CN100439336C

CN100439336C - 制备环状苯甲脒衍生物的方法

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Publication number: CN100439336C
Application number: CNB2004800105008A
Authority: CN
Inventors: 下村直之; 佐生学; 栢野明生; 吉泽一洋; 辻井昌彦; 黑田浩史; 布留川健
Original assignee: Sanitary Material R&d Management Co ltd
Current assignee: R&amp D Management Co Ltd
Priority date: 2003-02-19
Filing date: 2004-02-10
Publication date: 2008-12-03
Anticipated expiration: 2024-02-10
Also published as: JPWO2004078721A1; EP1602646A1; JP4549970B2; AU2004218187C1; EP2444393A1; CA2515715A1; TWI305774B; TW200500340A; KR20050104376A; US7375236B2; WO2004078721A1; AU2004218187A1; EP1602646A4; US20060058370A1; HK1091494A1; AU2004218187B2; IL170175A; CN1777583A; CA2515715C

Abstract

制备氟化环状苯甲脒衍生物(A)或其盐的方法，特征在于包括特定的新化合物与氨或二酰亚胺反应的步骤；制备吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)或其盐的方法，特征在于包括特定的新化合物与吗啉反应、将反应产物与卤化剂反应并将合成的产物的脱缩酮反应；制备环状苯甲脒衍生物(C)或其盐的方法，特征在于包括在有醚或烃存在的情况下，将化合物(A)或其盐与化合物(B)或其盐的偶合的步骤；环状苯甲脒衍生物(C)或其盐重结晶的方法，特征在于包括将化合物(C)或其盐溶解在包括醇和水的混合溶剂或包括醚和水的混合溶剂中的步骤，并加水至析出化合物(C)或其盐的晶体。

Description

制备环状苯甲脒衍生物的方法

技术领域

本发明涉及制备环状苯甲脒衍生物的方法、其重结晶方法、其中间产物以及制备中间产物的方法。

背景技术

抗血栓方法之一为抑制凝血酶的酶活性。最近，对凝血酶受体有拮抗效应的化合物预期在治疗和预防凝血酶相关疾病发挥优良的效果，如血栓、脉管再狭窄、深部静脉血栓形成、肺栓塞、脑梗死、心脏疾病、弥漫性血管内凝血综合征、高血压、炎症、风湿病、哮喘、血管球性肾炎、骨质疏松症、神经疾病及恶性肿瘤等等。因此，需要满足如药理学活性、对凝血酶受体的特异性、安全性、剂量和口服有用性条件的凝血酶受体拮抗剂。

本发明人已经发现2-亚氨基吡咯烷衍生物及其盐有优良的凝血酶受体抑制活性，并作为凝血酶受体拮抗剂使用(专利文献1：WO02/085855)。在专利文献1公开的2-亚氨基吡咯烷衍生物及其盐中，式(XIII)表示的1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉代-苯基)-2-(5，6-二乙氧基-7-氟-1-亚氨基-1，3-二氢-2-异吲哚-2-基)-乙酮(在下文中称作“环状苯甲脒衍生物(C)”)或其盐的制备方法描述在专利文献1中。

更具体而言，在作为溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)存在的情况下，制备所述环状的苯甲脒衍生物(C)的方法的实例，专利文献1公开了将下式表示的5，6-二乙氧基-7-氟-3H-异吲哚-1-基胺：

或5，6-二乙氧基-7-氟-1，2-二氢异吲哚1-基亚胺

(在下文中，称为“氟化环状苯甲脒衍生物(A)”)，

与下式表示的2-溴-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉代苯基)乙酮

(在下文中，称为吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B))偶合的方法。

氟化环状苯甲脒衍生物的制备方法描述如下，将下式表示的4，5-二乙氧基-3-氟邻苯二甲腈溶解在乙酸乙酯-乙醇-甲醇中，并加入氧化铂。

然而，该方法的目的化合物的收率低，导致很多的副产物的形成，而且由于产品不稳定需要反应后马上精制。此外，因为产品对铂催化剂有高吸附性，即使在过滤催化剂后，进行避免残留铂催化剂危险的引燃处理是必要的，从而提出复杂的精制的问题。专利文献1使用已知的化合物1，2-二乙氧基-3-氟苯作为原料化合物制备氟化环状苯甲脒衍生物(A)，但其低总收率是个问题。

因此，希望有高总收率、反应步骤简便而且即使工业规模生产也能应用的氟化环状苯甲脒衍生物(A)或其盐的制备方法。

专利文献1公开了使用2-叔丁基苯作为原料化合物制备上述吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)的方法。然而，该方法存在问题如：因为在反应过程中使用硝基化合物，包括确保安全性的操作的必要性；需要使用昂贵的试剂如2-溴乙醚；而且总收率低。

因此，需要经济的而且对工业上有利的制备吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)或其盐的方法，其有简单的反应过程而且产生高总收率。

此外，氟化环状苯甲脒衍生物(A)或其盐与吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)偶合得到环状苯甲脒衍生物(C)或其盐的反应也有复杂的精制过程的问题。

因此，需要综合的工业上有利的制备环状苯甲脒衍生物(C)或其盐的方法，包括合成原料化合物如上述化合物(A)和化合物(B)的方法。

发明内容

更具体而言，本发明的最终目的是提供制备环状苯甲脒衍生物(C)或其盐的有效方法。因此，最初目的是提供制备作为合成环状苯甲脒衍生物(C)原料的氟化环状苯甲脒衍生物(A)或其盐、吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)或其盐的有效方法以及提供它们的前体。另一个目的是提供氟化环状苯甲脒衍生物(A)或其盐与吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)或其盐偶合的有效方法，以及将环状苯甲脒衍生物(C)或其盐重结晶的有效方法。

本发明人为解决上述课题进行了广泛研究，用式(I)表示的新化合物(I)作为合成原料，成功地合成了氟化环状苯甲脒衍生物(A)或其盐并且操作简便收率好。

(其中X表示离去基团)。

此外，使用式(IX)表示的新化合物

(其中，两个R²各表示碳原子数1至4的烷基，并且两个R²可以互相结合形成以-(CH₂)_n-(其中n表示2至4的整数)表示的环状基团；Hal’”表示卤素原子)作为合成的原料，本发明人通过简便的步骤成功合成了吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)或其盐。

此外，本发明人发现，当醚(优选地为四氢呋喃(THF))或烃，在环状苯甲脒衍生物(A)或其盐与吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)或其盐偶合反应中作为反应溶剂，可以容易地将目的产物环状苯甲脒衍生物(C)或其盐结晶并将目的化合物轻易方便地精制。

另外，本发明人发现通过将环状苯甲脒衍生物(C)在低温下容易溶解并容易重结晶，通过溶解在由醇和水或醚和水制备的混合溶剂中，并加水使结晶析出，从而完成本发明。

更具体而言，本发明和涉及下述方面：

[1]以式(II)表示的氟化环状苯甲脒衍生物(A)(其中Et表示乙基)或其盐的制备方法，

其中所述的方法包括式(I)表示的化合物

(其中，X表示离去基团)和氨或二酰亚胺反应的步骤；

[2][1]的方法，包括以式(I)表示的化合物，其中X是-OSO₂R¹(其中，R¹表示C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_6-10芳基或卤代C_6-10芳基)与氨反应的步骤；

[3][1]的方法，包括步骤：

(a)式(I)表示的化合物，其中X是-OSO₂R¹(其中，R¹表示C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_6-10芳基或卤代C_6-10芳基)，与邻苯二甲酰亚胺或琥珀酰亚胺或其金属盐反应，以及

(b)将步骤(a)中得到的化合物，转化为胺衍生物；

[4][1]的方法，包括其中X表示卤素原子式(I)表示的化合物，与氨反应的步骤；

[5][1]的方法，包括步骤：

(a)式(I)表示的化合物，其中X卤素原子，与邻苯二甲酰亚胺或琥珀酰亚胺或其金属盐反应，以及

(b)将步骤(a)中得到的化合物转化为胺衍生物。

[6][2]或[3]的方法，其中式(I’)表示的化合物

(其中，R¹表示C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_6-10芳基或卤代C_6-10芳基)通过式(III)表示的化合物

(其中，Et表示乙基)与R¹SO₂Y或(R¹SO₂)₂O(其中，R¹表示C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_6-10芳基或卤代C_6-10芳基，Y表示卤素原子)反应得到的；

[7][4]或[5]的方法，其中式(I”)表示的化合物

(其中，Hal表示卤素原子)是通过式(III)表示的化合物

(其中，Et表示乙基)与卤化试剂反应得到的；

[8][4]或[5]的方法，其中式(I”)表示的化合物

(其中，Hal表示卤素原子)，是通过式(IV)表示的化合物

(其中，Et表示乙基)，与卤化试剂反应得到的；

[9][6]或[7]的方法，其中式(III)表示的化合物是通过包括下列(1)至(3)的步骤得到的：

(1)式(V)表示的化合物，

(其中，Hal表示卤素原子)与氰化试剂反应得到式(VI)表示的化合物；

(2)通过式(VI)表示的化合物的甲酰化反应得到式(VII)表示的化合物；以及

(3)还原式(VII)表示的化合物，得到式(III)表示的化合物

(其中，Et表示乙基)；

[10][4]或[5]的方法，其中式(I”)表示的化合物

(其中，Hal表示卤素原子)是通过包括如下所述(1’)至(3’)的步骤得到的：

(1’)式(V)表示的化合物

(2’)通过式(VI)表示的化合物的甲基化反应，得到式(IV)表示的化合物；

(3’)式(IV)表示的化合物与卤化试剂反应得到式(I”)表示的化合物(其中Et表示乙基)。

[11]式(VIII)表示的吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)(其中，Hal”表示卤素原子)或其盐的制备方法，

其中所述的方法包括下列(1”)至(3”)的步骤：

(1”)式(IX)表示的化合物

(其中，两个R²各表示C_1-4烷基，两个R²能互相结合形成以-(CH₂)_n-(其中，n表示2至4的整数)表示的环状基团；Hal’”表示卤素原子)与吗啉反应得到式(X)表示的化合物

(其中，R²表示与式(IX)中相同的基团)；

(2”)式(X)表示的化合物与卤化试剂反应得到式(XI)表示的化合物

(其中，R²表示与式(IX)中相同的基团，Hal”表示卤素原子)；

(3”)式(XI)表示的化合物进行脱缩酮反应得到式(VIII)表示的吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)(上述式中，Me表示甲基)；

[12][11]的方法，其中式(IX)表示的化合物

(其中，两个R²各表示C_1-4烷基，两个R²能互相结合形成以-(CH₂)_n-(其中，n表示2至4的整数以及Me表示甲基)表示的环状基团；Hal’”表示卤原子)是通过下列步骤得到的：式(XII)表示的化合物

(Hal’”表示卤素原子)，通过与R²OH、HC(OR²)₃(其中R²表示C_1-4烷基)或HO-(CH₂)_n-OH(其中，n表示2至4的整数)反应缩酮化；以及式(XII)表示的化合物的羟基甲氧基化；

[13]制备环状苯甲脒衍生物(C)的方法，其中所述的方法包括式(II)表示的氟化环状苯甲脒衍生物(A)或其盐，

与式(VIII)表示的吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)(其中，Hal”表示卤素原子)或其盐反应，

