CN100378042C

CN100378042C - 一类手性甲基1,3-官能团合成子的合成方法

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Publication number: CN100378042C
Application number: CNB2006100269329A
Authority: CN
Inventors: 田伟生; 沈军伟; 沈伟; 许启海
Original assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Organic Chemistry of CAS
Priority date: 2006-05-26
Filing date: 2006-05-26
Publication date: 2008-04-02
Anticipated expiration: 2026-05-26
Also published as: CN1850744A

Abstract

本发明涉及一类带手性甲基侧链的1，3-官能团合成子的合成方法，以甾体皂甙元降解废液中的4R-4-甲基戊内酯或4S-4-甲基戊内酯为起始原料制备得到，充分利用了资源，减少污染。本发明提供了一种大规模的获得具有手性甲基侧链1，3-双官能团结构特征的手性合成砌块的技术，这类手性砌块可以作为合成含手性甲基的天然产物和药物的起始原料。该1，3-官能团合成子具有如下结构特征：见右式。

Description

一类手性甲基1，3-官能团合成子的合成方法

技术领域

本专利涉及一类带手性甲基侧链的1，3-官能团合成子，该化合物可以是光学纯2-甲基3-烯基丙醇、光学纯2-甲基-3-醛基丙醇、光学纯2-甲基-3-羟基丙醇，以及它们的衍生物。它们以4R-4-甲基戊内酯或者4S-4-甲基戊内酯为原料可以方便地大量制备。这类化合物是非常有用的手性合成砌块。

背景技术

具有手性甲基侧链的1，3-官能团合成子在有机合成中有广泛的用途，是制备药物和精细化学品的重要中间体，它们具有可以进一步延伸的双官能团，可以比较容易地得到其它手性合成子(有机化学，2003，23，1236；Synthesis，1993，1029)。由于其在生物活性物质和功能材料合成上的重要性及其应用的广泛性，它们的合成受到了特别的重视。

具有手性甲基侧链的双官能团手性合成砌块可以通过不对称合成技术进行合成，常用的方法有通过引入手性辅基(Evans试剂、S(R)AMP等)或直接与手性底物反应(L-tartrate-(E)-crotyl、BINOL-TiX₂等)，但是这种方法的合成路线一般比较长，所用试剂昂贵，一般仅限于实验室克级规模合成；也可以通过生物技术(如微生物的不对称酯水解等)进行制备，但是这种方法单种异构体的收率较低，操作也较为麻烦；还有一种常用方法是使用含有手性甲基的天然产物(天然的香茅醇、香茅醛、甘油醛、苹果酸、酒石酸、丝氨酸等)进行改造，这是大规模提供这类手性砌块的有效方法，但是目前能够提供的这类手性砌块品种有限，太长(C＞7)或太短(C＝3)碳链的合成效率低下，给其应用带来不利因素。

甾体皂甙元，如剑麻皂甙元、薯蓣皂甙元、蕃麻皂甙元、知母皂甙元，可以方便地从自然界中获得。它们有的已经被大规模生产，并且作为甾体药物生产的基本原料。在目前利用甾体皂甙元资源中，仅仅利用其A/B/C/D四个环部分，具有手性甲基侧链的双官能团结构特征的F环部分通常作为废弃物处理。田伟生等发展的洁净氧化降解甾体皂甙元的方法为从甾体皂甙元降解废液中获取光学纯甲基戊内酯和甲基丁内酯提供了保障(CN 96116304.6；CN 00127974.2；CN 01113196.9；CN 03141641.1)，在此基础上获得了一系列中等长度的带手性甲基的双官能化链状合成砌块(CN200410093260.4；CN 200410093257.2)。

本发明通过对获得的4R或4S-5-羟基-4-甲基戊酸进行改造，方便地将其转化为一系列具有手性甲基侧链的1，3-官能团合成子。

发明内容

本发明目的是提供一类带手性甲基侧链的1，3-官能团合成子的合成方法，所述的化合物具有如下结构通式：

其中R¹为H时R²为Me或R¹为Me时R²为H；R³为OH、OMOM、OBn、OPMB、OTHP、OTr、OAc、OBz、OPiv、OMs、OTs、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS；R⁴为OH、OMOM、OBn、OPMB、OTHP、OTr、OAc、OBz、OPiv、OMs、OTs、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS、X或者与R⁵成羰基或双键；R⁵为H、或者与R⁴成羰基或双键；X为Cl、Br或者I；R³≠R⁴；

