CN100421694C - 从天然植物中药有效成份中提取增加胃肠动力制品药物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种中药有效成份中提取增加胃肠动力制品药物的方法，属于天然产物药理活性和分离与提纯天然产物方法。其处方是山药9.71%、白术9.71%、茯苓9.71%、大枣9.71%、山楂(焦)9.71%、鸡内金9.71%、何首乌9.71%、龙眼肉9.71%、牡蛎9.71%、枳实2.91%、当归4.85%、槟榔(焦)4.85%组成。积极效果是中药有效成份中提取增加胃肠动力制品药物的方法采用先进的大孔树脂吸附有效成份并使用气相指痕光谱定量，保证药品的稳定性和高质量。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种中药有效成份中提取增加胃肠动力制品药物的方法，属于天然产物药理活性和分离与提纯天然原料药方法。其商品名为“山白消食”。
(二)背景技术
对比药品为大山楂丸。主要针对面色少华，不思饮食或厌食，甚至拒食；神疲懒言；脘腹胀满，食后呕吐；大便或溏或泄或兼大便不利；舌质红或淡，少苔或苔薄白，脉细弱。人们迫切希望新的产品问世。
(三)发明内容
技术方案包括处方新工艺、工艺流程图及各种毒理、药理综述。
技术解决方案是：
本发明的目的公开一种中药有效成份中提取增加胃肠动力制品药物的方法及提供一种高纯度的原料药，是一种绿色药物属于天然产物药理活性和分离。
山药9.71％、白术9.71％、茯苓9.71％、大枣9.71％、山楂(焦)9.71％、鸡内金9.71％、何首乌9.71％、龙眼肉9.71％、牡蛎9.71％、枳实2.91％、当归4.85％、槟榔(焦)4.85％产物复方增加胃肠动力制品，采用细心严格的条件下，应用超临界流体二氧化碳萃取剂，萃取12种天然产物的挥发油成份后，又用水煎煮再通过大孔树脂树脂吸附分离、纯化，经过在85C条件下，喷雾干燥后，用气相仪器进行指痕图谱定量测定后，制成标准的原料药。进行药效学实验表明，12种天然产物复方增加胃肠动力制品的药理活性，达到了意想不到的结果。复方制品能显著促进小鼠的小肠运动，增加推进率，且呈剂量依赖关系。复方制品对离体兔十二指肠的自律活动呈抑制作用，加入复方制品时，有瞬时的张力上升，随后即转入抑制状态，振幅减少，频率减慢，且随着剂量增加，抑制加深。复方制品对Ach引起的回肠挛缩有显著的拮抗作用，使痉挛的肠肌张力恢复至正常水平，并能使肠节律收缩恢复。复方制品对氯化钡引起的兔回肠挛缩呈显著的抑制作用，可使挛缩的肠肌张力恢复正常，但节律性收缩恢复不显著。复方制品能明显拮抗肾上腺素所致的离体兔回肠收缩抑制，使其恢复自律收缩状态。复方制品能显著增加大鼠胃液分泌量，提高胃酸的酸度，增加总酸排出量，增强胃蛋白酶活性，并呈剂量依赖关系。
中药有效成份中提取增加胃肠动力制品药物的方法采用先进的大孔树脂吸附有效成份并使用气相指痕光谱定量，保证药品的稳定性和高质量。
本发明的创造性通过临床毒理、药理来体现，在实质审查时一并提供。
(四)附图说明
图1本发明的工艺流程图。
图2复方制品对离体兔十二指肠自律活动的影响。
图3复方制品对乙酰胆碱所致的兔回肠痉挛。
图4复方制品对氯化钡所致的兔回肠痉挛的拮抗作用。
图5复方制品对肾上腺素所致的兔回肠抑制的拮抗作用。
其工艺流程描述如下：
(1)本发明处方：山药50g、白术50g、茯苓50g、大枣50g、山楂(焦)50g、鸡内金50g、何首乌50g、龙眼肉50g、牡蛎50g、枳实15g、当归25g、槟榔(焦)25g。
(2)溶剂：①超临界萃取溶剂为二氧化碳；②水。
(3)提取液：棕红色液体。
挥发油：棕红色油状物。
(4)物理参数
超临界萃取的压力为1～10MPa，温度为20～50℃；水提取、
树脂吸附、喷雾干燥为常压；其中，水提取的温度为100℃，树脂吸附的温度为常温；喷雾干燥的温度为80～85℃。