在有至少一种选自醚和烃的溶剂参与的情况下得到式(XIII)表示的化合物或其盐

(在上述式中，Me表示甲基，以及Et表示乙基)；

[14][13]的方法，其中溶剂是醚；

[15][14]的方法，其中醚是四氢呋喃；

[16]制备环状苯甲脒衍生物(C)的方法，其中所述的方法包括式(II)表示的氟化环状苯甲脒衍生物(A)或其盐，

与式(VIII)表示的吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)(其中，Hal”表示卤素原子)或其盐反应

生成式(XIII)表示的化合物

或其盐的步骤；

将式(XIII)表示的化合物或其盐溶解在包括醇和水的混合溶剂中，或包括醚和水的混合溶剂中；并在溶解后，添加另外的水以沉淀出式(XIII)表示的化合物或其盐的结晶，

(在上述式中，Me表示甲基，以及Et表示乙基)；

[17]重结晶环状苯甲脒衍生物(C)的方法，其中所述的方法包括式(XIII)表示的化合物

(其中，Me表示甲基，并且Et表示乙基))，或其盐，溶解在包括醇和水的混合溶剂中，或包括醚和水的混合溶剂申；并且

溶解后，添加另外的水至式(XIII)表示的化合物或其盐的结晶；

[18][17]的重结晶方法，其中混合溶剂是包括乙醇和水的混合溶剂；

[19]式(XIV)表示的化合物

(其中，R³表示卤素原子或CN；R⁴表示氢原子、甲基、CHO、-CH₂OH、-CH₂Hal(其中，Hal表示卤素原子)、-CH₂-OSO₂R¹(其中，R¹表示C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_6-10芳基或卤代C_6-10芳基)、邻苯二甲酰亚胺甲基、琥珀酰亚胺甲基，并且Et表示乙基)；

[20]式(XV)表示的化合物

(其中，两个R²各表示碳原子数1至4的烷基，并且两个R²可以互相结合形成以-(CH₂)_n-(其中n表示2至4的整数)表示的环状基团；R⁵表示氢原子或卤素原子，R⁶表示卤素原子或吗啉代基团，并且Me表示甲基)，或其盐；

[21]制备环状苯甲脒衍生物(C)的方法，其中所述的方法包括制备式(II)表示的氟化环状苯甲脒衍生物(A)或其盐，

通过[1]至[10]的任意一项中的方法，并且

得到的氟化环状衍生物(A)或其盐与式(VIII)表示的吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)(其中，Hal”表示卤素原子)或其盐反应

得到式(XIII)表示的化合物或其盐

(在上述式中，Et表示乙基，以及Me表示甲基)；

[22]制备环状苯甲脒衍生物(C)的方法，其中所述的方法包括通过[11]或[12]的方法制备式(VIII)表示的吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)

(其中，Hal”表示卤素原子)或其盐，以及

得到的吗啉取代苯甲酰甲基衍生物(B)或其盐与式(II)表示的氟化环状苯甲脒衍生物(A)或其盐反应

从而得到式(XIII)表示的化合物

(上述式中，Et表示乙基，并且Me表示甲基)；以及

[23]制备环状苯甲脒衍生物(C)的方法，其中方法包括

通过[1]至[10]中任意一项的方法制备式(II)表示的氟化环状苯甲脒衍生物(A)或其盐；

通过[11]或[12]的方法制备式(VIII)表示的吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)或其盐

(其中，Hal”表示卤素原子)，以及

氟化环状苯甲脒衍生物(A)或其盐与吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)或其盐反应得到式(XIII)表示的化合物或其盐

(在上述式中，Et表示乙基，并且Me表示甲基)。

除非另有说明，在本说明书中“Me”表示甲基并且“Et”表示乙基。

本发明制备环状苯甲脒衍生物(C)的方法涉及氟化环状苯甲脒衍生物(A)与吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)的偶合反应。以下描述氟化环状苯甲脒衍生物(A)和吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)的各自制备方法，以及这些衍生物的偶合反应。

<氟化环状苯甲脒衍生物(A)>氟化环状苯甲脒衍生物(A)的制备

本发明的制备式(II)表示的氟化环状苯甲脒衍生物(A)(在下文中，有时称作“化合物(II)”)或其盐的方法

包括式(I)表示的化合物与氨或二酰亚胺反应的步骤

(在下文中，有时称作“化合物(I)”)。

氟化苯甲脒衍生物(A)可以有两个结构的互变异构体存在。

这些氟化苯甲脒衍生物(A)(化合物(II))可作为其盐存在。

在此，关于盐的类型没有具体的限制，只要是与发明的化合物形成的可药用的盐。这些盐的例子优选地包括氢卤酸盐(例如，氢氟酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等)、无机酸盐(例如，硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐等)、有机碳酸盐(例如，乙酸盐、三氟醋酸盐、乙二酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等)、有机磺酸盐(例如，甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等)，和氨基酸盐(例如，天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)，和更优选地，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐，和甲磺酸盐。与如下显示的式(I)、(I’)、(I”)、(III)到(XVII)表示的化合物形成的盐，是氟化苯甲脒衍化物(A)盐的类似物的例子。

即使在本说明书中没有将短语“化合物或其盐”清楚地标明，式(I)、(I’)、(I”)、(II)到(XVII)表示的化合物，或化合物(I)、(I’)、(I”)、(II)到(XVII)可包括这些化合物的盐。

在式(I)中，X表示离去基团，并且离去基团的例子包括-OSO₂R¹、卤素原子等。

R¹表示C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_6-10芳基，或卤代C_6-10芳基。

如在此所用，术语“C_1-6烷基”是从1-6碳原子的脂族烃上消除任何一个氢原子得到的一价基团，并且涉及1-6碳原子的直链或支链烷基。具体的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基，以及2-乙基丁基。其中，优选的例子为1-4碳原子的烷基(C_1-4烷基)，而更优选地为甲基和乙基。

如在此所用，术语C_6-10芳基表示6到10个碳原子的芳香环烃。具体的例子包括苯基、甲苯基、萘基等。其中，甲苯基是优选的，而对甲苯基是更优选的。

如在此所用，术语“卤代C_1-6烷基”表示上述“C_1-6烷基”的氢原子被卤素原子取代的基团。具体的例子包括三氟甲基。

如在此所用，术语“卤代C_6-10芳基”表示上述“C_6-10芳基”的氢原子被卤素原子取代的基团。具体的例子包括对溴苯基等。

如在此所用，“卤素原子”的例子包括溴原子、氯原子和碘原子。离去基团X的卤素原子优选地是溴原子。

更具体而言，包含OSO₂R¹的这类R¹的例子包括甲基磺酰基(甲磺酰基或Ms基)，三氟甲磺酰基(三氟基团或Tf基团)、对甲苯磺酰基(甲苯磺酰基或Ts基)、对溴苯磺酰基(brosyl或Bs基)等。其中，甲磺酰基或对甲苯磺酰基是优选的，并且甲磺酰基是更优选的。

“二酰亚胺”指氨中两个氢原子被酰基取代的化合物，并是具有“-CONHCO-”表示的结构的化合物。优选的例子包括环二酰亚胺，在环二酰亚胺中，优选的例子包括邻苯二甲酰亚胺和琥珀酰亚胺。

根据反应条件，“氨”的例子包括氨气、液氨、或氨溶液，其中将气体或液氨是以任意浓度溶于水或有机溶剂如醇中。其中优选的例子是氨气和液氨。以下详细说明。

(使用氨制备X是-OSO₂R¹或卤素原子的(A)或其盐的方法)

具体而言，通过上述化合物(I)与氨(NH₃)反应制备氟化苯甲脒衍化物(A)(化合物(II))或其盐的优选方法包括

如下显示的式(I’)表示的化合物(以下，有时称为化合物(I’))，其为包括X为-OSO₂R¹的化合物(I)，与NH₃反应；可替代地，

如下显示的式(I”)表示的(以下，有时称为化合物(I”))，其为包括X为卤素原子的化合物(I)，与NH₃反应。式(I’)和式(I”)中，Hal是卤素原子，并且R¹与上述定义相同。

在这种情况下，反应通常在存在氨气或液氨的溶剂中进行。溶剂没有具体的限制，只要不抑制反应。例如，甲苯、四氢呋喃(THF)、乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷等可优选地使用，更优选地可使用甲苯和1，2-二甲氧基乙烷。这些溶剂能分别地使用或两种或更多种溶剂联合使用。

相对于上述的化合物(I’)或化合物(I”)使用的氨的量优选地是1当量或以上，并且更优选地是在1当量或以上和10当量以下的范围内。

当使用氨气时，反应温度优选地在-20℃和50℃之间，而且更优选地在0℃和30℃之间。当使用液氨时，温度优选地在-20℃和30℃之间，而更优选地在0℃和20℃之间。

反应时间优选地是10分钟到24小时，而且更优选地为30分钟到12小时。

(使用二酰亚胺制备X是-OSO₂R¹或卤素原子的(A)或其盐的方法)

具体而言，通过上述的化合物(I)与二酰亚胺反应制备氟化苯甲脒衍化物(A)(化合物(II))或其盐的优选的方法包括，上述化合物(I’)或化合物(I”)与二酰亚胺或其金属盐反应的方法。二酰亚胺可为邻苯二甲酰亚胺、琥珀酰亚胺等，并且以下显示其中使用邻苯二甲酰亚胺的例子。

当使用此反应方法时，在上述化合物(I’)或化合物(I”)与邻苯二甲酰亚胺或其金属盐反应之后，该方法更进一步地包括将得到的如下所示的式(XVI)表示的3，4-二乙氧基-2-氟-6-(邻苯二甲酰亚胺甲基)苄腈(以下有时称为化合物(XVI))，转化为胺衍生物的步骤。Hal和R¹具有如上述定义同样的意义。

邻苯二甲酰亚胺和化合物(I’)或化合物(I”)间的反应通常在溶剂中和碱存在的条件下进行。

不抑制反应的溶剂是合适的选择。例如，酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮以及醚如四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚和二噁烷可优选地使用。

这些溶剂可分别地使用或两种或更多种溶剂联合使用，并且优选地使用酰胺-醚混合物。使用混合物抑制副产品的产生，并增加反应收率。

对于碱，碱金属的叔丁醇化物如叔丁醇钾和叔丁醇钠、碱金属C_1-4醇盐如如甲醇钠和乙醇钠等可以使用。其中，优选地使用碱金属的叔丁醇化物，更优选地使用叔丁醇钾。邻苯二甲酰亚胺金属盐的例子包括这些碱的金属盐。

相对于上述化合物(I’)或化合物(I”)使用的邻苯二甲酰亚胺的量优选地是1当量或以上，更优选地是在1当量或以上和1.3当量以下的范围内。相对于上述化合物(I’)或化合物(I”)使用的碱的量优选地是1当量或以上，更优选地是在1当量或以上和1.5当量以下的范围内。

反应温度优选地是从0℃到溶剂的沸点，更优选地是在室温和溶剂的沸点之间。反应时间优选地是10分钟到24小时，而更优选地是30分钟到10小时。

具体而言，化合物(XVI)转化为胺衍生物可通过例如进行肼降解反应进行。

通常，肼降解通过在溶剂中肼或水合肼与化合物(XVI)反应进行，并且必要时继之以酸处理。

不抑制反应的溶剂是合适的选择。例如，酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，醚如乙醚、二异丙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚和二噁烷，以及醇类如甲醇和乙醇可优选地使用。

