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CN100473647C - 哒嗪酮和三嗪酮化合物及其作为药物制剂的用途 - Google Patents

哒嗪酮和三嗪酮化合物及其作为药物制剂的用途 Download PDF

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CN100473647C CNB018158803A CN01815880A CN100473647C CN 100473647 C CN100473647 C CN 100473647C CN B018158803 A CNB018158803 A CN B018158803A CN 01815880 A CN01815880 A CN 01815880A CN 100473647 C CN100473647 C CN 100473647C
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Abstract

本发明提供了对AMPA受体和/或红藻氨酸受体具有优异抑制作用的新化合物，即，通式(I)的化合物、其盐或其水合物，其中A1、A2和A3彼此独立地表示C3-8环烷基、C3-8环烯基、5至14元非芳族杂环基团、C6-14芳族碳环基团或5至14元芳族杂环基团，每一个基团均可被取代；Q表示O、S或NH；Z表示C或N；X1、X2和X3彼此独立地表示单键、取代或未取代的C1-6亚烷基、取代或未取代的C2-6亚链烯基、取代或未取代的C2-6亚炔基、-NH-、-O-、-NHCO-、-CONH-、-SO0-2-等；R1和R2彼此独立地表示氢原子或取代或未取代的C1-6烷基或R1和R2可结合在一起使CR2-ZR1形成C＝C；且R3表示氢原子或取代或未取代的C1-6烷基等，或者R3可与环A1或A3上的任何原子结合并与所述原子合在一起形成取代或未取代的C5-8碳环或取代或未取代的5至8元杂环。

Description

哒嗪酮和三嗪酮化合物及其作为药物制剂的用途
发明领域
本发明涉及一种新化合物、其盐和其水合物、其生产方法及其作为药物制剂的用途。更具体地说，本发明涉及用作非NMDA受体抑制剂、特别是用作AMPA受体抑制剂的哒嗪酮和三嗪酮化合物。
现有技术
谷氨酸和天冬氨酸是重要的氨基酸，它们参与神经功能如认知、记忆、运动、呼吸、心血管调节和感觉，也将它们称为兴奋性神经递质。在表达它们的生理学活性时，与特异性受体间的相互作用是非常重要的，总的来说，已知有两种类型的受体，即离子通道型和G-蛋白偶联型。前者可进一步分成N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体、红藻氨酸受体等。另一方面，已知氨基酸可作为兴奋性神经递质导致神经毒性，例如中枢神经的异常兴奋。人们已经注意到所述的毒性可以严重到伴有神经细胞的死亡，从而造成各种神经疾病。目前公知的主要神经疾病是脑缺血、头损伤、脊髓损伤、早老性痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、杭廷顿氏舞蹈病、AIDS神经性紊乱、癫痫症、缺氧状态后观察到的神经变性、精神性疾病、运动性疾病、疼痛、痉挛状态、食物中毒引起的神经疾病、各种神经变性疾病、各种精神性疾病、慢性疼痛、偏头痛、癌症疼痛和由于糖尿病性神经病变引起的疼痛。这些疾病均是比较严重的疾病，目前对许多发病机制还不清楚，迄今也还没有找到治疗它们的有效药物，但据信，这些疾病的产生与兴奋性神经递质过度的释放/积聚、受体的表达模式发生变化等密切相关。例如，据报导，在中风、脑缺血、头损伤和脊髓损伤中，脑脊液和血浆中谷氨酸的浓度增加(Castillo，J.，Dazalos，A.和Noya，M.，Lancet，1997，346：79-83；等)。还有报导认为当将谷氨酸、NMDA、AMPA、红藻氨酸等过度应用于神经细胞时，会发生神经病(Meldrum，B.，Brain Res.Reviews，18，293，1993)。还有报导认为，在早老性痴呆中，β-淀粉样蛋白会增强谷氨酸的神经毒性，并促进谷氨酸的释放(Arias，C.，Arrieta，I.和Tapia，R.，J.Neurosci.Res.，1995，41：561-566；等)。有关帕金森氏病的报导认为L-多巴氢氧化物可以激活AMPA受体(Cha，J.J.，等，Neurosci.Lett.，1991，132：55-58)，并增强神经毒性(Olney，J.W.，等，1990，108：269-272；Rosenberg，P.A.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1991，88：4865-4869)。还有报导认为，L-多巴会促进自由基的生成，从而导致氧化应激增加(Smith，T.S.，等，Neuroreport，1994，5：1009-1011)。有关杭廷顿氏舞蹈病的报导认为抑制谷氨酸释放的物质可有效地改善症状。有关ALS的许多报导显示谷氨酸参与了该疾病的病理学。有某些病例中，AIDS患者出现了认知神经功能缺陷，而且，即使在这种神经疾病中，也认为有谷氨酸的参与。例如，据报导，gp120(一种HIV病毒包膜中的糖蛋白)会抑制星形胶质细胞对谷氨酸的摄取(Dreyer，E.B.，Eur.J.Neurosci.，1995，7：2502-2507；Ushijima，H.，等，Eur.J.Neurosci.，1995，7：1353-1359)，而抑制谷氨酸释放的物质会抑制由gp120造成的神经变性(Sindou，P.，等，J.Neurosci.1994，126：133-137；Muller，W.E.G.，等，Eur.J.Pharmacol.Molec.Pharmacol.，1992，226：209-214；Lipton，S.A.，Neurology，1992，42：1403-1405)。有关过敏性脑脊髓炎的报导认为，在发生所述炎症的小鼠中，分解来自细胞外部的谷氨酸的酶是有缺陷的(Hardin-Pouzet，H.，Glia.，1997，20：79-85)。橄榄体脑桥小脑萎缩是一种有时与帕金森氏病并发的疾病，已发现了一种作为构成AMPA受体的亚单元的GluR2的抗体(Gahring，L.C.，Neurology，1997，48：494-500)，并推测了橄榄体脑桥小脑萎缩与AMPA受体间的关系。有关癫痫症的报导认为，在不能构造AMPA受体中的GluR2的小鼠中，AMPA受体的Ca2+渗透性会增加，从而易造成导致死亡的突然发作(Brusa，R.，Science，1995，270：1677-1680)。除此之外，还报导了NBQX(2，3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰基苯并[f]喹喔啉；Sheardown等，Science，247，571，1990)和其它AMPA受体的抑制化合物具有抗焦虑和抗惊厥作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.，260，742，1992；Pharmacol.Biochem.Behavior，1998，60：119-124)，还有关于AMPA受体/红藻氨酸受体与泌尿疾病、药物滥用、疼痛等之间的关系的报道(J.Pharmacol.Exp.Ther.，280，894-904，1997；Neuroscience Letters，268：127-130，1999)。
预期对兴奋性神经递质受体具有拮抗作用的物质可用于治疗上述神经疾病。
目前，特别期望对非NMDA受体如AMPA受体和红藻氨酸受体具有拮抗作用的物质有用。例如，WO 00/01376报道了谷氨酸与AMPA和/或红藻氨酸受体复合物的相互作用的抑制剂可用于治疗脱髓鞘病如脑炎、急性播散性脑脊髓炎、急性脱髓鞘多神经病(格林巴利综合征)、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、多发性硬化、原发性胼胝体变性(Marchifava-Bignami disease)、中心性脑桥髓鞘破坏、德维克病、巴娄氏病、HIV-或HTLV-脊髓病、进行性多灶性白质脑病、继发性脱髓鞘性疾病；例如，作为继发性脱髓鞘性疾病的中枢神经系统红斑狼疮(CNS lupus erythematodes)、结节性多动脉炎、斯耶格伦氏综合征、肉样瘤病、孤立的脑结节性脉管炎等。关于对AMPA受体和红藻氨酸受体有抑制剂活性的化合物，已报导了下述化合物，例如：
(1)下式所示的竞争性AMPA受体-抑制化合物
Figure C01815880D00091
(2)下式所示的非竞争性AMPA受体抑制化合物
Figure C01815880D00101
(3)除此之外，在下述文献中还报导了具有喹喔啉二酮骨架的竞争性AMPA受体-抑制化合物：WO 94/25469、WO 96/10023、US 5356902等，在下述文献中报导了非竞争性AMPA受体-抑制化合物：WO95/01357、WO 97/28135、WO 97/28163、WO 97/43276、WO 97/34878、WO 98/38173、EP 802195、DE 19643037等。在WO 97/17970中，报导了对红藻氨酸的神经细胞毒性具有抑制剂作用的吡啶并噻嗪衍生物，其是基H7针对AMPA受体应答的非竞争性拮抗作用。在WO 00/27851中，报导了对记忆具有增强作用的稠合哒嗪酮衍生物，其是基于对NMDA的增强作用和对AMPA的抑制作用。在WO 00/47567中，报导了一种对非NMDA受体具有拮抗作用的杂二嗪酮衍生物，其由下式表示：
Figure C01815880D00102
其中，A表示O、S或NR3(其中，R3是氢原子或低级烷基)；R1和R2彼此独立地表示取代或未取代的(杂)芳基；且R4和R5独立地表示氢、羟基、卤素、氰基、硝基、低级烷基、(杂)芳基等。
在WO 99/10331、WO 99/10332和WO 00/24719中，报导了下式所示的作为环加氧酶-2抑制剂的哒嗪酮化合物或其盐、酯或前药：
Figure C01815880D00111
其中，X表示O、S等；R表示芳基等；且R1、R2和R3中至少有一个表示被特定基团取代的苯基等，而两个其它基团代表芳基等。在WO99/25697、99/44995和WO 00/50408中，报导了作为生产白介素-1β的抑制剂的哒嗪酮衍生物。在WO 00/09488中，报导了对细胞粘附有抑制活性的哒嗪酮衍生物。在WO 97/07104、EP 0860435、EP 0963978、WO00/34249、US 6107250、JP-A 5-25164、DE 4423934等中，也报导了可用于农用化学品的具有抗菌活性和除草作用的哒嗪酮衍生物，但并未描述也不知道其与AMPA受体/红藻氨酸受体的关系。也有一些报导使用三嗪酮化合物作为农用化学品，但并未描述也不知道其与AMPA受体/红藻氨酸受体的关系。在2-、4-和6-位具有环状取代基的哒嗪-3-酮衍生物以及1，2，4-三嗪-3-酮衍生物与AMPA受体/红藻氨酸受体的关系也是未知的。
仍希望提供显示出对AMPA受体和/或红藻氨酸受体具有优异抑制作用的化合物，该化合物非常适用于作为在临床上有效的药物制剂。因此，本发明的目的是开发一种能够抑制AMPA受体和/或红藻氨酸受体的化合物，该化合物能够抑制兴奋性神经递质的神经毒性并具有作为药物的优异的神经保护作用，可用作治疗、预防或改善各种神经疾病的药物。
发明公开
在这种情况下，本发明的发明人进行了深入的研究。结果，他们成功地首次合成了下式所示的化合物(化合物(I))、其盐或其水合物，并且发现了生产这些化合物、其盐或其水合物的优异的方法。此外，还出人意料地发现，上述的化合物(I)、其盐或其水合物显示出优异的AMPA受体和/或红藻氨酸受体拮抗作用，由此完成了本发明。
Figure C01815880D00121
式中，A1、A2和A3彼此独立地表示C3-8环烷基、C3-8环烯基、5至14元非芳族杂环基团、C6-14芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团，每一个基团均可被取代；Q表示O、S或NH；Z表示C或N；X1、X2和X3彼此独立地表示单键、取代或未取代的C1-6亚烷基、取代或未取代的C2-6亚链烯基、取代或未取代的C2-6亚炔基、-NH-、-O-、-N(R4)CO-、-CON(R5)-、-N(R6)CH2-、-CH2N(R7)-、-CH2CO-、-COCH2-、-N(R8)SO0-2-、-SO0-2N(R9)-、-CH2SO0-2-、-SO0-2CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-N(R10)CON(R11)-、-N(R12)CS-N(R13)-或-SO0-2(其中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地表示氢原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R1和R2彼此独立地表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基或取代或未取代的C2-6链炔基，或者R1和R2可相互结合以使CR2-ZR1形成由C＝C表示的碳碳双键(条件是当Z是N时，R1表示孤对电子)；R3表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基或取代或未取代的C2-6链炔基，或者可与A1或A3中的任何原子结合并与所述原子合在一起形成取代或未取代的C5-8烃环或取代或未取代的5至8元杂环(条件是，(1)当Z是N；X1、X2和X3均是单键；且A1、A2和A3均是苯基时、(2)当Z是N；X1、X2和X3均是单键；A1是邻，对二甲基苯基；A2是邻甲基苯基；且A3是苯基时或(3)当Z是N；X1、X2和X3均是单键；A1是邻甲基苯基；A2是对甲氧基苯基；且A3是苯基时，R2和R3中至少有一个为不是氢原子的基团)，条件是，在上述定义中，排除下述情形(1)-(20)的化合物：
(1)其中，部分结构ZR1-CR2是C＝C；R3是氢原子；X1是-CH2CH2-；A1是对氯苯基；A2是对溴苯基；且A3是苯基、对甲苯基或对甲氧基苯基，
(2)其中，部分结构ZR1-CR2是C＝C；R3是氢原子；X2是-CH2CH2CH2-；A2是[4-(间氯苯基)]哌嗪基；且A1和A3均是苯基，
(3)其中，部分结构ZR1-CR2是C＝C；R3是氢原子；X1、X2和X3均是单键；且A1、A2和A3均是苯基，
(4)其中，部分结构ZR1-CR2是C＝C；R3是氢原子；X1、X2和X3均是单键；A1和A2均是苯基；且A3是对甲苯基或对甲氧基苯基，
(5)其中，部分结构ZR1-CR2是C＝C；R3是氢原子；X1、X3和X3均是单键；A2和A3均是苯基；且A1是对甲氧基苯基、N-哌嗪基、N-哌啶基或N-吗啉基，
(6)其中，部分结构ZR1-CR2是C＝C；R3是氢原子；X1、X2和X3均是单键；A1是2，4，6-三甲基苯基；A2是苯基；且A3是3，4-二氯苯基，
(7)其中，Z是C，R1、R2和R3均是氢原子；X1、X2和X3均是单键；且A1、A2和A3均是苯基，
(8)其中，Z是C；R1、R2和R3均是氢原子；X1、X2和X3均是单键；A1和A2均是苯基；且A3是对甲苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、3-甲氧基-4-碘苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、9-蒽基、3-溴-4-甲氧基苯基或4-甲基-3-碘苯基，
(9)其中，Z是C；R1、R2和R3均是氢原子；X1、X2和X3均是单键；A1是3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基；A2是苯基；且A3是苯基、对溴苯基、对氨苯基、对甲氧基苯基、对甲苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二甲基苯基或3-甲基-4-氯苯基，
(10)其中，Z是C；R1、R2和R3均是氢原子；X1、X2和X3均是单键；A1是2，4-二甲基苯基；A2是苯基；且A3是苯基、对甲苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二甲基苯基或4-甲基-3-溴苯基，
(11)其中，Z是C；R1、R2和R2均是氢原子；X1、X2和X3均是单键；A1是2，4，6-三甲基苯基；A2是苯基；且A3是苯基或3，4-二氯苯基，
(12)其中，Z是C；R1、R2和R3均是氢原子；X1、X2和X3均是单键；A1是2，4，6-三甲基苯基；A3是3，4-二硝基苯基；且A2是4-硝基苯基或2，4-二硝基苯基，
(13)其中，Z是C；R1、R2和R3均是氢原子；X1、X2和X3均是单键；A1是2，5-二甲基苯基；A2是苯基；且A3是对二苯基、3，4-二氯苯基或3-甲基-4-氯苯基，
(14)其中，Z是C；R1、R2和R3均是氢原子；X1、X2和X3均是单键；A2是苯基；A3是对溴苯基；且A1是对甲苯基、对乙基苯基或对异丙基苯基，
(15)其中，Z是C；R1、R2和R3均是氢原子；X1、X2和X3均是单键；A2是苯基；且A1和A3均是对甲氧基苯基或3，4-二甲基苯基，
(16)其中，Z是C；R1、R2和R3均是氢原子；X1、X2和X3均是单键；A1是对甲苯基；A2是苯基；且A3是对氯苯基，
(17)其中，Z是C；R1、R2和R3均是氢原子；X1、X2和X3均是单键；A1和A3均是苯基；且A2是1-甲基哌啶-4-基，
(18)其中，Z是C；R1、R2和R3均是氢原子；X1、X2和X3均是单键；A1是2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮-5-基；A2是苯基；且A3是3-甲基-4-氯苯基，
(19)其中，Z是C；R1、R2和R3均是氢原子；X1、X2和X3均是单键；A1和A3均是2，4-二甲基苯基；且A2是2，4-二硝基苯基、和
(20)其中，Z是N；X1是-NHCO-；R2和R3均是氢原子；X2和X3均是单键；且A1、A2和A3均是苯基。
也就是说，本发明涉及
(1)由上式(I)表示的化合物、其盐或其水合物；
(2)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，A1、A2和/或A3彼此独立地表示C3-8环烷基、C3-8环烯基或5至14元非芳族杂环基团，每一个基团均可被取代；
(3)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，其中，A1、A2和A3彼此独立地表示C6-14芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团，每一个基团均可被取代；
(4)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，其中，A1、A2和A3彼此独立地表示苯基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、咔唑基、环戊基、环己基、环己烯基、二噁英基、金刚烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，每一个基团均可被取代；
(5)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，其中，A1、A2和A3彼此独立地表示下式所示的基团：
Figure C01815880D00151
Figure C01815880D00152
或
Figure C01815880D00153
每一个基团均可被取代；
(6)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，其中，X1、X2和X3彼此独立地表示：(a)单键，(b)C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基或C2-6亚炔基，每一个基团均可被选自以下a组取代基的一个或多个取代基取代，(c)-NH-、(d)-O-、(e)-N(R4)CO-、(f)-CON(R5)-、(g)-N(R6)CH2-、(h)-CH2N(R7)-、(i)-CH2CO-、(j)-COCH2-、(k)-N(R8)SO0-2-、(l)-SO0-2N(R9)-、(m)-CH2SO0-2-、(n)-SO0-2CH2-、(o)-CH2O-、(p)-OCH2-、(q)-N(R10)CON(R11)-、(r)-N(R12)CS-N(R13)-或(s)-SO0-2-(其中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13分别具有上述(1)中定义的相同含义)；且A1、A2和A3彼此独立地表示C3-8环烷基、C3-8环烯基、5至14元非芳族杂环基团、C6-14芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团，每一个基团可被选自以下b组取代基的一个或多个取代基取代；
<a组取代基>由羟基、卤原子和氰基组成；
<b组取代基>由以下基团组成：(a)羟基、(b)卤原子、(c)腈基团、(d)硝基、(e)C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，每一个基团可被至少一个选自下述的基团取代：羟基、腈基团、卤原子、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C2-6链烯基氨基、二(C2-6链烯基)氨基、C2-6链炔基氨基、二(C2-6链炔基)氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6链烯基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6链炔基氨基、N-C2-6链烯基-N-C2-6链炔基氨基、芳烷氧基、TBDMS氧基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基羰氧基、C2-6链烯基羰氧基、C2-6链炔基羰氧基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N-C2-6链烯基氨基甲酰基和N-C2-6链炔基氨基甲酰基、(f)C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基或C2-6链炔氧基，每一个基团可被至少一个选自下述的基团取代：C1-6烷基氨基、芳烷氧基和羟基、(g)C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基或C2-6链炔硫基，每一个基团可被至少一个选自下述的基团取代：羟基、腈基团、卤原子、C1-6烷基氨基、芳烷氧基、TBDMS氧基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷基羰氧基和C1-6烷基氨基甲酰基、(h)被选自下述的基团取代的羰基：C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C2-6链烯基氨基、二(C2-6链烯基)-氨基、C2-6链炔基氨基、二(C2-6链炔基)氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6链烯基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6链炔基氨基和N-C2-6链烯基-N-C2-6链炔基氨基、(i)可被选自下述的一个或两个基团取代的氨基：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6链炔基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6链烯基羰基和C2-6链炔基羰基、(j)C1-6烷基磺酰基、(k)C2-6链烯基磺酰基、(l)C2-6链炔基磺酰基、(m)C1-6烷基亚磺酰基、(n)C2-6链烯基亚磺酰基、(o)C2-6链炔基亚磺酰基、(p)甲酰基、(q)C3-8环烷基或C3-8环烯基，每一个基团可被至少一个选自下述的基团取代：羟基、卤原子、腈基团、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和芳烷基、(r)5至14元非芳族杂环基团，其可被至少一个选自下述的基团取代：羟基、卤原子、腈基团、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和芳烷基、(s)C6-14芳族烃环基团，其可被至少一个选自下述的基团取代：羟基、卤原子、腈基团、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和芳烷基、(t)5至14元芳族杂环基团，其可被至少一个选自下述的基团取代：羟基、卤原子、腈基团、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基和芳烷基和(u)巯基；
(7)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，A1、A2和/或A3上的取代基彼此独立地表示羟基、卤原子、腈基团或硝基；
(8)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，其中，Q是O；
(9)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，其中，X1、X2和X3彼此独立地表示单键、-CH2-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
(10)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，其中，X1、X2和X3均表示单键；
(11)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，其中，R1、R2和/或R3代表取代或未取代的C1-6烷基；
(12)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，其中，R1、R2和/或R3均表示氢原子；
(13)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，其中，R1和R2相互结合，从而部分结构ZR1-CR2形成由式C＝C表示的碳碳双键；
(14)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，其中，R3与A1中的一个原子结合从而与该原子和X1一起形成环；
(15)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，其中，R3与A3中的一个原子结合从而与该原子和X3一起形成环；
(16)以上(14)或(15)的化合物、其盐或其水合物，其中，由R3形成的环是(1)取代或未取代的C5-8烃环或(2)包含氧原子并且是取代或未取代的5至8元杂环；
(17)以上(14)至(16)任一项所述的化合物、其盐或其水合物，其中，X3是单键；
(18)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，其中，在A1、A2和/或A3上的取代基的结合位置为A1、A2和/或A3上分别与X1、X2和X3结合的碳原子的α位；
(19)下式所示的化合物、其盐或其水合物，其由下式表示：
Figure C01815880D00181
其中，A1a、A2a和A3a彼此独立地表示C6-14芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团，每一个基团均可被取代；X1、X2和X3分别具有如上述(1)中定义的相同的含义；且部分结构
Figure C01815880D00182
代表单键或双键，条件是，在上述定义中，排除以下情形(1)和(2)中的化合物：
(1)其中，部分结构是碳碳双键；R3是氢原子的情形；包括下述情形(1a)-(1f)：
(1a)其中，X1是-CH2CH2-；A1是对氯苯基；A2是对溴苯基；且A3是苯基、对甲苯基或对甲氧基苯基，
(1b)其中，X2是-CH2CH2CH2-；A2是[4-(间氯苯基)]哌嗪基；且A1和A3均是苯基，
(1c)其中，X1、X2和X3均是单键；且A1、A2和A3均是苯基，
(1d)其中，X1、X2和X3均是单键；A1和A2均是苯基；且A3是对甲苯基或对甲氧基苯基，
(1e)其中，X1、X2和X3均是单键；A2和A3均是苯基；且A1是对甲氧基苯基、N-哌嗪基、N-哌啶基或N-吗啉基，和
(1f)其中，X1、X2和X3均是单键；A1是2，4，6-三甲基苯基；A2是苯基；且A3是3，4-二氯苯基，和
(2)其中，部分结构
Figure C01815880D00184
是单键；X1、X2和X3均是单键的情形；包括下述情形(2a)-(2m)：
(2a)其中，A1、A2和A3均是苯基，
(2b)其中，A1和A2均是苯基；且A3是对甲苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、3-甲氧基-4-碘苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、9-蒽基、3-溴-4-甲氧基苯基或4-甲基-3-碘苯基，
(2c)其中，A1是3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基；A2是苯基；且A3是苯基、对溴苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对甲苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二甲基苯基或3-甲基-4-氯苯基，
(2d)其中，A1是2，4-二甲基苯基；A2是苯基；且A3是苯基、对甲苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二甲基苯基或4-甲基-3-溴苯基，
(2e)其中，A1是2，4，6-三甲基苯基；A2是苯基；且A3是苯基或3，4-二氯苯基，
(2f)其中，A1是2，4，6-三甲基苯基；A3是3，4-二氯苯基；且A2是4-硝基苯基或2，4-二硝基苯基，
(2g)其中，A1是2，5-二甲基苯基；A2是苯基；且A3是对二苯基、3，4-二氯苯基或3-甲基-4-氯苯基，
(2h)其中，A2是苯基；A3是对溴苯基；且A1是对甲苯基、对乙基苯基或对异丙基苯基，
(2i)其中，A2是苯基；且A1和A3彼此独立地表示对甲氧基苯基或3，4-二甲基苯基，
(2j)其中，A1是对甲苯基；A2是苯基；且A3是对氯苯基，
(2k)其中，A1和A3均是苯基；且A2是1-甲基哌啶-4-基，
(2l)其中，A1是2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮-5-基；A2是苯基；且A3是3-甲基-4-氯苯基，和
(2m)其中，A1和A3均是2，4-二甲基苯基；且A2是2，4-二硝基苯基；
(20)以上(19)的化合物、其盐或其水合物，其中，A1a、A2a和A3a彼此独立地表示苯基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、咔唑基、环戊基、环己基、环己烯基、二噁英基、金刚烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中的每一个基团均可被取代；
(21)以上(19)的化合物、其盐或其水合物，其中，X1、X2和X3均表示单键；
(22)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，其由下式表示：
Figure C01815880D00201
其中，A1a、A2a和部分结构