(5)操作过程
①12种药材破碎成直径1～2cm的小块状，然后用二氧化碳超临界萃取装置提取挥发油成分，得挥发油(1)。
②提取挥发油后的药渣加3倍量水煎煮3小时，滤过，得滤液(2)；药渣加2倍量水煎煮2小时，滤过，得滤液(3)；药渣再加1倍量水煎煮1小时，滤过，得滤液(4)。
③合并滤液(2)、(3)、(4)，静置，取上清液，得提取液(5)。
④将提取液(5)用大孔树脂进行吸附。
⑤用65％乙醇将吸附在树脂上的化学成分洗脱到乙醇中，得洗脱液(6)。
⑥将洗脱液(6)进得减压回收，得浓缩液(7)。
⑦将浓缩液(7)进行喷雾干燥。再加入挥发油(1)，得药粉，即得。
其工艺是将12种天然产物复方原料，应用超临界流体二氧化碳萃取剂，萃取12种天然产物挥发油成分，将气态二氧化碳与12种天然产物成分分离，精馏备用。将提取挥发油后原料，每100kg加水300kg、200kg、100kg，在100℃条件下分别提取3小时、2小时、1小时，合并水提取的滤液，静置，取上清液，通过大孔树脂填充的柱子，用大孔树脂吸附，用65％乙醇，将吸附在大孔树脂上的成分洗脱至乙醇中，与精馏备用液体合并，在85℃条件下，喷雾干燥后，用气相层析仪器进行指痕图谱定量测定，并制成标准原料药。
(五)具体实施方式
山药50g、白术50g、茯苓50g、大枣50g、山楂(焦)50g、鸡内金50g、何首乌50g、龙眼肉50g、牡蛎50g、枳实15g、当归25g、槟榔(焦)25g。
其工艺是将12种天然产物复方原料，应用超临界流体二氧化碳萃取剂，萃取12种天然产物挥发油成分，将气态二氧化碳与12种天然产物成分分离，精馏备用。将提取挥发油后原料，每100kg加水300kg、200kg、100kg，在100℃条件下分别提取3小时、2小时、1小时，合并水提取的滤液，静置，取上清液，通过大孔树脂填充的柱子，用大孔树脂吸附，用65％乙醇，将吸附在大孔树脂上的成分洗脱至乙醇中，与精馏备用液体合并，在85℃条件下，喷雾干燥后，用气相层析仪器进行指痕图谱定量测定，并制成标准原料药。本发明的创造性通过毒理、药理临床来体现，实审时补充提供现简介如下：
从天然植物中药有效成份中
提取增加胃肠动力制品药物的方法药理作用
山药、白术、茯苓、大枣、山楂(焦)、鸡内金、何首乌、龙眼肉、牡蛎、枳实、当归、槟榔(焦)天然产物复方增加胃肠动力制品(简称：复方制品)，主治小儿厌食、腹胀、食积不化等症。进行药效学实验，其药理活性如下：
一、对小鼠小肠推进运动的影响
实验材料：
药物：复方制品小剂量为5g/kg，大剂量为10g/kg。
动物：小白鼠购自实验动物中心，雌雄兼用，体重20±2g。
实验方法：取健康的小鼠，按体重和性别随机分为空白对照组，一种中药有效成份中提取增加胃肠动力制品药物的方法小、大剂量组每组10只。实验前，动物禁食16h，不禁水。各组小鼠按上述剂量灌胃给药，给药后20min，灌胃给予印度墨汁0.2ml/只。待20min后，颈椎脱臼处死小鼠，立即剖腹，摘出小肠，测量幽门至回盲部和幽门至墨汁前沿的长度，并计算出小肠推进率(2)，比较给药各组小肠推进率与对照组有无显著差异。
实验结果：
表1复方制品对小鼠小肠推进运动的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 小肠推进率(％，X±SD) | P值 |
| 空白对照 | - | 10 | 64.83±6.77 | |
| 复方制品 | 5 | 10 | 78.48±7.70 | ＜0.001 |
| 复方制品 | 10 | 10 | 89.49±8.46 | ＜0.001 |
由表1看出，复方制品能显著促进小鼠的小肠运动，增加小肠推进率(P＜0.001)，且呈剂量依赖关系。
二、对家兔离体肠管运动的影响
实验材料：
动物：大耳白兔，体重2～3kg，雌雄兼用。