这些溶剂能分别地使用或两种或更多种溶剂联合使用。

酸处理可使用盐酸、硫酸等等。

相对于上述的化合物(XVI)使用的肼或水合肼的量优选地是1当量或以上，更优选地是1当量或以上和3当量以下。

反应温度优选地是-20℃到溶剂的沸点，更优选地是在室温和溶剂的沸点之间。反应时间优选地是10分钟到24小时，而更优选地为30分钟到1 0小时。

在化合物(XVI)用此法转化为胺衍生物之后，根据需要使用碱如氢氧化钠进行中和步聚，以导致形成分子内的环形成获得氟苯甲脒衍化物(A)(化合物II))或其盐。

化合物(I’)的制备

式(I’)表示的化合物(I’)

(其中，R¹表示C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_6-10芳基或卤代C_6-10芳基)通过与式(III)表示的化合物

(以下有时称为化合物(III))与R¹SO₂Y或(R¹SO₂)₂O反应得到。

式(I’)中，R¹具有上述定义的相同含义。化合物(I’)的原料R¹SO₂Y或(R¹SO₂)₂O的R¹具有如化合物(I’)中R¹的同样意义。Y是卤素原子。卤素原子的例子包括溴原子、氯原子和碘原子。其中氯原子是优选的。

R¹SO₂Y的具体的例子包括甲磺酰氯(MsCl)、对甲苯磺酰氯(TsCl)、三氟甲磺酰氯(TfCl)、对溴苯磺酰氯(BsCl)等。

具体而言，(R¹SO₂)₂O的例子包含甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基团、或对溴苯磺酰基，并包括磺酸酐如三氟甲磺酸酐。

化合物(III)与R¹SO₂Y或(R¹SO₂)₂O的反应通常在碱存在的溶剂中进行。

溶剂没有具体的限制，只要不抑制反应。例子包括醚如1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃与二噁烷，芳香族烃如甲苯与二甲苯，和卤代烃如二氯甲烷。1，2-二甲氧基乙烷是优选的。

碱可优选地使用为三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺，更优选地为三乙胺。

相对于上述化合物(III)使用的R¹SO₂Y或(R¹SO₂)₂O的量优选地是1当量或以上，更优选地是1当量或以上和1.3当量或以下。

反应温度优选地是在-20℃和40℃之间，更优选地是在20℃和30℃之间。反应时间优选地是10分钟到24小时，而更优选地为30分钟到10小时。

化合物(I”)的制备

式(I”)表示的化合物(I”)

(其中，Hal表示卤素原子)通过式(III)表示的化合物(III)与卤化剂反应得到的。

在式(I”)中，Hal表示卤素原子，如溴原子、氯原子和碘原子，其中溴原子是优选的。

卤化剂合适的选择是能被用于羟基的卤化的卤化剂。卤化剂的例子包括N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、氯、溴、碘、亚硫酰氯、亚硫酰溴、磺酰氯、乙二酰氯、氯氧化磷、溴氧化磷、五氯化磷、三溴化磷、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等。此外，可使用三苯基膦与N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、氯、溴、碘的组合。其中，三溴化磷是优选的。

化合物(III)与卤化剂反应通常在溶剂中进行。

溶剂没有具体的限制，只要不抑制反应。例子包括醚如1，2二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁甲基醚和二噁烷，芳香族烃如甲苯和二甲苯。优选的例子是1，2-二甲氧基乙烷。

溶剂可单独使用或两种或更多种溶剂联合使用。

相对于化合物(III)使用的卤化剂的量优选地是1.2当量或以上，更优选地是1.5当量或以上和3当量或以下。

反应温度优选地是在-20℃和40℃之间，更优选地在0℃和30℃之间。反应时间优选地是10分钟到24小时，而更优选地为30分钟到10小时。

此外，化合物(I”)可通过式(IV)表示的化合物与卤化剂反应得到。

在这种情况下卤化剂的例子包括N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、氯、溴、碘等等。

化合物(IV)与卤化剂反应通常在存在游离基反应引发剂的溶剂中进行的。

溶剂没有具体的限制，只要不抑制反应。例子包括卤素如四氯化碳、氯苯和α，α，α-三氟甲苯。溶剂可单独使用或两种或更多种溶剂联合使用。

游离基反应引发剂没有具体限制，并且可使用标准游离基反应引发剂。例子包括偶氮化合物如2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)，以及过氧化物如过氧化苯甲酰。2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)是优选的。

相对于上述化合物(IV)使用的卤化剂的量优选地是1当量或以上，而更优选地是1当量或以上和1.5当量或以下。

反应温度优选地在室温和溶剂的沸点之间。反应时间优选地是10分钟到24小时，而更优选地为30分钟到10小时。

化合物(III)的制备

式(III)表示的化合物可通过如下所述包括(1)到(3)的步骤得到：

(1)步骤1：式(V)表示的化合物

(其中，Hal表示卤素原子)(以下有时称为化合物(V))与氰化剂反应得到式(VI)表示的化合物(以下有时称为(VI)化合物)

(2)步骤2：式(VII)表示的化合物

(以下有时称为(VII)化合物)通过式(VI)表示的化合物的甲酰化反应得到的；以及

(3)步骤3：式(III)表示的化合物

(化合物(III))通过式(VII)表示的化合物经还原反应得到。

以下，分别地描述各步骤。

(1)步骤1：化合物(V)→化合物(VI)

化合物(VI)可通过化合物(V)与氰化试剂反应得到。

化合物(V)中卤素原子的例子包括溴原子、氯原子和碘原子，其中溴原子是优选的。

氰化剂的例子包括氰化铜(I)、氰化钾、氰化钠、氰化锌等。氰化铜(I)是优选的。

化合物(V)与氰化剂的反应通常在溶剂中进行。

溶剂没有具体限制，只要不抑制反应，但是因为氰化可能需要高的反应温度，具有高沸点的和足够溶解氰化剂的溶剂是优选的。这种溶剂的例子包括酰胺如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，1-甲基-2-吡咯烷以及脲如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮。其中，DMF可优选地使用。

这些溶剂能分别地使用或两种或更多种溶剂联合使用。

相对于上述化合物(V)使用的氰化剂的量优选地是1到5当量，更优选的为1到2当量。反应温度优选地是在100和200℃范围内。反应时间优选地是10分钟到24小时，而更优选地为30分钟到10小时。

合成化合物(III)的原料化合物(V)可通过卤化式(XVII)的化合物(以下简称化合物(XVII))得到。

卤化可通过化合物(XVII)与卤化剂在溶剂中反应进行。

卤化剂的例子包括N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、氯、溴、碘或类似的，并且合适的试剂可用于目的卤代化合物。优选的试剂是N-溴代琥珀酰亚胺。

溶剂没有具体的限制，只要不抑制反应。例子包括腈如乙腈，醚如乙醚、二异丙醚、乙二醇、二甲醚、四氢呋喃、叔丁基甲醚和二噁烷，酯如乙酸乙酯和乙酸甲酯，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等可优选地使用，并且乙腈是更优选的。

这些溶剂能分别地使用或两种或更多种溶剂联合使用。

相对于上述化合物(XVII)使用的卤化剂的量优选地是在0.95到1.2当量范围内。

反应温度例如优选地在-10℃和室温之间范围内。反应时间优选地大约为10分钟到24小时。

化合物(XVII)可通过，例如，形成市售的1，2-二羟基-3-氟苯的乙醚化合物得到。

(步骤(2)：化合物(VI)→化合物(VII))

化合物(VII)可通过化合物(VI)的甲酰化得到。

甲酰化方法的例子包括在溶剂中使化合物(VI)用碱形成阴离子并与甲酰化试剂反应的方法，或使用Vilsmeier试剂的方法等。

以下描述化合物(VI)与碱形成阴离子和与甲酰化试剂反应的方法。

在化合物(VI)在溶剂中用碱形成阴离子并与甲酰化试剂反应得情况下，溶剂可为任何溶剂只要不抑制反应。例如，烃如正己烷、正庚烷、苯、甲苯和二甲苯，醚如乙醚、二异丙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃和二噁烷等可优选地使用，更优选地是正庚烷和四氢呋喃。这些溶剂能分别地使用或两种或更多种溶剂联合使用。

当化合物(VI)与碱形成阴离子时，如果正庚烷被包含作为溶剂，包括锂化位置6的化合物(VI)将反应体系中析出结晶，并且可以更进一步的稳定活性物质的存在。

碱、烷基碱金属、金属酰胺等可优选地使用。烷基碱金属的例子包括正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、甲基锂等。金属酰胺的例子包括二异丙胺锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂、六甲基二甲硅烷基氨基锂(、六甲基二甲硅烷基氨基钠等。其中，金属酰胺可优选地使用，并且2，2，6，6-四甲基哌啶锂(2，2，6，6-tetramethxyl-piperidide)是更优选的。

甲酰化试剂的例子包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰吗啉等。

相对于上述化合物(VI)使用碱的量优选地是1当量或以上，并且更优选地是1当量或以上和2当量或以下。

相对于上述化合物(VI)使用甲酰化试剂的量优选地是1当量或以上，并且更优选地是1当量或以上以及3当量以下。

金属酰胺可根据需要在反应容器中通过胺试剂如2，2，6，6-四甲基哌啶(TMP)与烷基碱金属如正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、苯基锂等反应制备。在这种情况下，优选地联合使用2，2，6，6-四甲基哌啶和正丁基锂。

关于烷基碱金属使用的胺试剂如2，2，6，6-四甲基哌啶的量优选地是1-2当量以下，更优选的是在1.01-1.5当量范围内。加入对碱稍微过量的胺试剂如TMP，进行甲酰化收率好。

阴离子形成阶段的反应温度没有限制，而且根据所用的碱的类型而不同。例如，优选地是在-100℃至室温的范围内。阴离子形成的反应时间优选地是10分钟至12小时。

甲酰化阶段的反应温度优选地是在-100℃至室温的范围内。甲酰化的反应时间优选地是10分钟至24小时，更优选地为30分钟至10小时。

甲酰化反应后，用酸如乙酸、盐酸或硫酸进行中止。其中，优选地使用乙酸。通过使用乙酸，可将化合物(VII)沉淀并且当降低杂质的量时得到结晶。

(步骤(3)：化合物(VII)→化合物(III))

化合物(III)可通过溶剂中还原上述的化合物(VII)得到。可使用各种还原剂还原。

还原剂的例子包括三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、硼氢化钠和乙酸联用等。其中，优选地使用三乙酰氧基硼氢化钠。

溶剂可以是任何溶剂，只要不抑制反应。根据还原剂的类型，例如，可优选地使用酯如乙酸乙酯和乙酸甲酯盐，酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，醚如乙醚、二异丙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃和二噁烷，醇如乙醇等。更优选地使用四氢呋喃。

这些溶剂能单独使用或两种或更多种类型溶剂联用。

相对于化合物(VII)使用的还原剂的量优选地是1当量或以上，更优选地是1当量或以上和3当量或以下。

例如，反应温度优选地是在0℃和100℃之间的范围内。反应时间优选地是10分钟至24小时，更优选地为30分钟至10小时。

化合物(I”)的制备

如下显示的式(I”)表示的化合物可通过进行如下所述包括(1’)至(3’)的步骤得到。

在式(I”)中，Hal表示表示卤素原子。卤素原子的例子是溴原子、氯原子和碘原子，并且其中溴原子是优选的。

步骤(1’)：式(V)表示的化合物(V)

(其中，Hal表示卤素原子)与氰化剂反应得到式(VI)表示的化合物(VI)的反应步骤；

步骤(2’)：式(IV)表示的化合物

(在下文中，有时称为化合物(IV))通过式(VI)表示的化合物甲基化反应得到的步骤；

步骤(3’)：通过式(IV)表示的化合物与卤化试剂反应得到式(I”)表示的化合物(I”)的步骤。

各步骤将在下面详细描述。

(步骤(1’)：化合物(V)→化合物(VI))

