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CN100553621C - 多组成部分的药物剂型 - Google Patents

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CN100553621C CNB03820049XA CN03820049A CN100553621C CN 100553621 C CN100553621 C CN 100553621C CN B03820049X A CNB03820049X A CN B03820049XA CN 03820049 A CN03820049 A CN 03820049A CN 100553621 C CN100553621 C CN 100553621C
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Abstract

适于保留药物物质的多组成部分的剂型，其中药物物质在胃肠环境中可以释放从而提供药物控释曲线，其特征在于具有本体和膜装置，其中本体例如包含延缓释放聚合材料如Eudragit 4135F，该本体具有至少一个腔，所述的腔具有开口，膜装置例如包含立即释放聚合材料如Eudragit E100或其掺合物，该膜装置与本体相连并封闭开口。

Description

多组成部分的药物剂型
本发明涉及多组成部分的剂型的药物制剂，该剂型包含成分的形式为本体和膜装置，或者胶囊壳、连接单元和膜装置，这两种形式均适于口服给药。
现已知多种类型的药物剂型用于口服给药。众所周知的药物胶囊通常用于口服给药。尽管用于胶囊壁的其它材料例如基于淀粉和纤维素的聚合物也是熟知的，此种胶囊通常包含可药用包封壁，例如口服可摄取的聚合物材料如明胶。此种胶囊通常具有软壁，其是通过在胶囊模型(former)上制备薄膜，然后使其干燥而制备的。经注模法制备的硬壁胶囊也是熟知的，参见例如US 4576284、US 4591475、US 4655840、US 4738724、US 4738817和US4790881(所有专利均属于Warner Lambert)。这些专利公开了由明胶、淀粉和其它聚合物制备的胶囊的具体构成，以及通过亲水性聚合物-水混合物注模法制备它们的方法。US 4576284特别公开此种胶囊，其具有闭合胶囊的帽并通过模制在填充的胶囊上形成。US 4738724公开了硬质胶囊形状和部分的广泛范围。
现也已知多隔室胶囊(multi-compartment)，其包含那些每个隔室具有不同药物释放特性或例如包含不同药物物质或配方的胶囊，例如见于US4738724(Wamer-Lambert)、US 5672359(University of Kentucky)、US 5443461(Alza Corp.)、WO 9516438(Cortecs Ltd.)、WO90/12567(Helminthology Inst.)、DE-A-3727894、BE 900950(Warner Lambert)、FR 2524311、NL 7610038(Tapanhony NV)、FR 28646(Pluripharm)、US 3228789(Glassman)、US 3186910(Glassman)等中。US 4738817公开了与US 3228789和US 3186910的多隔室胶囊具有相似构成的多隔室胶囊，其由水增塑性(water-plasticised)明胶制备。
WO 01/08666(SmithKline Beecham)中公开了另一类型的剂型，其中该剂型由两个或多个通过连接单元连在一起的胶囊壳组成，该连接单元具有伸入囊壳开口端的栓部分(plug part)。尽管WO 01/08666的剂型提供了优于其他现有技术中剂型的优势例如在制备适应患者特殊需求的剂型时具有更大的弹性，然而仍需要替代物。特别是仍需要构成简单、易于制备且可提供所需的药物释放曲线例如在单一剂型中可构成药物物质的立即释放和持续释放的剂型。特别地，本发明的目的在于提供使用超声熔接将各组分连接在一起的更易于制作的剂型。在WO 01/08666的剂型中，为了形成超声熔接，通常必需将超声能沿着胶囊壳的全长传输以使其与连接物熔接。这可能导致胶囊壳粉碎等问题，因而需要高功率超声角和高效处理能力。本发明的目的在于提供达到这些要求的剂型。
根据本发明提供了适于保留药物物质的多组成部分的药物剂型，其药物物质可在胃肠道中释放从而提供药物控释的曲线，该药物剂型的特征在于具有至少一个腔的本体，所述腔具有开口，以及与该本体相连并封闭该开口膜装置。
“药物控释”是指药物可以从剂型中释放以提供明确、预定的药物释放曲线。药物可以从剂型中以不同速率、在给予患者后的不同时间或在患者胃肠系统内的不同位点释放。例如可以设计剂型以提供快速释放、立即释放、修饰释放如持续释放或脉冲释放等特性，其中脉冲释放例如在药物立即首次脉冲后较晚的某个时间进行延缓的第二次脉冲。优选地，该剂型提供脉冲释放曲线致使其中包含的部分药物立即释放，典型地在摄入该剂型后最长15分钟内，接着包含于同一剂型中的另一部分药物后继的或延缓的释放，在较晚时间起效，典型地为长达4小时以后。通常立即释放发生于胃部，而延缓释放发生于胃肠道的其他部分如小肠或肠(gut)内。
在胃肠环境中剂型适宜地开放以释放药物。剂型开放的过程可包含一个或多个物理和/或化学过程。例如膜装置、本体或此两者之间的连接如熔接点在暴露于特殊的胃肠环境和/或经过适宜的延缓期后，可以经切变或破裂以释放剂型的部分或全部内容物。例如熔接部分可以因为不同部分水合作用的膨胀而分离。可选择地，剂型组分例如膜装置、本体、两者之间的连接可以部分或全部溶解或者破坏从而释放剂型的部分或全部内容物。
本发明可以适宜地包含多个腔和/或多个膜装置。
在本发明的第一个实施方案中，本体包含第一腔和第二腔，该第一和第二腔各自具有第一和第二开口，以及与本体相连并封闭第一和第二开口的第一和第二膜装置。