仪器：离体器官测定仪，DC-001型。
实验方法：按Magnus氏指记离体兔十二指肠及回肠的方法，观察药物对离体肠管活动的影响。将截为2～3cm的肠段，放入离体器官测定仪浴槽中，浴槽内台氏液容量为30ml，温度为38±0.5℃。待肠管活动稳定后，加入所适药物，描记药物对肠管活动的影响。其次，在观察所试药物拮抗乙酰胆碱(Ach)、氯化钡(Bacl2)和肾上腺素(Adr)所致肠管平滑肌作用时，先将拮抗乙酰胆碱(0.5ML×10-5)或氯化钡(5％0.5ml)或肾上腺素(0.15ml×10-4)加入浴槽中，待肠管反应平稳后，再加入所试药物，观察药物的拮抗作用。
实验结果：
1.对离体兔十二指肠自律活动的影响
表2复方制品对离体兔十二指肠自律活动的影响
| 药物 | 药物浓度(g/ml) | 实验次数 | 振幅抑制率(％) | 频率减慢(次/分) |
| 复方制品 | 1.5×10<sup>-2</sup> | 5 | 9.60±5.81 | 1.2±0.5 |
| 复方制品 | 3×10<sup>-2</sup> | 5 | 32.19±4.50 | 2.4±0.7 |
| 复方制品 | 6×10<sup>-2</sup> | 5 | 84.27±6.63 | 5.5±1.0 |
如表2、图2所示，复方制品对离体兔十二指肠的自律活动呈抑制作用。向浴槽中加入药物时，有瞬时的张力上升，随后即转入抑制状态，振幅减小，频率减慢，且随着剂量增加，抑制加深。
2.对乙酰胆碱所致的兔回肠挛缩的影响
表3复方制品对拮抗乙酰胆碱所致的兔回肠挛缩的拮抗作用
| 药物 | 药物浓度(g/ml) | 实验次数 | 抑制率(％) |
| 复方制品 | 6×10<sup>-2</sup> | 5 | 97.2±14.8 |
从表3、图3可看出，复方制品对拮抗乙酰胆碱引起的回肠挛缩有显著的拮抗作用，使痉挛的肠肌张力恢复至正常水平，并能使肠节律收缩恢复。
3.对氯化钡所致的兔回肠挛缩的影响
表4复方制品对氯化钡引起的兔回肠挛缩的拮抗作用
| 药物 | 药物浓度(g/ml) | 实验次数 | 抑制率(％) |
| 复方制品 | 6×10<sup>-2</sup> | 5 | 88.9±11.2 |
从表4、图4可见，复方制品对氯化钡引起的兔回肠挛缩呈显著的抑制作用，可使挛缩的肠肌张力恢复正常，但节律性收缩恢复不显著。
4.对肾上腺素所致的兔回肠收缩抑制的影响
表5复方制品对肾上腺素引起的兔回肠收缩抑制的拮抗作用
| 药物 | 药物浓度(g/ml) | 实验次数 | 自律收缩恢复率(％) |
| 复方制品 | 6×10<sup>-2</sup> | 5 | 56.4±10.1 |
如表5、图5所示，复方制品能明显拮抗肾上腺素所致的离体兔回肠收缩抑制，使其恢复自律收缩状态。
三、对大鼠胃液分泌功能的影响
实验材料：
药物：复方制品小剂量组给药剂量为3.5g/kg，大剂量组为7.0g/kg。
脱脂奶粉
动物：Wistar大鼠，雌雄兼用，体重150～200g。
实验方法：取健康的大鼠，按体重和性别随机分为空白对照，一种中药有效成份中提取增加胃肠动力制品药物的方法小剂量、大剂量每组10只。各给药组按上述剂量灌胃给药，空白对照组灌服同体积蒸馏水，每日一次，连续7日。于末次给药前，动物禁食16h，不禁水。灌胃给药后2h，乙醚麻醉，按Shay氏法进行幽门解扎。术后动物禁食禁水，5h后颈椎脱臼处死，收集胃液，离心，取上清液，测量胃液总量、总酸度、总酸排出量和胃蛋白酶活性。酸度测定采用酸碱滴定法，以酚酞作指示剂。胃蛋白酶测定按Lee氏凝乳试验改良法进行(3)。方法如下：将0.2M氯化钙溶液5ml加入0.1M醋酸缓冲液95ml中，以该液溶解20g脱脂奶粉作基液。取基液5ml，加入以.05M枸榤酸缓冲液稀释6倍胃液0.2ml，充分混合后，立即放入35.5℃温浴中，时时倾斜管壁，观察凝乳出现，计时。计算胃蛋白酶活性方法；在1分钟凝固含牛乳的基液1ml的活性，作为1凝乳单位，以胃液1ml中的单位(U/ml)数表示。