步骤(1’)和前述的步骤(1)相同。

(步骤(2’)：化合物(VI)→化合物(IV))

化合物(IV)可通过化合物(VI)的甲基化得到。甲基化方法没有具体限制并且包括，例如，化合物(VI)与甲基化试剂在溶剂中在碱存在条件下反应的方法。

甲基化试剂的例子包括卤代甲烷如碘甲烷、二甲基硫酸酯、甲烷磺酸甲基酯等，并且碘甲烷是优选的。

对于碱，可使用烷基碱金属、金属酰胺等。烷基碱金属的例子包括甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、苯基锂等，而金属酰胺的例子包括二异丙胺锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂、六甲基二甲硅烷基胺基锂(、六甲基二甲硅烷基胺基钠等。其中，使用金属酰胺是优选的，更优选的是2，2，6，6-四甲基哌啶锂。

金属酰胺可根据需要在反应容器中制备，将胺试剂如2，2，6，6-四甲基哌啶(TMP)与烷基碱金属如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂和苯基锂反应。2，2，6，6-四甲基哌啶和甲基锂的联用是优选的。

溶剂可以是任何不抑制反应的溶剂。例如，烃如正己烷、正庚烷、苯、甲苯和二甲苯，醚如乙醚、二异丙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃和二噁烷可优选地使用，并且优选地使用醚如四氢呋喃。这些溶剂能单独使用或两种或更多种类溶剂联用。

相对于化合物(VI)使用的碱的量优选地是1当量或以上，更优选地是1至1.5当量。

相对于化合物(VI)使用的甲基化试剂的量优选地是1当量或以上，更优选地是1当量或以上和2当量或以下。

所用胺试剂如TMP的量优选地相当于碱的量。

阴离子形成阶段的反应温度没有限制并且根据使用碱的类型不同，并且例如，优选地为在-100℃至室温之间的范围内。阴离子形成的反应时间优选地是10分钟至12小时。

甲基化步骤优选地在-100℃至室温的温度范围下进行。甲基化的反应时间优选地是10分钟至12小时，更优选地为30分钟至10小时。

(步骤(3’)：化合物(IV)→化合物(I”))

步骤(3’)和上述相同。

如本发明制备氟苯甲脒衍生物(A)(化合物(II))或其盐的方法在各步骤有好的收率并且有优良的重现性。此外，不需要通过柱层析等方法在各步骤精制得到的产品，它们在工业上很有用。此外，在专利文献1中，例如，氟苯甲脒衍生物(A)(化合物(II))是用氧化铂为催化剂经邻二氰基中间体催化还原得到的。然而，本发明方法不使用催化剂，因此催化剂的精制是不必要的。更进一步地，这些方法是很安全的，不用担心精制后催化剂引燃。因此，本发明对制备环状苯甲脒衍生物(C)(化合物(XIII))极有用。

化合物(XIV)

本发明化合物以式(XIV)表示

(其中，R³表示卤素原子或CN；R⁴表示氢原子、甲基、CHO、-CH₂OH、-、CH₂Hal(其中，Hal表示卤素原子)，-CH₂-OSO₂R¹(其中，R¹表示C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_6-10芳基或卤代C_6-10芳基)，邻苯二甲酰亚胺甲基或琥珀酰亚胺甲基)。式(XIV)表示的化合物可称为“化合物(XIV)”。

化合物(XIV)的具体例子包括下列化合物，全部是新化合物。

(化合物(I’))

在式(I’)中，R¹具有如上述定义的相同的含义。

(化合物(I”))

在式(I”)中，Hal具有如上述定义的相同的含义。

(化合物(III))(3，4-二乙氧基-2氟-6-羟基甲基苄腈)

(化合物(IV))(3，4-二乙氧基-2-氟-6-甲基苄腈)

(化合物(V))

在式(V)中，Hal表示卤素原子，而卤素原子的例子包括溴原子、氯原子和碘原子。

(化合物(VI))(3，4-二乙氧基-2-氟苄腈)

(化合物(VII))(3，4-二乙氧基-2-氟-6-甲酰基苄腈)

(化合物(XVI))(3，4-二乙氧基-2-氟-6-(邻苯二甲酰亚胺甲基)苄腈)

(化合物(XVIII))(3，4-二乙氧基-2-氟-6-(琥珀酰亚胺甲基)苄腈)

这些化合物可作为制备环状苯甲脒衍生物(A)或其盐的中间体。

<吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)>

吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)的制备

制备式(VIII)表示的化合物的本发明的方法

(在下文中，可称为“吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)”或化合物(VIII))或其盐，包括下述(1”)至(3”)的步骤。在式(VIII)中，Hal”表示卤素原子。

步骤(1”)：式(IX)表示的化合物[(其中，两个R²各表示C_1-4烷基(1至4碳原子的烷基)，两个R²能互相结合形成以-[CH₂)_n-(其中，n表示2至4的整数)表示的环状基团；Hal’”表示卤素原子](在下文中，称为“化合物(IX)”)

和吗啉反应的步骤以得到式(X)表示的化合物

(其中，R²表示和在式(IX)中相同的基团)(在下文中有时称为化合物(X))；

步骤(2”)：通过式(X)表示的化合物与卤化剂反应得到式(XI)表示的化合物的步骤

(其中，R²表示和在式(IX)中相同的基团，Hal”表示卤素原子)(在下文中，有时称为化合物(XI))；

步骤(3”)：式(XI)表示的化合物进行脱缩酮反应得到式(VIII)表示的吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)的步骤。

以下分别地描述各步骤。

(步骤(1”)：化合物(IX)→化合物(X))

通常，化合物(X)可在溶剂中碱存在的条件下通过化合物(IX)与吗啉反应得到。在这种情况下，可加入催化剂。

在式(IX)中，卤素原子Hal’”可为溴原子、氯原子和碘原子等等，并且其中溴原子是优选的。式(IX)中的R²的C_1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等等。其中，甲基是优选的。此外，两个R²可互相结合形成-(CH₂)_n-(其中，n表示2至4的整数)表示的环状的缩酮基团，而在这种情况下n优选地是2或3。

碱的例子包括碱金属的叔丁醇化合物如叔丁醇钾和叔丁醇钠；碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺等。其中，优选地使用叔丁醇钠。

溶剂没有具体的限制，可以是任何不抑制反应的任何溶剂。例子包括醚如1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃和二噁烷，和芳香族烃如甲苯和二甲苯。其中，使用醚如1，2-二甲氧基乙烷是理想的，而1，2-二甲氧基乙烷是优选的。使用1，2-二甲氧基乙烷增加反应速率以及反应收率。

这些溶剂能单独使用或两种或更多种类溶剂联用。

催化剂的不同取决于使用的溶剂等，而没有具体的限制，只要反应没有被抑制。上述催化剂的例子包括醋酸钯、四(三苯基膦)钯(O)、(II)氯化钯、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)和二氯[1，1’-双(二苯基膦)-二茂铁]钯(O)。根据需要，可使用金属配基如2，2’-双(二苯基膦-1，1’-联萘(BINAP)、三苯基膦和三叔丁基膦。优选的联用为醋酸钯和2，2’-双(二苯基膦-1，1’-联萘(BINAP))。BINAP可为消旋式或手性形式。

相对于化合物(IX)使用的吗啉的量优选地是在1至1.5当量的范围内。

相对于化合物(IX)使用的碱的量优选地是介于1至2当量的范围内。

当使用钯醋酸盐作为催化剂，用量优选地是1mol％或以上，更优选的是1至10mol％。

当使用BINAP作为金属配基，用量优选地是1.5mol％或以上，更优选的是1.5至15mol％。小于1.5mol％加入的催化剂不起效。

理想的反应温度大约在75和90℃之间的范围内。反应时间优选地是10分钟至24小时。

(步骤(2”)：化合物(X)→化合物(XI))

化合物(XI)可通过化合物(X)在溶剂中与卤化剂反应得到。

在式(X)中，R²与式(IX)中的R²相同。

式(XI)中的卤素原子与例如式(IX)中的卤素原子相同。

卤化试剂的例子包括三溴化苯基三甲基铵、三溴化氢吡啶鎓等，并且其中，可优选地使用三溴化苯基三甲基铵。

不抑制反应的任何溶剂可用作本溶剂。例如，醚如1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、二异丙醚、四氢呋喃和二噁烷；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；腈如乙腈；以及醇如甲醇、乙醇，并且可优选地使用丙醇。其中，醚是优选的，并且四氢呋喃是优选的。

当使用四氢呋喃作为溶剂时，例如，三溴化苯基三甲基铵作为卤化剂，由于反应形成的季盐(PhMe₃N⁺Br^-)在四氢呋喃中具有低溶解度，因此可从反应体系中沉淀析出并且很容易过滤去除等。

这些溶剂能单独使用或两种或更多种类溶剂联用。

相对于化合物(X)使用的卤化试剂的量优选地是1当量至1.9当量，更优选地是1当量至1.2当量。

反应温度优选地是，例如，在0℃和室温之间的范围内。

反应时间优选地大约是10分钟至24小时。

(步骤(3”)：化合物(XI)→化合物(VIII))

化合物(VIII)可通过脱缩酮作用得到，包括将硫代硫酸钠水溶液加到上述反应方法得到的化合物(XI)的提取液或反应后得到的溶液中。此外，可进行去保护，根据需要用酸如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸、对甲苯吡啶鎓或三甲基甲硅烷碘化物处理。

化合物(IX)的制备

式(IX)表示的化合物(IX)的制备步骤包括，例如，将式(XII)表示的化合物

(其中，Hal’”表示卤素原子)(在下文中可称为“化合物(XII)”中的羰基与R²OH、HC(OR²)₃或HO-(CH₂)_n-OH(其中，R²具有上述定义相同的含义，并且n表示2-4的整数)进行缩酮化，并将式(XII)表示的化合物中的羟基甲氧基化。

Hal’”表示的卤素原子的例子包括氯原子、溴原子和碘原子。其中，溴原子为优选的。

以R²OH表示的化合物的具体例子包括甲醇、乙醇等等。

以HC(OR²)₃表示的化合物的具体例子包括原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯等等。

羟基甲氧基化步骤中所用的甲基化试剂的例子包括碘甲烷等等。

羰基的缩酮是在溶剂中经过与R²OH、HC(OR²)₃或HO-(CH²)-OH(其中，n表示2到4的整数)反应进行的。在这种情况下，可催化加入剂。

催化剂的例子包括(±)-10-樟脑磺酸、盐酸、硫酸和对甲苯磺酸等等。(±)-10-樟脑磺酸和对甲苯磺酸是优选的。

在这种情况下，不抑制反应的任何溶剂可用作溶剂。例如，可使用醇如甲醇，芳香族烃如苯、甲苯和二甲苯，二氯甲烷和硝基甲烷。

这些溶剂可单独使用或两种或更多种类溶剂联用。

当化合物(IX)的两个R²互相结合形成环状缩酮时，可加入对甲苯磺酸、乙二醇等形成缩酮。

相对于化合物(XII)使用的R²OH或HC(OR²)₃的量优选地是3当量或以上，更优选地是大约3当量到10当量。

相对于化合物(XII)使用的催化剂的量优选地是在1至4mol％的范围内。

缩酮过程中的反应温度优选地是，例如在0℃和60℃之间的范围内。

反应时间优选地大约是10分钟至24小时。

可在溶剂中加入卤代甲烷如碘甲烷进行羟基的甲氧基化反应。加入碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠，并且氢化钠是优选的，并且碳酸钾是优选的。