Figure C01815880D00202
分别具有如上述(19)定义的相同的含义；X1、X2和X3分别具有如上述(1)定义的相同的含义；环A3b表示C6-8芳族烃环或5至8元芳族杂环，它们均可被取代；且环B表示(a)取代或未取代的C5-9环烷烃或C5-9环烯烃或(b)5-至9-元非芳族杂环，其包含选自N、O和S的杂原子并且可以被取代；
(23)以上(22)的化合物、其盐或其水合物，其中，A1a、A2a和A3b彼此独立地表示苯基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、咔唑基、环戊基、环己基、环己烯基、二噁英基、金刚烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中的每一个基团均可被取代；
(24)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，其由下式表示：
其中，A2a、A3a和部分结构
Figure C01815880D00204
分别具有如上述(19)定义的相同的含义；X1、X2和X3分别具有如上述(1)定义的相同的含义；环A1b表示C6-8芳族烃环或5至8元芳族杂环，每一个均可被取代；且环C表示(1)取代或未取代的C5-9环烷烃或C5-9环烯烃或(2)5-至9-元非芳族杂环，其包含选自N、O和S的杂原子并且可以被取代；
(25)以上(24)的化合物、其盐或其水合物，其中，A1b、A2a和A3a彼此独立地表示苯基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、咔唑基、环戊基、环己基、环己烯基、二噁英基、金刚烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中的每一个基团均可被取代；
(26)以上(22)的化合物、其盐或其水合物，其由下式表示：
Figure C01815880D00211
其中，A1a、A2a、A3b和部分结构
Figure C01815880D00212
具有上述(22)定义的相同的含义；D表示下式所示的基团：-CH2-、-(CH2)2-、-C＝C-、-C≡C-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-SO0-2-、-SCH2-、-CH2S-、-SOCH2-、-CH2SO-、-SO2CH2-、-CH2SO2-、-NR14-、-NR14CH2-或-CH2NR14-(其中，R14表示氢原子、C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5至14元非芳族杂环基团、取代或未取代的C6-14芳族烃环基团或取代或未取代的5至14元芳族杂环基团)，并且在D的可取代位置上可被取代；
(27)以上(24)的化合物、其盐或其水合物，其由下式表示：
Figure C01815880D00213
其中，A1b、A2a、A3a和部分结构
Figure C01815880D00214
分别具有上述(24)定义的相同的含义；E表示下式所示的基团：-CH2-、-(CH2)2-、-C＝C-、-C≡C-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-SO0-2-、-SCH2-、-CH2S-、-SOCH2-、-CH2SO-、-SO2CH2-、-CH2SO2-、-NR14-、-NR14CH2-或-CH2NR14-(其中，R14具有如在上述(26)定义的相同的含义)，并且在E的可取代位置上可被取代；
(28)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，其由下式表示：
Figure C01815880D00221
其中，A1、A2、A3和部分结构
Figure C01815880D00222
分别具有如上定义的相同的含义；(29)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，其由下式表示：
Figure C01815880D00223
其中，A1、A3和部分结构分别具有如上定义相同的含义；环A2b表示C6-8芳族烃环或5至8元芳族杂环，它们均可进一步被取代；且R15表示羟基、卤原子、腈基团、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、甲酰基、C1-6烷基羰基或三氟甲基；
(30)以上(29)的化合物、其盐或其水合物，其中，A1、A2b和A3彼此独立地表示苯基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、咔唑基、环戊基、环己基、环己烯基、二噁英基、金刚烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中的每一个基团均可被取代；
(31)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，其由下式表示：
Figure C01815880D00231
其中，A1、A2、A3、X1、X2和X3分别具有如上定义的相同的含义，条件是，排除下述情形(a)-(d)中的化合物：
(a)其中，X1是-NHCO-；X2和X3均是单键；且A1、A2和A3均是苯基，
(b)其中，X1、X2和X3均是单键；且A1、A2和A3均是苯基，
(c)其中，X1、X2和X3均是单键；A1是邻，对二甲基苯基；A2是邻甲基苯基；且A3是苯基，和
(d)其中，X1、X2和X3均是单键；A1是邻甲基苯基；A2是对甲氧基苯基；且A3是苯基；
(32)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，其由下式表示：
Figure C01815880D00232
其中，A1、A2和A3分别具有如在上述(1)中所定义的相同含义，条件是排除下述情形(a)-(c)中的化合物：
(a)其中，A1、A2和A3均是苯基，
(b)其中，A1是邻，对二甲基苯基；A2是邻甲基苯基；且A3是苯基，和
(c)其中，A1是邻甲基苯基；A2是对甲氧基苯基；且A3是苯基；
(33)以上(32)的化合物、其盐或其水合物，其中，A1、A2和A3彼此独立地表示C6-14芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团，它们均可被取代；
(34)以上(32)的化合物、其盐或其水合物，其中，A1、A2和A3彼此独立地表示苯基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、咔唑基、环戊基、环己基、环己烯基、二噁英基、金刚烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中的每一个基团均可被取代；
(35)以上(32)的化合物、其盐或其水合物，其中，A1、A2和A3彼此独立地表示下式所示的基团：
Figure C01815880D00241
或
Figure C01815880D00243
每一个基团均可被取代；
(36)以上(32)的化合物、其盐或其水合物，其中，A1、A2和A3均可被至少一个彼此独立地选自下述的基团取代：卤原子、氰基、羟基、氨基、甲酰基和硝基；
(37)以上(32)的化合物、其盐或其水合物，其中，在A1、A2和/或A3上的取代基的结合位置是A1、A2和/或A3上直接与三嗪酮环连接的碳原子的α位；
(38)以上(1)的化合物，由下式表示、其盐或其水合物
或
Figure C01815880D00252
式中，A1、A2、A3、A1b、A3b、X1、X2、X3、D、E和R2分别具有如上定义的相同的含义；
(39)以上(1)的化合物、其盐或其水合物，其是选自下述的任一种化合物：
2-(2-溴苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(3-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-苯基-2，3，4，4a-四氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、2-(2-氰基苯基)-4-苯基-2，3-二氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、2-(2-碘苯基)-4-(3-吡啶基)-2，3，4，4a-四氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、2-(2-氰基苯基)-4-(3-吡啶基)-2，3-二氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、4-(4-甲氧基苄基)-6-苯基-2-(2-甲苯基)-3(2H)-哒嗪酮、2，6-二苯基-4-(α-羟基-2-吡啶甲基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-(4-吗啉基乙基氨基羰基)-6-苯基-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-2H-哒嗪并[4，5-b]苯并呋喃-3-酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(3-溴-6-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-碘苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、4-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-苯基-6-(3-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、4，6-二苯基-2-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、4-(2-甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、4-(2-氰基苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(3-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、4-(2-溴苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-甲氧基苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、4-苯基-2-(2-硝基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氟苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(4-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-羟基苯基)-4-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、4-(2-羟基苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、4-(2-羟基苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(3-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-二甲基氨基乙氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-[3-(2-吡啶甲氧基苯基)]-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-苯基-6-(2-吡啶基)-4-(2-三氟甲基磺酰氧基苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-(3-溴-6-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、4-(2-溴苯基)-2-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-9-氟-4-苯基-2，3，4，4a-四氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、2-(2-氰基苯基)-4-(3-吡啶基)-2，3，4，4a-四氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、2-(2-溴苯基)-4-(3-吡啶基)-2，3，4，4a-四氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-9-氟-5-羟基-4-苯基-2，3-二氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、2-(2-氰基苯基)-9-氟-4-苯基-2，3-二氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、2-苯基-6-(2-吡啶基)-4-(2-三氟甲基磺酰氧基苯基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(3-吡啶基)-2，3-二氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、2-(2-碘苯基)-4-(3-吡啶基)-2，3-二氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、2-苯基-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、4-(2-溴苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氯苯基)-4-(4-吗啉基乙基氨基羰基)-6-苯基-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(3-甲苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(4-甲磺酰基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(4-联苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-萘基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(3，4-二氯苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-吡啶基)-4-(2-吡啶基)-6-(2-甲氧基苯基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(3-甲酰基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(噻吩-3-基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(3-吡啶基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(3-吡啶基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-甲氧基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、4-甲基-2，4，6-三苯基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-甲基-4，6-二苯基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(3-吡啶-1-氧化物)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基吡啶-5-基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基吡啶-3-基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基吡啶-5-基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基吡啶-3-基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-苯基-6-(2-吡嗪基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-苯基-6-(噻唑-2-基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-甲基-4，6-二苯基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-羟基苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-6-(2-羟基苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(2，5-二羟基苯基)-6-(2-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、4-(2，5-二羟基苯基)-6-(2-羟基苯基)-2-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、4-(2-氰基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-4-(噻吩-3-基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-4-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-4-(3-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、4-(2-氰基苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-苯基-6-(2-吡啶基)-4-(噻吩-3-基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-吡啶基)-4-(噻吩-3-基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、4-(2，4-二甲氧基苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4-(噻吩-3-基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-苯基-6-(2-吡啶基)-4-(3-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-吡啶基)-4-(3-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4，6-二苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、4-(2-溴苯基)-2，6-二苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-溴苯基)-6-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、4-(2-溴苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(2，5-二甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、4-(2，5-二甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-吡啶基)-4-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-苯基-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(4-联苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(3-硝基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(3-甲酰基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(3-甲苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(4-甲硫基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-氯吡啶-5-基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-4-(3-硝基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-4-(3-氨基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮和2-(2-氯苯基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮。
(40)一种药物组合物，其包含作为活性成分的上述(1)中的式(I)所表示的化合物、其盐或其水合物；
(41)以上(40)的药物组合物，其是α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(以下称之为“AMPA”)受体和/或红藻氨酸受体的抑制剂；
(42)以上(40)的药物组合物，其是AMPA受体抑制剂；
(43)以上(40)的药物组合物，其是红藻氨酸受体抑制剂；
(44)以上(40)的药物组合物，其是一种用于治疗或预防有AMPA受体或红藻氨酸受体参与的疾病的药物；
(45)以上(40)的药物组合物，其是一种用于治疗或预防有AMPA受体参与的疾病的药物；
(46)以上(40)的药物组合物，其是一种用于治疗或预防急性神经变性疾病的药物；
(47)以上(40)的药物组合物，其是一种用于治疗或预防下述疾病的药物：急性期脑血管疾病、头损伤、脊髓损伤、由缺氧引起的神经病或由低血糖引起的神经病；
(48)以上(40)的药物组合物，其是一种用于治疗或预防慢性神经变性疾病的药物；
(49)以上(40)的药物组合物，其是一种用于治疗或预防早老性痴呆、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈舞病、肌萎缩性侧索硬化或脊髓小脑退化的试剂；
(50)以上(40)的药物组合物，其是一种用于治疗或预防下述疾病的药物：癫痫症、肝性脑病、外周神经病、帕金森氏综合症、痉挛状态、疼痛、神经痛、精神分裂症、焦虑症、药物滥用、恶心、呕吐、排尿困难、青光眼引起的视觉异常、由抗生素引起的听觉倒错或食物中毒；
(51)以上(40)的药物组合物，其是一种用于治疗或预防下述疾病的药物：传染性脑脊髓炎、脑血管性痴呆或由脑脊髓性脑膜炎引起的痴呆或神经官能症；
(52)以上(51)的药物组合物，其中的传染性脑脊髓炎是HIV脑脊髓炎；
(53)以上(40)的药物组合物，其是一种用于治疗或预防脱髓鞘病的药物；
(54)以上(53)的药物组合物，其中的脱髓鞘病是脑炎、急性播散性脑脊髓炎、多发性硬化、急性脱髓鞘性多神经病、格林巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、原发性胼胝体变性、中心性脑桥髓鞘破坏、视神经脊髓炎、德维克病、巴娄氏病、HIV脊髓病、T细胞白血病病毒相关性脊髓病、进行性多灶性白质脑病或继发性脱髓鞘性疾病；
(55)以上(54)的药物组合物，其中的继发性脱髓鞘性疾病是中枢神经系统红斑狼疮、结节性多动脉炎、斯耶格伦氏综合征、肉样瘤病或孤立性脑脉管炎。
本发明的化合物可为其可药用盐或可药用水合物。
本发明的药物组合物可包含可药用载体。
本发明提供了一种治疗或预防有AMPA受体或红藻氨酸受体参与的疾病的方法，该方法包括向患者给药药理学有效剂量的由式(I)表示的化合物、其盐或其水合物。
本发明提供了由式(I)表示的化合物、其盐或其水合物在生产用于治疗或预防有AMPA受体或红藻氨酸受体参与的疾病的药物中的用途。
以下描述用于本说明书中所采用的符号，术语等，并且详细描述本发明。
在本发明中，作为“急性神经变性疾病”，例如可提及急性期脑血管疾病(蛛网膜下出血、脑梗塞等)、头损伤、脊髓损伤、由缺氧引起的神经病或由低血糖引起的神经病等。作为“慢性神经变性疾病”，例如可提及早老性痴呆、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈舞病、肌萎缩性侧索硬化或脊髓小脑退化等。作为“传染性脑脊髓炎”，例如可提及HIV脑脊髓炎，作为“脱髓鞘病”，例如可提及脑炎、急性播散性脑脊髓炎、多发性硬化、急性脱髓鞘性多神经病、格林巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、原发性胼胝体变性、中心性脑桥髓鞘破坏、视神经脊髓炎、德维克病、巴娄氏病、HIV脊髓病、T细胞白血病病毒相关性脊髓病、进行性多灶性白质脑病或继发性脱髓鞘性疾病。作为“继发性脱髓鞘性疾病”，例如可提及中枢神经系统红斑狼疮、结节性多动脉炎，斯耶格伦氏综合征、肉样瘤病或孤立性脑脉管炎等。
有时，在本申请的说明书中，为方便起见，化合物的结构式表示某种特定的异构体，但本发明应覆盖所有的异构体，如由化合物的结构导致的几何异构体、由不对称碳导致的旋光异构体、旋转异构体、立体异构体和互变异构体，以及这些异构体的混合物，本发明并不限于为方便起见所给定的结构式的描述，而是可以为另一种异构体或可以是混合物。因此，尽管在分子中可能存在不对称碳原子并因此可能存在旋光物质和外消旋物质，但本发明并不受其限制，而是包括它们中的任一种。此外，还可存在结晶多晶形现象，但对任何单晶形式或混合物也没有限制。本发明涉及的化合物(I)或其盐可为无水物或水合物，它们均属于本发明的保护范围之列.通过本发明所涉及的化合物(I)体内分解而产生的代谢物以及本发明化合物(I)的前药也属于本发明的保护范围之列。
用于本说明书中的“卤原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，优选氟原子、氯原子或溴原子。
用于本说明书中的“C1-6烷基”是指包含1至6个碳原子的烷基、其优选实例包括直链或支链烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、正己基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-丙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基或3-甲基戊基。
用于本说明书中的“C2-6链烯基”是指包含2至6个碳原子的链烯基，其优选实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、1-己烯基、1，3-己二烯基、1，6-己二烯基等。
用于本说明书中的“C2-6链炔基”是指包含2至6个碳原子的链炔基，其优选实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基、1-乙炔基-2-丙炔基、2-甲基-3-丙炔基、1-戊炔基、1-己炔基、1，3-己二炔基、1，6-己二炔基等。
用于本说明书中的“C1-6烷氧基”是指包含1至6个碳基团的烷氧基，其优选实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、己氧基等。
用于本说明书中的“C2-6链烯氧基”是指包含2至6个碳原子的链烯氧基，其优选实例包括乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、异丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、3-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基-2-丙烯氧基、3-甲基-2-丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-戊烯氧基、1-己烯氧基、1，3-己二烯氧基、1，6-己二烯氧基等。
用于本说明书中的“C3-8环烷基”是指包含3至8个碳原子的环烷基，其优选实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。“C3-8环烷烃”是指相应于上述“C3-8环烷基”的环结构，其优选实例也相应于上述“C3-8环烷基”的实例。
用于本说明书中的“C3-8环烯基”是指包含3至8个碳原子的C3-8环烯基，其优选实例包括环丙烯-1-基、环丙烯-3-基、环丁烯-1-基、环丁烯-3-基、1，3-环丁二烯-1-基、环戊烯-1-基、环戊烯-3-基、环戊烯-4-基、1，3-环戊二烯-1-基、1，3-环戊二烯-2-基、1，3-环戊二烯-5-基、环己烯-1-基、环己烯-3-基、环己烯-4-基、1，3-环己二烯-1-基、1，3-环己二烯-2-基、1，3-环己二烯-5-基、1，4-环己二烯-3-基、1，4-环己二烯-1-基、环庚烯-1-基、环庚烯-3-基、环庚烯-4-基、环庚烯-5-基、1，3-环庚烯-2-基、1，3-环庚烯-1-基、1，3-环庚二烯-5-基、1，3-环庚二烯-6-基、1，4-环庚二烯-3-基、1，4-环庚二烯-2-基、1，4-环庚二烯-1-基、1，4-环庚二烯-6-基、1，3，5-环庚三烯-3-基、1，3，5-环庚三烯-2-基、1，3，5-环庚三烯-1-基、1，3，5-环庚三烯-7-基、环辛烯-1-基、环辛烯-3-基、环辛烯-4-基、环辛烯-5-基、1，3-环辛二烯-2-基、1，3-环辛二烯-1-基、1，3-环辛二烯-5-基、1，3-环辛二烯-6-基、1，4-环辛二烯-3-基、1，4-环辛二烯-2-基、1，4-环辛二烯-1-基、1，4-环辛二烯-6-基、1，4-环辛二烯-7-基、1，5-环辛二烯-3-基、1，5-环辛二烯-2-基、1，3，5-环辛三烯-3-基、1.3.5-环辛三烯-2-基、1，3，5-环辛三烯-1-基、1，3，5-环辛三烯-7-基、1，3，6-环辛三烯-2-基、1，3，6-环辛三烯-1-基、1，3，6-环辛三烯-5-基、1，3，6-环辛三烯-6-基等。“C3-8环烯烃”是指相应于上述“C3-8环烯基”的环结构，其优选实例也相应于上述“C3-8环烯基”的实例。
用于本说明书中的“5至14元非芳族杂环基团”是指单环型、二环型或三环型5至14元非芳族杂环基团，其包含一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。其中的优选实例包括，例如，吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、咪唑啉基、噁唑啉基等。因此，在非芳族杂环基团中也包括由吡啶酮环和非芳族稠合环衍生出的基团(例如，由邻苯二甲酰亚胺环、琥珀酰亚胺环等得到的基团)。
用于本说明书中的“C6-14芳族烃环基团”和“芳基”是指由6至14个碳原子组成的芳族烃环基团，包括单环基团和二环基团、三环基团等稠合基团。其具体实例包括苯基、茚基、1-萘基、2-萘基、薁基、庚间三烯并庚间三烯基、联苯基、引达省基、苊基、芴基、phenalenyl、菲基、蒽基、环戊二烯并环辛烯基、苯并环辛烯基等。此外，“C6-14芳族烃”是指相应于上述“C6-14芳族烃环基团”的环结构，优选实例相应于上述“C6-14芳族烃环基团”的实例。