实验结果：
表6复方制品对大鼠胃液分泌功能的影响(x±SD)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 胃液量(ml/5h) | 总酸度(mol/L) | 总酸排出量(mol/L) | 胃蛋白酶活性(U/ml) |
| 空白对照 | - | 10 | 5.1±1.5 | 113.6±15.2 | 0.58±0.21 | 147.8±37.7 |
| 复方制品 | 3.5 | 10 | 6.8±1.9* | 127.6±12.4* | 0.88±0.32* | 184.5±52.1 |
| 复方制品 | 7.0 | 10 | 7.6±1.6** | 136.4±18.8** | 1.04±0.31** | 195.9±64.6* |
与对照比较*P＜0.05，**P＜0.01
从表6看出，复方制品能显著增加大鼠胃液分泌量，提高胃酸的酸度，增加总酸排出量，增强胃蛋白酶活性，并呈剂量依赖关系。
讨论与结论
综上实验结果表明：
1.复方制品能显著加快小鼠的肠蠕动速度，增加小肠推进率；而对离体兔十二指肠则呈运动抑制，使自律收缩减小，频率减慢，且随剂量的增加，抑制作用加深。
2.复方制品能拮抗乙酰胆碱和氯化钡引起的回肠平滑肌挛缩，使肠肌张力降低，自律收缩恢复，且有解痉作用；也能使由肾上腺素引起的回肠运动抑制恢复活动。因此可以认为，一种中药有效成份中提取增加胃肠动力制品药物的方法对离体兔回肠运动功能有双向调节作用，这可以解释本制品既能治疗腹胀，又可治疗泻泄等症。
3.复方制品能显著增加大鼠胃液分泌量，提高胃液的酸度，增加总酸排出量，增强胃蛋白酶活性。
一种中药有效成份中提取增加胃肠动力制品药物的方法临床研究：治疗小儿厌食、面色无华、精神不振等症，为了验证临床疗效和药理活性及考察其毒副作用进行临床试验，观察病例治疗组100例，临床验证结果如下：
诊断标准：
消化功能紊乱症：食欲不振、腹胀、腹泄或呕吐。
病例检测项目：用药前后分别测量患儿净体重(专人专秤)；检测血常规、便常规及一般体检，治疗组与对照组分别做唾液淀粉酶活性检测；治疗组随机选取60例做血常规、尿常规、肝功能检查。
分组与投药
1.分组：将受试对象按随机数字表法随机分为复方制品组100例和山楂组60例。
2.投药：试验组投药(每次)；每日三次；对照组投药用山楂。
试验要求：详细填写观察表，并记有病程记录。记载治疗前后体重、唾液淀粉酶活性、血尿常规、肝功能及主次症详细情况。
疗效判定标准：
①痊愈：食欲恢复正常，体重增加或恢复正常，肌肤充盈，大便正常，诸症消失，唾液淀粉酶活性有显著提高。
②显效：主要症状有明显改善在二级以上(如食欲由拒食转为欠佳)或一个主症改变在一级，其它次症全部消失者；唾液淀粉酶活性有明显提高。
③有效：两个主要症状改善在一级以上，其它症状有所好转者；唾液淀粉酶活性有所提高。
治疗结果：
一、两组临床疗效的比较
表7临床疗效统计表
**P＜0.01*＜0.05
根据临床观察结果，复方制品和山楂组Fructus Crataegi痊愈率分别为40.0％、21.6％，总显效率分别为84.0％、48.2％，总有效率分别为97.0％、80.0％，经X2检验，P值分别＜0.01和＜0.05，有非常显著性差异和显著性差异，提示复方制品临床疗效优于山楂组。
二、两组厌食证主要症状的疗效比较
表8两组厌食证主要症状疗效比较表
注：与对照组比**P＜0.01、*P＜0.05 A-治疗组 B-对照组
根据临床观察结果，两组药物治疗厌食、腹胀、大便不调等主要症状痊愈率之间有非常显著性差异(P＜0.01)。对于治疗大便不调，复方制品和山楂组的总有效率分别为94.0％、84.6％，组间差异显著(P＜0.05)。其它无显著差异，提示在治疗厌食证厌食、腹胀、大便不调等各主要症状方面，复方制品均优于山楂组。