其中，Me是甲基，MOM是甲氧亚甲基，Bn是苄基，PMB是对甲氧基苄基，THP是四氢吡喃基，Tr是三苯甲基，Ac是乙酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，Ms为甲磺酰基，Ts为对甲苯磺酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。

本发明的化合物可以进一步描述为如下结构：

其中，R⁶为OH、OMOM、OBn、OPMB、OTHP、OTr、OAc、OBz、OPiv、OMs、OTs、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或者X，且R⁶≠R³；R¹～R³、X和羟基保护基的定义如前所述。

本发明所述的手性甲基侧链的1，3-官能团合成子可以通过方法1)、方法1)～2)、方法1)～3)、方法1)～4)、方法1)～5)或者方法1)和6)合成，所用的原料化合物3可以通过方法a)或b)获得：

其中，R⁷为C1-C10烷基；R⁸为OMOM、OBn、OPMB、OTHP、OTr、OAc、OBz、OPiv、OMs、OTs、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS，且R⁸≠R³；R¹～R³、X和羟基保护基的定义如前所述。

a)在非质子性溶剂中，在碱催化下，内酯1与亲核试剂在0℃到回流温度下反应0.5-50小时，得到开环化合物3；所述的碱为NaOH、MeONa、EtONa、NaH、Na₂CO₃、K₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃或有机碱；所述的亲核试剂为BnX、MOMX、PMBX、TrX、AcX、BzX、PivX、MsX、TsX、TMSX、TESX、TBSX或TBDPSX，X为Cl，Br或I；内酯1与碱及亲核试剂的摩尔比为1∶1～20∶1～20；

b)在醇类溶剂和水的混合溶剂中，化合物2与碱在室温到回流温度下反应0.5-50小时，得到化合物3；化合物2与碱的摩尔比为1∶0.01～20；所述的碱为NaOH、MeONa、EtONa、NaH、Na₂CO₃、K₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃或有机碱；

1)在非质子性溶剂中，化合物3与Pb(OAc)₄、助剂和有机碱在室温到回流温度下反应0.5-24小时，得到化合物4；化合物3、Pb(OAc)₄、助剂及有机碱的摩尔比为1∶1～5∶0.01～2∶1～100；所述的助剂为Cu(OAc)₂或Cu(OAc)₂·H₂O；当R¹为Me、R²为H、R³为OAc、助剂为Cu(OAc)₂·H₂O、有机碱为吡啶时，非质子性溶剂不能为苯；

2)化合物4溶于甲醇或二氯甲烷中，在-78～0℃通入臭氧直到化合物4反应完全，加入过量Me₂S还原得到化合物5；

3)在非质子性溶剂、醇类溶剂或者它们的混合物中，化合物5与还原剂在-78～50℃反应0.5～15小时，得化合物6；化合物5与还原剂的摩尔比是1∶0.5～15；所述的还原剂是硼氢化钠(NaBH₄)、氰基硼氢化钠(NaBH₃CN)、硼氢化钾(KBH₄)、硼氢化锂(LiBH₄)、硼氢化锌(ZnBH₄)、锂铝氢(LiAlH₄)或者二异丁基氢化铝(DIBALH)；当R³为OBn时，还原剂不能为锂铝氢；当R¹为H、R²为Me、R³为OPMB、还原剂为NaBH₄时，溶剂不能为MeOH；当R¹为Me、R²为H、R³为OTBS、还原剂为NaBH₄时，溶剂不能为MeOH；

