CN1009086B - 三取代的苯甲酸中间体的制备方法 - Google Patents
三取代的苯甲酸中间体的制备方法Info
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Abstract
在某些除草化合物2-(2，3，4-三取代的苯甲酰基)-1，3-环己二酮的制备中，常用的新型三取代的苯甲酸中间体的制备方法。这些中间体苯甲酸的结构式如下，
其中R6是氯，C1～C4烷氧化，C1～C4烷硫基或羟基，n是整数0或2，R7是C1～C4烷基。
Description
某些2-（2-取代的苯甲酰基）-1，3-环己二酮除草剂已叙述于美国专利申请系列号532，869（1983，9，16）;587，331（1984，3，7）;634，408（1984，7，31）;532，882（1983，9，16）;566，077（1982，12，27）和640，791（1984，8，17），并且，作为参考资料合并在这里。
这些除草化合物具有通式（Ⅰ）的结构
其中R、R1、R2、R3、R4和R5是氢或C1～C4烷基;R6是氯，C1～C4烷氧基或C1～C4烷硫基;R7是C1～C4烷基;n是整数0或2。
这些除草剂可通过通式（Ⅱ）的二酮与摩尔量的通式为（Ⅲ）的三取代的苯甲酰氰反应来制备，
其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的含义与上相同。
微摩尔过量的氯化锌与两种反应剂在适当溶剂如二氯甲烷中一起反应。在冷却下，微摩尔过量的三乙胺慢慢加到反应混合物中。所得化合物于室温下搅拌几小时，并以常规技术处理反应产物。
三取代的苯甲酰氰可从其相应的三取代的苯甲酰氯制备，而三取代的苯甲酰氯是从其相应的三取代的苯甲酸制备的，这些方法详述于后。
本发明涉及新型三取代的苯甲酸中间体，这些化合物用于制备下面叙述的某些除草剂2-（2，3，4-三取代的苯甲酰基）-1，3-环己二酮。本发明的中间体苯甲酸类化合物具有通式Ⅳ的结构，
其中R6是氯，C1～C4烷氧基或C1～C4烷硫基，n是整数0或2;R7是C1～C4烷基，最好是C1～C3烷基。
最好R6是氯，甲氧基或乙氧基或丙氧基;n是2而R7是甲基或乙基。
新型中间体具有通式Ⅴ的结构，
其中n和R7的含义与上相同。
本发明的中间体化合物可以通过附图1所示的一般方法制备，其中R、R′、R″和R是C1～C4烷基。
参照附图1和也就是反应步骤（A）至（I）具体考虑如下：在反应步骤（A）中，摩尔量的1-巯基-2，3-二氯苯和烷基化剂（RX）例如C1～C4卤代烷，如氯乙烷与微摩尔过量的酸接受剂如碳酸钾一起反应。两种反应剂和碳酸钾在适当的溶剂如乙腈中混合。反应混合物于约80℃加热1-3小时。反应产物以常规技术回收。
在步骤（B）中，1-（C1～C4烷硫基）-2，3-二氯苯（1摩尔）和乙酰氯（2摩尔）与慢慢加入的二摩尔氯化铝或氯化锌在适当溶剂如二氯乙烷或二氯甲烷中，于大约0～5℃反应1-2小时。然后，反应混合物被温热至室温，加入冰和2摩尔盐酸的混合物。分离开水层和溶剂层。从溶剂中以常规技术回收所要求的4-（C1～C4烷硫基）-2，3-二氯苯乙酮。
新型中间体化合物，4-（C1～C4烷硫基）-2，3-二氯苯甲酸，可以在步骤（C）中，在吡啶中用至少摩尔量的碘，氧化由步骤（B）中制得的4-（C1～C4烷硫基）-2，3-二氯苯乙酮，接着，
以L.C.King在J.Amer.Chem.Soc.66，894（1944）中叙述的方法，用氢氧化钠水解来制备。所要求的中间体化合物以常规技术回收。