甲氧基化的溶剂，可使用不抑制反应的任何溶剂。例如，可使用醚如四氢呋喃、酰胺如N，N二甲基甲酰胺、酮如丙酮、腈如乙腈或二氯甲烷。

这些溶剂可单独使用或两种或更多种类溶剂联用。

相对于化合物(XII)使用的卤代甲烷的量优选地是1当量或以上，而更优选地是大约1至3当量。

当使用碳酸钾时，相对于化合物(XII)的用量优选地是0.5当量或以上，而更优选地是大约1至3当量。

甲氧基化的反应温度没有特别限制，并且优选地是例如在0℃和100℃之间的范围内。反应时间优选地大约是10分钟至12小时。

缩酮步骤和甲氧基化步骤可分别地进行，而且各步骤的产品可各自分离和精制，步骤的顺序没有限制。替代地，可在缩酮后不分离产品进行甲氧基化，或可在甲氧基化后不分离产品进行缩酮。

化合物(XII)的制备

化合物(XII)的制备步骤可经由，例如，2-叔丁基苯酚与乙酰氯反应得到1-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙酮(步骤(i))，和卤化得到的化合物(步骤ii))得到。

可使用市售的2-叔丁基苯酚。

1-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙酮可通过例如在溶剂中路易斯酸存在的条件下，2-叔丁基苯酚与乙酰氯反应得到。

不抑制反应的任何溶剂可被用作溶剂。例如，优选地使用芳烃如苯、甲苯或硝基苯，或四氯化碳。其中，优选地使用甲苯。

这些溶剂能单独使用或两种或更多种类溶剂联用。

路易斯酸可使用氯化铝、溴化铝、四氯化锡和三氟化硼。其中，氯化铝可优选地使用。

相对于原料2-叔丁基苯酚使用的乙酰氯的量优选地是1当量或以上，更优选地是大约1至3当量。

相对于原料2-叔丁基苯酚使用的路易斯酸的量优选地是1当量或以上，更优选地是大约1至3当量。

反应时间优选地是10分钟至24小时。

反应温度优选地是-20℃以下，更优选地是-25℃以下。

在步骤(i)中，将溶液高度稀释是理想的。具体而言，相对于2-叔丁基苯酚的溶剂的用量优选地是10到50倍重量。

反应在上述低温和高稀释度的条件下进行避免原料的降解，并能够提高1-(3叔丁基-4-羟基苯基)乙酮的收率。

1-(3-叔丁基-4羟基苯基)乙酮可通过在反应完成后加水到反应溶液中结晶得到。

在步骤(ii)中，1-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙酮被卤化，该化合物和卤化剂在溶剂中反应生成化合物(XII)。

卤化剂的不同取决于感兴趣的卤素，例子包括用于溴化的N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、溴等，用于氯化的N-氯代琥珀酰亚胺、氯等(NCS)和用于碘化的N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、碘、N-氯代琥珀酰亚胺和碘化钠的组合等。

溶剂可以是不抑制反应的任何溶剂。例如，醚如四氢呋喃、酯如乙酸乙酯、酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮以及N，N-二甲基咪唑烷酮可优选地使用。

这些溶剂可分别地使用或两种或更多种溶剂联用。

相对于1-(3-叔丁基-4羟苯基)乙酮使用的卤化剂优选地是1当量或以上，更优选地是大约1至3当量。

反应温度优选地是10℃以下，更优选地是在-25℃和5℃之间的范围内。在此范围内进行反应可抑制杂质的形成。

反应时间优选地是大约10分钟到24小时。

化合物(XV)

本发明化合物是式(XV)表示的化合物

(其中，两个R²各表示表示C_1-4烷基，而且R²可互相结合形成-(CH₂)_n-(其中，n表示2到4的整数)表示的环状集团；R⁵表示氢原子或卤素原子，而R⁶表示卤素原子或吗啉代基团)或其盐。

这种化合物的具体例子包括下列化合物，它们都是新的化合物。

(化合物(IX))

式(IX)中，两个R²各表示C_1-4烷基，并且两个R²可互相结合形成-(CH₂)_n-(其中，n表示2至4的整数)表示的环状基团。

C_1-4烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等等。其中，优选地使用甲基。此外，当两个R²互相结合形成环状缩酮，n优选地是2或3，更优选地是2。

Hal’”表示卤素原子，而卤素原子的例子包括氯原子、溴原子和碘原子。

(化合物X)

在式(X)中，R²与式(IX)中的R²具有相同的含义。

(化合物XI)

在式(XI)中，R²与式(IX)中的R²具有相同的含义。Hal”表示卤素原子，上述例子包括氯原子、溴原子和碘原子等。其中，碘原子是优选的。

这些化合物可作为生成吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)的中间体。

<环状苯甲脒衍生物(C)>

在本发明中，式(XIII)表示的环状苯甲脒衍生物(C)(也可称为化合物(XIII))

或其盐的制备方法包括，式(II)表示的氟化环状苯甲脒衍生物(A)

与式(VIII)表示的吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)(其中，Hal”表示卤素原子)反应的步骤，

使用烃或醚作为溶剂。

通常，反应可通过简单地混合这些化合物(A)和(B)并在溶剂中搅拌进行。此外，也可进行反应后处理和分离精制的步骤以分离并精制目的环状苯甲脒衍生物(C)为游离苯甲脒或其盐。

用作溶剂的醚的例子包括THF。

用作溶剂烃的例子包括正己烷、正庚烷、苯、甲苯和二甲苯，并且其中脂肪族烃如正己烷和正庚烷是优选的。

这些溶剂能单独使用或两种或更多种类溶剂联用。

当醚或烃在反应中用作溶剂时，环状苯甲脒衍生物(C)的盐从反应体系中以结晶析出。因此，极简单地分离并精制感兴趣的环状苯甲脒衍生物(C)盐在工业上是有利的。

这些溶剂中，醚是优选的并且THF是特别优选的。当使用醚如THF作为溶剂，醚可单独的使用或与非醚不良溶剂混合使用。

不良溶剂的例子包括烃如正己烷、正庚烷、苯、甲苯和二甲苯。其中，正庚烷可优选地使用。在反应完成之后作为后处理加入上述不良溶剂以增加环状苯甲脒衍生物(C)(化合物(XIII))盐的收率。

当使用醚作为溶剂与另外不良溶剂混合时，溶剂中醚的比例优选地是50％(重量)以上和小于100％(重量)。

在与醚反应后加入不良溶剂，而且当溶剂中醚的比例属于上述范围时，可以增加效率地析出结晶。

反应温度优选地是大约0℃至室温，而且反应时间优选地是大约10分钟至50小时。

氟化环状苯甲脒衍生物(A)和吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)，是制备环状苯甲脒衍生物(C)的原料，可通过已知的方法或通过本发明的制备方法制备。优选地，它们的制备可通过制备氟化环状苯甲脒衍生物(A)的本发明的上述方法及/或通过制备吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)的方法。从增加氟化环状苯甲脒衍生物(A)与吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)反应的总收率的角度看是理想的。短语“(A)及/或(B)”意味至少将(A)或(B)包括。

本发明制备环状的苯甲脒衍生物(C)或其盐的方法可包括重结晶步骤。更具体而言，通过上述方法得到的环状苯甲脒衍生物(C)或其盐可更进一步地通过重结晶精制。

重结晶的方法包括将环状苯甲脒衍生物(C)或其盐的粗晶体加到包含水和醇如甲醇或乙醇以任意的比例混合的溶剂中，或包含水和醚如THF以任意的比例混合的溶剂，并在低温下溶解粗晶体。例如，在溶解后，另外加水以析出晶体。包括醇和水的混合溶剂是优选的。对于醇，乙醇是优选的。

对于上述溶解，在混合中水对醚或水对醇的体积比优选地是0∶100至80∶20，更优选地是在10∶90和30∶70的范围内。

析出粗晶体的温度优选地是50℃以下，更优选地是45℃以下。环状苯甲脒衍生物(C)及其盐是热不稳定的，而且当长时间处于高温下时，由于降解、产生副产物等，其质量会降低。例如，当使用包括水和乙醇的混合溶剂，环状苯甲脒衍生物(C)或其盐可在低温容易地溶解，因此，其质量没有通过加热溶解被减少。此外，因为使用乙醇，从操作和药用角度这些方法很安全。另外，它是工业上有利的，因为通过简单地加水析出晶体。

通过本发明的上述方法得到的环状苯甲脒衍生物(C)或其盐，具有优良的凝血酶受体抑制活性，并用于凝血酶受体拮抗剂。

附图说明

图1是化合物(XIII)晶体的粉末X射线衍射图。

实施本发明最佳方式

以下参考实施例将详细说明本发明，但不被解释为限制于此。在本发明，室温指20至30℃的温度范围，而且优选地是大约25℃。

[制备实施例1]

1-溴-3，4二乙氧基-2-氟苯

在冰上将N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(153.72，864mmol)的乙腈(1.5L)溶液滴加到1，2-二乙氧基-3-氟苯(150.00g，814mmol)的乙腈(900mL)溶液中，并在室温下搅拌过夜。在将溶剂蒸馏出之后，将乙酸乙酯加到残渣中并用水冲洗。得到的水层再用乙酸乙酯萃取，并且将萃取物与上述有机层合并到一起。有机层依次用水、饱和盐水和水冲洗，并用无水硫酸镁干燥。将溶液浓缩并得到油状物。随后将己烷加入到油状物中，过滤除去析出的晶体。将残留液浓缩得到油状物，将其减压蒸馏得到205.65g的对象化合物(收率96％)。

b.p℃：110-111℃/2mmHg

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.35(3H，t，J＝6.8Hz)，1.42(3H，t，J＝6.8Hz)，4.03(2H，q，J＝6.8Hz)，4.11(2H，q，J＝6.8Hz)，6.57(1H，dd，J＝2.0，9.3Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.3，8.8Hz)。

MS m/z：262(M⁺)

[实施例1]

3，4-二乙氧基-2-氟苄腈

在室温下将氰化铜(I)(6.8g，68.3mmol)加到1-溴-3，4二乙氧基-2-氟苯(12.0g，45.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(60mL)溶液中，然后在155℃将其搅拌3小时。反应溶液在冰上冷却。随后加入乙酸乙酯和28％氨水，将有机层分离，并用水和饱和盐水冲洗，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后将溶剂蒸馏，并将残留物用硅胶柱色谱法(正己烷，乙酸乙酯)精制得到9.0g的对象化合物(收率：94.3％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.35(3H，t，J＝6.8Hz)，1.49(3H，t，J＝6.8Hz)，4.14(2H，q，J＝6.8Hz)，4.15(2H，q，J＝6.8Hz)，6.70(1H，dd，J＝1.5，8.8Hz)，7.24(1H，dd，J＝6.4，8.8Hz)。

MS m/z：209(M⁺)

[实施例2]