在该第一实施方案中可以适宜地塑造本体从而限定其中的第一和第二腔。更具体地，该本体可以包含具有上和下表面的基体壁，由从基体壁上表面向上伸展(以下是指“向上”方向)并结束于限定第一开口边缘的第一环绕壁所限定的第一腔，由从基体壁下表面向下伸展(以下是指“向下”方向)并结束于限定第二开口边缘的第二环绕壁所限定的第二腔。在这一实施方案中，本体在纵截面上的形状为一般的“H”形，具有由“H”的水平连接单元和“H”的边臂之间两个反向的空洞所形成的第一和第二腔。“一般的“H””形还指包含其他类似形状的本体构型，该本体构型可增加各腔基体壁的任一边的长度，例如包含扁平“H”形的本体，其中“H”的臂长等于或小于两臂间连接单元的宽度。术语“H”形包含具有平行的、弯曲的、会聚的或分散的臂的形状。环绕壁长度：基体壁宽度的比例适于在3∶1至1∶5范围内。第一和第二膜装置适于分别连接在环绕壁的上和下边缘，从而封闭第一和第二开口。
膜装置适于分别连接在各开口的边缘并用于封闭开口从而密闭各腔，使得药物和任何其他所需物质，例如药学上可接受的载体，保留其中。
第一和/或第二膜装置可以相对于各自的第一和/或第二腔形成泡状凸起。第一和/或第二膜装置可以相对于各自的第一和/或第二腔形成基本平坦的表面。该膜装置优选基本上是平坦的，并可以与相应的本体基本平坦部分相连，例如环绕壁边缘部分，从而有利于组分之间的密闭。
在此第一实施方案中，本体可由惰性聚合物，即不溶于胃肠(GI)环境中比如可以穿过胃肠道的聚合物进行制备。优选本体由延缓释放聚合物或脉冲释放聚合物制备，其中延缓释放聚合物直至本体到达肠道仍基本保持原样例如未溶解。第一和第二膜装置可独立包含立即释放或延缓释放或脉冲释放聚合物，例如均可以包含立即释放聚合物或均可以包含延缓释放聚合物，或一种可以为立即释放聚合物而另一种为延缓释放聚合物。
在第二个实施方案中，本体可以包含具有上表面的基体壁、相邻的第一和第二腔，其中，该第一和第二腔由从基体壁上表面向上伸展的环绕壁所限定，该环绕壁结束于限定第一和第二各自开口的共同边缘。适宜地，相邻的第一和第二腔以及它们的开口由垂直于基体壁并与常规环绕壁相连的分隔壁相互分隔。基体壁通常优选是平坦的，并且环绕壁和分隔壁通常垂直于基体壁的上表面伸展。第一和第二膜装置可与本体相连以分别封闭第一和第二腔的第一和第二开口。第一和第二膜装置与开口边缘适宜地连接。
在包含第一本体和可选第二本体的可替换第二实施方案中，第一膜装置可以封闭第一腔开口，并且第二腔可以由第二膜装置或与第一本体相连的第二本体封闭。适宜地，第一膜装置可以与第一腔的开口边缘相连，并且第二膜装置或第二本体(如果存在)可以与从第一本体的基体壁向上伸展的外环绕壁相连。
在第二实施方案的另一可选方案中，基体壁可包含削弱部分，以便于包含于第一腔中邻近削弱部分的药物物质的释放，可以早于从不包含削弱部分基体的第二腔所释放的药物。第二实施方案的优势在于在单一步骤的操作中该方案允许将药物填充入剂型。
在第三个实施方案中，本体限定了腔的纵深方向，并且膜装置包含从纵向空间分离并从而限定了第一和第二膜装置之间和/或第一或第二膜装置与基体壁之间的腔的第一和第二膜装置。适于此实施方案的剂型基本上是桶形。例如，剂型可以包含具有基体壁和环绕壁的本体，其中基体壁具有上表面，环绕壁为从基体壁纵向向上伸展并结束于限定开口边缘。在此实施方案中，一个腔通常位于另一个腔的上面。例如，开口可以被第一膜装置封闭，并且第二膜装置可以位于所述第一膜装置下面以限定出在第一膜装置和第二膜装置之间上隔室。例如，第一和第二膜装置均可以在同一邻近区域与环绕壁相连。例如，第一膜装置可以在第二膜装置的上面、与第二膜装置接触以及与第二膜装置相连。可选择地，例如第一膜装置可以与环绕壁的边缘相连，然而第二膜装置纵向向下远离第一膜装置例如第二膜装置可以在边缘和基体壁之间与中间环绕壁相连，从而第二膜装置介于第一膜装置和基体壁之间例如向下低于50％的深度或高于50％的深度。在第三个实施方案中，第一膜装置相对于第二膜装置可以基本上是平坦的或为泡状凸起的。环绕壁还可以包含容纳第一和/或第二膜装置的壁架。例如，如果第二膜装置与第一膜装置和基体壁之间的中间环绕壁相连，那么应该提供位于第一膜装置和边缘以及基体壁中间的壁架。
在第四个实施方案中，提供了第一本体、第二本体和膜装置，其中第一本体包含具有开口的第一腔，第二本体包含具有开口的第二腔，这两个本体分别沿着各开口边缘相互连接并通过膜装置分离第一腔和第二腔。第一和第二腔可以适宜地口对口排列，即一口朝上而另一口朝下。可使用单一膜装置封闭两个开口或分别使用膜装置封闭各开口。各腔适宜地包含前述药物物质。在一种实施方案中，膜装置和一个本体可以包含致使延缓释放的材料而另一个本体可以包含致使立即释放的材料。这样的实施方案提供的剂型，其具有改性的释放特性。
此第四实施方案的剂型可以包含第一本体和第二本体，其中，第一本体包含限定第一腔的第一胶囊壳，例如基本上圆柱形的胶囊壳，该第一胶囊壳具有第一开口和相反的封闭末端；第二本体可以包含第一开口的封盖，当该第二本体置于封盖位置时其可以限定朝向第一本体封闭末端的具有第二开口的第二腔，并且第二开口由膜装置封闭，致使膜装置在第一和第二腔之间。第二本体可以与第一开口匹配成插头和插座的关系。
此种第二本体可以包含一个或多个第二腔，优选一个第二腔。
此种剂型还可以包含限定另一腔的第二胶囊壳，例如基本上圆柱形的胶囊壳，该第二胶囊壳具有另一个开口和相反的封闭末端，并且第二本体还可以包含此第二胶囊壳另一开口的封盖。第二本体可以与另一开口匹配成插头和插座的关系。
例如第二本体可以具有第一表面和相反表面，其中，当第二本体置于第一胶囊壳的封盖位置时该第一表面朝向第一胶囊壳的封闭末端，并在该第一表面内形成第二腔，当第二本体置于第一胶囊壳的封盖位置时该相反表面朝向第二胶囊壳的封闭末端。
因此该第四实施方案的此种剂型可以包含如下的线性排列：
限定第一腔并具有第一开口的第一胶囊壳，
与第一开口匹配成插头和插座的关系的第二本体，该第二本体具有其中的第二腔和由膜装置封闭的第二开口，致使当第二本体插入第一开口时膜装置在第一和第二腔之间，
以及限定另一腔并具有另一开口的另一胶囊壳，其与第二本体匹配成插头和插座的关系。
典型地，这样的第一和其它胶囊壳的壁厚度可以为0.2-1.0mm，优选0.3-0.5mm。