4)在非质子性溶剂中和催化剂催化下，化合物6与羟基保护试剂在-78℃至回流温度下反应0.5～50小时，得到羟基被保护的化合物7；化合物6与羟基保护试剂和辅助试剂的摩尔比为1∶1～10∶0.01～100；所述的羟基保护试剂是甲氧亚甲基卤(MOMX)、苄卤(BnX)、对甲氧基苄基卤(PMBX)、三苯甲基卤(TrX)、乙酰卤(AcX)、苯甲酰卤(BzX)、特戊酰卤(PivX)、对甲苯磺酰卤(TsX)、甲磺酰卤(MsX)、二氢吡喃(DHP)、三甲基硅基卤(TMSX)、三乙基硅基卤(TESX)、叔丁基二甲基硅基卤(TBSX)、叔丁基二苯基硅基卤(TBDPSX)；所述的催化剂是氢化钠、有机碱、对甲基苯磺酸(TsOH)、BF₃·Et₂O、三氟乙酸(TFA)或樟脑磺酸(CSA)；所述的卤素X为Cl，Br或I；

5)在有机溶剂中，化合物7(R⁸为OMs或者OTs)与卤化物及辅助试剂在-78℃至回流温度下反应0.5～150小时，得到化合物8；化合物7与卤化物及辅助试剂的摩尔比为1∶1～20∶0～100；所述的卤化物是LiX、NaX、KX、MgX₂、CaX₂、Bu₄NX、Et₄NX、HX、卤代吡啶盐(Py·HX)，X为Cl，Br或I；所述的辅助试剂是硫代硫酸钠、硫代硫酸钾、N-甲基吡咯啉、吡啶、Et₃N、六甲基磷酰胺(HMPA)；所述的有机溶剂是丙酮、己二酮、非质子性溶剂、醇类溶剂或者它们的混合物；当R¹为Me、R²为H、R³为OTBS、R⁸为OMs、卤化物为Bu₄NBr时，溶剂不能为丙酮；当R¹为Me、R²为H、R³为OPMB、R⁸为OMs、卤化物为NaI、辅助试剂是Et₃N时，溶剂不能为丙酮；

6)在溶剂中，化合物4与羟基保护基脱除试剂在-78℃～回流温度下反应0.5～24小时，得到化合物9；化合物4与羟基保护基脱除试剂的摩尔比是1∶1～20；所述的羟基保护基脱除试剂是钠、NaH、NaOH、LiOH、KOH、MeONa、EtONa、Na₂CO₃、K₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃、盐酸、硫酸、TsOH、CSA、HF或四丁基氟化铵(TBAF)；所述的溶剂是液氨、H₂O、乙酸、非质子性溶剂、醇类溶剂或者它们的混合物；

上述反应中所述的有机碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、联二吡啶、二甲基吡啶(lutidine)、三甲基吡啶(collidine)、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)、咪唑、N-甲基咪唑或具有C_1-8烃基的伯胺、仲胺或叔胺；所述的非质子性溶剂是CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、四氢呋喃(THF)、乙醚、1，4-二噁烷(dioxane)、乙腈、石油醚(PE)、正己烷、苯、甲苯、二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或者它们的混合物；所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇(^tBuOH)、二甘醇、丙三醇或者它们的混合物。

本发明的主要优点有：

1)充分利用了双氧水氧化降解甾体皂甙元所产生的废液中光学纯4-甲基戊内酯。减少了污染，充分的利用了资源。

2)本发明将光学纯4-甲基戊内酯改造成为方便使用的具有手性甲基侧链的1，3-官能团合成子，这类手性砌块可以作为合成含手性甲基的天然产物和药物的起始原料，方法简便。

具体实施方式

通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。化合物1a和2b参照已知方法合成(CN96116304.6；CN200410093260.4)。

实施例1化合物3a的合成

23g(0.2mol)反应物1a溶于400ml甲苯，加入24g(0.6mol)NaOH，升温至80-90℃，反应约1h，再加入37.6g(0.22mol)BnBr，加热至回流，共沸去水，约20h反应完毕，冷至室温，加水，使固体全部溶解，再用Et₂O萃取，回收原料及BnBr，水相用盐酸酸化后CH₂Cl₂萃取，萃取液饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥。过滤，旋干后得到浅褐色液体化合物3a 30.4g，收率68％。

化合物3a：C₁₃H₁₈O₃；FW 222；

¹H-NMR(CDCl₃，300 MHz)δ：7.26-7.35(m，5H)，4.50(s，2H)，3.31(d，2H，J＝5.7Hz)，2.36-2.43(m，2H)，1.78-1.88(m，2H)，1.47-1.55(m，1H)，0.95(d，3H，J＝5.7Hz).

