干燥温度可以为50-60℃，例如55℃，58℃，真空干燥时间为2-3小时，例如2.5小时，2.8小时，即获得产品。
第二步：松香基三环二萜改性的α-氨基膦酸酯的合成，
将亚胺与亚磷酸酯(如亚磷酸二乙酯、亚磷酸二苯酯等)加入烧瓶中，加入溶剂甲苯，溶剂的体积(单位为毫升)与亚胺的摩尔比为(4-5)：1，例如4∶1或者4.5∶1，即在1摩尔中加入4毫升，2摩尔中加入9毫升，100-120℃反应5-6小时，温度可以选取为105℃，110℃，114℃，118℃，反应时间可以选取为5.2小时，5.5小时，5.7小时，5.9小时，沉淀，经过滤后，将沉淀真空干燥，真空度可以为0.1MPa，干燥温度为50-60℃，例如选取为55℃，58℃，真空干燥时间为2-3小时，例如时间可以选取为2.5小时，2.8小时，即获得产品。
一锅合成法包括如下步骤，将松香基二萜胺、取代苯甲醛(取代基为实施例1中的R3)和亚磷酸酯加入烧瓶中，以冰醋酸为溶剂，溶剂冰醋酸的体积(单位为毫升)与松香基二萜胺的摩尔比为(4-5)：1，例如4∶1或者4.5∶1，即在1摩尔中加入4毫升，2摩尔中加入9毫升，80-85℃反应5-7小时，温度可以选取为82℃，84℃，反应时间可以为5.5小时，6小时，6.4小时，然后将溶剂蒸干，加入溶剂甲醇，溶剂甲醇的体积(单位为毫升)与松香基二萜胺的摩尔比为(4-5)：1，例如4∶1或者4.5∶1，即在1摩尔中加入4毫升，2摩尔中加入9毫升，，沉淀经过滤后，真空干燥，真空度为0.1MPa，干燥温度为50-60℃，例如可以为55℃，真空干燥时间为2-3小时，例如可以为2.5小时，即获得产品。
无溶剂合成法包括，将松香基二萜胺、取代苯甲醛加热熔融后反应1-2小时，然后加入亚磷酸酯加热于100-120℃反应5-6小时，反应温度为105℃，109℃，114℃，118℃，反应时间可以为5.5小时，5.8小时，固体冷却后于温度为50-60℃下，例如可以为55℃，真空度为0.1MPa下，干燥2-3小时，干燥时间可以为2.5小时。其中溶剂合成法和无溶剂合成法中的亚磷酸酯的分子式为HOP(OR2)2，一锅合成法中的亚磷酸酯的分子式为HOP(OR2)3
R2＝Me(甲基)Et(乙基)n-Pr(正丙基)i-Pr(异丙基)Bu(丁基)Ph(苯基)
实施例3
一种用作抗肿瘤应用的松香基三环二萜改性的α-氨基膦酸酯，以上述松香基三环二萜改性的α-氨基膦酸酯为活性成分。
实施例4
在四颈烧瓶中加入10mmol脱氢枞胺，用40毫升无水乙醇溶解，取10mmol苯甲醛，用40毫升乙醇溶解，加入烧瓶中，加热到80℃回流1h，冷却到室温，沉淀过滤，用无水乙醇洗涤数次后在真空度为0.1MPa，干燥温度为50-60℃真空干燥时间为2-3小时，即获得产品脱氢枞胺苯甲醛亚胺。
收率70.2％，m.p.104.5℃.IR(KBr.cm-1)：2931，1644(C＝N)，1040，832H1NMR(CDCl3.δ/ppm.300MHz)：8.265(1H，N＝CH-)；7.765,7.423,7.2204,7.024,6.906(8H，C＝CH-)；3.536(1H，N-CH2-)；2.879(1H，-CH(Me)2)；2.858,2.303，1.967,1.794,1.579(10H，-CH2-)；1.485(1H，＞CH-)；1.271、1.258、1.084(9H，-CH3)
在四颈烧瓶中加入1mmol脱氢枞胺苯甲醛亚胺，用4毫升甲苯溶解，加入1mmol亚磷酸二苯酯，加热到120℃搅拌放应5h，冷却到室温，沉淀经过滤后在真空度为0.1MPa，干燥温度为50-60℃真空干燥时间为2-3小时，即获得产品脱氢枞苯甲氨基磷酸酯。收率70.2％，m.p.104.5℃。