这样的第一和第二胶囊壳可适宜地轻微变细，它们的封闭末端较开口更窄，从而在制备时帮助从模具中移出。第一和第二胶囊壳的开口可适宜地由边缘限定，并且第二本体可与一个或两个这样的第一和/或第二开口啮合成插头和插座的关系。可以适宜地连接第二本体，例如，如使用超声熔接将其熔接于胶囊壳开口的封盖位置。例如该剂型可以具有WO 01/08666附图6A-6C及相关描述中公开的基本相似的构成，该构成中的第二本体包含两胶囊壳之间的“连接单元”。第二开口适宜地由边缘所限定，并可连接有例如通过使用超声熔接熔接在第二开口周围的膜装置。
在第四个实施方案最后描述的剂型中，胶囊壳可以由立即释放或延缓/脉冲释放聚合物制备。如果有两个胶囊壳，它们均可以是立即释放的，均可以是延缓/脉冲释放的，或一个可以是立即释放而另一个是延缓释放的。封闭第二开口的膜装置可以是立即或延缓/脉冲释放聚合物。例如第一和另一胶囊壳以及膜装置可以包含立即释放聚合物，并且第一和第二腔可以分别封闭想要立即释放但最好保持分离直至释放的药物物质。
本发明可以有利地提供所需形状的剂型。例如该剂型可以基本上是圆柱形，其包含具有通过纵轴的圆形、椭圆形或扁圆形横截面的形状和例如与至少部分范围内具有平行侧壁或以圆锥形逐渐缩减的圆锥形缩减侧壁的形状，其中该圆锥形包含具有直侧壁的真正圆锥和具有弯侧壁的圆锥。当从通过纵轴的横截面观察为基本上拉长的形状或圆形但其纵向相对于通过横截面尺寸短的剂型可以分别类似胶囊或片剂。优选类似片剂的剂型，例如纵向扁平的圆柱体、扁平的球状体或扁平的椭圆体。
可以采用许多方法制备本发明的膜装置，例如通过热熔挤压、溶剂铸造、或通过注模方法分别制备连续的片/层或一系列不连续的膜部分。膜装置优选可切成成适合于相应本体大小的片/层的形式。膜装置还可以联合形成膜装置的多层结构，其中不同聚合物膜结合在一起后形成三明治型层的同时，其相对于单层膜具有增加的功能。膜装置的厚度适宜地在20-300微米之间，优选25-100微米。
根据本发明的本体可以通过注模方法制备，该方法可以精确制备本体。注模的适宜技术是已知，例如用于小塑性组分制备领域的技术。例如那些描述于Cuff G和Raouf F，Pharmaceutical Technology，June(1998)p96-106中的方法可用于制备本体部分。因此本发明还提供了模制方法，例如注模或粉末压制的方法，在这些方法中剂型本体部分在模腔中制备。模制方法优选是热流道(hot runner)方法。本发明还提供适用于模制方法的模具或冲模。模具可以通过已知的金属雕版方法比如电火花腐蚀进行制备，并且通常优选使用由可药用金属制备的模具，其中可药用金属例如已知用于片剂压膜中那种类型的钢。
在本发明装配的剂型中，剂型组分即膜装置和本体可以通过例如熔接比如热熔、超声熔接、感应熔接或粘合剂熔接(例如可固化粘合剂，如UV可固化粘合剂)连接在一起。例如，可以通过使膜装置和本体相邻接触，然后应用例如由定向激光束或热气，例如氮气，细喷射流(a fine jet of hot gas)在膜装置和本体接触区域产生的局部加热来进行热熔接。在热熔接、感应熔接和超声熔接中，一般处于接触中的剂型相邻部分的材料发生局部融合，随后在该材料固化时在相邻部分中间形成结合(bond)。可以通过给装配所述剂型时处于接触状态的所述剂型的至少一个组成部分施用粘合剂，然后导致或使粘合剂定型来进行粘合剂熔接。
本发明的多组成部分的剂型特别适合于使用超声熔接进行制备。超声熔接是已知技术，它包含应用高频声能在材料所需连接处来软化或熔化热塑性材料。对超声熔接的一般描述例如可以在公开文献“Ultrasonic Welding ofThermoplastics”(TWI Ltd.，Abington，Cambddgeshire GB，(1997))中找到。使连接的部分在压力下固定在一起，然后通常在20-40kHz频率下进行超声振荡。在连接位置上导致产热的确切机理尚未得到充分了解。超声熔接机包含5个主要部件，它们是能源供给、控制系统、熔接头、固定所熔接部分的固定物和施加所需压力的系统。所述能源供给将电转化成驱动转换器如压电转换器的高频电能，所述转换器将例如来自主要能源的电能转化成机械能、例如超声能。转换器与所熔接部分之间装有放大器和扬声器(horn)系统，它通常是用于放大超声波(放大扬声器)、传输闭合压力(clamping pressure)并将声能输送至所熔接部分(sonotrode或熔接扬声器)的金属部件。为了成功地进行超声熔接，对所熔接部分进行仔细设计并对熔接设备进行设定是很重要的。开口边缘可以形成便于进行超声熔接的形状。
对于本领域技术人员而言，怎样制备具有合适的大小和轮廓的腔开口，以利于将膜装置熔接至边缘从而封闭该开口是显而易见的。一种利于使膜装置超声熔接至开口边缘的开口边缘适宜轮廓可以包含通常朝上的扁平表面形式的边缘，该表面通常与腔深度方向垂直。任选地，这一表面可以以栏块(kerb edge)例如围绕在边缘外周向上伸展的小壁为界。膜装置可以置于这一表面顶端，该膜的一面与该表面接触，并在该膜的反面对该膜装置应用超声角(ultrasonic horn)，就可以形成熔接。在表面还可以有一个或多个小的朝上伸展的隆起(ridge)，其可在应用超声角熔接时瓦解。另外，该边缘可以具有凹面，例如可以向其中插入膜装置如其边缘的凹槽。可选择地，该边缘可以是扁平的，并且超声角可以具有在表面上的一个或多个作用于膜的朝上伸展小隆起，从而将声能集中于特定位点以实现两组分的熔接。优选使用既可形成熔接并可将膜装置剪切成相应于开口和其边缘具有适宜大小和形状的超声角。
本发明剂型的膜装置和本体由具有特殊理化特性的材料制成，从而达到所需的释放曲线。该膜装置和本体可以包含目的在于提供快速溶出、立即溶出和/或赋予持续或脉冲释放特性的改性溶出例如延缓溶出而设计的材料和其组合物。例如在根据本发明的一个实施方案如这里所描述的第一实施方案中，第一膜装置可以设计成提供快速或立即的溶出，第二膜装置可提供改性溶出如持续或脉冲释放特性。在第一实施方案的可选安排中，第一膜装置可以设计成提供快速或立即的溶出，本体可以设计成提供改性溶出。在可选择的实施方案中，例如第二实施方案的变化方案中，膜装置可以设计成提供改性溶出，本体如在削弱部分的周围可提供快速或立即的溶出。