实施例2化合物3c的合成

1.6g(6.2mmol)化合物2c溶于10mL乙醇中，加入1.6gNaOH的20mL水溶液，加热回流1h，反应完毕，加盐酸调pH至2～3，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥。过滤，旋去溶剂得化合物3c 1.4g，收率92％。

化合物3c：C₁₂H₂₆O₃Si；FW 246；

¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ：4.44(d，2H，J＝6.0Hz)，2.36-2.43(m，2H)，1.74-1.79(m，1H)，1.61-1.68(m，1H)，1.44-1.49(m，1H)，0.89-0.91(d，3H，J＝6.6Hz)，0.89(s，9H)，0.04(s，6H)；

MS(EI，m/z)：247(M⁺+1).

实施例3化合物4a的合成

将9.0g(20mmol)Pb(OAc)₄，0.4g(2mmol)Cu(OAc)₂·H₂O，0.8g(10mmol)吡啶，2.22g(10mmol)化合物3a溶于70ml甲苯中，加热至回流，反应约4h，冷至室温，硅藻土过滤，滤渣用大量乙酸乙酯洗涤，洗涤液与滤液合并，依次用1N HCl、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥。过滤，旋去溶剂后柱层析分离，得到浅黄色液体化合物4a 0.788g，收率44.8％，回收化合物3a 1.07g(46.7％)。

化合物4a：C₁₂H₁₆O；FW 176；

[α]_D ²³＝5.8°(c＝2.10，CHCl₃)；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.35(m，4H)，7.26-7.30(m，1H)，5.78-5.87(ddd，1H，J＝17.3，10.4，7.0Hz)，5.06-5.11(d，1H，J＝17.31Hz)，5.02-5.04(d，1H，J＝10.4Hz)，4.52(s，2H)，3.38-3.42(dd，1H，J＝6.5，9.1Hz)，3.30-3.34(dd，1H，J＝6.8，9.1Hz)，2.52(m，1H)，1.05(d，3H，J＝6.8 Hz)；

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ：141.3，138.7，128.3，127.5，127.4，114.0，75.1，73.0，73.8，16.6；MS(EI，m/z)：176(M⁺)，175(M⁺-1)；

IR(KBr，cm^-1)3068，3032，2962，2857，1641，1454；

元素分析：计算值 C81.77，H9.15；

实测值 C81.76，H8.99.

实施例4化合物4b的合成

将9.0g(20mmol)Pb(OAc)₄，0.2g(1mmol)Cu(OAc)₂·H₂O，0.8g(10mmol)吡啶，2.22g(10mmol)化合物3b溶于70ml甲苯中，加热至回流，反应约4h，冷至室温，硅藻土过滤，滤渣用大量乙酸乙酯洗涤，洗涤液与滤液合并，依次用1N HCl、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥。过滤，旋去溶剂后柱层析分离，得到浅黄色液体化合物4b 1.2g，收率68.2％。

化合物4b：C₁₂H₁₆O；FW 176；

[α]_D ²⁵＝-3.1°(c＝1.80，CHCl₃)；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.35-7.26(m，5H)，5.87-5.76(m，1H)，5.10-4.99(m，2H)，4.53(s，2H)，3.40-3.28(m，2H)，2.52(m，1H)，1.05(d，3H，J＝7.0Hz)；

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ：141.6，129.1，128.9，128.1，127.9，114.6，75.5，73.4，38.3，17.0.

实施例5化合物4d的合成

将9.0g(20mmol)Pb(OAc)₄，0.4g(2mmol)Cu(OAc)₂·H₂O，0.8g(10mmol)吡啶，3.70g(10mmol)化合物3d溶于70ml甲苯中，加热至回流，反应约4h，冷至室温，硅藻土过滤，滤渣用大量乙酸乙酯洗涤，洗涤液与滤液合并，依次用1N HCl、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥。过滤，旋去溶剂后柱层析分离，得到化合物4d 2.1g，收率64.8％。

化合物4d：C₂₁H₂₈OSi；FW 324；

[α]_D ²⁵＝-2.7°(c＝1.15，CHCl₃)；

1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ：7.67(m，4H)，7.41(m，6H)，5.81(m，1H)，5.01(m，2H)，3.57(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，3.49(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，2.40(m，1H)，1.06(s，9H)，1.05(d，3H，J＝6.9Hz)；

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ：141.11，135.4，133.9，129.4，127.3，113.9，68.3，40.1，26.8，19.2，16.0.