三、两组药物对唾液淀粉酶活性及体重的影响
表9两组药物对唾液淀粉酶活性的影响(苏木杰氏单位)
| 分组 | 例数 | 治疗前 | 治疗后 | 平均增高 |
| 治疗组 | 100 | 4302.0±137.8 | 4445.2±122.8 | 143.0±28.3* |
| 对照组 | 60 | 4332.0±131.0 | 4449.0±118.4 | 117.2±22.5 |
注：与对照组比P＜0.05
表10两组药物对体重的影响单位：kg
| 分组 | 例数 | 治疗前 | 治疗后 | 平均增重 |
| 治疗组 | 100 | 21.8±4.4 | 22.4±4.2 | 0.57±0.1* |
| 对照组 | 60 | 21.1±4.1 | 21.5±4.2 | 0.4±0.2 |
据统计，服用两组药物均可提高患儿的唾液淀粉酶活性，经统计学处理P＜0.05，增加体重的作用治疗组略高于对照组，但经统计学处理无显著性差异P＞0.05。提示该药在一个疗程内尚无明显地增加体重的作用。
四、毒副作用及不良反应
在治疗期间，通过对60例治疗组患者肝功及常规检查，未出现任何毒副反应亦未见有不良反应，说明复方制品用药安全可靠。
从天然植物中药有效成份中
提取增加胃肠动力制品药物的方法药效学实验研究
本发明具有理脾和胃、消食化滞之功效，主治厌食、腹胀、食积不化、食前干哕、呕吐或泻泄等症。根据本方剂的功能主治，进行了以下药效学实验。
一、对脾虚证小鼠体重和游泳时间的影响
实验材料：
受试药物：本发明复方制品。
对照药物：大山楂丸由沈阳市天益堂药厂生产，每丸9克。
动物：昆明种小白鼠购于沈阳第一制药厂动物室，雌雄兼用，体重20±2g。
实验方法：选健康小鼠50只，按体重和性别随机分为5组，每组10只。分为空白对照组、造型对照组，复方制品大、小剂量各一组和大山楂丸组。给药前称量小鼠体重一次。每日上午除空白对照组外，各组动物灌胃给予1g/ml大黄煎剂0.6ml/只，每日一次，连续给药10日，以造成脾虚模型小鼠。与此同时，每日下午复方制品组分别灌服口服液5g/kg和10g/kg；大山楂丸组灌服悬液20g/kg；造型对照组和空白对照组灌胃给予同体积蒸馏水，每日一次，连续10日。10日后，称量各组小鼠体重，比较组间体重差异的显著性。小鼠禁食16h后，将小鼠放入水温20±0.1℃的水槽中，水深16cm，记录小鼠沉下水底，不再浮起的时间，比较各组间小鼠耐劳的差异。
实验结果：
1.对脾虚证小鼠体重的影响
如表11所示，造型对照组与空白对照组比较，体重增长显著减少(P＜0.001)，基本处于停滞状态。复方制品组与造型对照组比较，可显著增加脾虚小鼠的体重(P＜0.001)，且呈剂量依赖性；等效量的大山楂丸虽也能使脾虚小鼠体重增加(P＜0.05)，但较复方制品作用弱，二者有显著差异(P＜0.01)。
表11复方制品对脾虚小鼠体重的影响
与造型对照组比较*P＜0.05，***P＜0.001与大山楂丸组比较**P＜0.01
3.对脾虚证小鼠游泳时间的影响
如表12所示，造型对照组与空白对照组比较，小鼠游泳时间显著缩短(P＜0.05)。复方制品与造型对照组比较，可显著延长脾虚小鼠的游泳时间(P＜0.05)，且呈剂量依赖关系；大山楂丸组对脾虚小鼠游泳时间无明显影响(P＞0.05)。可见，复方制品抗疲劳作用明显优于大山楂丸。
表12复方制品对脾虚小鼠游泳时间的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 游泳时间(min，X±SD) | P值 |
| 空白对照 | - | 10 | 13.79±2.95 | ＜0.05 |
| 造型对照 | - | 10 | 10.03±3.01 | |