提供所需释放曲线的适宜材料包含可药用聚合物及其掺合物，该可药用聚合物及其掺合物可注模形成本体如胶囊壳或连接单元，并还可制成薄膜以提供剂型的膜装置。如果剂型的组成部分如本体和膜装置需要被熔接在一起，例如通过超声熔接而熔接在一起，那么为将要熔接的各部分所选择的优先聚合物或其掺合物是适于形成熔接的材料。例如每种这样组分的聚合物可以与常规聚合物混合以利于其熔接。
为了本发明目的，这里列举了适合于注模或成膜以形成多组成部分的剂型并且用于药物应用的聚合物代表性例子包含但不限于：聚环氧乙烷(PEO)(poly(ethylene)oxides)；聚乙二醇(PEG)；PEG和PEO的混合物；聚乙烯醇(PVA)；聚乙酸乙烯酯；聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)；纤维素衍生物，如羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)例如其商品名为Klucel、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸苯二甲酸纤维素、非晶纤维素；淀粉及其衍生物，如羟乙基淀粉、羟基乙酸淀粉钠；天然聚合物(例如多糖，如支链淀粉(pullulan)、角叉菜胶(carrageenan)、黄原胶(xanthan)、壳聚糖(chitosan)或琼脂树胶)；聚丙烯酸酯和聚(甲基)丙烯酸酯及其衍生物，如由Roehm Pharma得到的Eudragit族聚合物；聚(α-羟基酸)及其共聚物，如聚(己内酯)、丙交酯-乙交酯共聚物(poly(lactide-co-glycolide))、聚(α-氨基酸)及其共聚物；聚糖解甘油酯类(polyglycolysed glycerides)(如
Figure C0382004900121
44/14、
Figure C0382004900122
50/02、
Figure C0382004900131
50/13和
Figure C0382004900132
53/10)；羧基乙烯基聚合物(如卡波姆(carbopols))；聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物(诸如泊咯沙姆188TM)及其组合物或混合物。
其他可能适用于此处的聚合物是聚(原酸酯类)(poly(orthoesters))、聚磷腈、聚(磷酸酯类)和聚酐类及其组合物或混合物。
另外，透明质酸、藻酸盐、角叉菜胶、胶原、明胶和蛋清也可单独或以与另一种聚合物掺合的形式适合于本文的注射成型。现在认为如果没有得到世界调控代理商(regulatory agencies of the world)的预先批准，那么对聚合物的最终选择为由一般视为安全(generally recognized as safe，GRAS)批准的类型。
特别适合用于本发明的聚合物是优选在消化道内确定位点或区域溶解或崩解的聚合物。
例如聚合物可以在上消化道或胃环境中溶解或崩解，因此被称为“立即”释放聚合物，例如在口服ca.1小时内如ca.30分钟内分解或崩解。例如聚合物可以在下消化道例如肠环境中溶解或崩解，因此被称为“延缓”或“脉冲”释放聚合物，例如直至聚合物到达肠内基本上不释放其包含的任何药物。这样的聚合物包含已知的基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸的溶于肠液的聚合物，例如由德国Roehm Gmbh制备的Eudragit系列聚合物。Eudragit聚合物的例子包含Eudragit E如Eudragit E100，其优先在酸性如pH直至5的环境如胃酸环境中下溶解；或肠溶聚合物例如Eudragit L如Eudragit L100和/或EudragitS，其优先在更高的碱性pH环境例如肠环境下溶解。聚合物Eudragit4135FTM仅在高于pH 7例如结肠中溶解并且因此适合于配制成缓释或脉冲释放成分。但是聚合物可以如下文所述配制成为pH依赖型。其它适宜的聚合物还包含不溶解但以控制速率例如预定速率在消化道内形成水合物的聚合物，例如Eudragit RL如Eudragit RL 100和/或Eudragit RS如Eudragit R 100和/或Eudragit聚合物的掺合物。
Eudragit聚合物即聚(甲基)丙烯酸酯共聚物，例如Eudragit 4135F、Eudragit E100和Eudragit L100是用于形成本发明剂型组成部分的优选聚合物，该组成部分即一个或多个本体、膜装置、胶囊壳和/或连接单元。US5705189中公开的特殊聚合物Emulsion E2(column 6 line 10)是用于本发明的优选聚合物，其是以适宜比例为10∶25∶65的甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物(如WO 01/43935和WO 01/39751所公开的均命名为Roehm的共聚物)。这一比例的组分也被称为Eudragit 4135F，是从EudragitFS30D获得的固体产品，如上所示可从德国的Roehm Pharma获得。
Eudragit E100包含甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯-共聚物(1∶2∶1)，其是(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯典型地以比例为2∶1∶1的共聚物，其具有约150,000的平均分子量。其干物质(dry substance)中包含不低于20.8不高于25.5％的二甲基氨基乙基基团。Eudragit L 100包含比例为1∶1的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)。