用于本说明中的“5至14元芳族杂环基团”和“杂芳基”是指单环型、二环型或三环型5至14元芳族杂环基团，其包含一个或多个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。其优选实例包括含氮的芳族杂环基团，如吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、异戊二烯基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咪唑并三嗪基、吡嗪并哒嗪基、吖啶基、菲啶基、咔唑基、咔唑啉基、萘嵌二氮苯基、菲咯啉基、phenacinyl、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并吡啶基等；含硫的芳族杂环，如噻吩基或苯并噻吩基；含氧的芳族杂环，如呋喃基、吡喃基、环戊二烯并吡喃基、苯并呋喃基或异苯并呋喃基；含2个或多个不同杂原子的芳族杂环，如噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、吡唑并噁二唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并呋喃基、呋喃并吡咯基或pyridoxadinyl等。用于本说明书中的“5至14元芳族杂环”是指相应于上述“5至14元芳族杂环基”的环结构，其优选实例也相应于上述“5至14元芳族杂环基”的实例。
用于本说明书中的“C5-8烃环”是指选自下述的环：C5-8环烷烃、C5-8环烯烃和C6-8芳族烃环。优选的环并无特殊限制，包括如前定义的C5-8环烷烃、C5-8环烯烃和C6-8芳族烃环的优选实例。
用于本说明书中的“5至8元杂环”是指选自下述的环：5至8元非芳族杂环和芳族杂环。优选的环并无特殊限制，包括如前定义的5至8元非芳族杂环和芳族杂环。
在本发明的化合物(I)中，由A1、A2和A3表示的基团彼此独立地包括取代或未取代的的C3-8环烷基、取代或未取代的C3-8环烯基、取代或未取代的5至14元非芳族杂环基团、取代或未取代的C6-14芳族烃环基团或取代或未取代的5至14元芳族杂环基团，且每一个基团分别具有如上定义相同的含义。A1、A2和A3中优选的基团无特殊限制，但更优选的基团包括分别可被取代的苯基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、咔唑基、环戊基、环己基、环己烯基、二噁英基、金刚烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基等。更优选的基团包括下式所示的基团：
Figure C01815880D00361
Figure C01815880D00362
或
其可选择性地具有取代基等，最优选的基团包括下式所示的基团：
Figure C01815880D00364
或
Figure C01815880D00365
其可选择性地具有取代基等。
在化合物(I)中，由A1、A2和A3表示的基团的“取代基”中的优选基团的实例包括以下的基团，如羟基、卤原子、腈基团、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6-链炔基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基、C2-6链炔氧基、C1-6烷硫基、C2-6链烯硫基、C2-6链炔硫基、氨基、取代的羰基、C1-6烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6链炔基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、C2-6链烯基亚磺酰基、C2-6链炔基亚磺酰基、甲酰基、芳烷基、杂芳基烷基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、5至14元非芳族杂环基团、C6-14芳族烃基、5至14元芳族杂环基团等，它们可分别被取代。
在由A1、A2和A3表示的基团的上述“取代基”中的优选基团的实例包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，更优选的实例包括氟原子、氯原子和溴原子。在“可选择性地具有取代基的C1-6烷基”中的优选基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、1，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等，每一个基团均可被取代。在“可选择性地具有取代基的C2-6链烯基”中的优选基团的实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、l-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基等，每一个基团均可被取代。在“可选择性地具有取代基的C2-6链炔基”中的优选基团的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，每一个基团均可被取代。此外，在“可选择性地具有取代基”的“取代基”的优选实例包括一个或多个选自下述的取代基：羟基、腈基团、卤原子、N-C1-6烷基氨基、N，N-二-C1-6烷基氨基、N-C2-6链烯基氨基、N，N-二-C2-6链烯基氨基、N-C2-6链炔基氨基、N，N-二-C2-6链炔基氨基、C6-14芳族烃环基团(例如，苯基等)、5至14元芳族杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等)、芳烷氧基、杂芳氧基、TBDMS-氧基、C1-6烷基磺酰基氨基、C2-6链烯基磺酰基氨基、C2-6链炔基磺酰基氨基、C1-6烷基羰氧基、C2-6链烯基羰氧基、C2，6链炔基羰氧基、C1-6烷基氨基甲酰基、C2-6链烯基氨基甲酰基、C2-6链炔基氨基甲酰基等。
在“可选择性地具有取代基的C1-6烷氧基”中的优选实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、异己氧基、1，2-二甲基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、己氧基等。在“可选择性地具有取代基的C2-6链烯氧基”中的优选实例包括乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、异丙烯氧基、1-丁烯-1-氧基、1-丁烯-2-氧基、1-丁烯-3-氧基、2-丁烯-1-氧基、2-丁烯-2-氧基等。在“可选择性地具有取代基的C2-6链炔氧基”中的优选实例包括乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基、己炔氧基等。此外，在“可选择性地具有取代基”中“取代基”的优选实例包括一个或多个选自下述的取代基：C1-6烷基氨基、芳烷氧基、羟基等。
在“可选择性地具有取代基的的C1-6烷硫基”、“可选择性地具有取代基的C2-6链烯硫基”和“可选择性地具有取代基的C2-6链炔硫基”中的代表性的优选实例包括C1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、正己硫基等)、C2-6链烯硫基(例如，乙烯基硫基、烯丙基硫基、1-丙烯基硫基、异丙烯基硫基、1-丁烯-1-硫基、1-丁烯-2-硫基、1-丁烯-3-硫基、2-丁烯-1-硫基、2-丁烯-2-硫基等)和C2-6链炔基硫基(例如，乙炔基硫基、1-丙炔基硫基、2-丙炔基硫基、丁炔基硫基、戊炔基硫基、己炔基硫基等)，它们可被选自羟基、卤原子、腈基团和硝基的一种或多种基团取代或是未取代的。
在“取代的羰基”中的优选实例包括由式-CO-W表示的基团(式中W的实例包括C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、N-C2-6链烯基氨基、N，N-二-(C2-6链烯基)氨基、N-C2-6链炔基氨基、N，N-二(C2-6链炔基)氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6链烯基氨基、N-C1-6烷基-N-C2-6链炔基氨基、N-C2-6链烯基-N-C2-6链炔基氨基等)。
在“可选择性地具有取代基的氨基”中“取代基”的实例包括1或2个选自下述的基团：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6链炔基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6链烯基羰基、C2-6链炔基羰基等，它们可分别被取代。在C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基基团、C1-6烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6链炔基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6链烯基羰基、C2-6链炔基羰基中“取代基”的优选实例包括羟基、卤原子、腈基团、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基等。在“可选择性地具有取代基的氨基”中具体的优选实例包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、正己基氨基、1-甲基丙基氨基、1，2-二甲基丙基氨基、2-乙基丙基氨基、1-甲基-2-乙基丙基氨基、1-乙基-2-甲基丙基氨基、1，1，2-三甲基丙基氨基、1-甲基丁基氨基、2-甲基丁基氨基、1，1-二甲基丁基氨基、2，2-二甲基丁基氨基、2-乙基丁基氨基、1，3-二甲基丁基氨基、2-甲基戊基氨基、3-甲基戊基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二(正丙基)氨基、N，N-二(异丙基)氨基、N，N-二(正丁基)氨基、N，N-二(异丁基)氨基、N，N-二(叔丁基)氨基、N，N-二(正戊基)氨基、N，N-二(异戊基)氨基、N，N-二(新戊基)氨基、N，N-二(正己基)氨基、N，N-二(1-甲基丙基)氨基、N，N-二(1，2-二甲基丙基)氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-(正丙基)氨基、N-甲基-N-(异丙基)氨基、乙烯基氨基、烯丙基氨基、(1-丙烯基)氨基、异丙烯基氨基、(1-丁烯-1-基)氨基、(1-丁烯-2-基)氨基、(1-丁烯-3-基)氨基、(2-丁烯-1-基)氨基、(2-丁烯-2-基)氨基、N，N-二乙烯基氨基、N，N-二烯丙基氨基、N，N-二(1-丙烯基)氨基、N，N-二(异丙烯基)氨基、N-乙烯基-N-烯丙基氨基、乙炔基氨基、1-丙炔基氨基、2-丙炔基氨基、丁炔基氨基、戊炔基氨基、己炔基氨基、N，N-二乙炔基氨基、N，N-二(1-丙炔基)氨基、N，N-二(2-丙炔基)氨基、N，N-二丁炔基氨基、N，N-二戊炔基氨基、N，N-二己炔基氨基、羟基甲基氨基、1-羟基乙基氨基、2-羟基乙基氨基、3-羟基-正丙基氨基、甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、乙烯基磺酰基氨基、烯丙基磺酰基氨基、异丙烯基磺酰基氨基、异戊烯基磺酰基氨基、乙炔基磺酰基氨基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、正丁基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、乙烯基羰基氨基、烯丙基羰基氨基、异丙烯基羰基氨基、异戊烯基羰基氨基、乙炔基羰基氨基等。
在“可选择性地具有取代基的C1-6烷基磺酰基”、“可选择性地具有取代基的C2-6链烯基磺酰基”、“可选择性地具有取代基的C2-6链炔基磺酰基”、“可选择性地具有取代基的C1-6烷基亚磺酰基”、“可选择性地具有取代基的C2-6链烯基亚磺酰基”、“可选择性地具有取代基的C2-6链炔基亚磺酰基”中的代表性优选实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、乙烯基磺酰基、烯丙基磺酰基、异丙烯基磺酰基、异戊烯基磺酰基、乙炔基磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、乙烯基亚磺酰基、烯丙基亚磺酰基、异丙烯基亚磺酰基、异戊烯基亚磺酰基、乙炔基亚磺酰基等。
在“芳烷基”和“杂芳基烷基”中的优选实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基、萘基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基等。在“芳烷氧基”中的优选实例包括苄氧基、苯乙氧基、苯基丙氧基、萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基等，在“杂芳基烷氧基”中的优选实例包括吡啶基甲氧基、吡嗪基甲氧基、嘧啶基甲氧基、吡咯基甲氧基、咪唑基甲氧基、吡唑基甲氧基、喹啉基甲氧基、异喹啉基甲氧基、呋喃基甲氧基、噻吩基甲氧基、噻唑基甲氧基等。
在“可选择性地具有取代基的C3-8环烷基”和“可选择性地具有取代基的C3-8环烯基”中的优选实例包括C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)和C3-8环烯基(例如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等)，它们可被一个或多个选自下述的基团取代或未被取代：羟基、卤原子、腈基团、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基等)、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳烷基(例如，苄基、苯乙基、萘基甲基、萘基乙基等)等。
在“取代或未取代的5至14元非芳族杂环基团”、“取代或未取代的C6-14芳族烃环基团”和“取代或未取代的5至14元芳族杂环基团”中，“5至14元非芳族杂环基团”、“C6-14芳族烃环基团”和“5至14元芳族杂环基团”的优选实例没有具体限制，但更选的“5至14元非芳族杂环基团”包括吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、吡唑基、咪唑烷基、吗啉基、邻苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚氨基等；更优选的“C6-14芳族烃环基团”包括苯基、茚基、萘基、薁基、庚间三烯并庚间三烯基、联苯基等；更优选的“5至14元芳族杂环基团”包括吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咔唑基、二噁英基等。此外，在“可选择性地具有取代基”中的“取代基”的优选实例包括一个或多个选自下述的取代基：羟基、卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、腈基团、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等)、C1-6烷氧基(甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、仲丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基等)、C1-6烷氧基C1-6烷基(例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等)、芳烷基(例如，苄基、苯乙基、萘基甲基、萘基乙基等)等。此外，氨基、环状氨基和选择性地具有取代基的烷氧基氨基也优选作为取代基。
在化合物(I)中，Q代表O(氧原子)、S(硫原子)或NH。最优选O。
在化合物(I)中，Z表示C(碳原子)或N(氮原子)。
在化合物(I)中，当Z是N时，R1作为取代基不存在。在此情形下，R1表示N的孤对电子。
X1、X2和X3彼此独立地表示单键、取代或未取代的C1-6亚烷基、取代或未取代的C2-6亚链烯基、取代或未取代的C2-6亚炔基、-NH-、-O-、-N(R4)CO-、-CON(R5)-、-N(R6)CH2-、-CH2N(R7)-、-CH2CO-、-COCH2-、-N(R8)SO0-2-、-SO0-2N(R9)-、-CH2SO0-2-、-SO0-2CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-N(R10)CON(R11)-、-N(R12)CS-N(R13)-或-SO0-2-。在这些式中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13彼此独立地表示氢原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基、“C1-6烷基”优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基，“C1-6烷氧基”优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。
上式中，-SO0-2-是指S作为连接链具有0、1或2个氧原子，具体的-SO0-2-是-S-、-SO-或-SO2-。
如上所述的“C1-6亚烷基”、“C2-6亚链烯基”和“C2-6亚炔基”分别是指相应于“C1-6烷基”、“C2-6链烯基”和“C2-6链炔基”的连接链，其优选实例包括-CH2-、-(CH2)2-、-CH(CH3)-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-CH＝C(CH3)-、-C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2C≡C-等，更优选的实例包括-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-、-C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2C≡C-等。在“取代或未取代的C1-3亚烷基”、“取代或未取代的C2-3亚链烯基”和“取代或未取代的C2-3亚炔基”上的“取代基”的优选实例包括卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子等)、羟基、腈基团、硝基等。“取代或未取代的C1-3亚烷基”、“取代或未取代的C2-3亚链烯基”和“取代或未取代的C2-3亚炔基”的优选实例包括-CH2-、-CH(OH)-、-CH(CN)-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH(CN)CH2-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(CN)-、-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH(OH)-、-CH＝CHCH(CN)-、-CH(OH)CH＝CH-、-CH(CN)CH＝CH-、-C≡C-等。
X1、X2和X3的优选实例包括单键、-CH2-、-CH(OH)-、-CH(CN)-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH(CN)CH2-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(CN)-、-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CHCH(OH)-、-CH＝CHCH(CN)-、-CH(OH)CH＝CH-、-CH(CN)CH＝CH-、-C≡C-和-NHCONH-。更优选的实例包括单键、-CH2-、-CH(OH)-、-CH(CN)-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH(CN)CH2-、-CH2CH(OH)-、-CH2CH(CN)-、-CH＝CH-和-C≡C-，进一步优选的实例包括单键、-CH2-和-CH(OH)-，最优选的实例是单键。
在化合物(I)中，(1)当z是C时，R1和R2彼此独立地表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基或取代或未取代的C2-6链炔基或R1和R2可相互结合以使部分结构CR1-CR2形成碳碳双键，即由C＝C表示的结构。此外，(2)当Z是N时，R1表示孤对电子；且R2表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基或取代或未取代的C2-4链炔基。
在“取代或未取代的C1-6烷基”、“取代或未取代的C2-6链烯基”和“取代或未取代的C2-6链炔基”中的术语“取代或未取代的”是指这些基团可被选自下述的至少一个基团取代：羟基、巯基、腈基团、卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基-氨基、C2-6链烯基氨基、二-C2-6链烯基-氨基、C2-6链炔基氨基、二-C2-6链炔基-氨基、C6-14芳族烃基团(例如，苯基等)、5至14元芳族杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等)、芳烷氧基、杂芳氧基、TBDMS氧基、C1-6烷基磺酰基氨基、C2-6链烯基磺酰基氨基、C2-6链炔基磺酰基氨基、C1-6烷基羰氧基、C2-6链烯基羰氧基、C2-6链炔基羰氧基、C1-6烷基氨基甲酰基、C2-6链烯基氨基甲酰基和C2-6链炔基氨基甲酰基，更优选具有取代基如羟基、腈基团、卤原子、硝基和氨基。“C1-6烷基”、“C2-6链烯基”和“C2-6链炔基”具有如上定义的相同的含义。
在化合物(I)中，R3表示氢原子、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C2-6链烯基或取代或未取代的C2-6链炔基，或可结合至A1或A3的任一原子上，与该原子一起形成取代或未取代的C5-8烃环或5至8元杂环。但是，当Z是N，X1、X2和X3均是单键且A1、A2和A3均是苯基时；当Z是N，X1、X2和X3均是单键，A1是邻，对-二甲基苯基，A2是邻甲基苯基且A3是苯基时或当Z是N，X1、X2和X3均是单键，A1是邻甲基苯基，A2是对甲氧基苯基且A3是苯基时，R2和R3中至少有一个是非氢原子的基团。
“取代或未取代的C1-6烷基”、“取代或未取代的C2-6链烯基”和“取代或未取代的C2-6链炔基”具有如对R1和R2定义相同的含义。在“取代或未取代的C5-8烃环”和“取代或未取代的5至8元杂环”中，“C5-8烃环”和“5至8元杂环”具有如上述定义相同的含义，在“C5-8烃环”和“5至8元杂环”上的取代基的含义与在A1、A2和A3上的取代基的含义相同。
在由R3与A1或A3上与R3结合的任何原子一起形成的“取代或未取代的C5-8烃环”或“取代或未取代的5至8元杂环”中，优选的方式是下式所示的化合物中的环B或C：
Figure C01815880D00441
其中，每一个符号具有如上定义相同的含义。更优选的实施方案是下式所示的化合物中的环B或C：
Figure C01815880D00442
其中，D和E分别代表-CH2-、-(CH2)2-、-C＝C-、-C≡C-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-SO0-2-、-SCH2-、-CH2S-、-SOCH2-、-CH2SO-、-SO2CH2-、-CH2SO2-、-NR14-、-NR14CH2-或-CH2NR14-(其中，R14表示氢原子、C1-6烷基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5至14元非芳族杂环基团、取代或未取代的C6-14芳族烃环基团或取代或未取代的5至14元芳族杂环基团)，且在D和E的可取代位置上可被取代；其它符号具有如上定义的相同的含义。此外，优选的实施方案是其中，D或E是-CH2-、-(CH2)2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-、-CH2-S-、-SO-CH2-、-CH2-SO-、-SO2-CH2-或-CH2-SO2-，最优选的实施方案是其中，D或E是-CH2-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-，其中，R14具有如上定义相同的含义。
在化合物(I)中，当R3与A1或A3中的任何原子结合从而与该原子形成环时，该环可进一步具有一个或多个取代基。这种取代基的优选实例包括羟基、卤原子、氰基和硝基、取代或未取代的C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6链炔基、C1-6烷氧基、C1-6链烯氧基、C1-6烷硫基、C1-6链烯硫基、氨基等。
本发明中化合物(I)的方式并无特别限制，各个基团可由本领域的技术人员任意组合，在优选实施方案中的化合物(I)是以下的化合物，其中，A1、A2和A3独立地表示C6-14芳族烃基团或5至14元芳族杂环基团，它们均可被取代，在更为优选的实施方案中，其为其中Q为O的化合物，即下式所示的化合物：
其中，环A1a、A2a和A3a彼此独立地表示C6-14芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团，每一个基团均可被取代；且X1、X2、X3、Z、R1、R2和R3具有如上定义相同的含义。其它优选的实施方案是以下的化合物，其中，A1、A2和A3彼此独立地表示C6-14芳族烃环基团或5至14元芳族杂环基团，每一个基团均可被取代；Q是O；且X1、X2和X3均是单键，即下式所示的化合物：
Figure C01815880D00452
在本发明的说明书中对“盐”并无特殊限制，只要其可与本发明的化合物形成盐并且是可药用的盐即可。优选与卤化氢形成的盐(如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐或氢碘酸盐)、与无机酸的盐(如硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐)、与有机羧酸形成的盐(如乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐或柠檬酸盐)、与有机磺酸的盐(如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或樟脑磺酸盐)、与氨基酸的盐(如天冬氨酸盐或谷氨酸)、与季胺的盐、与碱金属的盐(如钠盐或钾盐)及与碱土金属的盐(如镁盐或钙盐)。“可药用盐”的更优选的实例为盐酸盐、草酸盐等。
本发明的化合物(I)可由公知方法或其类似的方法生产。以下显示典型的生产方法。在下述典型生产方法、参考实施例和实施例中所提到的“室温”是指0至约40℃。
作为由上式(I)表示的本发明的化合物，由下式(I-1)或(III)表示的化合物(其中，Z是碳原子)可通过如下反应路线中所述的反应生产，即使酮基羧酸衍生物(i)或酮基羧酸酯衍生物(iii)与取代的肼衍生物(ii)或(ii)′进行缩合反应：
生产方法1-a
Figure C01815880D00461
或
生产方法1-b
其中，X1、X2、X3、A1、A2、A3、A1a、A2a、A3b、B、R1、R2和R3具有如上定义相同的含义；且Y表示羧酸或酯基团。从操作性及搅拌的角度考虑，该反应优选在溶剂的存在下进行。溶剂的选择取决于原料、试剂等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的并且可以将原料溶解至一定程度即可，其优选的实例包括乙醇、甲苯、二甲苯、乙酸等。根据原料、所用的溶剂、反应温度来等选择采用的取代的肼衍生物，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的即可。考虑到稳定性和可获得性，肼衍生物优选是其盐酸盐。反应通常在室温或加热回流下进行，优选50至120℃。尽管反应温度可根据所采用的原料、试剂等变化，但对其并无特殊限制。该反应中，酸催化剂如对甲苯磺酸或樟脑磺酸可作为添加剂加入以给出更好的结果，如减少反应时间，改善收率等。
在由上式(I)表示的本发明的化合物中，其中Z是C；X2是单键；且A2是取代或未取代的芳环或取代或未取代的杂环的化合物(下式(I-2)或(III-1))可通过向哒嗪酮衍生物(iv)或(v)的2-位上引入取代基来生产，所述哒嗪酮衍生物是由酮基羧酸衍生物(i)或酮基羧酸酯衍生物(iii)与肼进行缩合反应合成的，如以下反应路线所示：
生产方法2-a
Figure C01815880D00471
或
生产方法2-b
Figure C01815880D00481
其中，X1、X3、A1、A3、A1a、A3b、B、R1、R2和R3具有如上定义相同的含义；Y表示羧酸或酯基团；Ar表示芳族烃环或芳族杂环基团，每一个基团均可被取代；且L表示溴原子或碘原子。从可操作性和搅拌的角度考虑，该反应中的缩合反应优选在溶剂的存在下进行。溶剂的选择取决于原料、反应物等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的并且可以将原料溶解至一定程度即可，其优选的实例包括乙醇、甲苯、二甲苯、乙酸等。所采用的肼的优选实例包括无水肼、水合肼、盐酸肼等，这取决于所采用的溶剂等，对其并无特殊限制。反应温度取决于所用的原料和溶剂等，对其没有特殊限制，但反应通常在室温或加热回流下进行，优选40至120℃。
向哒嗪酮衍生物(iv)或(v)的2-位上引入取代基的方法包括，例如，为引入芳基而与卤代芳基衍生物(在以上反应路线中的Ar-L)的Ullman反应。反应条件并无特殊限制，但该反应通常且优选在铜、溴化铜、碘化铜等和碱如碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠等的存在下、在溶剂中于搅拌下进行。在上述Ullman反应中所采用的溶剂取决于原料、反应试剂等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的并能在一定程度上溶解原料即可。其优选的实例包括二甲基甲酰胺、二氯苯、硝基苯、戊醇等。反应温度取决于所采用的原料、所采用的溶剂等，对其无特殊限制。优选反应在加热进行回流下。在该温度下，反应可在短时间内完成，并获得良好的结果。
向哒嗪酮衍生物(iv)或(v)的2-位上引入取代基的另一种方法是，使哒嗪酮衍生物(iv)或(v)与芳基硼酸衍生物(上述反应路线中的Ar-B(OH)2)进行偶联反应，该反应在碱与铜化合物的存在下进行。作为所采用的芳基硼酸衍生物，例如，优选取代或未取代的苯基硼酸衍生物和取代或未取代的杂环硼酸衍生物。所采用的碱取决于原料所用的溶剂等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的即可。其优选实例包括三乙胺、吡啶、四甲基乙二胺等。此外，所采用的铜化合物的优选实例包括，例如，乙酸铜、二-μ-羟合-双[(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)铜(II)]氯化物等。该偶联反应优选在溶剂中进行，溶剂取决于原料、反应试剂等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的并能在一定程度上溶解原料即可。其优选实例包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺等。此外，该反应可在氧气氛下或空气气流中进行，以得到良好的结果，如减少反应时间，改善收率等。