| 复方制品小剂量 | 5 | 10 | 11.41±3.47 | ＞0.05 |
| 复方制品大剂量 | 10 | 10 | 12.90±2.87 | ＜0.05 |
| 大山楂丸 | 20 | 10 | 10.63±2.96 | ＞0.05 |
二、对小鼠小肠推进运动的影响
实验材料：
药物：复方制品小剂量为5g/kg，大剂量为10g/kg。大山楂丸药剂量为20g/kg。
动物：昆明种小白鼠购自中国医科大学实验动物中心，雌雄兼用，体重20±2g。
实验方法：取健康的小鼠40只，按体重和性别随机分为空白对照组，复方制品小、大剂量组和大山楂丸4组，每组10只。实验前，动物禁食16h，不禁水。各组小鼠按上述剂量灌胃给药，给药后20min，灌胃给予印度墨汁0.2ml/只。待20min后，颈椎脱臼处死小鼠，立即剖腹，摘出小肠，测量幽门至回盲部和幽门至墨汁前沿的长度，并计算出小肠推进率。比较给药各组小肠推进率与对照组有无显著差异。
实验结果：
表13复方制品对小鼠小肠推进运动的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 小肠推进率(％，X±SD) | P值 |
| 空白对照 | - | 10 | 64.83±6.77 | |
| 复方制品小剂量 | 5 | 10 | 78.483±7.70 | ＜0.001 |
| 复方制品大剂量 | 10 | 10 | 89.49±8.46 | ＜0.001 |
| 大山楂丸 | 20 | 10 | 81.06±6.53 | ＜0.001 |
由表13看出，复方制品能显著促进小鼠的小肠运动，增加小肠推进率(P＜0.001)，且呈剂量依赖关系。大山楂丸也有相似孤作用(P＜0.001)
二、对家兔体肠管运动的影响
实验材料：
动物：大耳白兔，体重2～3kg，雌雄兼用，购于沈阳军区军事医学研究所动物室。
仪器：离体器官测定仪，DC-001型，南京分析仪器厂生产。
实验方法：按Magnus氏指记离体兔十二指肠及回肠的方法，观察药物对离体肠管活动的影响。将截为2～3cm的肠段，放入离体器官测定仪浴槽中，浴槽内台氏液容量为30ml，温度为38±0.5℃。待肠管活动稳定后，加入所适药物，描记药物对肠管活动的影响。其次，在观察所试药物拮抗乙酰胆碱(Ach)、氯化钡(Bacl2)和肾上腺素(Adr)所致肠管平滑肌作用时，先将拮抗乙酰胆碱(0.5ML×10-5)或氯化钡(5％0.5ml)或肾上腺素(0.15ml×10-4)加入浴槽中，待肠管反应平稳后，再加入所试药物，观察药物的拮抗作用。
实验结果：
1.对离体兔十二指肠自律活动的影响
表14复方制品对离体兔十二指肠自律活动的影响
| 药物 | 药物浓度(g/ml) | 实验次数 | 振幅抑制率(％) | 频率减慢(次/分) |
| 复方制品 | 1.5×10<sup>-2</sup> | 5 | 9.60±5.81 | 1.2±0.5 |
| 复方制品 | 3×10<sup>-2</sup> | 5 | 32.19±4.50 | 2.4±0.7 |
| 复方制品 | 6×10<sup>-2</sup> | 5 | 84.27±6.63 | 5.5±1.0 |
| 大山楂丸 | 1×10<sup>-2</sup> | 5 | 10.55±5.38 | 1.4±0.5 |
| 大山楂丸 | 2×10<sup>-2</sup> | 5 | 54.74±14.80 | 4.0±1.0 |
如表14所示，复方制品对离体兔十二指肠的自律活动呈抑制作用。向浴槽中加入药物时，有瞬时的张力上升，随后即转入抑制状态，振幅减小，频率减慢，且随着剂量增加，抑制加深。大山楂丸亦呈相同的作用。
2.对乙酰胆碱所致的兔回肠挛缩的影响
表15复方制品对拮抗乙酰胆碱所致的兔回肠挛缩的拮抗作用