延缓释放或脉冲释放本体、膜装置、胶囊壳或连接单元适宜地包含基于Eudragit 4135F的掺合物，或基于Eudragit L100的掺合物。立即释放本体、膜装置、胶囊壳或连接单元适宜地包含Eudragit E100、RL100、RS100，羟丙基纤维素或基于其的掺合物。用于任何膜装置/本体组合的聚合物优选组合包含用于立即释放的Eudragit E100或羟丙基纤维素，和用于延缓或脉冲释放的Eudragit E4135F和/或Eudragit L100。
当延缓释放或脉冲释放聚合物包含Eudragit 4135F时，该聚合物适宜地与至少一种润滑剂和至少一种溶出调节剂掺合，以获得可方便地从注模中释放的高质量、非扭曲模制组分。下面提供了适宜的溶出调节剂、润滑剂和其它任选添加剂或赋形剂的例子。Eudragit 4135F的用量适宜地为约20至约90％w/w，优选约50至90％w/w；溶出调节剂的用量为约2.5至约30％w/w；以及润滑剂的用量为约5至约30％w/w。适宜的聚合物掺合物包含聚合物例如Eudragit 4135F ca.78％w/w，润滑剂例如硬脂醇ca.12％w/w，以及溶出调节剂例如羟丙甲基纤维素ca.10％w/w。基于4135F的适宜掺合物在例如WO 02/060384中公开，其掺合物引入本文作为参考。
当延缓释放或脉冲释放聚合物包含Eudragit L100时，该聚合物优选地与至少一种润滑剂和至少一种增塑剂掺合。聚合物的用量适宜地为约40至约70％w/w，润滑剂的用量为约2至约10％w/w，增塑剂的用量为约20至约50％w/w。适宜的聚合物掺合物包含润滑剂例如甘油单硬脂酸酯ca.5％w/w，增塑剂例如柠檬酸三乙酯ca.40％w/w以及直至100％w/w的EudragitL100。
可选择地，延缓释放聚合物可以包含接枝共聚物，其包含PVA和PEG。一种商业可得的此种聚合物包含75％的PVA和25％的PEG，其商品名为Kollicoat IR。
当立即释放聚合物包含Eudragit E100时，聚合物可单独或掺合使用。掺合物可适宜地包含一种或多种溶出调节剂和一种或多种润滑剂。聚合物的用量适宜地为约30至约90％w/w，溶出调节赋形剂的用量为约0至约70％w/w例如在5至7％w/w之间，以及润滑剂的用量为直至约30％w/w。聚合掺合物优选进一步包含在0％至约5％范围内的增塑剂和在0至30％w/w范围内的加工剂(processing agent)。适宜的聚合物掺合物包含聚合物例如Eudragit E100ca.53％，润滑剂例如硬脂醇ca.12％，加工助剂(processing aid)例如聚乙二醇ca.20％，强化助剂例如滑石粉ca.10％以及共聚维酮ca.5％。适宜的掺合物在例如WO 02/060384中公开，其掺合物引入本为作为参考。
立即释放的聚合物可以包含羟乙基纤维素、低分子量羟丙基纤维素和/或低取代的羟丙基纤维素。此外，两种或多种聚合物可组合使用形成具有所需特性的掺合物。例如从WO 02/060384可知，组分的新掺合物具有致使pH依赖的聚(甲基丙烯酸酯)如Eudragit 4135F去除此依赖特性的能力。适宜的立即释放或脉冲释放掺合物可以包含含量约20-80％w/w的一种或多种纤维素衍生物，例如不同分子量的羟丙基纤维素衍生物，如可商业购得的Klucel例如Klucel EF和Klucel JF，其分子量分别为ca.80000和ca.140000，各自含有含量为ca.32％、5-30％的润滑剂例如硬脂醇以及ca.12％w/w、20-90％w/w的聚合物例如ca.23％的Eudragit 4135F。这样的掺合物优选用于根据本发明的胶囊壳。当熔接于基于如上述Eudragit 4135F的延缓释放组分时，这样的熔接物可能因水合时不同的溶胀而分离。
已发现上述立即释放聚合物20-300微米厚的膜在消化道环境中可以于5分钟内溶解。然而，如果基于一种或多种这样地立即释放聚合物的膜被熔接至由不同聚合物上时，例如通过超声熔接，优选将膜聚合物与包含于将要熔接至其上的本体聚合物相掺合，其中不同聚合物例如聚合物或含Eudragit聚合物的聚合物掺合物。
前述基于聚合物的本体/膜装置是指组合物，并且胶囊壳/连接单元组合物可用于根据本发明实施方案的任一种剂型。例如根据第一实施方案的剂型可以包含含有Eudragit 4135F的本体和含有Eudragit E100和/或Eudragit L100的膜装置。例如，该本体可包含Eudragit 4135F，并且第一和第二膜装置可分别包含Eudragit E100或Eudragit L100，或可选择地第一膜装置可包含Eudragit E100并且第二膜装置可包含Eudragit L100。
通常，应用于此的适宜溶出调节赋形剂包含崩解剂例如羟乙酸淀粉钠如Explotab，交联PVP如Kollidon-CL，共聚维酮如Kollidon VA 64或淀粉如淀粉1500；溶胀剂例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP，也成为聚维酮)如ISP-plasdone或BASF-Kollidon和具有较低K值的初级物(primarily grades)例如K-15、K-25和K-30；纤维素衍生物如羟丙甲基纤维素；毛细剂(wicking agent)例如低分子量溶液如甘露醇、乳糖和淀粉；无机盐如氯化钠(典型的为5-10％)。适宜的润滑剂或助流剂(glidants)包含硬脂醇、硬脂酸、甘油单硬脂酸酯(GMS)、滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、无定型硅酸、烟雾硅胶(fumed silica)及其组合物。适宜的增塑剂包含柠檬酸三乙酯(TEC)、乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯(ATEC)、乙酰基柠檬酸三丁酯(ATBC)、苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯(DBS)、苯二甲酸二乙酯、乙烯吡咯烷酮三乙酸乙二醇酯、聚乙二醇、聚氧乙烯单月桂山梨坦(polyoxyethylene sorbitan laurate)、丙二醇或蓖麻油及其组合物或混合物。根据聚合物的选择确定适于使用的增塑剂，这对本领域技术人员是显而易见的。例如，乙酸甘油酯是不优选与约5％水平的E100或4135F一起使用，但适于与Eudragit RS或RL、或者PVA一起使用。