另一种新型中间体化合物4-（C1～C4烷磺酰基）-2，3-二氯苯甲酸可以在步骤（D）中，以至少5摩尔的氧化剂如次氯酸钠在适当溶剂如二氧六环中，氧化摩尔量由步骤（B）制得的4-（C1～C4）烷硫基）-2，3-二氯苯乙酮来制备，反应温度为80℃。放热反应后，冷却反应混合物并以盐酸酸化。过滤回收沉淀出的中间体化合物。
在反应步骤（E）中，将步骤（D）制得的4-（C1～C4烷磺酰基）-2，3-二氯苯甲酸溶解于20%氢氧化钠水溶液中。回流加热5～10小时。冷却此反应混合物并以酸（如浓盐酸）酸化。以乙酸乙酯提取粗产物，并以硫酸镁干燥，真空除去乙酸乙酯。从乙酸乙酯中重结晶，得到新型的中间体产物，4-（C1～C4烷磺酰基）-2-氯-3-羟基苯甲酸。
在反应步骤（F）中，1摩尔由步骤（E）制得的4-（C1～C4烷磺酰基）-2-氯-3-羟基苯甲酸和2摩尔烷基化剂（R′X）例如C1～C4碘代烷如碘乙烷，与微摩尔过量的酸接受剂如碳酸钾一起反应。两种反应剂和酸接受剂在适当溶剂如二甲基甲酰胺中混合，并于50-100℃加热7～24小时。冷却后，反应混合物在乙酸乙酯和5%碳酸钾之间分配。以常规技术从乙酸乙酯层中回收4-（C1～C4烷磺酰基）-3-（C1～C4烷氧基）-2-氯苯甲酸的乙酯。碱性水解该酯得到要求的中间体酸。
在反应步骤（G）中，摩尔量的步骤（F）制得的3-（C1～C4烷氧基）-4-（C1～C4烷磺酰基）-2-氯苯甲酸和二-C1～C4烷基硫酸酯（R″）2SO4与3摩尔碳酸钾一起，在适当的溶剂如二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌0.5～1.5小时，得到起始的三取代的苯甲酸的烷基酯。接着，加2摩尔C1～C4烷基硫醇（R SH）于此反应混合物中，并于室温下搅拌几天，该酯的4-（C1～C4烷磺酰基）被C1～C4烷巯基代替。此反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。真空浓缩二氯甲烷层，得到所要求的苯甲酸酯粗产物。该酯经碱性水解后，得到要求的3-（C1～C4烷氧基）-4-（C1～C4烷硫基）-2-氯苯甲酸。
在反应步骤（H）中，摩尔量的4-（C1～C4烷磺酰基）-2，3-二氯苯甲酸（反应步骤（D）所得），5摩尔氢氧化钠和4摩尔C1～C4烷基硫醇（R′SH）在水中回流加热24小时。冷却后，反应混合物以浓盐酸酸化，并以二氯甲烷提取。形成两层并分离。二氯甲烷层以硫酸镁干燥。真空除去二氯甲烷得到新型中间体4-（C1～C4烷磺酰基）-3-（C1～C4烷硫基-2-氯苯甲酸和新型中间体3，4-二（-C1～C4烷硫基）-2-氯-苯甲酸的混合物。以甲醇和硫酸在二氯甲烷中将两种苯甲酸转化为甲酯，其方法由Clinton和Laskowski叙述于J.Amer.Chem.SOC.70，3135（1984）中。以一般色技术分离所得的酯。然后，碱性水解这两种酯得到要求的酸。第一种酸，4-（C1～C4烷磺酰基）-3-（C1～C4烷硫基）-2-氯苯甲酸产率较高。
在反应步骤（I）中，摩尔量由步骤（H）制得的3-（C1～C4烷硫基）-4-（C1～C4烷磺酰基）-2-氯苯甲酸和硫酸二烷基酯（R″）2SO4与3摩尔碳酸钾一起，在适当溶剂如二甲基甲酰胺中，于室温下搅拌0.5～1.5小时，得到起始的三取代的苯甲酸的乙酯。接着，加入2摩尔C1～C4烷基硫醇（R SH），并于室温下搅拌几天，该酯的4-（C1～C4烷磺酰基）被C1～C4烷巯基取代。该反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。真空浓缩二氯甲烷层，得到粗产物所要求酸的酯。该酯碱性水解后，得到要求的3-（C1～C4烷硫基）-4-（C1～C4烷硫基）-2-氯苯甲酸。