IR(KBr.cm-1)：342929261630145612201096910757H1NMR (CDCl3.δ/ppm.300MHz )：7.69-6.82(18H，Ph)；4.82(1H，N-CH-)；3.38(2H，N-CH 2-)；2.88(1H，-CH(Me)2)；.28-1.72.20(10H.-CH 2-)；1.70(1H，＞CH-)；1.22-1.09(12H，-CH 3)
31PNMR(δ/ppm.300MHz)：5.46
实验结果如下：
实施例5
在四颈烧瓶中加入10mmol脱氢枞胺，用40毫升无水乙醇溶解，取10mmol水杨醛，用40毫升无水乙醇溶解，加入烧瓶中，室温搅拌3h，沉淀经过滤后用无水乙醇洗涤数次，50-60℃真空0.1MPa干燥2-3小时，干燥至恒重待用，收率88.4％，m.p.153.2℃。
IR(KBr.cm-1)：3442，2937，1628(C＝N)，1153，759H1NMR (CDCl3.δ/ppm.300MHz)：13.619(1H，-OH)；8.336(1H，N-CH2-)；7.349,7.300,7.209,7.023,6.879(6H，C＝CH-)；3.530(1H，N-CH2-)；2.864(1H，-CH(Me)2)；2.313，1.837，1.806，1.585，1.503(10H，-CH2-)；1.412(1H，＞CH-)；1.281，1.243，1.079(9H，-CH3)
在四颈烧瓶中加入1mmol脱氢枞胺水杨醛亚胺，加入1mmol亚磷酸二乙酯，加入甲苯4毫升，加热到120℃搅拌放应5h，冷却，沉淀经过滤后，50-60℃真空0.1MPa干燥2-3小时，干燥至恒重得到氨基磷酸酯。
收率60.6％，m.p.232.5℃。
IR(KBr.cm-1)：340629301604132012101061764H1NMR (CDCl3.δ/ppm.300MHz)：6.89-7.51(7H，Ph)；4.79(1H，POCH)；3.24-3.79(4H，OCH2)；2.72-2.87(2H，CH2N)；2.29(1H，Me2CH)；1.72-2.06(10H，CH2＜)；1.01-1.53(18H，CH3)
31P NMR(δ/ppm.300MHz)：9.93
实施例6
在四颈烧瓶中加入10mmol脱氢枞胺，取10mmol5-氯水杨醛加入烧瓶中，加热混合物熔融反应lh，然后加入1mmol亚磷酸二乙酯，加热到120℃反应5h，冷却，固体在50-60℃真空0.1MPa干燥2-3小时，干燥至恒重得到氨基磷酸酯。收率63.5％，m.p.235.2℃。
IR(KBr.cm-1)：345629381626148712361057775H1NMR(CDCl3.δ/ppm.300MHz)：6.90-7.51(6H，Ph)；4.84(1H，POCH)；3.28-3.85(4H，OCH2)；2.75-2.88(2H，CH2N)；2.34(1H，Me2CH)；1.74-2.06(10H，CH2＜)；1.08-1.53(18H，CH3)
31P NMR(δ/ppm.300MHz)：9.20
实施例7
在四颈烧瓶中加入10mmol脱氢枞胺，取10mmo15-硝基水杨醛，用40毫升冰醋酸溶解，加入烧瓶中，室温搅拌溶解后，加入1mmol亚磷酸三乙酯，加热到80℃搅拌反应5h，冷却，蒸除冰醋酸，加入40毫升甲醇，沉淀经过滤后，50-60℃真空0.1MPa干燥2-3小时得到氨基磷酸酯。收率66.2％，m.p.244.4℃.