生产方法3
Figure C01815880D00491
其中，X2、X3、A2、A3、R2和R3具有如上定义的相同的含义；且Ar′表示取代或未取代的芳族环或取代或未取代的杂环基团。由上式(I-3)表示的本发明的化合物可通过将取代基引入由式(vi)表示的哒嗪酮衍生物中哒嗪酮环的4-位来生产。引入取代基的优选方法是，例如，使强碱作用于(vi)而在4-位上生成阴离子并使其与芳基醛反应的方法。所采用的强碱取决于原料、所采用的溶剂等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的即可。其优选实例包括二异丙基氨基锂、二-三甲基甲硅烷基氨基锂等。从操作性、搅拌和温度控制的角度考虑，该反应优选在溶剂存在下进行。溶剂取决于原料、反应试剂等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的并能在一定程度上溶解原料即可。其优选实例包括四氢呋喃、乙醚等。反应温度取决于原料、所采用的溶剂等，对其并无特殊的限制。通常，温度为0℃或更低，优选-78℃或更低，在该温度条件下，收率可得到显著改善。
作为由上式(I)表示的本发明的化合物，由下式(I-4)表示的化合物(其中Z是N)可这样制备：将α-卤代酮衍生物(vii)转化成α-酮衍生物叠氮化物(viii)，然后使(viii)与肼衍生物(ii)进行缩合反应以合成α-叠氮化物酰肼衍生物(ix)，进一步还原(ix)，以将其转化成α-氨基酰肼衍生物(x)，然后转化成三嗪酮环(xi)，然后将取代基引入环的4-位，如在反应路线中所示：
生产方法4
Figure C01815880D00511
其中，X1、X2、X3、A1、A2、A3、R2和R3具有如上定义相同的含义；L′表示卤原子，如氯原子、溴原子或碘原子；Ar表示取代或未取代的芳族环或取代或未取代的杂芳环。
在生产(viii)的叠氮化反应中所用的叠氮化试剂取决于所采用的原料、溶剂等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的即可。其优选实例包括叠氮化钠、叠氮化锂等。考虑到操作性、搅拌、安全等，叠氮化反应优选在溶剂存在下进行。所采用的溶剂取决于原料、反应试剂等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的并能在一定程度上溶解原料即可。其优选实例包括二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷等。反应温度取决于所采用的反应物、溶剂等，考虑到安全性，通常在室温或更低温度下进行，优选在冰冷却下进行。
用于生产(ix)的肼衍生物(ii)可以是盐，对其并无特殊限制，只要不会抑制反应即可。考虑到安全性和可获得性，优选盐酸盐。所采用的溶剂取决于原料，反应试剂等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的并能在一定程度上溶解原料即可。其优选实例包括乙醇、甲苯、氯仿等。反应温度取决于所采用的反应物、溶剂等，但反应通常在室温下或加热回流下进行。此外，在该反应中可加入作为添加剂的酸催化剂如对甲苯磺酸或樟脑磺酸，以得到优良的结果，如减少反应时间，增加收率等。
还原叠氮化物基团以生产(x)的条件并无特殊限制，只要条件是温和的即可，对该还原反应来说，优选采用三苯基膦。所采用的溶剂取决于原料，反应试剂等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的并能在一定程度上溶解原料即可。其优选实例包括四氢呋喃、氯仿、甲苯等。反应温度取决于所采用的反应物，溶剂等，但反应通常在室温下或在加热回流下进行，优选60℃至120℃。
为在生产(xi)中环化三嗪酮环，优选将(x)与羰基化试剂反应，所述羰基化试剂例如为三光气、1，1′-羰基二咪唑或碳酸二乙酯，优选三光气，该反应在碱如三乙胺存在下进行。所采用的溶剂取决于原料，反应试剂等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的并能在一定程度上溶解原料即可。其优选实例包括四氢呋喃、乙腈等。反应温度取决于所采用的反应物、溶剂等，但反应通常在冰冷却下或在加热回流下进行。
在作为生产本发明的化合物(I-4)的最后一步，即“将取代基引入三嗪酮衍生物(xi)的4-位”的步骤中，引入芳基的典型方法是，例如，采用卤代芳基衍生物的Ullman反应。反应条件并无特殊限制，例如，反应在铜、溴化铜、碘化铜和碱，如碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠等的存在下、在搅拌下于溶剂中进行。所采用的溶剂取决于原料，反应试剂等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的并能在一定程度上溶解原料即可。其优选实例包括二甲基甲酰胺、二氯苯、硝基苯、戊醇等。反应温度取决于所采用的反应物、溶剂等，但反应通常通过在回流下加热而在短时间内完成。另一种向三嗪酮衍生物(xi)的5-位引入取代基的方法是，使(xi)与芳基硼酸衍生物(上述反应路线中的Ar-B(OH)2)进行偶联反应，该反应在碱和铜化合物的存在下进行。优选所采用的芳基硼酸衍生物是，例如，取代或未取代的苯基硼酸衍生物或取代或未取代的杂环硼酸衍生物、所采用的碱取决于所采用的其它反应物、所采用的溶剂等，但对其无特殊限制，其优选实例包括三乙胺、吡啶、四甲基乙二胺等。优选所采用的铜化合物是，例如，乙酸铜、二-μ-羟合-双[(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)铜(II)]氯化物等。该反应优选在溶剂存在下进行。所采用的溶剂取决于原料，反应试剂等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的并能在一定程度上溶解原料即可。其优选实例包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺等。此外，该反应可在氧气气氛下或空气气流中进行，从而得到优良的结果如减少反应时间、增加收率等。可加入碱如氢化钠、叔丁氧基钾等以进一步增加收率。
生产方法5
Figure C01815880D00531
其中，X1、X2、X3、A1、A2、A3、R2、R3和L′具有如上定义的相同的含义。由上式(I-4)表示的本发明化合物也可按照在以上反应路线中所示的生产方法5生产。
即，通过α-卤代酮衍生物(vii)与胺衍生物(xii)的缩合反应生产中间体α-氨基酮衍生物(xiii)。考虑到操作性和搅拌，该步骤优选在溶剂中在有机碱如三乙胺，无机碱如碳酸钾或过量的胺衍生物(xii)的存在下进行。所采用的溶剂将取决于原料，反应物等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的并能在一定程度上溶解原料即可。其优选实例包括乙醇、丙酮、四氢呋喃等。通过加入碘化钾、碘化钠等，可以获得优异的结果，如减少反应时间，增加收率等。
α-氨基酰肼衍生物(xiv)由α-氨基酮衍生物(xiii)与肼衍生物(ii)进行缩合反应而生产。所用的取代的肼衍生物可为盐，对其并无特殊限制，只要不会抑制反应即可。考虑到稳定性和可获得性，优选盐酸盐。所采用的溶剂取决于原料，反应试剂等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的并能在一定程度上溶解原料即可。其优选实例包括乙醇、甲苯、氯仿等。反应温度取决于所采用的反应物、溶剂、催化剂等，但通常反应在室温下或通过在回流下加热来进行。可通过添加酸催化剂如对甲苯磺酸或樟脑磺酸得到优异的结果，如减少反应时间，增加收率等。
作为生产本发明化合物(I-4)的最后一步(即，由中间体(xiv)形成(I-4)的步骤)的“三嗪酮环环化”优选通过使(xiv)与羰基化试剂如三光气或羰基化试剂如1，1′-羰基二咪唑或碳酸二乙酯反应来完成，该反应在碱如三乙胺的存在下进行。更优选采用三光气进行反应。所采用的溶剂取决于原料，反应试剂等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的并能在一定程度上溶解原料即可。其优选实例包括四氢呋喃、乙腈等。反应温度取决于所采用的反应物，溶剂等，但反应通常在冰冷却下或通过在回流下加热来进行。
生产方法6
Figure C01815880D00551
其中，X1、X2、X3、A1、A2、A3、R2、R3、L′和Ar具有如上定义的相同的含义；且R′表示C1-6烷基或苄基。
由式(I-4)表示本发明的化合物也可这样制备，使肼基甲酸酯(反应路线中的NH2NHCO2R′)与上述生产方法5中制备的氨基酮衍生物(xiii)进行缩合反应，以合成三嗪衍生物(xv)，随后向(xv)的2-位上引入取代基。
考虑到操作性和搅拌，(xiii)与肼基甲酸酯(反应路线中的NH2NHCO2R′)的缩合反应优选在溶剂存在下进行。所采用的溶剂取决于原料，反应试剂等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的并能在一定程度上溶解原料即可。其优选的实例包括乙醇、甲苯、二甲苯等。反应温度取决于所采用的反应物、溶剂等，但反应通常在室温下或在加热回流下进行，优选在40至120℃。
在作为生产本发明化合物(I-4)的最后步骤的“向三嗪酮衍生物(xv)的2-位引入取代基的步骤”中，引入芳基的典型方法例如是与卤代芳基衍生物的Ullman反应。反应条件并无特殊限制，例如，反应在铜、溴化铜、碘化铜等以及碱如碳酸钾、碳酸钠、乙酸钾、乙酸钠等存在下，在溶剂中于搅拌下进行。所采用的溶剂取决于原料，反应试剂等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的并能在一定程度上溶解原料即可。其优选实例包括二甲基甲酰胺、二氯苯、硝基苯、戊醇等。反应温度取决于所采用的反应物、溶剂等，但反应通常在短时间内通过回流下加热完成。向三嗪酮衍生物(xv)的2-位上引入取代基的另一种方法是使(xv)与芳基硼酸衍生物(在以上反应路线中的Ar-B(OH)2)进行偶联反应，反应在碱和铜化合物存在下进行。所采用的芳基硼酸衍生物的优选实例包括取代或未取代的苯基硼酸衍生物或取代或未取代的杂环硼酸衍生物。所用的碱取决于原料，所采用的溶剂等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的即可。其优选实例包括三乙胺、吡啶、四甲基乙二胺等。铜化合物的优选实例包括乙酸铜、二-μ-羟合-双[(N，N，N′，N′-四甲基乙二胺)铜(II)]氯化物等。该反应优选在溶剂的存在下进行，所采用的溶剂取决于原料，反应试剂等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的并能在一定程度上溶解原料即可。其优选实例包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺等。此外，该反应在氧气氛或空气流中进行以得到优异的结果，如减少反应时间，增加收率等。
当本发明化合物中的A1、A2和/或A3具有取代基时，取代基易于通过公知的方法或其类似的方法转化。例如，(1)当取代基是硝基时，虽然对方法和形成的物质无特殊限制，但可例举的是通过还原反应转化成胺衍生物的方法。虽然对还原条件并无特殊限制，但优选的条件是在酸性条件下采用铁、锌或锡的方法；采用钯、铑、钌、铂或其配合物作为催化剂的氢化方法。当采用通过所述反应生产的胺衍生物时，可进一步转化成酰胺化合物、氨基甲酸酯化合物、磺酰胺化合物、卤代化合物、取代的胺化合物等。(2)当取代基是烷氧基时，由烷氧基转变成功能基的实例是通过脱保护变成醇衍生物的方法。由所述方法制备的醇衍生物可容易地转变成酯化合物，即与羧酸衍生物进行脱水缩合，或者与酰氯反应，或者可通过Mitsunobu反应或与卤代化合物进行缩合反应转变成醚化合物。(3)当取代基是醛基时，各种用于将醛基变成功能基的反应是公知的，虽然对所用的方法和通过转化而形成的物质并无特殊限制，但其实例是通过氧化反应变成羧酸衍生物的方法。由所述方法制备的羧酸衍生物易于进一步变成酯化合物、酮化合物等。此外，由所述羧酸衍生物开始，很容易通过还原反应生产醇衍生物，通过还原胺化反应生产胺衍生物，通过与有机金属试剂进行加成反应生产仲醇化合物，以及通过Wittig反应生产各种烷基衍生物。(4)当取代基是卤原子时，将作为取代基的卤原子转变成功能基的实例是通过取代反应变成腈衍生物的方法。此外，也可经过例如有机锂化合物、有机镁化合物、有机锡化合物或有机硼酸衍生物等变成各种化合物。
以上描述的是生产本发明化合物(I)的方法的典型实例，在生产本发明化合物中所采用的原料和各种反应物可为盐或水合物的形式，这取决于原料、所采用的溶剂等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的即可。自然，所采用的溶剂也取决于原料，反应物等，对其并无特殊限制，只要其对反应是惰性的并能在一定程度上溶解原料即可。当本发明的化合物(I)以游离物质获得时，可通过常规方法将其转化成盐。此外，所获得的本发明化合物(I)的各种异构体(例如，几何异构体、基于不对称碳的对映异构体、旋转异构体、立体异构体、互变异构体等)可采用常规分离方法例如，重结晶、非对映异构体盐法、酶折分法、各种色谱法(例如，薄层色谱、柱色谱、气相色谱等)纯化和分离。
由上式(I)表示的本发明的化合物、其盐或水合物可单独使用或与公知的可药用载体混合，并通过常规方法配制成制剂。优选的制剂形式为片剂、散剂、细颗粒剂、颗粒剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、锭剂、吸入剂、栓剂、注射剂、软膏、眼药膏、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂等。在生产药物制剂的过程中，通常可使用填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂和矫味剂，如果需要的话，可使用稳定剂、乳化剂、吸收促进剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂和抗氧化剂等，通常，作为用于药物制剂的原料的各种配料可掺混在一起并按照常规方法配制成制剂。
所述组分的实例为动物油和植物油如大豆油、牛油或合成甘油酯；烃如液体石蜡、角鲨烷或固体石蜡；酯油如肉豆蔻酸十八烷基酯或肉豆蔻酸异丙酯；高级醇如鲸蜡基硬脂基醇或二十二醇；硅氧烷树脂；硅油；表面活性剂如聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油或聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；水溶性高分子物质如羟基乙基纤维素、聚丙烯酸、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或甲基纤维素；低级醇如乙醇或异丙醇；多元醇如甘油、丙二醇、一缩二丙二醇或山梨醇；糖如葡萄糖或蔗糖；无机粉末如无水二氧化硅、硅酸镁铝和硅酸铝；纯化水等。填料的具体实例为乳糖、玉米淀粉、纯糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇、结晶纤维素、二氧化硅等；粘合剂的实例是聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、虫胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇聚氧乙烯嵌段聚合物、葡甲胺、柠檬酸钙、糊精、果胶等；崩解剂的实例是淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、羧甲基纤维素钙等；润滑剂的实例是硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等；允许加至药物中的那些着色剂；矫味剂的实例是可可粉、薄荷醇、芳香剂粉末、薄荷油、冰片、肉桂片粉等；允许加至药物中的抗氧化剂，如抗坏血酸和α-生育酚等。
在生产口服制剂时，采用常规方法，将本发明的化合物、其盐或水合物和填料，以及需要时加入的粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂等混合，将混合物制成稀释粉末、细颗粒、颗粒、片剂、包衣片剂、胶囊等。
在生产片剂或颗粒剂时，当然可涂敷诸如糖包衣、明胶包衣以及其它包衣。
在生产液体制剂如糖浆剂、注射制剂、滴眼剂等时，可加入pH调节剂、增溶剂、等渗剂等，以及需要时加入增溶助剂、稳定剂、缓冲剂、助悬剂和抗氧化剂等，并按照常规方法配制成药物制剂。可制成冷冻干燥产品的形成，可注射制剂可经静脉内给药、皮下给药或肌内给药。助悬剂的优选实例为甲基纤维素、聚山梨醇酯80、羟基乙基纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶粉、羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯等；溶解助剂的优选实例为聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酸酯80、烟酰胺、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯等；稳定剂的优选实例为亚硫酸钠、焦亚硫酸钠醚等；防腐剂的优选实例为对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。
在外用制剂的情形下，对其制备方法无特殊限制，但其可采用常规方法制备。作为使用的基本原料，可采用通常用于药物、准药物或化妆品中的各种原料。所采用的基本材料的具体实例是动物/植物油、矿物油、酯油、蜡、高级醇、脂肪酸、硅油、表面活性剂、磷脂、醇、多元醇、水溶性高分子物质，粘土矿物，纯化水。如果需要，可加入pH调节剂、抗氧化剂、螯合剂、抗菌剂和防霉剂、着色剂和香料等。如果需要的话，还可掺入具有诱导分化活性的成分、血流促进剂、消毒剂、抗炎剂、细胞活化剂、维生素、氨基酸、湿润剂、角质层溶解剂等成分。
包含本发明的化合物(I)、其盐或其水合物作为活性成分的药物制剂可用于对哺乳动物(如人、小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、狗、马、猴子等)，特别是人进行治疗和预防。本发明药物制剂的剂量将取决于症状的严重程度、年龄性别、体重、剂量形式、盐的种类、对药物的敏感程度、疾病的具体种类等。通常，成人的每日口服给药剂量为约30μg-10g，优选100μg-10g，更优选100μg-5g，注射给药时的剂量为约30μg-10g，可将药物制剂每天单次给药或分多次给药。
按照本发明，可提供一种显示出对AMPA受体和/或红藻氨酸受体具有优异抑制活性且可用作药物的新化合物(I)。此外，本发明还提供了生产该化合物或其盐及生产中间体的有用生产方法。按照该方法，可高收率地获得本发明的化合物，并可获得具有高度安全性的化合物。本发明的化合物(I)可抑制兴奋性神经递质的神经毒性，能够实现作为药物的优异的神经保护作用。因此，本发明的化合物可用作各种神经疾病的治疗剂、预防剂和改善剂，例如，用作以下疾病的治疗和预防剂：急性神经变性疾病(如急性期脑血管疾病、蛛网膜下出血、头损伤、脊髓损伤、由缺氧引起的神经病或由低血糖引起的神经病等)、慢性神经变性疾病(如早老性痴呆、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈舞病、肌萎缩性侧索硬化或脊髓小脑退化)、癫痫症、肝性脑病、外周神经病、帕金森氏综合症、痉挛状态、疼痛、神经痛、精神分裂症、焦虑症、药物滥用、恶心、呕吐、排尿困难、青光眼引起的视觉异常、由抗生素引起的听觉倒错、食物中毒、传染性脑脊髓炎(如HIV脑脊髓炎)、脑血管性痴呆或由髓膜炎引起的痴呆或神经官能症。此外，本发明的化合物还可用作下述疾病的治疗或预防剂：脱髓鞘病(如脑炎、急性播散性脑脊髓炎、多发性硬化、急性脱髓鞘性多神经病、格林巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、原发性胼胝体变性、中心性脑桥髓鞘破坏、视神经脊髓炎、德维克病、巴娄氏病、HIV脊髓病、T细胞白血病病毒相关性脊髓病、进行性多灶性白质脑病和继发性脱髓鞘性疾病(如中枢神经系统红斑狼疮、结节性多动脉炎、斯耶格伦氏综合征、肉样瘤病或孤立性脑脉管炎))。
实施例
以下给出的参考实施例、实施例(还有其可药用盐、水合物以及包含它们的药物制剂或药物组合物)和试验实施例仅用于说明目的，本发明的化合物在任何情况下都不受下述实施例的限制。本发明可由本领域技术人员通过针对下述实施例以及权利要求书的各种改变而得以最大程度的实施，这种改变也在本申请的权利要求范围之内。
参考实施例1
1-(2-吡啶基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮
将叔丁醇钾(2.4g)加至2-乙酰基吡啶(25g)和3-甲氧基苯甲醛(28g)的四氢呋喃(150ml)溶液中，随后搅拌5小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机层用水洗涤，干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱纯化(乙酸乙酯-己烷系统)得到标题化合物(17.2g)，为一种黄色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.87(s，3H)，6.96-6.99(m，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.32-7.34(m，2H)，7.50(ddd，1H)，7.88(dt，1H)，7.91(d，1H)，8.19(td，1H)，8.28(d，1H)，8.75(ddd，1H)。
参考实施例2
2-(3-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-4-氧代丁腈
按照J.Chem.Soc.(1958)4193，由1-(2-吡啶基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮(17.2g)制得标题化合物(16.7g)，为一种褐色的油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.80(dd，1H)，3.82(s，3H)，4.00(dd，1H)，4.50(dd，1H)，6.86(dd，1H)，6.97(t，1H)，7.00-7.03(m，1H)，7.29(t，1H)，7.50(ddd，1H)，7.86(td，1H)，8.07(td，1H)，8.65(ddd，1H)。
参考实施例3
2-(3-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-4-氧代丁酸
按照J.Heterocyclic.Chem.，25，799(1988)，由2-(3-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-4-氧代丁腈(16.7g)制得标题化合物(12.3g)，为一种褐色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.52-3.58(m，1H)；3.77(dd-1H)，3.79(s，1H)，8.55(dd，1H)，6.82(ddd，1H)，6.85-6.89(m，1H)，6.94(t，1H)，6.98(d，1H)，7.47(ddd，1H)，7.83(dt，1H)，8.02(d，1H)，8.67(ddd，1H)。
参考实施例4
4-(2-甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-4-氧代丁酸乙酯
在冰冷却下，将60％氢化钠(1.5g)加至2-吡啶基乙酸乙酯(5.5g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液中，随后搅拌。1小时后，向其中加入2-甲氧基苯甲酰甲基溴(7.7g)，在冰冷却下，将混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发，在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用水洗涤，干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱纯化(乙酸乙酯-己烷系统)得到标题化合物(6.6g)，为一种红褐色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.20(t，3H)，3.59(dd，1H)，3.88(s，3H)，3.95(dd，1H)，4.11-4.20(m，2H)，4.51(dd，1H)，6.94-7.00(m，2H)，7.15-7.18(m，1H)，7.36(dt，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.65(td，1H)，7.73(dd，1H)，8.54-8.56(m，1H)。
参考实施例5
4-苯基-2，3，4，4a-四氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮
将按照实施例1中描述的方法合成的4-氧代-4H-2，3-二氢-1-苯并吡喃-3-乙酸(4.00g)溶于乙醇(60ml)，向其中加入肼一水合物(0.68g)，随后回流加热3小时。在将其冷却至室温后，过滤分离形成的结晶，得到标题化合物(1.95g，49％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)3.65-3.84(m，3H)，4.00(dd，1H)，6.91(dd-1H)，7.04(ddd，1H)，7.27-7.41(m，6H)，7.90(dd，1H)，11.18(s，1H)。
参考实施例6
3-氯-6-甲氧基-5-三丁基锡哒嗪
在-40℃及氮气氛下，将2.5M丁基锂(19.4ml)加至二异丙基胺(6.7ml)的四氢呋喃(60ml)溶液中。在冰冷却下搅拌20分钟后，在-72℃下向其中滴加3-氯-6-甲氧基哒嗪(5.76g)和氯化三丁基锡(15.56g)的四氢呋喃(30ml)溶液并搅拌1小时。向其中加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，干燥并浓缩。然后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷系统)得到标题化合物(12.77g)，为一种浅黄色的油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.89(t，9H)，1.10-1.15(m，6H)，1.27-1.36(m，6H)，1.48-1.53(m，6H)，4.06(s，3H)，7.38(s，1H)。
参考实施例7
3-氯-6-甲氧基-5-苯基哒嗪
将3-氯-6-甲氧基-5-三丁基锡哒嗪(3.20g)、溴苯(11.57g)、四(三苯基膦)钯(428mg)和碘化亚铜(I)(70mg)加至二甲苯(130ml)中，随后，在氮气氛下，在120℃下搅拌2小时。将反应混合物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷系统)得到标题化合物(1.10g)，为一种无色的油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)4.16(s，3H)，7.40(s，1H)，7.47-7.50(m，3H)，7.60-7.63(m，2H)。
参考实施例8
6-氯-4-苯基-3(2H)-哒嗪酮
将3-氯-6-甲氧基-5-苯基哒嗪(267mg)和浓盐酸(2ml)的反应混合物在回流下加热2小时。浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)得到标题化合物(159mg)，为一种无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.38(s，1H)，7.47-7.49(m，3H)，7.81-7.84(m，2H)，11.34(brs，1H)。
参考实施例9
6-氯-2-(2-氰基苯基)-4-苯基-3(2H)-哒嗪酮
将6-氯-4-苯基-3(2H)哒嗪酮(80mg)、2-(2-氰基苯基)-1，3，2-二氧杂硼酸酯(144mg)、乙酸铜(II)(35mg)、三乙胺(107μl)和吡啶(62μl)的二氯甲烷(5ml)悬浮液在氧气氛下搅拌4天。将反应混合物在氨水与乙酸乙酯之间进行分配，将有机层用水洗涤，干燥并浓缩。然后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷系统)得到标题化合物(83mg)，为一种无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.43(s，1H)，7.46-7.50(m，3H)，7.56(dt，1H)，7.68(ddd，1H)，7.76(ddd，1H)，7.81-7.84(m，3H)。
参考实施例10
3-甲氧基-4-苯基-6-(2-嘧啶基)哒嗪
将按照Tetrahydron 50，275-284(1994)制备的2-三丁基甲锡烷基嘧啶(2.10g)、3-氯-6-甲氧基-5-苯基哒嗪(800mg)和四(三苯基膦)钯(208mg)加至二甲苯(10ml)中，随后在120℃下在氮气氛下搅拌2小时。将反应混合物通过NH-硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷系统)得到标题化合物(403mg)，为一种褐色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)4.28(s，3H)，7.37(t，1H)，7.46-7.53(m，3H)，7.73-7.76(m，2H)，8.52(s，1H)，8.94(d，2H)。
参考实施例11
4-苯基-6-(2-嘧啶基)-3(2H)哒嗪酮
将3-甲氧基-4-苯基-6-(2-嘧啶基)哒嗪(1.07g)的5N盐酸(15ml)溶液在回流下加热2小时。用5N氢氧化钠水溶液中和后，过滤收集形成的沉淀并用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(609mg)，为一种无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.38(t，1H)，7.47-7.53(m，3H)，7.95-7.98(m，2H)，8.60(s，1H)，8.95(d，2H)。
参考实施例12
2-(叠氮化物乙酰基)吡啶
将乙酰基吡啶(2.46g)溶于乙酸(4ml)中，在70℃加热下逐渐向其中滴加溴(1.1ml)。将反应溶液冷却至室温，过滤收集形成的结晶。将碳酸氢钠水溶液加至粗结晶(4.8g)中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，将滤液蒸发。将残余物(4.06g)溶于二甲基甲酰胺(50ml)中，向其中加入叠氮化钠(1.5g)，将混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，将滤液蒸发得到标题化合物，为一种褐色的油(2.74g，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)4.87(s，2H)，7.51-7.55(m，1H)，7.87-7.91(m，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，8.66(dt，J＝4.8Hz，0.8Hz，1H)。