以下一系列实例是本发明的典型化合物的合成。实例和表中的所有化合物的结构经核磁共振谱（nmr），红外光谱（ir）和质谱（ms）证实。
实例1
2，3-二氯-4-乙硫基-苯乙酮
2-乙硫基-2，3-二氯苯（0.5摩尔）和78.5克（1.0摩尔）乙酰氯在500毫升二氯甲烷中的溶液，于5℃下1小时内分批加入133.5克（1.0摩尔）氯化铝。该反应混合物被温热至室温，然后，慢慢倾倒于冰和2N盐酸的混合物中，分出二氯甲烷层并以5%氢氧化钠和水洗涤。硫酸镁干燥，真空除去二氯甲烷，得到所要求的苯乙酮（114克，
90%），为褐色固体，m.P.53-55℃。
以实例1所述同样的方法，制得另一些化合物，并列于表1中。
表1
4-烷硫基-2，3-二氯苯乙酮
R′ 物理常数（m.P.℃）
-CH365-72
-CH2CH2CH3玻璃体
实例2
2，3-二氯-4-乙硫基苯甲酸
由实例1制得的4-乙硫基-2，3-二氯苯乙酮用碘-吡啶和氢氧化钠按照L.C.King在J.Amer.chem.SOC.66，894（1944）中叙述的方法氧化为相应的酸，m.P.204-206℃。
用实例2同样的方法制备的另一些化合物列于表2中。
表2
4-烷硫基-2，3-二氯苯甲酸
R7物理常数（m.P.℃）
-CH3201-205℃
-CH2CH2CH3188-190℃
实例3
4-乙磺酰基2，3-二氯苯甲酸
由实例1制得的4-乙硫基-2，3-二氯苯乙酮（0.25摩尔），二氧六环（200毫升）和5%的次氯酸钠（1860毫升，1.25摩尔）的混合物在激烈搅拌下慢慢加热到80℃，随后，放热反应开始。放热反应平息（80～100℃）后，冷却此反应混合物并用浓盐酸酸化。滤出所得沉淀，得到要求的酸，m.P.170～172℃。
用实例3同样的方法，制得的另外一些化合物列于表3中。
表3
4-烷磺酰基-2，3-二氯苯甲酸
R7物理常数（m.P.℃）
-CH3189-193
-CH2CH2CH3202-204
实例4
2-氯-4-乙磺酰基-3-羟基苯甲酸
由实例3制得的4-乙磺酰基-2，3-二氯苯甲酸（0.35摩尔）溶于500毫升20%氢氧化钠的溶液，于回流下加热7小时。冷却后，此水溶液以浓盐酸酸化并用乙酸乙酯提取两次。合并乙酸乙酯提取液，硫酸镁干燥，真空浓缩得到粗产品酸。用乙酸乙酯重结晶得到纯的酸，为白色结晶，m.P.188～192℃。
由实例4同样方法制得的另一些化合物列于表4。
表4
4-烷磺酰基-2-氯-3-羟基苯甲酸
R7物理常数（m.P.℃）
-CH3187-189
-CH2CH2CH3181-185℃
实例5
3-乙氧基-4-乙磺酰基-2-氯苯甲酸
由实例4制得的2-氯-4-乙磺酰基3-羟基苯甲酸（0.075摩尔），碘乙烷（0.5摩尔），和碳酸钾（0.1摩尔）在二甲基甲酰胺（150毫升）中的混合物，于90℃加热7小时。冷却后，此反应混合物于乙酸乙酯和5%碳酸钾之间分配。乙酸乙酯层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到要求的苯甲酸的乙酯粗产品。该粗酯（0.075摩尔）与碱例如氢氧化钠（0.1摩尔）在乙醇（100毫升）中于室温下搅拌16小时，水解为相应的酸。用2N盐酸酸化此反应混合物，然后于二氯甲烷和水之间分配。二氯甲烷层用硫酸镁干燥，真空浓缩得到所要求的酸，为油状物。
由实例5同样方法制得的另一些化合物列于表5中。
表5
4-烷磺酰基-3-烷氧基-2-氯苯甲酸
实例6