3，4-二乙氧基-2-氟-6-甲酰苄腈

在氮气流下将THF(18.7kg)转入反应容器中。将正庚烷(13.7kg)加入，然后将2，2，6，6-四甲基哌啶(TMP)(7.50kg，53.1mol)加入，继之以搅拌。将体系封闭，在轻微正氮气压下，冷却到-15℃，并搅拌过夜。内部温度达到-42.3℃，在内部温度-10℃或以下将15％的正丁基锂-己烷溶液(22.4kg，50.2)滴加。用正庚烷(0.68kg)冲洗滴管。将内部温度冷却到-86.9℃，将3，4-二乙氧基-2-氟苄腈(7.00kg，33.5mol)的THF溶液(10.68kg)滴加。用THF(1.8kg)冲洗滴管。大约1小时以后，将N，N-二甲基甲酰胺(4.89kg，66.9mol)的THF(4.49kg)溶液滴加。在完成滴加DMF-THF溶液33分钟后，将正庚烷(34.5kg)滴加。搅拌1小时后，将乙酸(10.5kg，175.0mol)的THF溶液(2.99kg)滴加，并且外浴温度设为10℃。55分钟以后，将水(50.4L)滴加，然后将正庚烷(17.2kg)加入。外浴温度设为10℃，而且将混合物搅拌14.7小时。将反应溶液萃取，并将其每次离心一半。得到的晶体用正庚烷(5L)、水(5L)、正庚烷(5L)冲洗，得到4.85kg的粗品，并将其保存在冰箱中。其它浆状物采用与第一项的相同方法处理，并得到5.25kg的粗品(湿料合计：10.10kg)。

将湿料转入反应容器，并将水(40L)和正庚烷(80L)加入，随后在25℃搅拌18.7小时。将反应溶液除去，并用包括正庚烷(5L)和水(10L)的混合溶液冲洗容器壁。将反应溶液与冲洗液合并并离心。得到的晶体用正庚烷(5L)、水(5L)、正庚烷(5L)冲洗，得到10.30kg的对象化合物，为湿料。

将湿料置于圆锥形的干燥器中，在50℃干燥20小时然后在55℃减压干燥4小时得到5.93kg的对象化合物，为微绿的白色粉末状的晶体(收率：75.3％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.39(3H，t，J＝6.8Hz)，1.49(3H，t，J＝6.8Hz)，4.20(2H，q，J＝6.8Hz)，4.28(2H，q，J＝6.8Hz)，7.32(1H，d，J＝1.5Hz)，10.19(1H，s)

MS m/z：238[(M+H)⁺]

[实施例3]

3，4-二乙氧基-2-氟-6-羟甲基苄腈

在氮气气氛中将3，4-二乙氧基-2-氟-6-甲酰基苄腈(5.90kg，24.87mol)和乙酸乙酯(59.0L)转入反应容器中，并在搅拌下将三乙酰氧基硼氢化钠(NaB(OAc)₃H(11.70kg)加入。在搅拌30分钟后，将内部温度加热至40℃，并且将反应溶液再搅拌2小时。将反应溶液冷却，并且在内部温度15℃下，将水(2L)缓慢地滴加，将过量的三乙酰氧基硼氢化钠降解。然后加入更多的水(27.5L)。通过增加外浴温度至40℃将不溶解物质溶解，并将溶液冷却后分离。分离后，将得到的有机层用碳酸氢钠水溶液冲洗两次后用盐水冲洗。将得到的有机层在外浴10℃冷却，并放置过夜。

将外浴温度调节至50℃，并将溶液减压浓缩至大约14L的液体。将外浴温度调节至10℃，并将正庚烷(59L)加入，随后搅拌2.8小时。将析出的晶体过滤收集并用正庚烷(5.9L)冲洗，得到5.66kg的对象化合物，为湿料。在圆锥形干燥器中将此湿料在50℃减压干燥18.3小时，然后得到5.17kg的对象化合物，为微黄的白色粉末状晶体(收率：87％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.36(3H，t，J＝6.8Hz)，1.49(3H，t，J＝6.8Hz)，4.12(2H，q，J＝6.8Hz)，4.17(2H，q，J＝6.8Hz)，4.82(2H，s)，5.53(1H，s)，6.95(1H，s)。

MS m/z：240(M+H)⁺

[实施例4]

3，4-二乙氧基-2-氟-6-甲基苄腈

在氮气流下，将甲基锂(1.03M乙醚溶液，18.2mL，18.8mmol)加到冰冷的2，2，6，6-四甲基哌啶(3.16mL，18.7mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，随后搅拌30分钟。将反应体系冷却到-78℃后，将3，4-二乙氧基-2-氟苄腈(3.90g，18.6mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)滴加，30分钟后，将碘甲烷(1.4mL，mmol)滴加，随后搅拌2小时。将反应体系逐渐地升温至室温，将1N盐酸加到反应溶液中，然后进行乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后将溶剂蒸馏，并将残留物用硅胶柱色谱法(正己烷，乙酸乙酯)精制得到3.40的对象化合物(收率：81.7％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，1.49(3H，t，J＝7.2Hz)，_2.48(3H，s)，4.08～4.16(4H，m)，6.57(1H，s)。

MS m/z：224(M+H)⁺

[实施例5]

6-(溴甲基)-3，4-二乙氧基-2-氟苄腈

在室温下，将N-溴代琥珀酰亚胺(553mg，3.05mmo1)和2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)(102mg，0.609mmol)加到3，4-二乙氧基-2-氟-6-甲基苄腈(679mg，3.04mmol)的四氯化碳(7mL)溶液中，然后回流5小时。冷却后，反应溶液用水和饱和盐水冲洗，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后将溶剂蒸去，并将残留物用硅胶柱色谱法(正己烷，乙酸乙酯)精制得到614毫克的对象化合物(收率：66.8％)，并回收121mg的原料(收率：17.8％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50(3H，t，J＝7.2Hz)，4.16(4H，q，J＝7.2Hz)，4.55(2H，s)，6.81(1H，s)。

MS m/z：302(M+H)⁺

[实施例6]

6-(溴甲基)-3，4-二乙氧基-2-氟苄腈

在冰上将三溴化磷(PBr₃，1.57mL，16.7mmol)加到3，4二乙氧基-2氟6-(羟甲基)苄腈(38.0g，33.4mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(DME)(80mL)溶液中，随后在室温下搅拌3小时。在冰上将反应溶液冷却后，加入乙酸乙酯和水。将有机层分离，并将水层更进一步地用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水冲洗，并在加入活性炭后用无水硫酸镁干燥。过滤后，蒸除溶剂，随后将正庚烷(100mL)加到残留物中，并再次将溶剂蒸馏出去。将正庚烷(100mL)加到残留物中，并在冰上冷却。过滤收集析出的晶体，并用正庚烷冲洗，得到9.1g的对象化合物(收率：90.1％)。

MS m/z：302(M+H)⁺

<使用氨气的实施例(实施例7、8和9)>

[实施例7]

5，6-二乙氧基-7-氟-3H-异吲哚-1-基胺

将6-(溴甲基)-3，4-二乙氧基-2-氟苄腈(175.1g，579.5mmol)溶于甲苯(2L)中并将其减压过滤。将此甲苯溶液和甲苯(16L)装入反应容器并在室温下搅拌，并将反应容器中的空气替换为氨气。在反应容器中替换为氨气后，在内压为7.8kg/cm²，将体系封闭并在室温下搅拌15小时。在释放氨气后，反应容器中的空气替换为氮气。加入水(2.2L)和2N盐酸(2.2L)，并分离溶液。在将1N盐酸(1.3L)加到有机层后，分离溶液。水层与先得到的水层合并并通过Celite过滤，然后用水(1.3L)冲洗过滤器。在冰上，搅拌下将2N氢氧化钠水溶液(1.58L)滴加到滤液中，并将水溶液调到pH 6.5。在室温下搅拌大约5小时。然后，在冰上，搅拌下将2N氢氧化钠水溶液(1.7L)滴加，并将pH调整到11.1，并使晶体析出。过滤收集晶体，用水(1.75L)冲洗，并减压干燥过夜(40℃)，得到为白色晶体的对象化合物(110.3g，收率：80％，HPLC纯度：99.3％)。

[实施例8]

2-氰基-4，5-二乙氧基-3-氟苄基甲磺酸酯

将3，4-二乙氧基-2-氟-6-(羟甲基)苄腈(4.50kg，18.81mol)和1，2-二甲氧基乙烷(45L)装入反应容器，随后搅拌。将反应溶液冷却，将体系置于氮气气氛下。在内部温度8.4℃时，将三乙胺(2.47，24.45mol)加入。此外，在内部温度升温不超过20℃时滴加甲磺酰氯(2.59kg，22.61mol)。搅拌34分钟后，将体系置于氮气流下，并停止冷却。加入甲苯(45L)和0.5N盐酸(9L)，并分离溶液。得到的有机层用水(18L)、10％碳酸氢钠水溶液(18L)、10％盐水(18L)和水(18L)冲洗，并将有机层减压浓缩。在将甲苯(45L)加到浓缩液中后，将其再次减压浓缩。将浓缩液冷却并用甲苯(40L)稀释，并且反应容器中的稀释溶液被相等地分到两个容器中。反应容器壁用甲苯(5L)冲洗。将此冲洗液分成两等分并与上述稀释溶液混合，得到2-氰基-4，5-二乙氧基-3-氟苄基甲磺酸酯的甲苯溶液。它们被称为溶液A和溶液B，并在测量溶液的重量(溶液A：32.16kg，溶液B：32.24kg)后，将溶液作为样品并通过HPLC定量。

2-氰基-4，5-二乙氧基-3-氟苄基甲磺酸酯甲苯溶液

性质：棕色甲苯溶液；定量值：5.79kg(溶液A：2.92kg，溶液B：2.87kg)；收率：96.9％；HPLC纯度：溶液A 98.8％，溶液B 98.6％

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.38(3H，t，J＝6.8Hz)，1.50(3H，t，J＝6.8Hz)，3.13(3H，s)，4.17(4H，q，J＝6.8Hz)，5.28(2H，s)，6.89(1H，d，J＝1.0Hz)。

MS m/z：317(M⁺)

[实施例9]

5，6-二乙氧基-7-氟-3H-异吲哚-1-基胺

溶液A：2-氰基-4，5-二乙氧基-3-氟苄基甲磺酸酯的甲苯溶液[32.16kg(2.92kg 2-氰基-4，5-二乙氧基-3-氟苄基甲磺酸酯)，9.20mol]，将实施例8中得到的溶液A与甲苯(170L)转入反应容器，随后室温下搅拌。将反应溶液冷却至20℃或以下，并在停止搅拌之后，将体系的空气替换为氨。搅拌后，再次加入氨并升压至0.86MPa。不进一步地处理，将反应溶液过夜搅拌，然后将氨气释放。在将水(35L)加到反应溶液后，加入2N盐酸(35L)并分离溶液。将1N盐酸(23.4L)加到得到的有机层，并分离溶液。得到的水层与以前的水层混合，通过过滤使之澄清，并在用水(10L)冲洗之后转入反应容器。将反应溶液用水(15L)冲洗并冷却。将5N氢氧化钠水溶液(7.18L)滴加到反应溶液中，然后反应溶液在30℃外浴保温并搅拌大约4小时。将反应溶液冷却，然后在反应溶液温度17.4℃时，滴加5N氢氧化钠水溶液(12.82L)，随后搅拌过夜。将析出的晶体过滤并用水(30L)和叔丁基甲基醚(6L)冲洗，得到2.29kg的湿料。在圆锥形干燥器中将此湿料在40℃减压干燥，得到对象化合物(1.85kg)，为微黄的白色粉末状晶体。

性质：微黄的白色粉末状晶体；收率：1.85kg；收率百分比：84％；HPLC纯度：97.5％；含水量：0.22％。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，4.38(2H，s)，6.04(2H，bs)，7.04(1H，s)。

MS m/z：239(M+H)⁺

<使用液氨的实施例(实施例10和11)>

[实施例10]