本发明的剂型可全部或部分地由聚合物包衣层进行包衣，以影响其释放特性和/或以保护易碎的膜装置和/或以改善剂型的表观，其中所用的聚合物包衣层如Opadry膜包衣系统。包衣层可包含在确定pH环境如胃或肠中溶解或破裂的延缓或脉冲释放聚合物，如上述的Eudragit聚合物。典型的此类聚合物是在肠中溶解的肠溶聚合物Eudragit L30D 5S。例如由上述立即释放聚合物制备的胶囊壳可以由此类包衣层进行包衣。本领域熟知将此类包衣层应用于基质的方法，该包衣层还可应用于剂型的某一组分。通常优选在填充药物物质之前将此类包衣层应用于剂型的组分，例如第一或第二本体、胶囊壳等，这是由于应用此类包衣层的典型方法涉及将基质加热至高温，而该高温可能损害其中所包含的药物物质。
该剂型特别适宜于包含一种或多种药物物质如包含药物物质组合的口服剂型。当存在多于一个的腔时，各腔可包含相同的或不同的药物物质，其可同时或者以不同的速率或服用后的不同时间或在患者胃肠系统的不同地方释放。此外可选择地，两个或多个腔中的每个腔均可包含给予患者前相互接触时不能并存的不同物质。本发明有利地提供具有不同药物内容物和/或药物释放特性的剂型，以提供适合特定给药需求的剂型。包含于腔中的药物物质可以以任何适宜的形式存在，例如以粉末、小球、颗粒、半固体或液体的形式。
本发明的剂型可通过不同的方法制备。制备包含两个腔剂型的典型方法包含如下步骤：
1.例如通过适宜聚合物的注模形成本体并且例如通过热熔挤出形成膜装置。
2.可选地对本体应用聚合物包衣。
3.向第一或第二腔填充药物物质。
4.用膜装置封闭所填充的腔。
5.向第二或第一腔填充相同或不同的药物物质。
6.封闭所填充的腔。
当剂型包含具有两个相反朝向即朝上和朝下开口的本体时，优选对朝上的腔实施步骤3和4然后翻转本体使得另一腔朝上，然后实施步骤5和6。
在本发明可选择的方面，还提供了本发明的组成部分，例如用于根据本发明剂型中的本体，其包含至少一个具有开口和适用于连接聚合物膜的腔。
上述剂型的细节将参照附图1-12进行描述，该附图显示了本发明剂型和/或其组成的纵视图和俯视图。
附图1中显示了具有本体11的剂型，纵截面的“H”形包含第一腔12和第二腔13，第一和第二腔分别具有第一和第二开口，分别为14和15。本体11由延缓溶解聚合物通过注模制备。该第一和第二开口14和15由第一和第二膜装置16和17分别封闭，16和17通过超声熔接与开口14、15的各自边缘18、19分别连接。第一和第二膜装置16和17形成相对于各自第一和第二腔的泡状凸起。第一膜装置16可以包含赋予剂型延缓释放特性的材料例如Eudragit 4135F，而第二膜装置17可以包含赋予立即释放特性的材料例如Eudragit E100。本体包含基体壁110和分别从基体壁110向上和向下伸展以限定腔12、13的环绕壁111、112。腔12和13包含药物物质(未显示)和，如果需要，任何可药用载体。
附图2显示了包含本体21的剂型，其通常“w”形横截面具有带有上表面23的基体壁22和第一和第二腔24和25，该第一和第二腔24和25由从上表面23伸展并结束于限定第一和第二开口28和29的共同边缘的环绕壁26。第一和第二膜装置210和211，通常平坦地密封第一和第二开口28和29。第一和第二腔24和25通过贯穿基体壁22的分隔壁212相互分隔。第一和第二膜装置210和211可以包含赋予立即释放特性的材料并且本体可以包含赋予持续释放特性的材料。单一的共有膜(210、211)可以同时封闭开口28、29。
附图2A是附图2剂型的变化剂型，相应的部分进行相应的编号。第二本体213连接于第一本体21。
附图3所示剂型公开了附图2剂型的变化剂型，其中基体壁22包含削弱部分31，其形式为基体壁22的薄区域。削弱部分31可以包含立即释放材料并且膜装置210和211可以包含持续释放材料。
附图4显示附图2和3剂型的不含膜装置平面图。薄区域31的形状和位置也用虚线显示。
附图5公开了一种剂型，其包含通常横截面为“U”-形的具有第一腔52的本体51。第一膜装置53在从本体51基体壁56向上伸展的环绕壁55边缘54封闭第一腔52。位于第一膜装置53上面的第二膜装置57限定了第二腔58。腔52和58均包含药物物质(未显示)。第一膜装置53可以形成相对于基本平坦的基体壁56平坦的或凸起的泡。第二膜装置57可以形成相对于基本平坦的基体壁56平坦的或凸起的泡(如附图所示)。第二膜装置57位于上面并且和与其连接的第一膜装置53接触。
附图6显示的剂型60是附图5剂型的变化剂型。在此实施方案中，第一膜装置61位于第二膜装置62和本体64基体壁63之间。本体64具有从环绕壁66向内伸展的壁架65，其作为支持装置并提供第一膜装置61和本体64的连接点。从而限定了第一和第二腔67、68。
附图7显示了包含第一本体71和第二本体74的剂型，其中第一本体具有带开口73的第一腔72，第二本体具有带开口76的第二腔75。本体71和74沿着各自环绕壁79和710的边缘77和78在熔接713处相互连接，其中环绕壁79和710分别从第一和第二本体71和74的基体壁711和712向上和向下伸展。膜装置714与本体71的环绕壁79熔接于715从而封闭开口73。腔72和75分别包含药物物质(未显示)。第一本体71可包含立即释放材料，并且第二本体74和膜装置714可包含持续释放材料。
附图8A和附图8B显示了附图1剂型的边缘18的构成，其适于形成超声熔接。边缘18包含通常平坦的朝上表面区域181，在其外周以竖立的栏块182为界。可以在平坦表面181上提供小的竖立隆起(未显示)从而有利于形成熔接。如附图8A所示，通过将膜物质薄片161放置于边缘18上使膜装置161熔接于表面181，然后将超声角降至薄片161上压紧并熔接薄片161物质与平面181，同时在末端162处剪切薄片材料161。如附图8B所示，膜装置16因此通过熔接连接于栏块182旁边的本体11。