IR(KBr.cm-1)：345229371579134012311056756H1NMR (CDCl3.δ/ppm.300MHz )：6.90-8.50(6H，Ph)；4.95(1H，POCH)；3.40-3.88(4H，OCH2)；2.80-2.88(2H，CH2N)；2.31(1H，Me2CH)；1.70-2.06(10H，CH2＜)；1.05-1.22(18H，CH3)
31P NMR(δ/ppm.300MHz)：8.51
实施例8
本发明是以松香基三环二萜胺、取代苯甲醛和亚磷酸酯为原料，以乙醇、甲苯和冰醋酸等为溶剂，分两种方案进行。
方案一：溶剂合成法，反应方程式如下：
第一步：亚胺的合成：
在四颈烧瓶中加入10mmol松香基二萜胺(如脱氢枞胺、降解脱氢枞胺等)，用40毫升无水乙醇溶解，取10-10.5mmol取代苯甲醛(如对氟苯甲醛、对三氟甲基苯甲醛等)，用40毫升无水乙醇溶解，加入烧瓶中，室温搅拌3-5h或加热回流1-2h，冷却到室温，沉淀经过滤后用溶剂洗涤数次，50-60℃真空0.1MPa干燥2-3小时。产品为亚胺，
R1＝脱氢枞基、枞基、二氢枞基、四氢枞基，降解脱氢枞基、降解枞基、降解二氢
枞基、降解四氢枞基
取代苯甲醛上的取代基R3＝H(氢)o-F(邻氟)m-F(间氟)p-F(对氟)p-Cl(对氯)p-CF3(对三氟甲基)p-OMe(对甲氧基)p-NO2(对硝基)o-OH(邻羟基)o-OH，p-NO2(邻羟基、对硝基)o-OH，p-Cl(邻羟基、对氯)o-OH，p-OMe(邻羟基、对甲氧基)
第二步：氨基磷酸酯的合成：
在四颈烧瓶中加入1mmol松香基二萜胺取代苯甲醛亚胺(如脱氢枞基对氟苯甲醛亚胺)，用4毫升甲苯溶解，加入1-1.1mmol亚磷酸二酯(如亚磷酸二苯酯)，加热到100-120℃搅拌反应5-6h，冷却到室温，沉淀50-60℃真空0.1MPa干燥2-3小时得到氨基磷酸酯。亚磷酸酯的分子式为HOP(OR2)2，R2＝Me(甲基)Et(乙基)n-Pr(正丙基)i-Pr(异丙基)Bu(丁基)Ph(苯基)方案二：一锅合成，反应方程式如下：
一锅法合成氨基磷酸酯：
在四颈烧瓶中加入1mmol松香基二萜胺(如脱氢枞胺)，1-1.05mmol取代苯甲醛(如水杨醛)，用4毫升冰醋酸溶解，加入1-1.1mmol亚磷酸三酯(如亚磷酸三乙酯)，80-85℃搅拌反应5-7h，冷却到室温，蒸除溶剂冰醋酸，加入5毫升甲醇，放于冰箱中冷却到零下30℃，数天后析出沉淀，沉淀经过滤后，50-60℃真空0.1MPa干燥2-3小时。
R1＝脱氢枞基、枞基、二氢枞基、四氢枞基，降解脱氢枞基、降解枞基、降解二氢枞基、降解四氢枞基R2＝Me(甲基)Et(乙基)n-Pr(正丙基)i-Pr(异丙基)Bu(丁基)Ph(苯基)R3＝H(氢)o-F(邻氟)m-F(间氟)p-F(对氟)p-Cl(对氯)p-CF3(对三氟甲基)p-OMe(对甲氧基)p-NO2(对硝基)o-OH(邻羟基)o-OH，p-NO2(邻羟基、对硝基)o-OH，p-Cl(邻羟基、对氯)o-OH，p-OMe(邻羟基、对甲氧基)方案三：无溶剂合成法。在四颈烧瓶中加入1mmol松香基二萜胺(如脱氢枞胺等)，1-1.05mmol取代苯甲醛(如水杨醛等)，加热到40-50℃使反应物熔融，搅拌反应1-2h，然后加入1-1.1mmol亚磷酸二酯(如亚磷酸二乙酯)在100-120℃反应5-6h，沉淀冷却后，50-60℃真空0.1MPa干燥2-3小时。氨基膦酸酯是氨基酸的含磷类似物，具有杀菌、除草、植物生长调节、抗肿瘤和破坏生物细胞膜等重要生物活性。
实施例9
取对数生长期的肿瘤细胞(如肝癌SMMC7721细胞)，用0.25％胰蛋白酶消化后，以含10％小牛血清的RPMI 1640培养液调整细胞浓度至4.0×104/ml。按每孔100μl(4000个细胞)加入96孔培养板中，孵育8h后加入不同稀释浓度的松香基二萜改性α-氨基磷酸酯，使其终浓度分别为100、10、1、0.1μmol/L，空白对照孔加等体积的溶剂。每个浓度均设6个复孔，置37℃、5％CO2孵箱中连续培养48h。培养结束前2h各孔加入MTT(5mg/ml)20μl，放置孵箱中继续孵育4h，弃上清，每孔加入DMSO 150μl，充分振荡混匀后，用酶联免疫检测仪在570nm处测定各孔的吸光度(用OD值表示)，计算抑制率。抑制率(％)＝(对照组OD值-药物组OD值)/对照组OD值×100％。当松香基二萜改性α-氨基磷酸酯衍生物浓度为0.1μmol/L时，对肝癌SMMC7721细胞的抑制率可以达到75％。
Claims (6)
1.一种松香基三环二萜改性的α-氨基膦酸酯，其特征在于其结构通式如下：
其中，R1为脱氢枞基，