参考实施例13
2-吡啶基-氨基甲基-2′-溴苯基腙
将2-(叠氮化物乙酰基)吡啶(2.7g)溶于乙醇(50ml)，向其中加入2-溴苯肼(3.4g)，随后在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸发，将残余物溶于四氢呋喃(40ml)中。向其中加入三苯基膦(4.94g)，随后在室温下搅拌3小时。向其中加入水(1ml)，将混合物搅拌1小时，然后在80℃加热过夜。在冷却至室温后，将混合物蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯系统)得到标题化合物(2.69g，53％)，为一种褐色的油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.84(brs，2H)，4.41(s，2H)，6.74(td，J＝8.4Hz，1.2Hz，1H)，7.16-7.17(m，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.45(dd，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，7.67(td，J＝8.0Hz，0.8Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.50-8.51(m，1H)，11.39(brs，1H)。
参考实施例14
2-(2-溴苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3-(2H)-酮
将2-吡啶基-氨基甲基-2′-溴苯基腙(2.69g)溶于无水四氢呋喃(100ml)中，随后在冰冷却下加入三光气(1.31g)和三乙胺(2.7ml)。在将混合物的温度逐渐由0℃升温至室温的同时，将混合物搅拌过夜。滤除不溶物，将滤液蒸发。将残余物通过NH-硅胶柱色谱进行纯化(己烷-乙酸乙酯系统)得到标题化合物(1.00g，31％)，为一种褐色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)4.79(s，2H)，5.50(s，1H)，7.23-7.30(m，2H)，7.39-7.48(m，1H)，7.53(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H)，7.67-7.72(m，2H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，8.57(ddd，J＝4.8Hz，1.8Hz，1.0Hz，1H)。
ESI-质谱；331[M++H]
实施例1
2-(2-溴苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
按照Indian J.Chem.，Sect.B30(1991)6，589，由2-(3-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-4-氧代丁酸(3g)和2-溴苯肼(2g)制得标题化合物(1.1g)，为一种褐色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.44-3.86(m，2H)，3.73(s，3H)，3.94-4.15(m，1H)，6.81(dd，1H)，6.97-7.01(m，2H)，1.21-7.29(m，3H)，7.37-7.41(m，2H)，7.65-7.69(m，2H)，8.05(d，1H)，8.61-8.63(m，1H)。
实施例2
2-(2-溴苯基)-4-(3-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
在冰冷却下，将1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(7ml)加至2-(2-溴苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(1.1g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，随后搅拌1小时。向其中加入冰，将反应混合物在氨水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层干燥并浓缩，然后，过滤收集悬浮于乙醚中的产物得到标题化合物(0.8g)，为一种浅褐色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)4.00(brs，2H)，4.12(brs，1H)，6.68(dd，1H)，6.84-6.89(m，2H)，7.13(t，1H)，7.23-7.31(m，2H)，7.36-7.46(m，2H)，7.65-7.71(m，2H)，8.04(d，1H)，8.60-8.62(m，1H)。
实施例3
2-(2-溴苯基)-4-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
在冰冷却下，将60％氢化钠(40mg)加至2-(2-溴苯基)-4-(3-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(173mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。在搅拌30分钟后，向其中加入(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(300mg)并在室温下搅拌过夜。向其中加入乙酸乙酯，将混合物用水洗涤，干燥，浓缩，然后用硅胶柱进行纯化(乙酸乙酯-己烷系统)。将形成的褐色的油溶于四氢呋喃(5ml)，向其中加入5N盐酸(1ml)。在搅拌10分钟后，用5N的氢氧化钠中和混合物并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱纯化(乙酸乙酯-己烷系统)得到标题化合物(111mg)，为一种浅红色的非晶体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.94-3.99(m，2H)，4.16(t，2H)，7.02(dd，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.49-7.58(m，3H)，7.68-7.79(m，3H)，8.14(dt，1H)，8.67-8.68(m，2H)。
实施例4
2-(2-氰基苯基)-4-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
将氰化亚铜(I)(20mg)加至2-(2-溴苯基)-4-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮(70mg)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，随后在120℃搅拌1小时。将反应溶液在乙酸乙酯和氨水之间进行分配，将有机层用水洗涤，干燥并浓缩。然后，将残余物用硅胶柱纯化(乙酸乙酯-己烷系统)得到标题化合物(50mg)，为一种无色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.96-4.00(m，2H)，4.16(t，2H)，7.04(ddd，1H)，7.35(ddd，1H)，7.40(t，1H)，7.52-7-61(m，3H)，7.74-7.89(m，4H)，8.22(dt，1H)，8.64(s，1H)，8.67-8.69(m，1H)。
实施例5
2-(2-溴苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
将2-溴苯肼(681mg)加至4-(2-甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-4-氧代丁酸乙酯(1.14g)的乙醇(16ml)溶液中，随后在80℃搅拌3小时。将反应混合物浓缩，然后向其中加入硝基苯(20mg)，并在180℃下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机层用水洗涤，干燥并浓缩。将残余物用硅胶柱纯化(乙酸乙酯-己烷系统)得到标题化合物(294mg)，为一种褐色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.91(s，3H)，6.99-7.05(m，2H)，7.31-7.42(m，3H)，7.48(td，1H)，7.55(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.75-7.80(m，2H)，8.70-8.72(m，1H)，8.74(dt，1H)，8.78(s，1H)。
实施例6
2-(2-氰基苯基)-4-苯基-2，3，4，4a-四氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮
将4-苯基-2，3，4，4a-四氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮(974mg)溶于二氯甲烷(20ml)，向其中加入2-(2-氰基苯基)-1，3，2-二氧杂硼酸酯(1.96g)、乙酸铜(1.27g)和三乙胺(1.06g)，然后在室温下搅拌过夜。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用氨水、1N盐酸和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，将滤液蒸发。将残余物用硅胶柱纯化(己烷-乙酸乙酯系统)。将形成的粗结晶用乙酸乙酯-己烷进行重结晶得到标题化合物(140mg，11％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.66-3.79(m，2H)，3.93-4.01(m，1H)，4.04-4.13(m，1H)，6.89-6.94(m，1H)，6.99-7.05(m，1H)，7.29-7.40(m，4H)，7.41-7.48(m，3H)，7.61-7.72(m，2H)，7.72-7.77(m，1H)，8.03(dd，1H)。
实施例7
2-(2-氰基苯基)-4-苯基-2，3-二氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮
在60℃下，将2-(2-氰基苯基)-4-苯基-2，3，4，4a-四氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮(91mg)溶于乙酸(4ml)，向其中加入溴(42mg)并将混合物在70℃下搅拌30分钟。将反应溶液用乙醚稀释，用水和饱并碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，将滤液蒸发和用NH硅胶柱进行纯化(己烷-乙酸乙酯系统)得到标题化合物(14mg，15％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.06(s，2H)，6.98-7.02(m，1H)，7.07-7.13(m，1H)，7.33-7.38(m，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.46-7.58(m，4H)，7.71-7.80(m，2H)，7.82-7.87(m，1H)，8.03-8.08(m，1H)。
实施例8
2-(2-碘苯基)-4-(3-吡啶基)-2，3，4，4a-四氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮
按照上述实施例6所述的方法合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.65-3.83(m，2H)，3.95-4.10(m，2H)，6.93(d，1H)，6.97-7.05(m，1H)，7.10-7.17(m，1H)，7.29-7.37(m，1H)，7.37-7.44(m，1H)，7.44-7.56(m，2H)，7.64-7.77(m，1H)，7.90-8.03(m，2H)，8.54(d，1H)，8.64(dd，1H)。
实施例9
2-(2-氰基苯基)-4-(3-吡啶基)-2，3-二氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮
将2-(2-碘苯基)-4-(3-吡啶基)-2，3，4，4a-四氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮(75mg)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)，向其中加入氰化锌(55mg)和四(三苯基膦)钯(5mg)，随后在100℃搅拌1小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。在滤除干燥剂后，将滤液蒸发。将残余物用硅胶柱纯化(己烷-乙酸乙酯系统)得到标题化合物(34mg，57％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)5.21(s，2H)，7.10(d，1H)，7.12-7.20(m，1H)，7.42-7.48(m，1H)，7.56-7.61(m，1H)，7.70-7.77(m，1H)，7.88-8.00(m，4H)，8.07-8.12(m，1H)，8.64-8.75(m，2H)。
实施例10
4-(4-甲氧基苄基)-6-苯基-2-(2-甲苯基)-3(2H)-哒嗪酮
将由3-苯甲酰基丙酸(CAS号2051-95-8)和2-甲苯基肼盐酸盐(CAS号635-26-7)合成的6-苯基-2-(2-甲苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3(2H)-酮(0.54g)溶于四氢呋喃(20ml)中。在冷却至-78℃后，向其中逐渐加入1.5M二异丙基氨基锂(1.2ml)。然后，逐渐向其中加入4-茴香醛(0.27g)的四氢呋喃(10ml)溶液，随后搅拌过夜，从而使温度升至室温。向反应溶液中加入乙酸乙酯，将混合物用盐水和水洗涤。然后，蒸出溶剂，将残余物用硅胶柱进行纯化(己烷-乙酸乙酯系统)得到0.10g的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.19(s，3H)，3.83(s，3H)，3.95(s，2H)，6.88-6.94(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)，7.29-7.36(m，4H)，7.37-7.40(m，2H)，7.45-7.48(m，1H)，7.66-7.70(m，2H)，7.82-7.85(m，1H)。
实施例11
2，6-二苯基-4-(α-羟基-2-吡啶甲基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
将由3-苯甲酰基丙酸(CAS号2051-95-8)和苯肼盐酸盐(CAS号100-63-0)合成的2，6-二苯基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3(2H)-酮(0.10g)、2-吡啶甲醛(0.05g)溶于四氢呋喃(10ml)中。在冷却至-78℃后，逐渐向其中加入1.5M二异丙基氨基锂(0.2ml)。将混合物反应1小时，然后进一步向其中加入2-吡啶甲醛(0.05g)和1.5M二异丙基氨基锂(0.2ml)。在搅拌2小时后，将温度逐渐升至室温。向反应溶液中加入乙酸乙酯，将混合物用盐水和水洗涤。然后，将溶剂蒸发，将残余物用硅胶柱纯化(己烷-乙酸乙酯系统)得到标题化合物(23mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.75(dd，1H)，3.13(dd，1H)，3.23(ddd，1H)，4.25(brs，1H)，5.68(brs，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.33-7.39(m，3H)，7.40-7.46(m，2H)，7.51(dd，1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.66-7.71(m，2H)，7.76(dt，1H)，8.55-8.58(m，1H)。
实施例12
2-(2-氰基苯基)-4-(4-吗啉基乙基氨基羰基)-6-苯基-3(2H)-哒嗪酮
由2-溴苯乙酮和丙二酸二乙酯制备2-乙氧基羰基-4-苯基-4-氧代丁酸乙酯，然后与肼一水合物反应以合成6-苯基-4-乙氧基羰基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮。然后，将其与溴在乙酸中反应，得到6-苯基-4-乙氧基羰基-3(2H)-哒嗪酮。将6-苯基-4-乙氧基羰基-3(2H)-哒嗪酮(2.00g)溶于二氯甲烷(50ml)，然后向其中加入4-(2-氨基乙基)吗啉(1.60g)。在加热回流2天后，将其用硅胶柱进行纯化(二氯甲烷-甲醇系统)，并用甲醇/盐酸以通常方式转化成4-(4-吗啉基乙基氨基羰基)-6-苯基-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐(1.83g)。将4-(4-吗啉基乙基氨基羰基)-6-苯基-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐(0.36g)和2-溴苄腈(0.50g)溶于1，2-二氯苯(15ml)，向其中加入铜(0.2g)和乙酸钾(1.0g)，随后在190℃搅拌1小时。向反应溶液中加入乙酸乙酯，将混合物用水洗涤。将溶剂蒸发，将残余物用硅胶柱纯化(己烷-乙酸乙酯系统)得到13mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.48-2.66(m，6H)，3.58-3.76(m，6H)，7.45-7.51(m，3H)，7.62(dt，1H)，7.70(dd，1H)，7.80(dt，1H)，7.86-7.94(m，3H)，8.84(s，1H)，9.58(brs，1H)。
实施例13
2-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-2H-哒嗪并[4，5-b]苯并呋喃-3-酮
将氰化亚铜(I)(85mg)加至2-(2-溴苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(200mg)的二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，随后在120℃下搅拌50分钟。将混合物在乙酸乙酯和氨水之间进行分配，将有机层用水洗涤，干燥并浓缩。然后，将残余物用硅胶柱纯化(乙酸乙酯-己烷系统)得到标题化合物(31mg)，为一种浅褐色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.46(ddd，1H)，7.54(td，1H)，7.60(td，1H)，7.65(ddd，1H)，7.77-7.85(m-3H)，7.88-7.93(m，2H)，8.26(td，1H)，8.33-8.35(m，1H)，8.88-8.90(m，1H)。
按照上述实施例1所述的方法合成实施例14-28的标题化合物。
实施例14
2-(2-溴苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.47(brs，1H)，3.80(brs，1H)，3.84(s，3H)，4.29(brs，1H)，6.90-6.95(m，2H)，6.96-7.29(m，3H)，7.43(td，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.65-7.71(m，2H)，8.07(dt，1H)，8.58(d，1H)。
实施例15
2-(2-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.78(s，3H)，3.79(brs，2H)，4.04(brs，1H)，6.86(d，2H)，7.24-7.34(m，4H)，7.37-7.44(m，2H)，7.67-7.71(m，2H)，8.04-8.08(m，1H)，8.62-8.64(m，1H)。
实施例16
2-(2-溴苯基)-4-(3-溴-6-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.36-3.46(m，1H)，3.82(s，3H)，3.82-3.90(m，1H)，4.14-4.26(m，1H)，6.78(d，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.35-7.72(m，4H)，7.66-7.71(m，2H)，8.07(d，2H)，8.58(d，1H)。
实施例17
2-(2-碘苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.85(s，3H)，3.86(brs，1H)，4.30(brs，1H)，6.90-6.97(m，2H)，7.08-7.13(m，1H)，7.24-7.79(m，3H)，7.44-7.51(m，2H)，7.66-7.71(m，1H)，7.95(dd，1H)，8.09(d，1H)，8.56-8.59(m，1H)。
实施例18
4-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.47(dd，1H)，3.75(dd，1H)，3.85，(s，3H)，4.28(dd，1H)，6.91-6.95(m，2H)，7.21(dd，1H)，7.24-7.30(m，3H)，7.41-7.45(m，2H)，7.65-7.73(m，3H)，8.15(dt，1H)，8.56-8.58(m，1H)。
实施例19
2-(2-溴苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.50-3.70(m，1H)，4.00-4.20(m，2H)，7.24-7.35(m，5H)，7.39-7.44(m，4H)，7.66-7.72(m，2H)，8.06(d，1H)，8.62-8.64(m，1H)。
实施例20
2-(2-溴苯基)-4-苯基-6-(3-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.40-3.49(m，2H)，4.01-4.14(m，1H)，7.23-7.47(m，9H)，7.67(d，1H)，8.07(d，1H)，8.62(dd，1H)，8.95(s，1H)。
实施例21
4，6-二苯基-2-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.42(dd，2H)，4.05(dd，1H)，7.22-7.40(m，9H)，7.56(dt，1H)，7.76-7.80(m-1H)，8.59-8.61(m，1H)。
实施例22
4-(2-甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.51(dd，1H)，3.79(dd，1H)，3.81(s，3H)，4.32(dd，1H)，6.88-6.95(m，2H)，7.21-7.28(m，4H)，7.60-7.69(m，2H)，7.75-7.79(m，1H)，8.15(dt，1H)，8.54-8.55(m，1H)，8.61-8.62(m，1H)。
实施例23
4-(2-氰基苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.35(ddd，1H)，7.42-7.46(m，1H)，7.51-7.57(m，3H)，7.70(td，1H)，7.75-7.83(m，5H)，8.21(dt，1H)，8.65(s，1H)，8.65-8.67(m，1H)。
实施例24
2-(2-溴苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(3-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.35(dd，1H)，3.45(dd，1H)，3.87(s，3H)，4.33(brs，1H)，6.93-6.99(m，2H)，7.23-7.32(m，4H)，7.44(td，1H)，7.70(dd，1H)，8.05-8.10(m，1H)，8.60(dd，1H)，8.89-8.93(m，1H)。
实施例25
4-(2-溴苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.41(dd，1H)，3.87(dd，1H)，4.49(dd，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.25-7.34(m，4H)，7.42-7.47(m，2H)，7.60-7.74(m，4H)，8.15(dt，1H)，8.57-8.59(m，1H)。
实施例26
2-(2-甲氧基苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.58(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.78-3.87(m，1H)，4.08(t，1H)，7.00(d，1H)，7.03(td，1H)，7.23-7.43(m，8H)，7.64(ddd，1H)，8.03(dt，1H)，8.58-8.60(m，1H)。
实施例27
4-苯基-2-(2-硝基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.70(dd，1H)，3.78(dd，1H)，4.06(dd，1H)，7.26-7.39(m，6H)，7.46-7.52(m，1H)，7.67-7.74(m，3H)，7.97-8.02(m，2H)，8.61-8.64(m，1H)。
实施例28
2-(2-氟苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.64(dd，1H)，3.83(dd，1H)，4.10(dd，1H)，7.15-7.40(m，9H)，7.46(dd，1H)，7.70(ddd，1H)，8.07(dt，1H)，8.61-8.63(m，1H)。
按照上述实施例2所述的方法合成实施例29-34的标题化合物。
实施例29
2-(2-溴苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.47(brs，1H)，4.25(brs，1H)，4.43(brs，1H)，6.81(td，1H)，6.97(d，1H)，7.10(d，1H)，7.18(td，1H)，7.25-7.44(m，4H)，7.68(brs，1H)，7.74(td，1H)，8.10(dt，1H)，8.72(d，1H)。
实施例30
2-(2-溴苯基)-4-(4-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.60(brs，2H)，4.02(brs，1H)，5.20(s，1H)，6.74(d，2H)，7.23-7.32(m，4H)，7.38-7.44(m，2H)，7.67-7.72(m，2H)，8.06(d，1H)，8.62-8.64(m，1H)。
实施例31
2-(2-溴苯基)-6-(2-羟基苯基)-4-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.01-7.05(m，2H)，7.34-7.43(m，3H)，7.50-7.56(m，2H)，7.89(d，1H)，8.76-8.79(m，2H)，9.08(s，1H)10.50(s，1H)。
实施例32
4-(2-羟基苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.05-7.10(m，2H)，7.36-7.45(m，2H)，7.56(dd，1H)，7.64(ddd，1H)，7.77-7.84(m，3H)，7.90(dd，1H)，8.23(d，1H)，8.78(s，1H)，8.88-8.92(m，1H)，9.05(brs，1H)。
实施例33
4-(2-羟基苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.43(dd，1H)，4.30(dd，1H)，6.84(td，1H)，7.01-7.09(m，2H)，7.32-7.37(m，1H)，7.41-7.48(m，3H)-7.55-7.58(m，2H)，7.82(td，1H)，8.20-8.22(m，1H)，8.58(s，1H)，8.76-8.77(m，1H)。
实施例34
2-(2-溴苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(3-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.43(dd，1H)，3.54-3.63(m，1H)，4.35-4.44(m，1H)，6.82-6.88(m，2H)，7.05(brs，1H)，7.14(td，1H)，7.26(td，1H)，7.36-7.45(m，3H)，7.66(d，1H)，8.18(dt，1H)，8.66(dd，1H)，9.00(s，1H)。
按照上述实施例3所述的方法合成实施例35至38的标题化合物。
实施例35
2-(2-溴苯基)-4-(2-二甲基氨基乙氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.25(s，6H)，2.72(t，2H)，4.10-4.16(m，2H)，7.00(d，1H)，7.03(td，1H)，7.29-7.39(m，3H)，7.48(td，1H)，7.54(dd，1H)，7.60(dd，1H)，7.72-7.77(m，2H)，8.13(dt，1H)，8.62(s，1H)，8.63-8.65(m，1H)。
实施例36
2-(2-溴苯基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.24(s，6H)2.77-2.83(m，2H)，4.20(t，2H)，6.99-7.05(m，2H)，7.30-7.41(m，3H)，7.48(td，1H)，7.56(dd，1H)，7.66(dd，1H)，8.69-8.71(m，1H)，8.74-8.77(m，1H)，8.95(s，1H)。
实施例37
2-(2-溴苯基)-4-[3-(2-吡啶甲氧基苯基)]-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.2(s，2H)，7.07(dd，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.49-7.63(m，4H)，7.70-7.79(m，4H)，8.14(d，1H)，8.59-8.61(m，1H)，8.65(s，1H)，8.67-8.69(m，1H)。
实施例38
2-苯基-6-(2-吡啶基)-4-(2-三氟甲基磺酰氧基苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.34(dd，1H)，4.01(dd，1H)，4.31(dd，1H)，7.28-7.33(m，2H)，7.36-7.48(m，6H)，7.63(dd，2H)，7.74(dt，1H)，8.17(td，1H)，8.60(ddd，1H).