| 药物 | 药物浓度(g/ml) | 实验次数 | 抑制率(％) |
| 复方制品 | 6×10<sup>-2</sup> | 5 | 97.2±14.8 |
| 大山楂丸 | 2×10<sup>-2</sup> | 5 | 83.8±13.4 |
从表15可看出，复方制品对拮抗乙酰胆碱引起的回肠挛缩有显著的拮抗作用，使痉挛的肠肌张力恢复至正常水平，并能使肠节律收缩恢复。大山楂丸也有相同作用。
3.对氯化钡所致的兔回肠挛缩的影响
表16复方制品对氯化钡引起的兔回肠挛缩的拮抗作用
| 药物 | 药物浓度(g/ml) | 实验次数 | 抑制率(％) |
| 复方制品 | 6×10<sup>-2</sup> | 5 | 88.9±11.2 |
| 大山楂丸 | 2×10<sup>-2</sup> | 5 | 17.6±15.2 |
从表16可见，复方制品对氯化钡引起的兔回肠挛缩呈显著的抑制作用，可使挛缩的肠肌张力恢复正常，但节律性收缩恢复不显著。大山楂丸对氯化钡所致的回肠挛缩，无明显的拮抗作用。
4.对肾上腺素所致的兔回肠收缩抑制的影响
表17复方制品对肾上腺素引起的兔回肠收缩抑制的拮抗作用
| 药物 | 药物浓度(g/ml) | 实验次数 | 自律收缩恢复率(％) |
| 复方制品 | 6×10<sup>-2</sup> | 5 | 56.4±10.1 |
| 大山楂丸 | 2×10<sup>-2</sup> | 5 | 83.5±10.9 |
如表17所示，复方制品能明显拮抗肾上腺素所致的离体兔回肠收缩抑制，使其恢复自律收缩状态。大山楂丸的此种作用，较复方制品强。
四、对大鼠胃液分泌功能的影响
实验材料：
药物：复方制品小剂量组给药剂量为3.5g/kg，大剂量组为7.0g/kg。大山楂丸组给药剂量为8.0g/kg。
脱脂奶粉由沈阳市乳品公司提供。
动物：Wistar大鼠由沈阳军区军事医学研究所提供，雌雄兼用，体重150～200g。
实验方法：取健康的大鼠40只，按体重和性别随机分为空白对照，复方制品小剂量、大剂量和大山楂丸4组，每组10只。各给药组按上述剂量灌胃给药，空白对照组灌服同体积蒸馏水，每日一次，连续7日，于末次给药前，动物禁食16h，不禁水。灌胃给药后2h，乙醚麻醉，按Shay氏法进行幽门解扎。术后动物禁食禁水，5h后颈椎脱臼处死，收集胃液，离心，取上清液，测量胃液总量、总酸度、总酸排出量和胃蛋白酶活性。酸度测定采用酸碱滴定法，以酚酞作指示剂。胃蛋白酶测定按Lee氏凝乳试验改良法进行。方法如下：将0.2M氯化钙溶液5ml加入0.1M醋酸缓冲液95ml中，以该液溶解20g脱脂奶粉作基液。取基液5ml，加入以0.05M枸酸缓冲液稀释6倍胃液0.2ml，充分混合后，立即入入35.5℃温浴中，时时倾斜管壁，观察凝乳出现，计时。计算胃蛋白酶活性方法；在1分钟凝因含牛乳的基液1ml的活性，作为1凝乳单位，以胃液1ml中的单位(U/ml)数表示。
实验结果：
表18复方制品对大鼠胃液分泌功能的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 胃液量(ml/5h) | 总酸度(mol/L) | 总酸排出量(mol/L) | 胃蛋白酶活性(U/ml) |
| 空白对照 | - | 10 | 5.1±1.5 | 113.6±15.2 | 0.58±0.21 | 147.8±37.7 |
| 复方制品 | 3.5 | 10 | 6.8±1.9* | 127.6±12.4* | 0.88±0.32* | 184.5±52.1 |
| 复方制品 | 7.0 | 10 | 7.6±1.6** | 136.4±18.8** | 1.04±0.31** | 195.9±64.6* |
| 大山楂丸 | 8.0 | 10 | 7.2±1.3** | 128.8±16.8* | 0.91±0.24** | 179.3±53.8 |