R2为下述基团中的一种：
甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，苯基；
R3的取代位置为已外接长链基团苯环上相应位置的间、对、邻位置，R3表示的取代基为下述基团的一种：
氢，邻氟，间氟，对氟，对氯，对三氟甲基，对甲氧基，对硝基，邻羟基，邻羟基和对硝基，邻羟基和对氯，邻羟基和对甲氧基。
2.一种根据权利要求1所述的松香基三环二萜改性的α-氨基膦酸酯的制备方法，其特征在于，以松香基二萜胺、取代苯甲醛和亚磷酸酯为原料合成松香基三环二萜改性的α-氨基膦酸酯，合成方法为溶剂合成法或一锅合成法或无溶剂合成法，其中松香基二萜胺与取代苯甲醛与亚磷酸酯的物质的量之比为1∶1-1.05∶1-1.1。
3.根据权利要求2所述的松香基三环二萜改性的α-氨基膦酸酯的制备方法，其特征在于溶剂合成法包括如下步骤：
第一步：亚胺的合成：将松香基二萜胺溶解于低碳醇中，搅拌溶解后加入取代苯甲醛，在20-25℃搅拌反应3-5小时或者加热到60-80℃回流1-2小时，沉淀过滤后干燥；
第二步：松香基三环二萜改性的α-氨基膦酸酯的合成：将亚胺与亚磷酸酯加入烧瓶中，以甲苯为溶剂，100-120℃反应5-6小时，沉淀经过滤真空干燥，
其中，低碳醇为碳原子数小于4的醇。
4.根据权利要求2所述的松香基三环二萜改性的α-氨基膦酸酯的制备方法，其特征在于一锅合成法包括如下步骤，将松香基二萜胺、取代苯甲醛和亚磷酸酯加入烧瓶中，以冰醋酸为溶剂，80-85℃反应5-7小时，然后将溶剂蒸干，加入甲醇，沉淀经过滤后，真空干燥。
5.根据权利要求2所述的松香基三环二萜改性的α-氨基膦酸酯的制备方法，其特征在于，无溶剂合成法的步骤为，将松香基二萜胺、取代苯甲醛加热熔融后反应1-2小时，然后加入亚磷酸酯加热于100-120℃反应5-6小时，固体冷却后干燥。
6.权利要求1所述的松香基三环二萜改性的α-氨基膦酸酯，在制备抗肝癌肿瘤药物中的应用。
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| CN103524556B (zh) * | 2013-10-12 | 2016-01-13 | 广西师范大学 | 双乙酰大黄酸氨基膦酸酯衍生物及其合成方法和应用 |
| CN104744510B (zh) * | 2013-12-25 | 2016-08-17 | 广西师范大学 | 茜素氨基膦酸酯衍生物及其合成方法和应用 |
| CN103980229B (zh) * | 2014-05-30 | 2016-03-23 | 宁波市微循环与莨菪类药研究所 | 一种n-苯基哌嗪的制备方法 |
| CN106316930B (zh) * | 2016-07-26 | 2019-07-30 | 南京林业大学 | 3-甲基-2-吡啶-脱氢枞胺-希夫碱及其制备方法和应用 |
| CN106243042B (zh) * | 2016-07-26 | 2019-07-30 | 南京林业大学 | 咪唑脱氢枞胺希夫碱类化合物及其制备方法和应用 |
| CN106916078A (zh) * | 2017-03-28 | 2017-07-04 | 中国林业科学研究院林产化学工业研究所 | 一种松香基多胺衍生物及其制备方法和用途 |
| CN113087865B (zh) * | 2021-02-25 | 2022-12-23 | 山东师范大学 | 一种共价有机框架材料及其制备方法与应用 |
Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| EP0559079A1 (en) * | 1992-03-05 | 1993-09-08 | Symphar S.A. | Substituted aminophosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
2006
- 2006-12-12 CN CN2006100983431A patent/CN101003548B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0559079A1 (en) * | 1992-03-05 | 1993-09-08 | Symphar S.A. | Substituted aminophosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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