按照上述实施例4所述的方法合成实施例39至47的标题化合物。
实施例39
2-(2-氰基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.50(dd，1H)，3.86(s，3H)，3.88(dd，1H)，4.29(dd，1H)，6.92-6.98(m，2H)，7.26-7.31(m，3H)，7.43(ddd，1H)，7.65-7.78(m，4H)，8.17(dt，1H)，8.57-8.59(m，1H)。
实施例40
2-(2-氰基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.87(s，1H)，7.01(d，1H)，7.04(td，1H)，7.33(ddd，1H)，7.41(ddd，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.73(td，1H)，7.76-7.81(m，2H)，7.85(dd，1H)，8.23(td，1H)，8.54(s，1H)，8.62-8.66(m，1H)。
实施例41
2-(2-氰基苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.56(dd，1H)，4.14(dd，1H)，4.42(dd，1H)，6.85(td，1H)，6.96(dd，1H)，7.14(dd，1H)，7.20(td，1H)，7.38(ddd，1H)，7.46(td，1H)，7.58(dd，1H)，7.70(td，1H)，7.74-7.78(m，2H)，8.17(dt，1H)，8.70(dt，1H)。
实施例42
2-(2-氰基苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.05-7.11(m，2H)，7.38(ddd，1H)，7.43(ddd，1H)，7.56(dd，1H)，7.64(ddd，1H)，7.78-7.84(m，3H)，7.89-7.92(m，1H)，8.23(td，1H)，8.24-8.71(m，1H)，8.78(s，1H)，9.04(s，1H)
实施例43
2-(2-氰基苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.35(ddd，1H)，7.46-7.50(m，3H)，7.57(ddd，1H)，7.74-7.82(m，3H)，7.88(dd，1H)，7.95-7.97(m，2H)，8.23(td，1H)，8.63(s，1H)，8.67-8.69(m，1H)。
实施例44
2-(2-氰基苯基)-4-(3-溴-6-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.85(s，3H)，6.88(d，1H)，7.34(ddd，1H)，7.50(dd，1H)，7.55(td，1H)，7.63(d，1H)，7.72-7.81(m，3H)，7.86(dd，1H)，8.22(dt.1H)，8.53(s，1H)，8.64-8.66(m，1H)。
实施例45
2-(2-氰基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.37(ddd，1H)，7.42(ddd，1H)，7.44-7.62(m，1H)，7.78-7.83(m，3H)，7.88(dt，1H)，8.22(dt，1H)，8.35(ddd，1H)，8.67-8.71(m，3H)，9.12(dd，1H)。
实施例46
2-(2-氰基苯基)-4-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.35(ddd，1H)，7.54-7.60(m，2H)，7.70-7.89(m，7H)，8.24(d，1H)，8.65-8.67(m，1H)，8.71(s，1H)。
实施例47
4-(2-溴苯基)-2-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.32-7.39(m，2H)，7.49-7.59(m，3H)，7.68(td，1H)，7.74-7.82(m，4H)，8.14(dt，1H)，8.65-8.67(m，1H)，8.71(s，1H)。
按照上述实施例6所述的方法合成实施例48至50的标题化合物。
实施例48
2-(2-氰基苯基)-9-氟-4-苯基-2，3，4，4a-四氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.66-3.74(m，2H)，3.90-3.98(m，1H)，4.03-4.09(m，1H)，6.88(dd，1H)，7.04(ddd.1H)，7.28-7.33(m，2H)，7.35-7.49(m，4H)，7.64-7.77(m，4H)。
实施例49
2-(2-氰基苯基)-4-(3-吡啶基)-2，3，4，4a-四氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.66-3.80(m，2H)，3.97-4.10(m，2H)，6.91-6.95(m，1H)，7.00-7.06(m，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.41-7.51(m，2H)，7.66-7.79(m，4H)，8.01-8.06(m，1H)，8.50-8.53(m，1H)，8.64-8.68(m，1H)。
实施例50
2-(2-溴苯基)-4-(3-吡啶基)-2，3，4，4a-四氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.64-3.77(m，1H)，3.93(d，1H)，4.01-4.12(m，2H)，6.94(d，1H)，6.98-7.04(m，1H)，7.28-7.38(m，2H)，7.42-7.58(m，2H)，7.66-7.74(m，2H)，7.98(dd，1H)，8.01-8.07(m，1H)，8.67-8.74(m，2H)。
按照上述实施例7所述的方法合成实施例51至61的标题化合物。
实施例51
2-(2-溴苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.04-7.09(m，2H)，7.35-7.45(m，3H)，7.54-7.59(m，3H)，7.76-7.81(m，2H)，8.17(dt，1H)，8.67-8.71(m，1H)，8.79(s，1H)，9.36(s，1H)。
实施例52
2-(2-溴苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.86(s，3H)，6.98(d，2H)，7.31-7.38(m，2H)，7.48-7.56(m，2H)，7.73-7.78(m，2H)，8.04(d，2H)，8.14(dt，1H)，8.60(s，1H)，8.67-8.68(m，1H)。
实施例53
2-(2-氰基苯基)-9-氟-5-羟基-4-苯基-2，3-二氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.61(d，1H)，6.10(d，1H)，7.01(dd，1H)，7.07-7.14(m，1H)，7.47-7.54(m，3H)，7.54-7.66(m，3H)，7.72-7.80(m，3H)，7.83-7.88(m，1H)。
实施例54
2-(2-氰基苯基)-9-氟-4-苯基-2，3-二氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.09(s，2H)，6.96(dd，1H)，7.02-7.09(m，1H)，7.37-7.43(m，2H)，7.45-7.60(m，4H)，7.72(dd，1H)，7.74-7.79(m，2H)，7.86(d，1H)。
实施例55
2-苯基-6-(2-吡啶基)-4-(2-三氟甲基磺酰氧基苯基)-3(2H)哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.33(ddd，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.49-7.55(m，4H)，7.65(dd，1H)，7.73-7.55(m，1H)，7.79(dt，1H)，8.21(td，1H)，8.57(s，1H)，8.65(ddd，1H)。
实施例56
2-(2-溴苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.32(ddd，1H)，7.36(ddd-1H)，7.44-7.50(m，4H)，7.54(td，1H)，7.73-7.78(m，2H)，7.99-8.01(m，2H)，8.14(dt，1H)，8.65(s，1H)，8.66-8.68(m，1H)。
实施例57
2-(2-溴苯基)-4-(3-吡啶基)-2，3-二氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)5.12-5.28(m，2H)，7.06-7.15(m，2H)，7.43(ddd，1H)，7.49(ddd，1H)，7.55-7.64(m，2H)，7.71(dd，1H)，7.84-7.93(m，3H)，8.64(d，1H)，8.68(dd，1H)。
实施例58
2-(2-碘苯基)-4-(3-吡啶基)-2，3-二氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)5.15-5.28(m，2H)，7.06-7.16(m，2H)，7.27-7.33(m，1H)，7.40-7.46(m，1H)，7.55-7.67(m，3H)，7.86(dd，1H)，7.90(ddd，1H)，8.06(dd，1H)，8.64(d，1H)，8.69(dd，1H)。
实施例59
2-苯基-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.35(ddd，1H)，7.40-7.48(m，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.71-7.75(m，2H)，7.80(td，1H)，8.20(dt，1H)，8.37(dt，1H)，8.67-8.69(m，3H)，9.12(d，1H)。
实施例60
4-(2-溴苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.27-7.53(m，7H)，7.69(dd，1H)，7.77-7.81(m，3H)，8.22(dt，1H)，8.47(s，1H)，8.63-8.65(m，1H)。
实施例61
2-(2-溴苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.33-7.42(m，3H)，7.52(td，1H)，7.55(dd，1H)，7.77(td，2H)，8.15(dt，1H)，8.18(dt，1H)，8.67-8.69(m，2H)，8.72(s，1H)，9.15(dd，1H)。
实施例62
2-(2-氯苯基)-4-(4-吗啉基乙基氨基羰基)-6-苯基-3(2H)-哒嗪酮
按照上述实施例12所述的方法合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.45-2.64(m，6H)，3.58-3.76(m，6H)，7.46-7.53(m，6H)，7.59-7.63(m，1H)，7.86-7.91(m，2H)，8.84(s，1H)，9.64(brs，1H)。
实施例63
2-(2-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
将2-(3-吡啶基)-4-(2-吡啶基)-4-氧代丁酸(100mg)溶于1-丁醇(5ml)中，向其中加入2-硝基苯肼(60mg)，将混合物在回流下加热3小时。在将其冷却至室温后，将其蒸发。将残余物溶于乙酸(5ml)，在回流下加热过夜。在将其冷却至室温后，将其蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，蒸发并用硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯)得到标题化合物(20mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.34-7.42(m，2H)，7.66(ddd，1H)，7.74-7.85(m，3H)，8.10(ddd，1H)，8.17(dd，1H)，8.32(ddd，1H)，8.67-8.71(m，2H)，8.72(s，1H)，9.10(dd，1H)。
实施例64
2-(3-甲苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
64-1)4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
将2-(3-吡啶基)-4-(2-吡啶基)-4-氧代丁酸(1.88g)溶于乙醇(40ml)，向其中加入肼一水合物(0.37g)，随后在回流下加热过夜。在将其冷却至室温后，将混合物蒸发。将残余物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后蒸发并用硅胶柱色谱进行纯化(甲醇-氯仿)得到标题化合物(1.77g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.45(dd，1H)，3.71(dd，1H)，3.88(dd，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.66(ddd，1H)，7.76(ddd，1H)，8.05(ddd，1H)，8.55(dd，1H)，8.57-8.62(m，2H)，8.78(brs，1H)。
64-2)2-(3-甲苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
将4-(3-吡啶基)-4-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮(50mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，向其中加入间甲苯基硼酸(54mg)、三乙胺(0.06ml)和乙酸铜(7mg)，随后在室温下搅拌1天。将反应溶液用乙酸乙酯稀释并用氨水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，然后蒸发并通过NH硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯-己烷)得到标题化合物(10mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.46(s，3H)，7.26-7.30(m，1H)，7.35(ddd，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.47-7.54(m，2H)，7.80(ddd，1H)，8.20(ddd，1H)，8.36(ddd，1H)，8.66(s，1H)，8.67-8.70(m，2H)，9.10-9.12(m，1H)。
按照上述实施例64所述的方法合成实施例65-69的标题化合物。
实施例65
2-(4-甲磺酰基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.12(s，3H)，7.40(ddd，1H)，7.43(dd，1H)，7.84(ddd，1H)，8.02-8.07(m，2H)，8.10-8.15(m，2H)，8.20(d，1H)，8.32(ddd，1H)，8.69-8.73(m，3H)，9.11(d，1H)。
实施例66
2-(4-联苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.34-7.44(m，3H)，7.46-7.51(m，2H)，7.63-7.68(m，2H)，7.73-7.77(m，2H)，7.79-7.84(m，3H)，8.24(dd，1H)，8.37(ddd，1H)，8.68-8.71(m，3H)，9.13(d，1H)。
实施例67
2-(2-萘基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.36(ddd，1H)，7.42(dd，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.78-7.86(m，2H)，7.90-7.96(m，2H)，8.00(d，1H)，8.22-8.27(m，2H)，8.38(ddd，1H)，8.68-8.73(m，3H)，9.14(d，1H)。
实施例68
2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)6.07(s，2H)，6.93-6.96(m，1H)，7.17-7.21(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.80(ddd，1H)，8.18(d，1H)，8.34(ddd，1H)，8.65(s，1H)，8.67-8.71(m，2H)，9.11(d，1H)。
实施例69
2-(3，4-二氯苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.38(ddd，1H)，7.42(ddd，1H)，7.60(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.83(ddd，1H)，7.93(d，1H)，8.19(ddd，1H)，8.32(ddd，1H)，8.67(s，1H)，8.68-8.72(m，2H)，9.08(d，1H)。
实施例70
2-(2-氰基苯基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-3(2H)-哒嗪酮
将4-苯基-6-(2-嘧啶基)-3(2H)-哒嗪酮(100mg)溶于二氯甲烷(5ml)，向其中加入2-(2-氰基苯基)-1，3，2-二氧杂硼酸酯(0.22g)、吡啶(0.10g)和乙酸铜(0.15g)，随后在室温下搅拌1天。将反应溶液用二氯甲烷稀释，用氨水、水和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥然后蒸发。将残余物通过NH硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯-己烷)得到标题化合物(29mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.37(dd，1H)，7.46-7.53(m，3H)，7.57(ddd，1H)，7.72-7.80(m，2H)，7.84(dd，1H)，7.95-8.00(m，2H)，8.70(s，1H)，8.92(d，2H)。
实施例71
2-(2-吡啶基)-4-(2-吡啶基)-6-(2-甲氧基苯基)-3(2H)-哒嗪酮
按照上述实施例5所述的方法合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.89(s，3H)，6.98-7.04(m，2H)，7.31-7.42(m，4H)，7.62(dd，1H)，7.68(dt，1H)，7.78(ddd，1H)，7.91(ddd，1H)，8.70-8.73(m，3H)。
按照上述实施例6所述的方法合成实施例72至75的标题化合物。
实施例72
2-(3-甲酰基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.37-7.44(m，2H)，7.72(t，1H)，7.83(dt，1H)，7.98(td，1H)，8.08(ddd，1H)，8.21(td，1H)，8.30-8.36(m，2H)，8.69-8.72(m，3H)，9.10-9.12(m，1H)，10.11(s，1H)。
实施例73
2-(噻吩-3-基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.36-7.44(m，3H)，7.77(dd，1H)，7.82(ddd，1H)，8.20(dd，1H)，8.26(td，1H)，8.32(ddd，1H)，8.61(s，1H)，8.68-8.71(m，2H)，9.08(dd，1H)。
实施例74
2-(3-吡啶基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.36(ddd，1H)，7.44-7.52(m，4H)，7.82(dt，1H)，7.92-7.95(m，2H)，8.18-8.22(m，2H)，8.63(s，1H)，8.66(dd，1H)，8.69(ddd，1H)，9.06(d，1H)。
实施例75
2-(3-吡啶基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.38(t，1H)，7.44-7.52(m，4H)，7.94-7.96(m，2H)，8.11(ddd，1H)，8.64(s，1H)，8.67(dd，1H)，8.93(d，2H)，9.02(dd，1H)。
按照上述实施例1所述的方法合成实施例76至78的标题化合物。
实施例76
2-(2-甲氧基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.56-3.88(m，SH)，4.10(t，1H)，7.00-7.07(m，2H)，7.25-7.29(m，2H)，7.34-7.40(m，2H)，7.67(dt，1H)，7.75-7.80(m，1H)，8.05(td，1H)，8.52(dd，1H)，8.60(ddd，1H)，8.65-8.69(m，1H)。
实施例77
4-甲基-2，4，6-三苯基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.70(s，3H)，3.11(d，1H)，3.72(d，1H)，7.22-7.30(m，4H)，7.33-7.36(m，2H)，7.38-7.42(m，5H)，7.53-7.57(m，2H)，7.75-7.78(m，2H)。
实施例78
2-(2-溴苯基)-4-甲基-4，6-二苯基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.73(s，3H)，3.17(d，1H)，3.75(d，1H)，7.22-7.25(m，2H)，7.28-7.32(m，2H)，7.36-7.42(m，7H)，7.64-7.68(m，2H)，7.72-7.78(m，2H)。
实施例79
2-(3-吡啶-1-氧化物)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
在冰冷却下，将70％间氯过苯甲酸(1.27g)逐渐加至2-(3-吡啶基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮(224mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，随后搅拌1小时。将反应混合物在2N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配，将有机层用水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过NH-硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯)得到标题化合物(117mg)，为一种浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.38-7.42(m，2H)，7.48-7.52(m，3H)，7.84(dt，1H)，7.89-7.91(m，2H)，7.99(ddd，1H)，8.21(td，1H)，8.25(ddd，1H)，8.62(s，1H)，8.69(ddd，1H)，8.84(t，1H)。
实施例80
80A)2-(2-氰基吡啶-5-基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
80B)2-(2-氰基吡啶-3-基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮
将氰基三甲基硅烷(0.12ml)和三乙胺(84μl)加至2-(3-吡啶-1-氧化物)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮(52mg)在乙腈(2ml)和氯仿(2ml)的混合溶剂中的溶液中，随后在回流下加热过夜。将反应混合物浓缩后，将残余物通过NH硅胶柱色谱纯化(氯仿/己烷系统)得到无色固体状的2-(2-氰基吡啶-5-基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮(24mg)和黄色固体状的2-(2-氰基吡啶-3-基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮(12mg)。80A；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.40(ddd，1H)，7.49-7.52(m，3H)，7.83-7.92(m，4H)，8.19(td，1H)，8.64(s，1H)，8.70(ddd，1H)，9.27(dd，1H)。
80B；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.38(ddd，1H)，7.48-7.52(m，3H)，7.70(dd，1H)，7.82(dt，1H)，7.93-7.95(m，2H)，8.22(dd，1H)，8.26(td，1H)，8.66(s，1H)，8.69(ddd，1H)，8.79(dd，1H)。
实施例81
81A)2-(2-氰基吡啶-5-基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-3(2H)-哒嗪酮
81B)2-(2-氰基吡啶-3-基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-3(2H)-哒嗪酮
通过与上述实施例80相同的方式获得2-(2-氰基吡啶-5-基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-3(2H)-哒嗪酮和2-(2-氰基吡啶-3-基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-3(2H)-哒嗪酮。
81A；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.42(t，1H)，7.50-7.54(m，3H)，7.85(dd，1H)，7.91-7.93(m，2H)，8.37(dd，1H)，8.63(s，1H)，8.94(d，2H)，9.23(dd，1H)。
81B；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.40(t，1H)，7.49-7.52(m，3H)，7.71(dd，1H)，7.95-7.97(m，2H)，8.12(dd，1H)，8.71(s，1H)，8.79(dd，1H)，8.93(d，2H)。
实施例82
2-(2-氰基苯基)-4-苯基-6-(2-吡嗪基)-3(2H)-哒嗪酮
将6-氯-2-(2-氰基苯基)-4-苯基-3(2H)-哒嗪酮(16mg)、2-三丁基甲锡烷基吡嗪(25mg)和四(三苯基膦)钯(3mg)加至二甲苯(1ml)中，随后在氮气氛及120℃下搅拌2小时。将反应混合物通过NH-硅胶柱色谱进行纯化(乙酸乙酯/己烷系统)得到标题化合物(14mg)，为一种浅黄色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.45-7.62(m，4H)，7.78-7.80(m，2H)，7.88-7.96(m，3H)，8.54(s，1H)，8.62-8.64(m，2H)，9.45(d，2H)。
实施例83
2-(2-氰基苯基)-4-苯基-6-(噻唑-2-基)-3(2H)-哒嗪酮
按照上述实施例82所述的方法合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.47-7.50(m，4H)，7.59(ddd，1H)，7.75-7.81(m，2H)，7.87(ddd，1H)，7.92-7.95(m，3H)，8.40(s，1H)。
实施例84
2-(2-氰基苯基)-4-甲基-4，6-二苯基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
按照上述实施例4所述的方法合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.75(s，3H)，3.21(d，1H)，3.74(d，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.37-7.45(m，6H)，7.57(ddd，1H)，7.66(ddd，1H)，7.73(ddd，1H)，7.75-7.78(m，2H)。
实施例85
2-(2-溴苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
将2-(2-溴苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(70mg)溶于无水四氢呋喃(10ml)中，向其中加入乙酸铜(77mg)、氢化钠(25mg)和2-甲氧基苯基硼酸(77mg)，随后在室温下搅拌1小时。再向其中加入氢化钠(25mg)和2-甲氧基苯基硼酸(50mg)并在室温下搅拌6小时。然后，将有机层在乙酸乙酯和氨水之间进行分配。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，将滤液蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯系统)得到标题化合物(55mg，60％)，为一种无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.85(s，3H)，5.02(s，2H)，6.94-6.99(m，2H)，7.20-7.31(m，3H)，7.35-7.42(m，2H)，7.62(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.66-7.73(m，2H)，8.09-8.11(m，1H)，8.54(ddd，J＝5.0Hz；1.8Hz，1.6Hz，1H)。
实施例86
2-(2-溴苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
用冰冷却下，将1M三溴化硼的二氯甲烷(0.3ml)溶液加至2-(2-溴苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(48mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中并搅拌5小时。通过向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷对有机层进行分配，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，将滤液蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯系统)得到标题化合物(36mg，78％)，为一种无色非晶体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.23(brs，2H)，7.02-7.10(m，2H)，7.20-7.36(m，4H)，7.46(td，J＝8.0Hz，1.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.0Hz，1.8Hz，1H)，7.71-7.76(m，2H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，8.59(d，J＝5.2Hz，1H)。
ESI-质谱；423[M++H]
实施例87
2-(2-氰基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
将2-(2-溴苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(99mg)溶于二甲基甲酰胺(20ml)中，向其中加入氰化铜(51mg)，随后在150℃下搅拌3小时。在将反应溶液冷却至室温后，通过加入氨水(20ml)和乙酸乙酯对有机层进行分配。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯系统)得到标题化合物(72mg，83％)，为一种无色非晶体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.87(s，3H)，5.04(s，2H)，6.97-7.01(m，2H)，7.25-7.39(m，4H)，7.61-7.66(m，1H)，7.72-7.78(m，3H)，8.22(d，J＝8.0Hz，1H)，8.54(ddd，J＝4.8Hz，1.6Hz，1.2Hz，1H)。
ESI-质谱；384[M++H]
实施例88
2-(2-溴苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
将2-(2-溴苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(12mg)溶于无水二氯甲烷(30ml)中，向其中加入三乙胺(0.1ml)、乙酸铜(13.2mg)和苯基硼酸(13.3mg)，随后在室温下搅拌48小时。再向其中加入氢化钠(3mg)和苯基硼酸(10mg)并在室温下搅拌5小时。然后，通过加入氨水和乙酸乙酯对有机层进行分配。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，将残余物通过NH硅胶柱色谱进行纯化(己烷-乙酸乙酯系统)得到标题化合物(11mg，75％)，为一种无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.15(brs，2H)，7.21-7.31(m，3H)，7.36-7.46(m，3H)，7.47-7.52(m，2H)，7.62(dd，J＝8.0Hz，1.8Hz，1H)，7.68-7.74(m，2H)，8.10(dt，J＝8.0Hz，1.4Hz，1H)，8.57(ddd，J＝5.0Hz，1.8Hz，0.8Hz，1H)。
ESI-质谱；407[M++H]
实施例89
2-(2-溴苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
根据Horst Gnichtel，Widah I.Salem und Lothar Waretschek；Liebigs Ann.Chem.(1978)2033-2043中描述的方法，按如下描述进行合成。将2-溴-2′-甲氧基苯乙酮(1.33g)和苯胺(1.06g)溶于乙醇(20ml)中，在室温下搅拌72小时。在滤除不溶物后，将滤液蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯系统)。将形成的无色的油状苯乙酮衍生物(1.12g)溶于乙醇(20ml)中，向其中加入2-溴苯肼(930mg)，随后在室温下搅拌过夜。将反应溶液蒸发，将残余物(1.84g)溶于四氢呋喃(20ml)中。在冰冷却下，向其中加入三光气(459mg)和三乙胺(1.4ml)，将混合物搅拌3小时并同时将混合物的温度逐渐升至室温。将反应溶液蒸发，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯)得到标题化合物(438mg，17％)，为一种无色非晶体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.87(s，3H)，4.85(s，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(t，J＝7.4Hz，1H)，7.18-7.25(m，2H)，7.27-7.46(m，6H)，7.64-7.68(m，2H)，7.71(dt，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)。
ESI-质谱；436[M++H]
实施例90
2-(2-溴苯基)-6-(2-羟基苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
按照上述实施例86所述的方法，由2-(2-溴苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(147mg)制得标题化合物(135mg，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)4.98(s，2H)，6.91(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.0Hz，0.8Hz，1H)，7.25-7.35(m，4H)，7.40-7.48(m，5N)，7.58(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.8Hz，1.4Hz，1H)，10.96(s，1H)。
ESI-质谱；424[M++H]
实施例91
2-(2-溴苯基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
将2-(2-溴苯基)-6-(2-羟基苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(100mg)溶于二甲基甲酰胺(20ml)中，向其中加入碳酸钾(66mg)。向其中滴加过量的二甲基氨基乙基氯并在120℃下搅拌过夜。在将反应溶液冷却至室温后，通过加入水和乙酸乙酯，使有机层在其间分配。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，将滤液蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯系统)得到标题化合物(65mg，55％)，为一种无色结晶。
1H-NMR(400MHz，CHCl3)；δ(ppm)2.26(s，6H)，2.65(t，J＝5.8Hz，2H)，4.11(t，J＝5.8Hz，2H)，4.93(s，2H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(td，J＝7.6Hz，0.8Hz，1H)7.16-7.25(m，2H)，7.33-7.39(m，3H)，7.40-7.46(m，3H)，7.66(td，J＝8.0Hz，1.6Hz，2H)，7.72(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H)。
ESI-质谱；495[M++H]
实施例92
2-(2-溴苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