2-氰基-4，5-二乙氧基-3-氟苄基甲磺酸酯

将3，4-二乙氧基-2-氟-6-(羟甲基)苄腈(1g，4.18mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(10mL)，并在加入甲磺酰氯(0.39mL，5.02mmol)后在8℃恒温浴中冷却。在大约20℃或以下，将三乙胺0.76mL，5.43mmol)滴加到这种溶液中。在同样的温度下搅拌1小时之后，将甲苯(5mL)和0.5N盐酸(2mL)加入，然后将其转入分液漏斗并用甲苯(5mL)冲洗。分液后，用水(4mL)、10％碳酸氢钠水溶液(4mL)、10％盐水(4mL)和水(4mL)连续地冲洗。将有机层蒸发后，加入甲苯(4mL)，共沸蒸馏将水除去。将甲苯(4mL)加到残留物中并将其用于下一步。甲苯溶液的HPLC分析值：99.10％(忽略甲苯峰)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.38(3H，t，J＝6.8Hz)，1.50(3H，t，J＝6.8Hz)，3.13(3H，s)，4.17(4H，q，J＝6.8Hz)，5.28(2H，s)，6.89(1H，s)。

MS m/z：317(M⁺)

[实施例11]

5，6-二乙氧基-7-氟-3H-异吲哚-1-基胺

将在实施例10中得到的2-氰基-4，5-二乙氧基-3-氟苄基甲磺酸酯的甲苯溶液，转入100mL高压锅中，用甲苯(9mL)冲洗。将高压锅连到液氨瓶，并将其在乙醇/干冰浴中冷却。在高压锅中蓄积9.1g的氨并将其置于8℃恒温槽中。搅拌1小时后(0.4MPa)，将氨释放。将原料转入分液漏斗并使用26mL的1N盐酸。

将水层转入烧瓶中，随后加入水(10.8mLx8)，并在冰上冷却。加入5N的氢氧化钠水溶液(1.5mL)调整pH至6.5。将其在30℃水浴上加热，搅拌大约3小时，并再次在冰上冷却。加入5N氢氧化钠水溶液(4.6mL)调整pH至11.9。过滤收集晶体，依次用水(13mL，x10)和叔丁基甲基醚(2.6mL)冲洗，并减压干燥。得到0.851g的微黄的白色对象化合物(两个步骤的累计产率：85.4％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.243H，t，J＝7.0Hz)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，4.38(2H，s)，6.04(2H，bs)，7.04(1H，s)。

MS m/z：239(M+H)⁺

[实施例12]

3，4-二乙氧基-2-氟-6-(邻苯二甲酰亚胺甲基)苄腈

将邻苯二甲酰亚胺(510mg，3.47mmol)溶于THF(20mL)中，并将叔丁醇钾(460mg，4.10mmol)和2-氰-4，5-二乙氧基-3-氟苄基甲磺酸酯(1g，3.15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液依次加入其中。用N，N-二甲基甲酰胺(10mL)冲洗称量容器。将溶液在50℃加热1小时并在冰上冷却。在加入乙酸乙酯(120mL)和水(80mL)后，分离溶液，然后将有机层用水(40mL，20mL)冲洗两次。将有机层减压蒸发，并得到1.165g的对象化合物粗晶体。用柱色谱法精制晶体得到972mg的对象化合物(收率：83.8％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，4.05(2H，q，J＝7.1Hz)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，4.85(2H，s)，6.96(1H，s)，7.82-7.93(4H，m)。

MS m/z：369(M+H)⁺

[实施例13]

5，6-二乙氧基-7-氟-3H-异吲哚-1-基胺

将四氢呋喃(3.5mL)加到3，4-二乙氧基-2-氟6-(邻苯二甲酰亚胺甲基)苄腈(350mg，0.95mmol)中，并将其减压除气两次。在室温下加入水合肼(0.12mL，2.47mmol)，随后在同样的温度下搅拌2.5小时。在冰上冷却后，加入1N盐酸(3.5mL)。然后使溶液恢复到室温，并搅拌大约3小时。只将四氢呋喃蒸馏出去，并将析出的晶体过滤。将滤液在冰上冷却，并加入5N氢氧化钠水溶液(0.6mL)调整pH至6.2。在室温下继续搅拌。大约2小时后，加入水(10mL)，并用HPLC确认目的物的存在。将样品在冰上冷却，然后加入5N氢氧化钠水溶液(0.5mL)调整pH至12.4。过滤收集析出的晶体，用水冲洗(1mLx5)，并在室温下减压干燥得到169mg的对象化合物(收率：74.7％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，4.17(2H，q，J＝7.0Hz)，4.38(2H，s)，6.04(2H，bs)，7.04(1H，s)。

MS m/z：239(M+H)⁺

[制备实施例2]

1-(3-叔丁基-4-羟基苯)乙酮

将氯化铝(44.4g，333mmol)冷却到-45℃，并加入甲苯(1.25L)，随后加入2-叔丁基苯酚(50.0g，333mmol)。然后将样品搅拌2小时。另外，滴加乙酰氯(26.1g，333mmol)，随后搅拌2.5小时。将反应溶液滴加到冰冷水(250mL)中，然后在室温下搅拌。过滤收集晶体并减压干燥(50℃)得到48.7g的对象化合物的白色晶体(收率：76.1％，HPLC纯度：99.8％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(9H，s)，2.57(3H，s)，6.17(1H，s)，6.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，7.96(1H，d，J＝2.4Hz)。

MS m/z：193[(M+H)⁺]

[制备实施例3]

1-(5-溴-3-叔丁基-4-羟基苯基)乙酮

将1-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙酮(690.9g，3.75mol)溶于乙腈(6.05L)中，并在冰上搅拌下，滴加N-溴代琥珀酰亚胺(701.28g，3.94mol)的乙腈溶液(5L)。升温到室温后，将溶剂浓缩至大约3L。加入正庚烷(5L)和水(5L)萃取并分离溶液。将水层进一步地用正庚烷(2L)萃取，并分离溶液。将有机层合并，用5％硫代硫酸钠水溶液(1L)和水(2L)冲洗，并减压浓缩(35℃)得到977.0g对象化合物，为浅褐色的油状物(收率：99.1％，HPLC纯度：95.8％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.42(9H，s)，2.55(3H，s)，6.26(1H，s)，7.88(1H，d，J＝2.0Hz)，7.99(1H，d，J＝2.0Hz)。

MS m/z：271[(M+H)⁺]

[实施例14]

2-溴-6-叔丁基-4-(1，1-二甲氧基乙基)苯甲醚

在氮气气氛下，将甲醇(678mL)、三甲基原甲酸酯(796g，7.50mol)，和(±)-10-樟脑磺酸[(±)-CSA](11.6g，0.050mol，2mol％)加入到1-(5-溴-3-叔丁基-4-羟基苯基)乙酮(678g，2.50mol)中，随后搅拌。搅拌2.7小时后，加入N，N-二甲基甲酰胺(1.7L)并在冰上冷却。此外，加入碘甲烷(700g)随后加入碳酸钾(518g)，并在室温下搅拌。搅拌5.5小时后，加入水(4750mL)和正庚烷(4750mL)并分离溶液。用水(2370mL)冲洗有机层，然后加入硫酸钠(120.2g)。搅拌后，将混合物抽滤，并用正庚烷(250mL)冲洗。将滤液蒸发(50℃)得到808g的对象化合物，为棕色油状物(收率：98％，HPLC纯度：96.8％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.35(9H，s)，1.43(3H，s)，3.07(6H，s)，3.86(3H，s)，7.32(1H，d，J＝2.0Hz)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)。

MS m/z：330(M⁺)

[实施例15]

1-(3-叔丁基-5-氯-4-甲氧基苯基)乙酮

将1-(3-叔丁基-5-氯-4-羟苯基)乙酮(1.65g，7.28mmol)和碘甲烷(2.07g，14.56mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，随后在冰上搅拌，然后加入碳酸钾(1.51g，10.92mmol)。搅拌3小时后，加入甲苯(30mL)和水(20mL)并分离溶液。有机层用水(15mL)冲洗，干燥，然后减压浓缩(50℃)得到1.37g的对象化合物，为浅黄色的油状物质(收率78.2％，HPLC纯度：99.4％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.3(9H，s)，2.57(3H，s)，3.93(3H，s)，7.8l(1H，d，J＝2.0Hz)，7.95(1H，d，J＝2.0Hz)。

[实施例 l6]

6-叔丁基-2-氯-4-(1，1-二甲氧基乙基)苯甲醚

将甲醇(1.4mL)和三甲基原甲酸酯(1.79g，16.95mmol)加到1-(3-叔丁基-5-氯-4-甲氧苯基)乙酮中，随后在室温下搅拌。另外，加入(±)-10-樟脑磺酸[(±)-CSA](65mg，0.282mmol，5mol％)，随后搅拌2小时。加入碳酸钾(156mg，1.128mmol)。在搅拌40分钟后，加入水(10mL)和正庚烷(10mL)并分离溶液。用水冲洗有机层后(10mL)，将溶剂蒸发(50℃)得到1.57g对象化合物，为黄色油状的物质(收率：96.9％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.33(9H，s)，1.44(3H，s)，3.06(6H，s)，3.87(3H，s)，7.28(1H，d，J＝2.0Hz)，7.31(1H，d，J＝2.0Hz).

[制备实施例4]

1-(3-叔丁基-4-羟基-5-碘苯基)乙酮

将1-(3-叔丁基-4-羟基苯基)乙酮(384mg，2mmol)和碘化钠(360mg，2.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)和水(1mL)的混合溶液中，并将其在冰浴中冷却。在搅拌下用l0分钟分次将N-氯琥珀酰亚胺(NCS)(320mg，2.4mmol)加入。搅拌50分钟后，加入2％硫代硫酸钠水溶液(4mL)、2N盐酸(1mL)和乙酸乙酯(10mL)，并分离溶液。有机层用2％硫代硫酸钠水(5mL)和饱和盐水(1mL)的混合溶液冲洗，然后用饱和盐水(mL)冲洗。将有机层干燥，并减压浓缩(50℃)得到616mg的对象化合物，为浅黄色油状物(收率：96.8％，HPLC纯度：93.2％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.40(9H，s)，2.54(3H，s)，5.96(1H，s)，7.90(1H，d，J＝2.0Hz)，8.16(1H，d，J＝2.0Hz).

[实施例17]

1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)乙酮

将1-(3-叔丁基-4-羟基-5-碘苯基)乙酮(616mg，1.93mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，然后加入碘甲烷(684mg，4.84mmol)和碳酸钾(1.51g，10.92mmol)，随后在60℃搅拌3小时。将混合物冷却到室温，加入乙酸乙酯(6mL)、水(3mL)和2N盐酸(2mL)，并分离溶液。有机层用水(3mL)和饱和盐水(1mL)的混合溶液冲洗，然后用饱和盐水(3mL)冲洗。将有机层干燥并减压浓缩(50℃)得到587mg的对象化合物，为黄色油状物(收率：91.3％，HPLC纯度：94.1％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41(9H，s)，2.56(3H，s)，3.94(3H，s)，7.95(1H，d，J＝2.0Hz)，8.26(1H，d，J＝2.0Hz).

[实施例18]

6-叔丁基-4-(1，1-二甲氧基乙基)碘-2-苯甲醚

将甲醇(6mL)、三甲基原甲酸酯(262mg，2.4mmol)和对甲苯磺酸一水化物(TsOH·H₂O)(38mg，0.2mmol)加到1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)乙酮(664mg，2mmol)中，并将其在室温下搅拌2小时，然后在60℃搅拌1小时。在0℃再搅拌3小时后，加入碳酸钾(138mg，1.0mmol)，并在冰上搅拌1.5小时后，将反应溶液浓缩干燥。将水(5mL)和甲苯(10mL)加到此残留物中并将溶液分离。将有机层用水(5mL)冲洗，然后将溶剂蒸馏出去(50℃)得到708mg对象化合物，为淡棕色晶体(收率：93.6％)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.34(9H，s)，1.42(3H，s)，3.06(6H，s)，3.81(3H，s)，7.34(1H，d，J＝2.0Hz)，7.71(1H，d，J＝2.0Hz).