实施例6 化合物4e的合成

将9.0g(20mmol)Pb(OAc)₄，0.4g(2mmol)Cu(OAc)₂·H₂O，0.8g(10mmol)吡啶，2.16g(10mmol)化合物3e溶于60ml甲苯中，加热至回流，反应约4h，冷至室温，硅藻土过滤，滤渣用大量乙酸乙酯洗涤，洗涤液与滤液合并，依次用1N HCl、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥。过滤，旋去溶剂后柱层析分离，得到化合物4e 1.0g，收率58.8％。

化合物4e：C₁₀H₁₈O₂；FW 170；

MS(EI，m/z)：171(M⁺+1)，170(M⁺)；

元素分析：计算值 C70.55，H10.66；

实测值 C70.53，H10.34.

实施例7 化合物4f的合成

将9.0g(20mmol)Pb(OAc)₄，0.4g(2mmol)Cu(OAc)₂·H₂O，0.8g(10mmol)吡啶，1.76g(10mmol)化合物3f溶于50ml苯中，加热至回流，反应约4h，冷至室温，硅藻土过滤，滤渣用大量乙醚洗涤，洗涤液与滤液合并，依次用1N HCl、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥。过滤，旋去溶剂后柱层析分离，得到化合物4f 0.65g，收率50.0％。

化合物4f：C₇H₁₄O₂；FW 130；

1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：5.79(m，1H)，5.45(s，2H)，5.03＝4.97(m，2H)，3.55-3.49(m，2H)，3.24(s，2H)，2.42(m，1H)，1.05(d，3H，J＝6.9Hz)；

MS(EI，m/z)：131(M⁺+1)，130(M⁺).

实施例8 化合物4g的合成

将9.0g(20mmol)Pb(OAc)₄，0.4g(2mmol)Cu(OAc)₂·H₂O，0.8g(10mmol)吡啶，2.36g(10mmol)化合物3g溶于70ml甲苯中，加热至回流，反应约4h，冷至室温，硅藻土过滤，滤渣用大量乙酸乙酯洗涤，洗涤液与滤液合并，依次用1N HCl、饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥。过滤，旋去溶剂后柱层析分离，得到化合物4g 2.1g，收率64.8％。

化合物4g：C₁₂H₁₄O₂；FW 190；

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.01(m，2H)，7.68-7.53(m，3H)，5.83(m，1H)，5.04(m，2H)，4.38-4.13(m，2H)，2.49(m，1H)，1.05(d，3H，J＝6.9Hz)；

MS(EI，m/z)：191(M⁺+1)，190(M⁺).

实施例9化合物5a的合成

5.0g(28.4mmol)化合物4a溶于30ml无水甲醇中，-78℃下通入O₃，反应约45min，原料消失。加入过量Me₂S还原，减压蒸去溶剂，得到浅黄色液体化合物5a 5.04g，收率99.7％。

化合物5a：C₁₁H₁₄O₂；FW 178；

[α]_D ²⁷＝29°(c＝1.90，CHCl₃)；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.71(d，1H，J＝1.7Hz)，7.34-7.24(m，5H)，4.51(s，2H)，3.65(m，2H)，2.63(m，1H)，1.11(d，3H，J＝7.1Hz)；

¹³C-NMR(75MHz，CDCl₃)δ：203.8，137.8，128.7，127.7，127.5，73.2，70.0，46.7，10.7.

实施例10 化合物5d的合成

3.24g(100mmol)化合物4d溶于30ml无水甲醇中，-78℃下通入O₃至原料消失。加入过量Me₂S还原，减压蒸去溶剂，得到化合物5d 2.95g，收率90.5％。

化合物5d：C₂₀H₂₆O₂Si；FW 326；

[α]_D ²⁵＝23°(c＝1.90，CHCl₃)；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.74(d，1 H，J＝1.8 Hz)，7.64-7.61(m，4H)，7.40-7.34(m，6H)，3.88-3.83(m，2H)，2.62-2.47(m，1H)，1.07(d，3H，J＝7.1Hz)，1.02(s，9H)；IR(neat，cm^-1)3070，3042，2960，2859，1739，1462，1027，809，701；MS(EI，m/z)：326(M⁺).