附图9显示了附图2剂型的透视图。
附图10显示了剂型100的纵切面。此剂型包含第一本体101，其包含限定第一腔102的胶囊壳。该胶囊壳101基本上是圆柱形且具有开口103以及反向的封闭末端104。胶囊壳101逐渐变细，其封闭末端104较其开口103更窄。开口103的边界为环状边缘105。
提供了第二本体200，其包含第一开口103的封盖。第二本体200通常是圆柱形并具有表面201，该表面201形成通常与开口103的内轮廓一致的插头部分202并可以插头-插座的关系紧密地插入胶囊壳101的开口103中，在该表面201外围绕壁架203。边缘105和插头部分202的形状与公开于WO 01/08666附图6A、6B和6C和相应描述中的形状相似，从而方便在边缘105和插头部分202和/或壁架203之间使用在WO 01/08666中公开的方法形成超声熔接。
尽管第二腔204可以是任何其它方便的形状，但在第二本体200中的第二腔204以通常的圆柱凹面形式提供。当第二本体200如所显示的那样置于封盖位置时，腔204具有朝向第一本体101的封闭末端104的第二开口205。
该第二开口205由膜206封闭，其在所示构成中位于第一和第二腔102、104之间。开口105被边缘限制，膜206通过在表面201和膜206之间的超声熔接而贴在开口205的边缘。膜206可以使用已知技术采用沿着开口205的边缘熔接，已知技术例如应用直径大于开口205直径的环形末端使用sonotrode(本领域术语)。
在应用中，胶囊壳101和膜206可以由立即释放的聚合物制备，本体200也可以由立即释放的聚合物制备或由不溶解的、缓慢溶解的或延缓/脉冲释放聚合物制备。在这样的构成中，第一和第二腔102，103可分别包含在给予前不接触的不同的物质，例如分别为药物物质和pH调节剂如固体酸，因而仅在口服后胶囊壳101和膜206破裂时才发生混合。
附图11显示了另一剂型的纵切面。该剂型包含一起表示为301的第一和第二本体，除了与表面201相反的第二本体200表面207形成了第二插头部分208和第二环绕壁架209外，其与附图10所示构成相同。
剂型300包含另一个与壳101相似的逐渐变细的圆柱形胶囊壳302，其具有由边缘305限制的开口304，和反向封闭末端306，并限定了另一腔303。第二本体200还作为此另一个胶囊壳302开口304的封盖，其具有紧密地插入开口304的插头部分208。该插头部分202、208具有适宜的轮廓和尺寸，其可经实验测定，致使插头部分202和208紧密地插入开口103和304中。
当如附图所示放置时，开口304的边缘305可以在与插头部分208和支架209接触的地方采用与附图10剂型相似的方法进行超声熔接。在附图11所示的结构中，第二本体200包含两胶囊壳101、302之间的“连接单元”。尽管在附图11中两胶囊壳101、302显示了相似的大小，但是它们由于在腔102和303中包含不同量的物质而可以是不同大小的，。
附图12给出了如下所述第二本体200的一些适宜尺寸。整个圆柱直径D为ca 7.5mm。平坦环形边缘表面的宽度A为1.0-1.5mm，以实现与膜206适宜的熔接。插头部分的高度B是0.5-0.6mm，围绕该插头基体的台阶宽度C典型地约与胶囊壳101或302的壁厚相同，例如典型地ca.0.3mm。典型地，腔204直径为ca.4-4.5mm，深度为1-2mm。
附图11所示的剂型300因此包含第一胶囊壳101、第二本体200和另一个胶囊壳302的线性排列，第二本体用作第一胶囊壳101和另一胶囊壳302之间的连接单元。
例如在应用中，胶囊壳101和302可以由立即释放聚合物如EudragitE100或羟丙基纤维素掺合物制备。本体200可以由延缓/脉冲释放聚合物如Eudragit 4135F掺合物制备，膜可以是典型为20-300微米厚的立即释放聚合物，其包含羟乙基纤维素。
在这样的构成中，第一和第二腔102和203可以分别包含在给予前不应接触的不同物质，例如分别为药物物质和pH调节剂如固体酸，致使仅在口服后胶囊壳101和膜206破裂时这些物质才发生混合。腔303可以包含其它物质，例如药物物质，其仅在例如口服后当壳302和本体200的集合到达肠道时释放。
腔102、204和303可以具有适于包含所需量药物内容物的体积。例如腔102、303壳可以分别适于包含ca.250mg的特定物质，腔204可以适于包含ca.2mg的物质。
胶囊壳101和302可以使用肠聚合物包衣(未显示)如Eudragit L30D 5S进行包裹。
剂型100、300可以按照如下方法进行填充和装配。
提供胶囊壳101和302，以及在任选步骤中胶囊壳101和302之一/两者通过标准包衣方法采用肠聚合物如Eudragit L30D 5S进行包衣。
提供第二本体200，具有朝上的开口205，并将物质引入腔205中。将膜206熔接于表面201处。
提供具有朝上开口103的胶囊壳101，并将物质引入腔102中。然后提供具有朝下表面201的第二本体200，并将本体200插入作为开口103封盖的位置。然后可以应用sonotrode封闭末端104或表面207，从而使超声能传达至边缘105和壁架203的接触点。可选择地，sonotrode可在所示的水平方向应用于与该接触点紧密相邻的边缘105的外表面。如果需要，提供具有朝上开口304的胶囊壳302，并将物质引入腔303。然后给壳101和第二本体200的集合提供第二本体200的最低点，并将该本体200插入作为开口304封盖的位置。然后可以应用sonotrode封闭末端306从而使超声能传达至边缘305和壁架209的接触点。可选择地，sonotrode可在所示的水平方向应用于与该接触点紧密相邻的边缘305的外表面。
附图13显示了如何填充根据第一实施方案的剂型130，即附图1、8和9所示的剂型。如附图13A所示，提供本体11，确定方向使其具有开口14的第一腔12朝上。如附图13B所示，通过适宜的填充装置(未显示)将药物物质131引入腔12中。如附图13C所示，按照上述方式由熔接至其上的膜装置16超声封闭开口14。如附图13D所示，翻转剂型致使本体11转向，使其具有开口15的第二腔13朝上。如附图13E所知，通过适宜的填充装置(未显示)将药物物质132引入腔13中。如附图13F所示，按照上述方式由熔接至其上的膜装置76超声封闭开口15。所制得的剂型130可进行其它处理例如包衣。