将按照实施例85至87的方法合成的2-(2-溴苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(193mg)溶于二甲基甲酰胺(20ml)，向其中加入2-溴吡啶(300mg)、碳酸钾(185mg)和碘化铜(20.4mg)，随后在130℃下加热搅拌5小时。在冷却至室温后，通过加入氨水(20ml)和乙酸乙酯对有机层进行分配。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥.在滤除干燥剂后，将滤液蒸发。将残余物通过NH硅胶柱色谱进行纯化(己烷-乙酸乙酯系统)得到标题化合物(126mg，54％)，为一种无色粉末。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.84(s，3H)，5.10(brs，2H)，6.86-6.97(m，3H)，7.14-7.18(m，1H)，7.29-7.38(m，2H)，7.54-7.63(m，4H)，7.92-7.95(m，1H)，8.29-8.31(m，1H)。
ESI-质谱；437[M++H]
按照上述实施例86所述的方法合成实施例93至96的标题化合物。
实施例93
2-(2-氰基苯基)-6-(2-羟基苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.00(s，2H)，6.91-6.96(m，1H)，7.02(dd，J＝8.4Hz，0.8Hz，1H)，7.27-7.49(m，8H)，7.70-7.73(m，2H)，7.73-7.77(m，1H)，10.83(s，1H)。
ESI-质谱；369[M++H]
实施例94
2-(2-溴苯基)-4-(2，5-二羟基苯基)-6-(2-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)4.79(s，2H)，6.59(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，6.70-6.74(m，2H)，6.89(dd，J＝13.2Hz，0.8Hz，2H)，7.28-7.37(m，2H)，7.49-7.57(m，2H)，7.66(dd，J＝7.8Hz，1.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，8.92(s，1H)，9.09(brs，1H)，10.52(brs，1H)。
ESI-质谱；454[M++H]
实施例95
4-(2，5-二羟基苯基)-6-(2-羟基苯基)-2-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)4.78(s，2H)，6.60(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，6.70-6.75(m，2H)，6.91(dd，J＝12.8Hz，7.6Hz，2H)，7.23-7.34(m，2H)，7.39-7.45(m，2H)，7.54-7.61(m，3H)，8.92(s，1H)，9.04(s，1H)，10.74(s，1H)。
实施例96
2-(2-氰基苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.87(s，2H)，6.69-6.82(m，1H)，6.94-7.10(m，2H)，7.22-7.52(m，5H)，7.62-7.66(m，1H)，7.72-7.76(m，1H)，7.98-8.05(m，1H)，8.54-8.67(m，1H)。
ESI-质谱；370[M++H]
按照上述实施例87所述的方法合成实施例97至103的标题化合物。
实施例97
2-(2-氰基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.87(s，3H)，4.86(s，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(td，J＝7.2Hz，0.8Hz，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.34-7.45(m，6H)，7.65(td，J＝7.8Hz，1.6Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)，7.77-7.81(m，2H)。
ESI-质谱；383[M++H]
实施例98
4-(2-氰基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.85(s，3H)，4.85(s，2H)，6.90-6.94(m，1H)，6.99-7.06(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.33-7.43(m，4H)，7.49-7.52(m，1H)，7.62-7.77(m，5H)。
ESI-质谱；383[M++H]
实施例99
2-(2-氰基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.91(s，3H)，5.21(s，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00-7.08(m，2H)，7.39-7.44(m，2H)，7.64-7.80(m，5H)，7.98-8.01(m，1H)，8.39(ddd，J＝4.8Hz，1.8Hz，0.8Hz，1H)。
ESI-质谱；384[M+4H]
实施例100
nn2-(2-氰基苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.17(s，2H)，7.24-7.33(m，2H)，7.38-7.44(m，3H)，7.46-7.50(m，2H)，7.65-7.69(m，1H)，7.74-7.79(m，3H)，8.19-8.22(m，1H)，8.57(ddd，J＝4.8Hz，1.6Hz，0.8Hz，1H)。
ESI-质谱；354[M++H]
实施例101
2-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-4-(噻吩-3-基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.19(s，2H)，7.28-7.35(m，3H)，7.43(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝5.2Hz，1.6Hz，1H)，7.66-7.79(m，4H)，8.19(dt，J＝8.0Hz，1.0Hz，1H)，8.59-8.61(m，1H)。
实施例102
2-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-4-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.47(s，2H)，7.10(ddd，J＝7.0Hz，4.6Hz，1.0Hz，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.38-7.52(m，2H)，7.64-7.79(m，4H)，7.99-8.01(m，1H)，8.18(dd，J＝8.0Hz，0.8Hz，1H)，8.47-8.49(m，1H)，8.64-8.66(m，1H)。
ESI-质谱；355[M++H]
实施例103
2-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-4-(3-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.22(s，2H)，7.32-7.38(m，2H)，7.44(td，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.70(td，J＝7.4Hz，1.6Hz，1H)，7.74-7.80(m，3H)，7.88(ddd，J＝8.4Hz，2.8Hz，1.2Hz，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，8.50-8.53(m，1H)，8.59(ddd，J＝4.8Hz，1.6Hz，0.8Hz，1H)，8.78-8.82(m，1H)。
ESI-质谱；355[M++H]
按照上述实施例88所述的方法合成实施例104至111的标题化合物。
实施例104
4-(2-氰基苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.15(s，2H)，7.21-7.33(m，2H)，7.36-7.46(m，3H)，7.52-7.57(m，1H)，7.65-7.79(m，5H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，8.54-8.56(m，1H)。
ESI-质谱；354[M++H]
实施例105
2-苯基-6-(2-吡啶基)-4-(噻吩-3-基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.14(s，2H)，7.24-7.28(m，1H)；7.28-7.34(m，3H)，7.42-7.47(m，2H)，7.50(dd，J＝5.2Hz，1.2Hz，1H)，7.52-7.65(m，2H)，7.76(td，J＝7.8Hz，2.0Hz，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，8.59-8.61(m，1H)。
ESI-质谱；335[M++H]
实施例106
2-(2-溴苯基)-6-(2-吡啶基)-4-(噻吩-3-基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.18(brs，2H)，7.24-7.32(m，4H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52-7.54(m，1H)，7.59-7.61(m，1H)，7.69-7.74(m，2H)，8.08(dd，J＝7.8Hz，1.0Hz，1H)，8.59-8.61(m，1H)。
ESI-质谱；415[M++H]
实施例107
4-(2，4-二甲氧基苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.82(s，3H)，3.83(s，3H)，4.96(s，2H)，6.49(dd，J＝8.4Hz，2.8Hz，1H)，6.53(d，J＝2.8Hz，1H)，7.20-7.23(m，3H)，7.36-7.42(m，2H)，7.66-7.67(m，2H)，7.75(td，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，8.18(d，J＝8.4Hz，1H)，8.54(d，J＝4.8Hz，1H)。
ESI-质谱；389[M++H]
实施例108
2-(2-溴苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4-(噻吩-3-基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.92(s，3H)，4.89(s，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14-7.16(m，1H)，7.21-7.29(m，3H)，7.38-7.62(m，3H)，7.62-7.64(m，1H)，7.67-7.70(m，1H)。
实施例109
2-苯基-6-(2-吡啶基)-4-(3-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.16(s，2H)，7.27-7.36(m，3H)，7.45(t，J＝7.8Hz，2H)，7.63-7.66(m，2H)，7.77(td，J＝8.0Hz，1.8Hz，1H)，7.86(ddd，J＝8.2Hz，2.8Hz，1.6Hz，1H)，8.19(dt，J＝8.0Hz，1.0Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.8Hz，1.6Hz，1H)，8.58(ddd，J＝4.8Hz，1.8Hz，0.8Hz，1H)，8.78(d，J＝2.0Hz，1H)。
ESI-质谱；330[M++H]
实施例110
2-(2-溴苯基)-6-(2-吡啶基)-4-(3-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.20(brs，2H)，7.26-7.35(m，2H)，7.43-7.48(m，2H)，7.60-7.76(m，3H)，7.89(ddd，J＝7.8Hz，2.8Hz，1.4Hz，1H)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.8Hz，1.6Hz，1H)，8.59(d，J＝4.8Hz，1H)，8.80(d，J＝2.4Hz，1H)。
ESI-质谱；410[M++H]
实施例111
2-(2-溴苯基)-4-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.19(s，2H)，7.24-7.32(m，2H)，7.41(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.6Hz，1.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.0Hz，0.8Hz，1H)，7.64-7.75(m，5H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，8.55(ddd，J＝5.0Hz，1.8Hz，0.8Hz，1H)。
按照上述实施例89所述的方法合成实施例112至117的标题化合物。
实施例112
2-(2-溴苯基)-4，6-二苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)4.92(s，2H)，7.22-7.27(m，2H)，7.39-7.47(m，8H)，7.62-7.65(m，1H)，7.67-7.70(m，1H)，7.72-7.75(m，2H)。
实施例113
4-(2-溴苯基)-2，6-二苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)4.67(d，J＝15.4Hz，1H)，4.94(d，J＝15.4Hz，1H)，7.21-7.31(m，3H)，7.36-7.46(m，6H)，7.49(dd，J＝8.0Hz，1.6Hz，1H)，7.67-7.71(m，2H)，7.73-7.77(m，2H)。
ESI-质谱；406[M++H]
实施例114
2-(2-溴苯基)-4-(2-溴苯基)-6-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)4.74(d，J＝15.6Hz，1H)，5.44(d，J＝15.6Hz，1H)，6.78-6.82(m，1H)，6.95-6.98(m，1H)，7.12-7.30(m，3H)，7.38-7.53(m，4H)，7.59-7.74(m，3H)，8.54-8.58(m，1H)。
ESI-质谱；486[M++H]
实施例115
4-(2-溴苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.82(s，3H)，4.55-4.82(m，2H)，6.88-6.98(m，1H)，7.04(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.27(m，3H)，7.32-7.41(m，3H)，7.45(td，J＝7.8Hz，1.6Hz，1H)，7.61-7.71(m，3H)，7.76(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)。
ESI-质谱；436[M++H]
实施例116
2-(2-溴苯基)-4-(2，5-二甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.75(s，6H)，3.82(s，3H)，4.70(s，2H)，6.80(dd，J＝9.0Hz，3.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(d，J＝2.8Hz，1H)，7.00(td，J＝7.4Hz，0.4Hz，1H)，7.17-7.20(m，1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.64(dd，J＝4.8Hz，1.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝4.8Hz，1.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)。
实施例117
4-(2，5-二甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.74(s，3H)，3.76(s，3H)，3.81(s，3H)，4.66(s，2H)，6.83(dd，J＝9.0Hz，3.0Hz，1H)，6.86-6.94(m，3H)，7.03(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(t，J＝7.4Hz，1H)，7.32-7.41(m，3H)，7.67-7.71(m，2H)，7.75(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)。
ESI-质谱；418[M++H]
实施例118
2-(2-溴苯基)-6-(2-吡啶基)-4-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
按照上述实施例92所述的方法合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.16(m，1H)，5.25-5.51(m，1H)，7.06-7.09(m，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.37-7.52(m，2H)，7.59-7.74(m，4H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，8.08-8.11(m，1H)，8.46-8.49(m，1H)，8.63-8.66(m，1H)。
ESI-质谱；408[M++H]
实施例119
2-苯基-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
119-1)N-甲氧基羰基-N-苯基甘氨酸
将N-苯基甘氨酸(7.2g)溶于叔丁基甲基醚(120ml)，向其中加入1N的氢氧化钠水溶液(105ml)。将混合物冷却至0℃，在剧烈搅拌下，向其中滴加氯碳酸甲酯(6ml)，然后在室温下搅拌过夜。将有机层除去，将饱和磷酸二氢钠水溶液加至水层中，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，将滤液蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯系统)得到无色结晶状标题化合物(9.1g，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.27(brs，3H)，4.39(m，2H)，7.24-7.39(m，5H)。
119-2)N-甲氧基羰基-N-苯基氨基-2-乙醇
将N-甲氧基羰基-N-苯基甘氨酸(395mg)溶于无水四氢呋喃(50ml)中，冷却至0℃，在氮气氛下，向其中滴加1.0M硼烷-四氢呋喃配合物的四氢呋喃(2.4ml)溶液。在0℃下搅拌2小时后，再滴加1.0M硼烷-四氢呋喃配合物的四氢呋喃(2.4ml)溶液。将该过程重复两次。在0℃下搅拌4小时后，滴加甲醇(40ml)，在相同温度下搅拌2分钟后，将混合物蒸发。向其中加入乙酸乙酯，将反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，将滤液蒸发，得到无色油状的标题化合物(420mg，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.68(brs，3H)，3.76(t，2H)，3.83(dt，2H)，7.15-7.39(m，5H)。
119-3)N-甲氧基羰基-N-苯基-氨基乙醛
将N-甲氧基羰基-N-苯基氨基-2-乙醇(420mg)溶于二甲亚砜(13ml)，向其中加入三乙胺(5ml)，随后冷却至0℃。在剧烈搅拌下，在相同温度下，逐渐向其中加入三氧化硫(500mg)，随后在室温下搅拌过夜。向其中加入水，将反应溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和氢氧化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，将滤液蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯系统)得到褐色油状的标题化合物(191mg，46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.72(s，3H)，4.40(s，2H)，7.24-7.39(m，5H)，9.70(s，1H)。
119-4)N-苯基-2-(N＂-苯基-N＂-甲氧基羰基氨基)乙烷腙酰溴
将N-甲氧基羰基-N-苯基氨基乙醛(500mg)溶于乙醇(20ml)，向其中加入苯肼(280mg)，将混合物在氮气氛下搅拌过夜。将反应溶液蒸发，以残余物的形式得到N-甲氧基羰基-N-苯基氨基乙醛苯腙，按照Tetrahedron52卷，661-668页，1996中描述的方法，从该残余物制得红褐色油状的标题化合物(158mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.75(s，3H)，4.79(s，2H)，6.85(d，2H)，7.22-7.38(m，8H)，7.68(s，1H)。
119-5)(Z)-2′-(N-苯基-N-甲氧基羰基氨基)-2-乙酰基嘧啶苯腙
将N-苯基-2-(N＂-苯基-N＂-甲氧基羰基氨基)乙烷腙酰溴(158mg)溶于二甲苯(10ml)中，向其中加入2-三正丁基甲锡烷基嘧啶(241mg)、四(三苯基膦)钯(25mg)和碘化铜(5mg)，随后在氮气氛下，在110℃下搅拌4小时。在冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，将滤液蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯系统)得到褐色结晶状标题化合物(37mg，23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.73(s，3H)，5.10(s，2H)，7.01-7.11(m，2H)，7.15-7.20(m，2H)，7.25-7.30(m，3H)，7.35-7.39(m，4H)，8.81(d，2H)，13.30(s，1H)。
119-6)(E)-2′-(N-苯基-N-甲氧基羰基氨基)-2-乙酰基吡啶苯腙
在0℃下，将(Z)-2′-(N-苯基-N-甲氧基羰基氨基)-2-乙酰基嘧啶苯腙(5mg)溶于4N盐酸-乙酸乙酯(0.5ml)。在室温下搅拌2分钟后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应溶液。将反应溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，将滤液蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯系统)得到褐色结晶状标题化合物(5mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.74(s，3H)，5.28(s，2H)，6.95(t，1H)，7.06-7.08(m，2H)，7.16-7.21(m，3H)，7.26-7.30(m，3H)，7.41-7.44(m，2H)，8.49(d，2H)，10.45(s，1H)。
119-7)2-苯基-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
将(E)-2′-(N-苯基-N-甲氧基羰基氨基)-2-乙酰基嘧啶苯腙(5mg)溶于乙醇(3ml)，在0℃下，向其中加入乙醇钠(1.1mg)，随后在室温下搅拌1小时。在110℃下加热1分钟后，将其冷却至室温。向其中加入饱和氯化铵水溶液和水，将反应溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在滤除干燥剂后，将滤液蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯系统)得到无色结晶状标题化合物(2mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.12(s，2H)，7.25-7.30(m，2H)，7.32(t，1H)，7.40-7.47(m，4H)，7.51-7.57(m，4H)，8.85(d，2H)。
按照上述实施例85所述的方法合成实施例120至126的标题化合物。
实施例120
2-(2-溴苯基)-4-(4-联苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.20(brs，2H)，7.19-7.75(m，15H)，8.11(d，1H)，8.57-8.59(m，1H)。
实施例121
2-(2-溴苯基)-4-(3-硝基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.23(brs，2H)，7.22-7.35(m，2H)，7.47(td，1H)，7.55(t，1H)，7.60(dd，1H)，7.70-7.78(m，2H)，7.91(dd，1H)，8.08-8.12(m，2H)，8.38(t，1H)，8.60(m，1H)。
ESI-质谱；452[M++H]
实施例122
2-(2-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.12(brs，2H)，7.06-7.11(m，2H)，7.24-7.29(m，1H)，7.30(ddd，1H)，7.41-7.49(m，3H)，7.60(dd，1H)，7.68-7.75(m，2H)，8.10(d，1H)，8.56-8.58(m，1H)。
实施例123
2-(2-溴苯基)-4-(3-甲酰基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.20(brs，2H)，7.18-7.34(m，2H)，7.46(td，1H)，7.57(t，1H)，7.63(dd，1H)，7.56-7.70(m，3H)，7.83(ddd，1H)，8.02(t，1H)，8.11(dt，1H)，8.58-8.59(m，1H)，10.03(s，1H)。
实施例124
2-(2-溴苯基)-4-(3-甲苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.37(s，3H)，5.13(brs，2H)，7.04(t，1H)，7.23-7.33(m，5H)，7.44(td，1H)，7.62(dd，1H)，7.68-7.70(m，1H)，7.73(dd，1H)，8.10(d，1H)，8.56-8.58(m，1H)。
实施例125
2-(2-溴苯基)-4-(4-甲硫基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.50(s，3H)，5.13(brs，2H)，7.26-7.32(m，3H)，7.42-7.47(m，2H)，7.53-7.57(m，1H)，7.63(dd，1H)，7.70-7.76(m，3H)，8.11(d，1H)，8.57-8.60(m，1H)。
实施例126
2-(2-溴苯基)-4-(2-氯吡啶-5-基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.18(brs，2H)，6.99-8.11(m，10H)，8.56-8.60(m，1H)。
实施例127
2-(2-氰基苯基)-4-(3-硝基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
按照上述实施例87所述，由2-(2-溴苯基)-4-(3-硝基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.24(brs，2H)，7.36(ddd，1H)，7.46(td，1H)，7.59(t，1H)，7.69-7.81(m，4H)，7.90(ddd，1H)，8.12(ddd，1H)，8.20(dt，1H)，8.38(t，1H)，8.60(ddd，1H)。
ESI-质谱；399[M++H]
实施例1282-(2-氰基苯基)-4-(3-氨基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
将2-(2-氰基苯基)-4-(3-硝基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮(15mg)溶于甲醇(3ml)，向其中加入10％钯-碳粉末(水合物)(21mg)，将混合物在氢气氛下室温搅拌4小时。滤出钯-碳粉末，将滤液蒸发。将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(己烷-乙酸乙酯系统)得到无色结晶状标题化合物(13mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.72(brs，2H)，5.13(s，2H)，6.58(ddd，1H)，6.82-6.85(m，2H)，7.19(t，1H)，7.32(ddd，1H)，7.40(td，1H)，7.67(td，1H)，7.73-7.78(m，3H)，8.20(dt，1H)，8.58(ddd，1H)。
ESI-质谱；369[M++H]
实施例129
2-(2-氯苯基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮
按照上述实施例119所述的方法合成标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.18(brs，2H)，7.25(tt，1H)，7.28-7.44(m，5H)，7.47-7.51(m，3H)，7.65(dd，1H)，8.84(d，2H)。
ESI-质谱；364[M++H]
以下给出上述实施例的化合物的化学结构式。表中的各个符号相应于在表的标题中所示的结构式中各个取代基的符号。各取代基直接经由表的结构式中所示的具有不带有取代基的末端的单键连接。表中的“Me”是指甲基。
Figure C01815880D01081
Figure C01815880D01082
Figure C01815880D01101
Figure C01815880D01102
Figure C01815880D01111
Figure C01815880D01121
Figure C01815880D01131
Figure C01815880D01132
Figure C01815880D01133
Figure C01815880D01141
Figure C01815880D01142
Figure C01815880D01151
Figure C01815880D01152
Figure C01815880D01153
Figure C01815880D01154
Figure C01815880D01161
Figure C01815880D01162
Figure C01815880D01163
Figure C01815880D01164
Figure C01815880D01171
Figure C01815880D01172
Figure C01815880D01181
Figure C01815880D01191
特别优选的上述实施例的化合物包括：2-(2-溴苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(3-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-苯基-2，3，4，4a-四氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、2-(2-氰基苯基)-4-苯基-2，3-二氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、2-(2-碘苯基)-4-(3-吡啶基)-2，3，4，4a-四氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、2-(2-氰基苯基)-4-(3-吡啶基)-2，3-二氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、4-(4-甲氧基苄基)-6-苯基-2-(2-甲苯基)-3(2H)-哒嗪酮、2，6-二苯基-4-(α-羟基-2-吡啶甲基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-(4-吗啉基乙基氨基羰基)-6-苯基-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-2H-哒嗪并[4，5-b]苯并呋喃-3-酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(3-溴-6-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-碘苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮、4-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-苯基-6-(3-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、4，6-二苯基-2-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、4-(2-甲氧基苯基)-2-(2-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、4-(2-氰基苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(3-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、4-(2-溴苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-甲氧基苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、4-苯基-2-(2-硝基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氟苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(4-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-羟基苯基)-4-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、4-(2-羟基苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、4-(2-羟基苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(3-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-二甲基氨基乙氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-[3-(2-吡啶甲氧基苯基)]-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-苯基-6-(2-吡啶基)-4-(2-三氟甲基磺酰氧基苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-(3-溴-6-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、4-(2-溴苯基)-2-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-9-氟-4-苯基-2，3，4，4a-四氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、2-(2-氰基苯基)-4-(3-吡啶基)-2，3，4，4a-四氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、2-(2-溴苯基)-4-(3-吡啶基)-2，3，4，4a-四氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-9-氟-5-羟基-4-苯基-2，3-二氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、2-(2-氰基苯基)-9-氟-4-苯基-2，3-二氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、2-苯基-6-(2-吡啶基)-4-(2-三氟甲基磺酰氧基苯基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(3-吡啶基)-2，3-二氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、2-(2-碘苯基)-4-(3-吡啶基)-2，3-二氢-5H-(1)苯并吡喃并[4，3-c]哒嗪-3-酮、2-苯基-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、4-(2-溴苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氯苯基)-4-(4-吗啉基乙基氨基羰基)-6-苯基-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(3-甲苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(4-甲磺酰基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(4-联苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-萘基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(3，4-二氯苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-吡啶基)-4-(2-吡啶基)-6-(2-甲氧基苯基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(3-甲酰基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(噻吩-3-基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(3-吡啶基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(3-吡啶基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-甲氧基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、4-甲基-2，4，6-三苯基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-甲基-4，6-二苯