[实施例19]

4-[3-叔丁基-5-(1，1-二甲氧基乙基)-2-甲氧基苯基]吗啉

在氮气气氛下，在室温下将2-溴-6-叔丁基-4-(1，1-二甲氧基乙基)苯甲醚(650g，1.962mol)、醋酸钯(4.4g，19.6mmol，1mol％)，和(±)-BINAP(18.3g，29.4mmol，1.5mol％)溶于1，2-二甲氧基乙烷(1.96L)中，然后加入吗啉(205g，2.36mol)和叔丁醇钠(264g，2.75mol)。

在85℃搅拌2小时后，通过在冰上搅拌使温度降为30℃以下。过滤除去不溶解的物质并用1，2-二甲氧基乙烷(1L)冲洗过滤器。减压馏出溶剂后，加入甲醇(600mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1.2L)和正庚烷(6L)，随后萃取并分离溶液。将N，N-二甲基甲酰胺层用正庚烷(3L)萃取两次，随后分离溶液，然后将正庚烷层合并，并用甲醇(200mL)和水(1.8L)冲洗。将硫氰尿酸(TMT)(13g)加到得到的正庚烷层，随后在室温下搅拌15小时然后用Celite过滤。过滤器用正庚烷(500mL)冲洗。滤液用87％N，N-二甲基甲酰胺水溶液(1.3L)和水(1.3L)冲洗，然后减压浓缩(50℃)得到618g的对象化合物，为棕色油(收率93.3％，HPLC纯度：99.5％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.37(9H，s)，1.52(3H，s)，3.07(4H，t，J＝4.4Hz)，3.18(6H，s)，3.88(4H，t，J＝4.4Hz)，3.94(3H，s)，6.97(1H，d，J＝2.4Hz)，7.10(1H，d，J＝2.4Hz).

MS m/z：337(M⁺).

[实施例20]

2-溴-1-(3-叔丁基-4甲氧基-5-吗啉代苯基]乙酮

将4-[5-(1，1-二甲氧基乙基)-3-叔丁基-2-甲氧苯基]吗啉(600g，1.78mol)溶于包含四氢呋喃(2.67L)和甲醇(0.89L)的混合溶剂中，然后在氮气气氛下，在7℃加入三溴化苯基三甲基铵(716，1.87mol)。搅拌1小时后，将5％硫代硫酸钠水溶液(660mL)加到反应溶液中。然后，加入水(4.68L)，随后搅拌1小时，然后过滤收集晶体得到对象化合物的粗晶体，为肌黄色晶体。

在7℃将对象化合物的粗晶体在包含正庚烷(1980mL)和2-丙醇(660mL)的混合溶剂中悬浮并搅拌。搅拌13小时后，过滤收集晶体，用10％2-丙醇/正庚烷溶液(660mL)和正庚烷(660mL)冲洗，然后减压干燥(50℃)得到566.2g的对象化合物，为浅黄色-白色晶体(收率：86.0％，HPLC纯度：99.0％)。

4-[5-(2-溴-1，1-二甲氧基乙基)-3-叔丁基-2-甲氧苯基]吗啉

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.37(9H，s)，3.07(4H，t，J＝4.4Hz)，3.24(6H，s)，3.57(2H，s)，3.88(4H，t，J＝4.4Hz)，3.94(3H，s)，6.98(1H，d，J＝2.4Hz)，7.08(1H，d，J＝2.4Hz).

2-溴-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉代苯基)乙酮

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.40(9H，s)，3.09(4H，t，J＝4.4Hz)，3.90(4H，t，J＝4.4Hz)，3.99(3H，s)，4.41(2H，s)，7.52(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(1H，d，J＝2.0Hz).

MS m/z：369(M⁺)

[实施例21]

1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉代苯基)-2-(5，6-二乙氧基-7-氟-1-亚氨基-1，3-2H-异吲哚-2-基)乙酮氢溴酸盐

将2-溴-1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉代苯基)乙酮(550g，1.485mol)溶于四氢呋喃(3L)中并过滤澄清。在外界温度6℃下搅拌，将5，6-二乙氧基-7-氟-3H-异吲哚-1-基胺(300g，1.254mol)的四氢呋喃溶液分三次滴加(100g/1.5Lx3)。滴加后，析出晶体。在搅拌18小时后，过滤收集析出的晶体，并用冰冷的四氢呋喃(1.2L)冲洗得到696.5g对象化合物，为湿晶体。

在50℃将湿晶体(693.5g)溶解在50％四氢呋喃/水(5L)中，过滤澄清，并用50％四氢呋喃/水(0.5L)冲洗。在冰上搅拌，将水(2.5L)加到滤液中，随后加入晶种(1.52g)，然后滴加水(7.5L)。在8℃搅拌15小时后，过滤收集晶体，用水(2L)冲洗，然后通风干燥(60℃)26小时得到622.1g的对象化合物，为白色晶体(收率：81.5％，HPLC纯度：99.6％)。

1-(3-叔丁基-4-甲氧基-5-吗啉代苯基)-2-(5，6-二乙氧基-7-氟-1-亚氨基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙酮氢溴酸盐的重结晶方法

将乙醇(46.8L)和水(8.3L)加到对象化合物的粗晶体(5.50kg)中，并在40℃将晶体加热溶解。将这种水溶液过滤澄清，并用乙醇(5.5L)和水(5.5L)冲洗。将水(27.5L)滴加到溶液中，然后将内部温度冷却到10.9℃。将晶种加入其中，随后滴加水(82.5)，并在同样的温度下过夜搅拌。过滤收集析出的晶体，并减压干燥得到4.90的对象化合物(收率：89.1％)。

当使用Cu Kα放射线作为特征X射线进行粉末X射线衍射时，表1显示上述得到晶体的X射线衍射数据(2θ)(误差范围±0.2)。图1显示晶体的粉末X射线衍射谱。在下列条件下进行X射线衍射。

测角计：水平测角计

附件：旋转试样架(反射法)

发散狭缝：“1deg”

散射狭缝：“1deg”

光接收狭缝：“0.15mm”

扫描方式：连续

扫描速率：2°/分钟

扫描步长：0.02°

扫描范围：5至40°

[表1]

峰号	X射线衍射数据2θ(°)	强度	峰号	X射线衍射数据2θ(°)	强度
峰号	X射线衍射数据2θ(°)	强度	峰号	X射线衍射数据2θ(°)	强度	12345678910111213141516171819202122232425	9.9009.98010.54010.68012.16012.44013.56016.18016.24016.34018.08018.16019.04019.28019.72019.96020.04021.56021.94022.00022.32023.06023.52023.68023.780	2602082703483421288103826737224862356833538868511301140164391899745551785511951045	2627282930313233343536373839404142434445464748	24.20024.32024.58024.66025.10025.48025.60025.76025.82026.08026.94027.00027.14027.44027.92028.08028.40029.20029.40029.88030.06031.20031.600	367452520522493443460548590345615655492330312303290420397470387415270

如上所述，在本发明中，以好的收率可合成化合物(II)，通过采用化合物(I)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(XVI)和(XVIII)作为中间体。更具体而言，在WO02/85855中描述的常规方法有约10％的收率，而本发明的方法有大约40％的收率。因此，本发明的方法与传统方法相比显著地增加收率。

通过采用上述化合物(IX)、(X)、(XI)和(XII)作为中间体，能以好的收率合成化合物(VIII)。更具体而言，在WO02/85855中描述的常规方法的收率只有百分之几，而本发明方法的收率大约是50％。因此，本发明的方法与传统方法相比显著地增加收率。

在上述化合物(II)和化合物(VIII)偶合中，通过采用烃或醚(优选四氢呋喃)作为溶剂，使反应产物从反应混合物中作为盐析出，因此目的化合物(XIII)能容易地分离和精制。

在环状苯甲脒衍生物(C)或其盐的重结晶中，环状苯甲脒衍生物(C)可在低温范围内容易地溶解，在此范围内通过采用包括醇和水的混合溶剂或包括醚和水(优选的混合溶剂包括醇和水)作为溶解的溶剂，环状苯甲脒衍生物能稳定地存在。此外，通过简单地将水加到溶液中容易地将晶体析出。

工业适用性

制备氟化环状苯甲脒衍生物(A)或其盐的本发明的方法，通过使用式(I)表示的新化合物(I)作为合成原料(其中X表示离去基团)，能够简便地合成氟化环状苯甲脒衍生物(A)或其盐并且操作简单收率好。

此外，由于制备吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)或其盐的本发明的方法使用式(IX)表示的新化合物(B)作为合成原料

(其中，两个R²各表示碳原子数1至4的烷基，两个R²可以互相结合形成以-(CH₂)_n-(其中n表示2至4的整数)表示的环状基团；Hal’”表示卤素原子)，通过简单的操作可容易地合成吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)或其盐。

另外，因为制备环状苯甲脒衍生物(C)或其盐的本发明的方法，包括氟化环状苯甲脒衍生物(A)或其盐与吗啉取代苯甲酰甲基衍生物(B)或其盐在至少一种选自醚和烃的溶剂类型存在下偶合的步骤，目的环状苯甲脒衍生物(C)或其盐能容易地结晶并极容易被得到。

在重结晶环状的苯甲脒衍生物(C)或其盐的本发明的方法中，将环状苯甲脒衍生物(C)溶于包括醇和水的混合溶剂，或包括醚和水的混合溶剂，然后加水析出晶体。因此，环状苯甲脒衍生物(C)在低温下能容易地被溶解，同时能容易地得到重结晶晶体。

Claims

1.制备式(XIII)表示的化合物或其盐的方法，其中所述的方法包括式(II)表示的氟化环状苯甲脒衍生物(A)或其盐，

与式(VIII)表示的吗啉取代的苯甲酰甲基衍生物(B)或其盐反应，

其中Hal”表示卤素原子，在有至少一种选自醚和烃的溶剂存在的情况下反应得到式(XIII)表示的化合物或其盐

在上述各式中，Me表示甲基，而Et表示乙基。

2.权利要求1的方法，其中溶剂是醚。

3.权利要求2的方法，其中溶剂是四氢呋喃。

4.制备式(XIII)表示的化合物或其盐的方法，其中所述的方法包括式(II)表示的氟化环状苯甲脒衍生物(A)或其盐，

其中Hal”表示卤素原子，生成式(XIII)表示的化合物或其盐；

将式(XIII)表示的化合物或其盐溶解在包括醇和水的混合溶剂或包括醚和水的混合溶剂中；并且在溶解后，加另外的水至析出式(XIII)表示的化合物或其盐的结晶，

在上述各式中，Me表示甲基，而Et表示乙基。

5.式(XIII)表示的化合物或其盐的重结晶方法，其中所述的方法包括式(XIII)表示的化合物或其盐

其中，Me表示甲基，并且Et表示乙基，溶解在包括醇和水的混合溶剂中，或包括醚和水的混合溶剂中；并且

在溶解后，加另外的水以析出式(XIII)表示的化合物或其盐的结晶。

6.权利要求5的重结晶方法，其中混合溶剂是包括醇和水的混合溶剂。