Claims (13)

1.填充有药物物质的多组成部分的药物剂型，其中药物物质可以在胃肠环境中释放以提供药物控释曲线，其特征在于：
本体(11)包含具有上表面的基体壁(110)，第一腔(12)由从所述基体壁(110)的上表面伸展并结束于限定第一开口(14)的边缘(18)的环绕壁(111)所限定，第二腔(13)由从所述基体壁(110)的下表面伸展并结束于限定第二开口(15)的边缘(19)的环绕壁(112)所限定；并且与本体(11，21)相连的第一和第二膜装置(16，210，17，211)封闭第一和第二开口(14，28，15，29)；
或者
第一本体(101)包含限定第一腔(102)的胶囊壳，其具有第一开口(103)和反向封闭末端(104)，
第二本体(200)包括第一开口(103)的封盖，以及当该第二本体(200)置于封盖位置时该第二本体(200)限定朝向第一本体(100)的封闭末端(104)的具有第二开口的第二腔(204)，并且第二开口由与第二本体(200)相连的膜装置(206)封闭，使得该膜装置(206)封闭该第二开口，并置于第一和第二腔(102，204)之间，并且进一步包括限定另一腔(303)的第二胶囊壳(302)，其具有另一开口(304)和反向封闭末端(306)，并且第二本体(200)包括此第二胶囊壳(302)的另一开口(304)的封盖；
并且其中所述本体(11，101，200)和/或膜装置(16，17，206)由选自下列聚合物的物质构成：Eudragit E、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、Eudragit E和羟丙基纤维素的掺合物、Klucel、Eudragit L、Eudragit S、Eudragit 4135F、包含聚乙烯醇和聚乙二醇的接枝共聚物、Eudragit RL和Eudragit RS。
2.根据权利要求1所述的多组成部分的药物剂型，其特征在于本体(21)包括具有上表面的所述基体壁(22)，第一和第二腔(24，25)均由从所述基体壁(22)的上表面伸展并结束于分别限定第一和第二开口(28，29)的边缘的相邻环绕壁(26，27)所限定，与本体(21)的第一和第二开口的边缘相连的第一和第二膜装置(210，211)封闭第一和第二开口(28，29)。
3.根据权利要求1或2所述的多组成部分的药物剂型，其特征在于所述膜装置(16，17，206)经熔接与本体相连。
4.根据权利要求3所述的多组成部分的药物剂型，其特征在于熔接为超声熔接。
5.根据权利要求1所述的药物剂型，其特征在于包括所述的第一本体和第二本体，并且该第二本体(200)具有第一表面和相反表面，当该第二本体(200)置于第一胶囊壳(100)的封盖位置时该第一表面朝向第一胶囊壳(100)的封闭末端(104)，并且第二腔(204)在第一表面内形成，当该第二本体(200)置于第一胶囊壳(100)的封盖位置时该相反表面朝向第二胶囊壳(302)的封闭末端(306)。
6.根据权利要求5所述的剂型，其特征在于包括如下的线性排列：
限定第一腔(102)并具有第一开口(103)的第一胶囊壳(101)，
与第一开口(103)匹配成插头和插座关系的第二本体(200)，该第二本体(200)具有第二腔(204)，其中第二腔具有由膜装置(206)封闭的第二开口，致使当第二本体(200)插入第一开口(103)时膜装置(206)在第一和第二腔(102，204)之间，
以及限定另一腔(303)并具有另一开口(304)的另一胶囊壳(302)，第二本体(200)与该另一胶囊壳匹配成插头和插座的关系。
7.根据权利要求5或6所述的剂型，其特征在于胶囊壳(101，302)由在上消化道或胃环境中溶解或崩解的聚合物制备，并且该聚合物选自：EudragitE、羟丙基纤维素、Eudragit E和羟丙基纤维素的掺合物、羟乙基纤维素和Klucel。
8.根据权利要求7所述的剂型，其特征在于两个胶囊壳(101，302)都由所述的聚合物制备。
9.根据权利要求1所述的剂型，其特征在于封闭第二开口的膜装置(206)由在上消化道或胃环境中溶解或崩解的聚合物制备，并且该聚合物选自：Eudragit E、羟丙基纤维素、Eudragit E和羟丙基纤维素的掺合物、羟乙基纤维素和Klucel。
10.根据权利要求1所述的剂型，其特征在于第一胶囊壳和另一胶囊壳(101，302)以及膜装置(206)为在上消化道或胃环境中溶解或崩解的聚合物，并且该聚合物选自：Eudragit E、羟丙基纤维素、Eudragit E和羟丙基纤维素的掺合物、羟乙基纤维素和Klucel，并且该第一腔和第二腔(102，204)分别包含有在所述环境中要释放的药物物质。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的剂型，其特征在于所述膜装置为羟乙基纤维素或低取代的羟丙基纤维素。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的剂型，其特征在于该本体由在下消化道环境中溶解或崩解的聚合物构成，并且该聚合物选自：Eudragit L、Eudragit S、Eudragit 4135F、包含聚乙烯醇和聚乙二醇的接枝共聚物和Klucel，并且该膜装置由在上消化道或胃环境中溶解或崩解的聚合物构成，并且该聚合物选自：Eudragit E、羟丙基纤维素、Eudragit E和羟丙基纤维素的掺合物、羟乙基纤维素和Klucel。
13.制备根据权利要求1至12中任一项所述剂型的方法，其特征在于如下步骤：
1.形成本体
2.任选对本体应用聚合物包衣
3.向第一腔填充药物物质
4.用膜装置封闭该第一腔
5.向第二腔填充相同或不同的药物物质
6.封闭该第二腔。
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