基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(3-吡啶-1-氧化物)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基吡啶-5-基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基吡啶-3-基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基吡啶-5-基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基吡啶-3-基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-苯基-6-(2-吡嗪基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-苯基-6-(噻唑-2-基)-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-氰基苯基)-4-甲基-4，6-二苯基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-羟基苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-6-(2-羟基苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(2，5-二羟基苯基)-6-(2-羟基苯基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、4-(2，5-二羟基苯基)-6-(2-羟基苯基)-2-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、4-(2-氰基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-4-(噻吩-3-基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-4-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-4-(3-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、4-(2-氰基苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-苯基-6-(2-吡啶基)-4-(噻吩-3-基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-吡啶基)-4-(噻吩-3-基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、4-(2，4-二甲氧基苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4-(噻吩-3-基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-苯基-6-(2-吡啶基)-4-(3-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-吡啶基)-4-(3-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4，6-二苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、4-(2-溴苯基)-2，6-二苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-溴苯基)-6-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、4-(2-溴苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(2，5-二甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、4-(2，5-二甲氧基苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-2-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-6-(2-吡啶基)-4-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-苯基-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(4-联苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(3-硝基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(3-甲酰基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(3-甲苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(4-甲硫基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-溴苯基)-4-(2-氯吡啶-5-基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-4-(3-硝基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮、2-(2-氰基苯基)-4-(3-氨基苯基)-6-(2-吡啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮和2-(2-氯苯基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3(2H)-酮。
试验实施例1
对AMPA诱导的神经细胞内钙流入的抑制作用
采用大鼠胚胎的大脑皮质神经细胞初级培养系统来研究本发明化合物对AMPA诱导的神经细胞内钙流入的抑制作用。
培养条件：
从妊娠18天的大鼠脑中切下大脑皮质，用胰蛋白酶和DNase处理以分散细胞。通过含10％血清的MEM使细胞浮动，在培养瓶中播种并使星形胶质细胞增殖。将星形胶质细胞通过胰蛋白酶重新分散并播种于96-孔板中。培养1周后，确认星形胶质细胞已覆盖了所有的底部，然后，将通过上述方法分散的大脑皮质的神经细胞在其上播种。培养24小时后，改变培养基，再培养一周，此后，将培养基变成包含1μM MK-801的培养基。使用培养时间在8-10天以上的神经细胞。
试验方法：
采用Fura2-AM测量钙向细胞内的流入，Fura2-AM是一种钙敏感型荧光染料。将细胞在包含Fura2-AM的培养基中处理1小时，使Fura2-AM掺入细胞中，换成含1μM MK-801的台罗德氏溶液并用2μM的AMPA进行刺激。在340/380nm的激发波长下测定荧光强度的变化，由此来测定流入细胞内的钙的量的变化。采用将AMPA加至不含化合物的台罗德氏溶液所引发的反应作为对照来评价被测试化合物的效果。对照化合物使用GYKI52466(Le Peillet等，Brain Res.，571，115，1992)。结果：
本发明的化合物(I)显著抑制了由AMPA诱导的神经细胞内的钙流入(表1)。GYKI52466的IC50值是9.02μM。
表1
 
实施例号IC<sub>50</sub>(μM) 实施例号IC<sub>50</sub>(μM) 实施例号IC<sub>50</sub>(μM)
1                 0.1 42                0.1 91             0.3
2                 0.1 43                0.1 92             0.1
3                 0.2 44                0.2 93             0.03
4                 0.06 45                0.2 94             0.9
5                 6.7 46                0.3 95             0.05
6                 0.1 47                0.2 96             0.6
7                 0.2 48                0.1 97             0.7
8                 0.1 49                0.07 98             0.4
9                 0.02 50                0.1 99             0.07
11                9.9 51                0.8 100            0.05
12                3.9 52                0.2 101            0.1
13                0.3 53                0.5 102            0.1
14                0.2 54                0.1 103            0.1
15                0.2 55                0.8 104            0.5
16                0.7 56                0.2 105            0.2
17                0.2 57                0.2 106            0.1
18                0.1 58                0.4 107            0.3
19                0.06 59                0.6 1.08           4.0
20                0.1 60                0.2 109            0.3
21                0.5 61                0.3 110            0.1
22                2.7 62                4.0 111            0.4
23                0.1 63                0.3 112            0.3
24                0.06 64                0.7 113            7.1
25                0.2 70                0.8 115            7.2
26                0.3 73                1.1 118            0.03
27                0.04 74                0.9 119            4.3
28                0.1 75                0.7 121            0.4
29                0.1 76                6.2 122            0.2
30                0.2 79                7.2 123            0.3
31                0.9 80A               7.1 124            0.2
32                0.1 80B               0.2 125            0.6
33                0.07 81B               0.7 127            0.4
34                0.3 82                1.2 128            0.1
35                3.0 83                0.6 129            3.0
36                4.6 85                0.2
37                0.1 86                0.1
38                0.4 87                0.05
39                0.05 88                0.1
40                0.1 89                5.0
41                0.03 90                0.9
试验实施例2
抗AMPA诱发的惊厥的作用
将测试化合物悬浮于0.5％的甲基纤维素溶液或芝麻油中并将其口服给予(25mg/kg)ddy种的雄性小鼠。在口服给药30分钟或1小时后，将AMPA连续注射(2nmol/5μl/分钟/小鼠)到侧脑室内以诱发惊厥。通过连续注射AMPA使惊厥发生所需时间的延长来判断效果。
结果：
本发明的化合物(I)显示了极佳的抗惊厥作用。例如，实施例9、29、45、59、88、97、100、102和103的化合物可显著抑制由AMPA诱导的惊厥。
试验实施例3
大脑中动脉闭塞模型
通过下述试验证实本发明化合物在脑血管事件急性期治疗中的有用性。即，从雄性Sprange Dawley大鼠的颈外动脉，穿过颈内动脉，在距离颈内动脉分叉17mm处插入4-0规格的尼龙缝合线阻断大脑中动脉的脑血流来制备脑梗塞模型，所述缝合线的边缘通过烧灼断裂(ZeaLonga等，Stroke20：84-91，1989)。脑梗塞的大小通过制备厚度为2mm的脑横切片并通过TTC染色法测量未被染色部分的面积来评价。在该模型中，通过比较溶剂处理组与受试物质处理组之间梗塞的大小来确认受试物质的作用。
结果证实，本发明的化合物(I)显示出极佳的作为脑血管事件急性期治疗剂的效果。
试验实施例4
抗去氧麻黄碱的作用
将(S)-(+)-N，α-二甲基苯乙胺(以下称为“去氧麻黄碱”)以腹膜内注射的方式给药于已给予受试化合物的大鼠或小鼠，然后用主动运动测量装置(SCANET SV-10；由TOYO Sangyo Co.，Ltd.生产)测量主动运动量。用对去氧麻黄碱引起的运动增强作用的抑制作为指标来评价作为精神分裂症治疗剂的活性(K.E.Vanover，Psychopharmacology136：123-131，1998)。与溶剂给药组相比较，通过对运动增强量的抑制作用来证实受试物质的作用。
结果证实，本发明的化合物(I)显示出优异的抗去氧麻黄碱的作用。
试验实施例5
丘脑间切断诱发的强直模型
通过在大鼠的上丘脑与下丘脑间的电凝固来制备其四肢的肌强直被引发的动物模型。根据对当该模型中的后肢前后运动时产生的肌肉放电增加的抑制作用来评价肌肉松弛作用。通过给药受试物质前后肌肉放电量的变化证实受试物质的作用。
本发明的化合物(I)显示出优异的肌肉松弛作用。
试验实施例6
明暗实验
将小鼠置于一个暗箱中，所述暗箱由两个明箱和暗箱组成，它们通过通道相连，然后记录以下与小鼠行为有关的项目5分钟。
1.停留在明箱和暗箱中的时间。
2.小鼠在明箱和暗箱间来回的次数。
3.小鼠明箱入口处为止的次数。
通过与溶剂给药组相比，停留在明箱中的时间延长、小鼠在明箱与暗箱间来回的次数增加以及小鼠到达明箱入口处为止的次数增加来检测受试化合物的抗焦虑作用(Hascoet M.，Bourin M.，Pharm.Biochem.Behav.60：645-653，1998)。
本发明的化合物(I)显示出优异的抗焦虑作用。
试验实施例7
6-OHDA-诱导的帕金森氏病的单侧帕金森氏病的大鼠模型
将10mg/kg的L-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)(每天两次)经腹膜内每天给药于大鼠，所述大鼠已通过向前脑内侧束内注射6-羟基多巴胺(6-OHDA)破坏了一侧的黑质。引起向完整侧对侧的旋转运动的增加(C.Marin等，Synapse36(4)：267-274，2000)。在将溶剂或受试化合物给药于大鼠后，研究对引起的旋转运动的影响。
作为测试样品的本发明化合物(I)延迟了给药L-DOPA后达到最大旋转响应的时间，并使显示最大旋转数一半或更多的旋转的时间增加。
试验实施例8
乙酸扭体模型
通过向小鼠腹部内注射0.6％乙酸的生理盐水溶液引起使小鼠下半身的扭曲、腹部凹陷、后腿伸展的剧痛条件。在给药受试化合物和溶剂后，将乙酸的生理盐水溶液注射到腹部内，通过比较在观察时间(在给药乙酸后5至15分钟)内在给药后出现的这些异常动作的次数来评价止痛作用(Basic Pharmacology Experiment，Kazuhiko Kubota编，45-47页，Nankoh-do)。
结果证实，本发明的化合物(I)可显著减少异常动作的次数，具有优异的止痛作用。
试验实施例9
顺铂引起的呕吐模型
在雪貂中埋藏静脉导管，然后使大鼠手术后恢复。然后，通过注射10mg/kg的顺二氨二氯合铂(顺铂)来刺激呕吐反应(A.Fink-Jensen等，Neuroscience Letters137：173-177，1992)。将顺铂(10mg/kg)注射到用受试化合物或溶剂处理过的雪貂体内，然后，将雪貂置于观察笼中，测量在240分钟的观察期内腹部规律收缩的次数(定义为呕吐)和直至出现呕吐的时间(潜伏时间)。
结果证实，本发明的化合物(I)可显著延长潜伏时间并减少呕吐次数。
试验实施例10
实验性自体免疫脑脊髓炎模型
将来自Charles River，Kent UK的雌性Lewis大鼠(205±10g)成对地在环境控制条件(6:00a.m.-6:00p.m.亮/暗循环；22-24℃；45-55％湿度)下饲养，可随意接近食物和水。实验组由9-12只大鼠组成。将大鼠用20-50μl包含50μg豚鼠髓磷脂碱蛋白(MBP；最终浓度2mg/ml)的接种物进行免疫，该接种物在Freund完全佐剂(CFA；Sigma，UK)中乳化，所述佐剂包含肺结核分支杆菌H37Ra(最终浓度5.5mg/ml；DifcoLaboratories，UK)。将动物称重并且每天进行监测，临床疾病的评分为：(0)无临床体征；(1)尾软弱无力并且体重减轻；(2)后肢肌张力减退并且体重进一步减轻；(3)整个后肢麻痹；(4)半身不遂和(5)死亡。此外，对显示在尾部末梢一半处丧失肌张力的动物(评分＝0.5)、一侧后肢麻痹的动物(评分＝2.5)或整个后肢麻痹且前肢虚弱的动物(评分＝3.5)给予中间分数。在化合物给药期间(免疫后10-16天；dpi)，在注射赋形剂或化合物15小时后评价动物，以避免治疗对疾病评分的任何急性效果。用手持Polytron均化器(PT1200；2分钟)将化合物溶解/悬浮于0.5％甲基纤维素中。用甲基纤维素赋形剂(2.5ml/kg)或化合物以5、10和20mg/kg的剂量口服给药。
结论：
本发明的化合物可改善实验性自体免疫脑脊髓炎。本发明的化合物(I)显示出优于赋形剂给药组的效果。

Claims (18)

1.下式所示的化合物、其盐或其水合物
Figure C01815880C00021
式中，
Z表示C；
Q表示O；
X2和X3表示单键；
X1表示单键、-CONH-CH2-CH2-或C1-6亚烷基，
A1表示吡啶基、吗啉代或任选地被一个或多个选自羟基、氰基、卤原子和C1-C6烷氧基的取代基取代的苯基，所述C1-C6烷氧基本身任选地被羟基、吡啶基或N，N-二-C1-C6烷基氨基取代，
A2表示噻吩基、萘基、任选地被氰基取代的吡啶基或任选地被一个或多个选自氰基、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、硝基、苯基和甲酰基的取代基取代的苯基，
A3表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基或任选地被羟基或C1-C6烷氧基取代的苯基，
R1和R2相互结合以使CR2-ZR1形成由C＝C表示的碳碳双键，
R3表示氢原子，条件是，在上述定义中，排除下述情形(1)-(5)的化合物：
(1)其中，R3是氢原子；X1是-CH2CH2-；A1是对氯苯基；A2是对溴苯基；且A3是苯基、对甲苯基或对甲氧基苯基，
(2)其中，R3是氢原子；X1、X2和X3均是单键；且A1、A2和A3均是苯基，
(3)其中，R3是氢原子；X1、X2和X3均是单键；A1和A2均是苯基；且A3是对甲苯基或对甲氧基苯基，
(4)其中，R3是氢原子；X1、X3和X3均是单键；A2和A3均是苯基；且A1是对甲氧基苯基、N-哌嗪基、N-哌啶基或N-吗啉基，
(5)其中，R3是氢原子；X1、X2和X3均是单键；A1是2，4，6-三甲基苯基；A2是苯基；且A3是3，4-二氯苯基。
2.根据权利要求1的化合物、其盐或其水合物，其中，X1表示单键、-CH2-、-CONH-CH2-CH2-或-CH2CH2-。
3.根据权利要求1的化合物、其盐或其水合物，其中，X1、X2和X3均表示单键。
4.根据权利要求1的化合物、其盐或其水合物，其中，在A1、A2和/或A3上的取代基的结合位置为A1、A2和/或A3上分别与X1、X2和X3结合的碳原子的α位。
5.根据权利要求1的化合物、其盐或其水合物，其是选自下述的任一种化合物：
2-(2-溴苯基)-4-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-氰基苯基)-4-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-溴苯基)-6-(2-甲氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
4-(4-甲氧基苄基)-6-苯基-2-(2-甲苯基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-氰基苯基)-4-(4-吗啉基乙基氨基羰基)-6-苯基-3(2H)-哒嗪酮、
4-(2-氰基苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-溴苯基)-6-(2-羟基苯基)-4-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
4-(2-羟基苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-溴苯基)-4-[3-(2-吡啶甲氧基苯基)]-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-氰基苯基)-4-(2-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-氰基苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-氰基苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-氰基苯基)-4-(3-溴-6-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-氰基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-氰基苯基)-4-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
4-(2-溴苯基)-2-(2-氰基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-溴苯基)-4-(2-羟基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-溴苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-溴苯基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-苯基-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
4-(2-溴苯基)-2-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-溴苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-氯苯基)-4-(4-吗啉基乙基氨基羰基)-6-苯基-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(3-甲苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(4-甲磺酰基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(4-联苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-萘基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(3，4-二氯苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-氰基苯基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-吡啶基)-4-(2-吡啶基)-6-(2-甲氧基苯基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(3-甲酰基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(噻吩-3-基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(3-吡啶基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(3-吡啶基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-氰基吡啶-5-基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-氰基吡啶-3-基)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-氰基吡啶-5-基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-氰基吡啶-3-基)-4-苯基-6-(2-嘧啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-氰基苯基)-4-苯基-6-(2-吡嗪基)-3(2H)-哒嗪酮和
2-(2-氰基苯基)-4-苯基-6-(噻唑-2-基)-3(2H)-哒嗪酮。
6、选自下列的化合物、其盐或其水合物：
2-(2-溴苯基)-4-(2-二甲基氨基乙氧基苯基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(2-溴苯基)-6-(2-二甲基氨基乙氧基苯基)-4-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-苯基-6-(2-吡啶基)-4-(2-三氟甲基磺酰氧基苯基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-(3-吡啶基)-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮、
2-(3-吡啶-1-氧化物)-4-苯基-6-(2-吡啶基)-3(2H)-哒嗪酮。
7.一种药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1-6任意一项所述的化合物、其盐或其水合物。
8.权利要求1-6任意一项所述的化合物、其盐或其水合物在制备用于治疗或预防有AMPA受体或红藻氨酸受体参与的疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8的用途，其中所述的疾病是急性神经变性疾病。
10.根据权利要求8的用途，其中所述的疾病是急性期脑血管疾病、头损伤、脊髓损伤、由缺氧引起的神经病或由低血糖引起的神经病。
11.根据权利要求8的用途，其中所述的疾病是慢性神经变性疾病。
12.根据权利要求8的用途，其中所述疾病是早老性痴呆、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化或脊髓小脑退化。
13.根据权利要求8的用途，其中所述疾病是癫痫症、肝性脑病、外周神经病、帕金森氏综合症、痉挛状态、疼痛、神经痛、精神分裂症、焦虑症、药物滥用、恶心、呕吐、排尿困难、青光眼引起的视觉异常、由抗生素引起的听觉倒错或食物中毒。
14.根据权利要求8的用途，其中所述疾病是传染性脑脊髓炎、脑血管性痴呆或由脑脊髓性脑膜炎引起的痴呆或神经官能症。
15.根据权利要求14的用途，其中的传染性脑脊髓炎是HIV脑脊髓炎。
16.根据权利要求8的用途，其中的疾病是脱髓鞘病。
17.根据权利要求16的用途，其中的脱髓鞘病是脑炎、急性播散性脑脊髓炎、多发性硬化、急性脱髓鞘性多神经病、格林巴利综合征、慢性炎性脱髓鞘性多神经病、原发性胼胝体变性、中心性脑桥髓鞘破坏、视神经脊髓炎、德维克病、巴娄氏病、HIV脊髓病、T细胞白血病病毒相关性脊髓病、进行性多灶性白质脑病或继发性脱髓鞘性疾病。
18.根据权利要求17的用途，其中的继发性脱髓鞘性疾病是中枢神经系统红斑狼疮、结节性多动脉炎、斯耶格伦氏综合征、肉样瘤病或孤立性脑脉管炎。
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6869954B2 (en) * 2001-09-26 2005-03-22 Kowa Co., Ltd. Water-soluble phenylpyridazine compounds and compositions containing the same
US6861428B2 (en) * 2001-09-26 2005-03-01 Kowa Co., Ltd. Water-soluble phenylpyridazine compounds and compositions containing the same
US7309701B2 (en) 2002-11-19 2007-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
US7462613B2 (en) 2002-11-19 2008-12-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyridazinone derivatives as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
FR2847253B1 (fr) * 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US20060270709A1 (en) * 2005-04-04 2006-11-30 Eisai Co. Ltd. Dihydropyridine compounds and compositions for headaches
CA2608116A1 (en) 2005-05-10 2006-11-16 Intermune, Inc. Method of modulating stress-activated protein kinase system
WO2007058392A1 (ja) * 2005-11-21 2007-05-24 Japan Tobacco Inc. ヘテロ環化合物およびその医薬用途
RU2416609C2 (ru) 2005-12-07 2011-04-20 Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед Соединение пиридазина и его применение
WO2008093495A1 (ja) * 2007-01-29 2008-08-07 Kowa Co., Ltd. 多発性硬化症治療剤
JP2010520154A (ja) * 2007-03-05 2010-06-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 神経変性疾患のためのａｍｐａレセプターアンタゴニストおよびｎｍｄａレセプターアンタゴニスト
EP2148673A1 (en) * 2007-04-26 2010-02-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cinnamide compounds for dementia
ES2567283T3 (es) 2008-06-03 2016-04-21 Intermune, Inc. Compuestos y métodos para tratar trastornos inflamatorios y fibróticos
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US10059671B2 (en) 2013-02-04 2018-08-28 Prexton Therapeutics Sa Positive allosteric modulators of mGluR3
US8877766B2 (en) * 2013-02-15 2014-11-04 Peter F. Kador Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
WO2016051799A1 (ja) * 2014-10-01 2016-04-07 学校法人同志社 ２－アミノヒドロキノン誘導体及びタウ凝集阻害剤
CN106146404B (zh) * 2015-04-15 2020-03-20 江苏恩华药业股份有限公司 哒嗪酮类衍生物及其应用
MY185971A (en) * 2015-11-13 2021-06-14 Eisai R&D Man Co Ltd Pyranodipyridine compound
KR20190009369A (ko) 2016-05-25 2019-01-28 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 3-옥소-2,6-디페닐-2,3-디히드로피리다진-4-카르복스아미드
JOP20190193A1 (ar) 2017-02-09 2019-08-08 Bayer Pharma AG ممركبات 2-أريل غير متجانس-3-أكسو-2، 3-ثنائي هيدرو بيريدازين-4-كربوكساميد لمعالجة السرطان
JPWO2018207715A1 (ja) * 2017-05-09 2020-03-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ピラノジピリジン化合物の結晶
EP3713922A1 (en) 2017-11-21 2020-09-30 Bayer Aktiengesellschaft Sulphur substituted 3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
EP3713931B1 (en) 2017-11-21 2025-03-05 Deutsches Krebsforschungszentrum 3-oxo-6-heteroaryl-2-phenyl-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
JP7476100B2 (ja) * 2018-07-19 2024-04-30 住友ファーマ株式会社 ピリダジノン誘導体

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3014034A (en) * 1959-01-22 1961-12-19 Ciba Pharm Prod Inc 1, 3-diaryl, 5-amino-pyridazinones
US3018034A (en) * 1959-11-17 1962-01-23 Gen Applied Science Lab Inc Propulsion device for vertical takeoff aircraft
IL29949A (en) * 1967-05-19 1971-08-25 Seperic Diphenyl-pyridazones and process for preparing same
DE4134467A1 (de) * 1991-10-18 1993-04-22 Thomae Gmbh Dr K Heterobiarylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE69131268T2 (de) * 1990-09-21 1999-12-30 Rohm And Haas Co., Philadelphia Dihydropyridazinone und Pyridazinone als Fungizide
GB9206266D0 (en) * 1992-03-23 1992-05-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5356902A (en) * 1992-11-06 1994-10-18 Eli Lilly And Company Decahydroisoquinoline compounds as excitatory amino acid receptor antagonists
AU691673B2 (en) * 1994-11-14 1998-05-21 Dow Agrosciences Llc Pyridazinones and their use as fungicides
DE19643037A1 (de) * 1996-10-18 1998-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
IL123340A0 (en) * 1997-02-20 1998-09-24 Sumitomo Chemical Co Pyridazin-3-one derivatives and their use
TWI241295B (en) * 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
CA2340230C (en) * 1998-08-14 2008-03-11 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Pyridazinone derivatives having cell adhesion inhibiting activity
JP2000119257A (ja) * 1998-08-14 2000-04-25 Nippon Nohyaku Co Ltd ピリダジノン誘導体
JP2000247959A (ja) * 1999-02-26 2000-09-12 Kowa Co ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
KR100344790B1 (ko) * 1999-10-07 2002-07-19 엘지전자주식회사 마이크로 기계구조를 이용한 주파수 가변 초고주파 필터

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