*P＜0.05 **P＜0.01与对照比较
从天然植物中药有效成份中
提取增加胃肠动力制品药物的方法研究综述
一、与治疗作用有关的主要药效学试验研究
根据本方剂的功能治疗，我们进行了如下药效学研究：复方制品以脾虚证小鼠体重和游泳时间的影响，对小鼠小肠推进运动的影响、对家兔离体肠管运动的影响，对大鼠胃液分泌功能的影响的研究，并与功能主治相似的大山楂丸进行了对照，试验结果表明：
1.本发明能显著增加脾虚小鼠体重，延长脾虚小鼠的游泳时间，提示具有改善脾虚证小鼠全身善的显著功效，复方制品的此种作用明显优于大山楂丸。
2.本发明能显著加快小鼠的肠蠕动速度，增加小肠推动率；而对离体兔十二指肠则呈运动抑制，使自律收缩减小，频率减慢，且随剂量的增加，抑制作用加深。大山楂丸也相同作用。
3.复方制品能拮抗乙酰胆碱和氯化钡引起的回肠平滑肌挛缩，使肠肌张力降低，自律收缩恢复，上有解痉作用；也能使由肾下腺素引起的回肠运动抱制恢复活动。
因此可以认为，健儿佳对离体兔回肠运动功能有双向调节作用。这可以解释本方剂治疗腹胀，又可治疗泻泄等症。
4.复方制品能显著增加大鼠胃液分泌量，提高胃液的酸度，增加总数排出量，增强胃蛋酶活性，大山楂丸也有相似的作用。
二、动物急毒、长毒研究
1.急毒研究
在最大给药量的前提下，一次给药，LD不能测出，复方制品进行一日最大耐受量测定，经口灌胃本品206g/kg，小白鼠未发生中毒反应和死亡现象，耐受量按公斤体重计算，相当于人临床日用药量的1000倍以上，提示复方制品临床用药安全。
2.长毒研究
复方制品按4ml/kg和20ml/kg(相当于临床给药剂量的8、40倍)灌胃给予大鼠，每日1次，连续给药70天，大鼠无死亡，体重进行性增长，且给药组较空白对照组增重快，血尿常规、肝肾功能均正常，主要脏器未现病理改变，说明本复方制品长期给药无毒，提示本品临床用药安全。
三、临床研究
根据临床研究结果，提示复方制品具有理脾和胃，消食化滞之功效。适用于厌食；神疲懒言；空腹胀满、食后呕吐，大便不调，以及小儿先天秉不足后天体质虚弱，智力钝迟，骨软发育不良等症。并与大山楂丸进行了组间对照研究，总有效率分别为97.0％、80.0％，组间有显著性差异(P＜0.05)；总显效率分别为84.4％、48.2％，组间有非常显著差异(P＜0.001)，提示复方制品疗效确切，且优于大山楂丸。
在治疗期间，通过对60例治疗组患者肝功及常规检查，未出现任何毒副反应，说明复方制品临床用药安全可靠。
Claims (2)
1. 一种增加胃肠动力制品药物的提取方法，其特征在于将以下12位天然产物山药、白术、茯苓、大枣、焦山楂、鸡内金、何首乌、龙眼肉、牡蛎、枳实、当归、焦槟榔，采用先进的大孔树脂吸附有效成份，并使用气相指痕光谱定量；其重量百分比为由山药9.71％、白术9.71％、茯苓9.71％、大枣9.71％、焦山楂9.71％、鸡内金9.71％、何首乌9.71％、龙眼肉9.71％、牡蛎9.71％、枳实2.91％、当归4.85％、焦槟榔4.85％组成；将12种天然产物复方原料，应用超临界流体二氧化碳萃取剂，萃取12种天然产物挥发油成分，将气态二氧化碳与12种天然产物成分分离，精馏备用；将提取挥发油后原料，每100kg加水300kg、200kg、100kg，在100℃条件下分别提取3小时、2小时、1小时，合并水提取的滤液，静置，取上清液，通过大孔树脂填充的柱子，用大孔树脂吸附，用65％乙醇，将吸附在大孔树脂上的成分洗脱至乙醇中，与精馏备用液体合并，在85℃条件下，喷雾干燥后，用气相色谱器进行指痕图谱定量测定，制成粉剂原料药。
2. 按照权利要求1所述一种增加胃肠动力制品药物的提取方法，其特征在于所述的原料药制备成片剂、合剂、丸剂、胶囊、口服液及针剂。
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