实施例11 化合物5h的合成

2.06g(10.0mmol)化合物4h溶于30ml无水甲醇中，-78℃下通入O₃至原料消失。加入过量Me₂S还原，减压蒸去溶剂，得到化合物5h1.68g，收率80.8％。

化合物5h：C₁₂H₁₆O₃；FW 208；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.67(s，1H)，7.21(d，2H，J＝8.46Hz)，6.84(d，2H，J＝8.49Hz)，4.40(s，2H)，3.73(s，3H)，3.61-3.55(m，2H)，2.62-2.47(m，1H)，1.07(d，3H，J＝7.1Hz)；MS(EI，m/z)：208(M⁺).

实施例12 化合物5i的合成

1.70g(10.0mmol)化合物4i溶于30ml无水甲醇中，-78℃下通入O₃至原料消失。加入过量Me₂S还原，减压蒸去溶剂，得到化合物5i 1.58g，收率91.9％。

化合物5i：C₉H₁₆O₃；FW172；

¹H-NMR(300MHz，CDCl³)δ：9.69(s，1H，J＝1.3Hz)，4.27(s，2H)，2.72(m，1H)，1.18(9H，s)，1.09(d，3H，J＝7.1Hz)；

MS(EI，m/z)：172(M⁺).

实施例13 化合物6a的合成

4.65g(26mmol)化合物5a溶于30ml无水甲醇中，-78℃下分批加入1.8g(53mmol)NaBH₄，自然升至室温，原料消失，减压蒸去部分溶剂，加入适量水，乙酸乙酯萃取，无水Na₂SO₄干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得到浅黄色液体化合物6a4.7g，收率99.9％。

化合物6a：C₁₁H₁₆O₂；FW 180；

[α]_D ²²＝17°(c＝1.10，CHCl₃)；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.34(m，5H)，4.52(s，2H)，3.54-3.62(m，3H)，3.40-3.46(m，1H)，2.07-2.09(m，1H)，0.88-0.90(d，3H，J＝7.2Hz)；

IR(KBr，cm^-1)：3300，3068，1200，900，770.

实施例14 化合物6g的合成

5.01g(26mmol)化合物5g溶于30ml无水甲醇中，-78℃下分批加入1.8g(53mmol)NaBH₄，自然升至室温，原料消失，减压蒸去部分溶剂，加入适量水，乙酸乙酯萃取，无水Na₂SO₄干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得到浅黄色液体化合物6g 5.0g，收率98.8％。

化合物6g：C₁₁H₁₄O₃；FW 194；

[α]_D ²⁵＝-3.7°(c＝1.10，MeOH)；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.01(m，2H)，7.68-7.53(m，3H)，5.43-5.37(m，1H)，4.71(m，2H)，2.49(m，1H)，1.05(d，3H，J＝6.9Hz)；

MS(EI，m/z)：194(M⁺).

实施例15 化合物6j的合成

8.62g(26mmol)化合物5j溶于30ml无水甲醇中，-78℃下分批加入1.8g(53mmol)NaBH₄，自然升至室温，原料消失，减压蒸去部分溶剂，加入适量水，乙酸乙酯萃取，无水Na₂SO₄干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得到浅黄色液体化合物6j 8.58g，收率98.9％。

化合物6j：C₂₃H₂₄O₂；FW 332；

[a]_D ²⁵＝25.6°(c＝1.10，CHCl₃)；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.48-7.20(m，15H)，3.59(m，2H)，3.24-3.05(m，2H)，2.27(m，1H)，0.97(d，3H，J＝6.9Hz)；

MS(EI，m/z)：332(M⁺).

实施例16 化合物7a的合成

4.7g(26mmol)化合物6a、5.4ml(39.0mmol)Et3N溶于50mlCH₂Cl₂，0℃下，向其中加入3.0ml(39.0mmol)MsCl，反应约4h，加入适量水，乙酸乙酯萃取，柱层析可得产物化合物7a 5.5g，收率82.6％。

化合物7a：C₁₂H₁₈O₄S；FW 258；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.26-7.35(m，5H)，4.50(s，2H)，4.16-4.27(m，2H)，3.36-3.47(m，2H)，2.95(s，3H)，2.17-2.23(m，1H)，1.01-1.04(d，3H，J＝6.6 Hz)；

MS(EI，m/z)：258(M⁺).