3-烷氧基-4-烷硫基-2-氯苯甲酸
3-乙氧基-4-乙磺酰基-2-氯苯甲酸（0.1摩尔），碳酸钾（0.3摩尔），硫酸二乙酯（0.1摩尔）和二甲基甲酰胺（150毫升）的混合物，于室温下搅拌1小时得到乙酯。加乙硫醇（0.2摩尔），并于室温下搅拌此反应混合物4天，4-乙硫基取代4-乙磺酰基。此反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，真空浓缩二氯甲烷层，得到粗酯。此粗酯（0.1摩尔）与碱例如氢氧化钠（0.1摩尔）在乙醇（100毫升）中，室温下搅拌16小时，水解为相应的酸。以2N盐酸酸化此反应混合物，然后在二氯甲烷和水之间分配。二氯甲烷层用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到要求的酸，m.P.116～120℃
实例7
4-乙磺酰基-3-乙硫基-2-氯苯甲酸和3，4-二乙硫基-2-氯苯甲酸
由实例3制得的4-乙磺酰基-2，3-二氯苯甲酸（0.2摩尔），乙硫醇（0.8摩尔），氢氧化钠（1摩尔）在300毫升水中的溶液，回流加热24小时。冷却后，反应混合物以浓盐酸酸化并以二氯甲烷提取。分出二氯甲烷层，用硫酸镁干燥。真空蒸发二氯甲烷，得到两种酸的混合物，通过clinton和Lawkowski在J.Amer.Chem.SOC.70，3135（1948）中叙述的方法，用在二氯甲烷中的甲醇和硫酸将它们转化为甲酯。这两种酯通过一般色谱技术分离。碱性水解后分别得到3，4-二乙硫基-2-氯苯甲酸，m.P.73～75℃和2-氯-4-乙磺酰基-3-乙硫基苯甲酸，为油状物。
由实例7同样方法制得的另一些化合物列于表6和表7。
表6
4-烷磺酰基-3-烷硫基-2-氯苯甲酸
R7R6物理常数（m.P.℃）
CH3-SCH2CH3110～112
CH2CH3-SCH3油状物
CH2CH2CH3-SCH2CH3油状物
表7
3，4-二烷硫基-2-氯苯甲酸
R7R6物理常数（m.P.℃）
CH2CH2CH3-SCH2CH2CH3半固体
本发明的中间体苯甲酸通过下面两个反应很容易转化成其相应的酰卤和氰化物。
首先，按照如下反应式，在适当溶剂如二氯甲烷中，1摩尔草酰氯与1摩尔中间体苯甲酸于20～40℃下加热1～4小时：
其中，n，R6和R7的含义如上所述。
由苯甲酰氯与氰化亚铜按照如下反应式，在150～220℃反应1～2小时，很容易地制得相应苯甲酸的氰化物：
上述苯甲酰氯可以与1，3-环己二酮按照如下两步反应制备上述除草剂，2，3，4-三取代的苯甲酰基-1，3-环己二酮：
一般在反应步骤（1）中，摩尔量的二酮和取代的苯甲酰氯，与微摩尔过量的三乙胺反应。两种反应剂在溶剂如二氯甲烷中混合。在冷却下，将三乙胺慢慢加入到此反应混合物中去。此反应混合物在室温下搅拌几小时。
反应产物以常规技术处理。
＊＝丙酮合氰化氢或氰化钾。
一般，在反应步骤（2）中，1摩尔烯醇酯中间体与1～4摩尔三乙胺最好是2摩尔三乙胺和至多0.5摩尔最好是0.1摩尔氰根源（例如，氰化钾或丙酮合氰化氢）反应。此混合物在反应釜中于室温下搅拌约1小时，并以常规技术回收要求的产物。
Claims (2)
1、制备4-(C1-C4烷磺酰基)-2-氯-3-羟基苯甲酸的方法，其特征是该方法包括4-(C1-4烷磺酰基)-2，3-二氯苯甲酸与一种氢氧化物反应，接着，酸化所得混合物生成要求的产物。
2、根据权利要求1的方法，其中所说的氢氧化物是氢氧化钠，和酸化是用盐酸进行。
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