4.7g(26mmol)化合物6k、5.4ml(39.0mmol)Et₃N溶于50mlCH₂Cl₂，0℃下，向其中加入1.5当量的AcCl，反应约4h，加入适量水，乙酸乙酯萃取，柱层析可得产物化合物7k 5.2g，收率89.7％。

化合物7k：C₁₃H₁₈O₃；FW 222；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.26-7.35(m，5H)，4.50(s，2H)，4.41(m，2H)，3.33(m，2H)，2.17-2.23(m，1H)，2.01(s，3H)，1.04(d，3H，J＝6.9Hz)；

MS(EI，m/z)：222(M⁺).

实施例18 化合物8a的合成

1.0g(3.9mmol)化合物7a、2.3g(15.3mmol)NaI溶于20ml无水丙酮中，加热至回流，反应过夜，冷至室温，加入适量水后乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥。减压蒸去溶剂后柱层析分离，得到产物化合物8a 1.0g，收率90.0％。

化合物8a：C₁₁H₁₅OI；FW 290；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.34-7.36(m，5H)，4.52(s，2H)，3.29-3.38(m，4H)，1.73-1.84(m，1H)，0.98-1.00(d，3H，J＝6.6Hz)；

元素分析：计算值 C45.54，H5.21；

实测值 C45.51，H4.98.

实施例19化合物9a的合成

-78℃下，将1g(43.5mmol)金属钠加入到约50ml液氨中，升温至-30～-40℃，反应约15min。冷至-78℃，加入1.0g(5.7mmol)化合物4a的5ml无水乙醚溶液，加完后升温至-30～-40℃，反应约3h。自然升至室温，挥发除去NH₃，加入适量饱和NH₄Cl溶液，乙醚萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥。过滤，常压蒸去溶剂，得到化合物9a 0.42g，收率86.0％。(分析用样品通过蒸馏得到)。

化合物9a：C₅H₁₀O；FW 86；

[α]_D ²²＝31°(c＝3.20，CHCl₃)；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：5.68(m，1H)，5.11-5.01(m，2H)，3.38-3.30(m，2H)，2.52(m，1H)，0.96(d，3H，J＝6.8Hz)；

MS(EI，m/z)：86(M⁺).

实施例20 化合物9b的合成

419mg(5.7mmol)化合物9a的1.0mlTsCl和1.0ml吡啶，室温下反应5h。加入适量2NNaOH溶液，室温下搅拌0.5h，使多余的TsCl水解。产物用乙酸乙酯萃取，2NNaOH溶液洗涤，无水Na₂SO₄干燥。减压蒸去溶剂，柱层析分离，得到黄色油状物890mg，收率76.1％。

化合物9b：C₁₂H₁₆O₃S；FW 240；

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.77(d，2H)，7.33(d，2H)，5.57-5.69(m，1H)，5.01-5.08(m，2H)，3.81-3.95(m，2H)，2.49-2.54(m，1H)，2.45(s，3H)，1.02(d，3H，J＝6.9Hz).

Claims

1.一种具有

结构特征的带手性甲基侧链的1，3-官能团合成子的合成方法，所述的R¹为H时R²为Me或R¹为Me时R²为H；R³为OH、OMOM、OBn、OPMB、OTHP、OTr、OAc、OBz、OPiv、OMs、OTs、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS；R⁴为OH、OMOM、OBn、OPMB、OTHP、OTr、OAc、OBz、OPiv、OMs、OTs、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS、X或者与R⁵成羰基或双键；R⁵为H、或者与R⁴成羰基或双键；X为Cl、Br或者I；R³≠R⁴；

其中，Me是甲基，MOM是甲氧亚甲基，Bn是苄基，PMB是对甲氧基苄基，THP是四氢吡喃基，Tr是三苯甲基，Ac是乙酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，Ms为甲磺酰基，Ts为对甲苯磺酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基；

其特征是通过方法1)、方法1)～2)、方法1)～3)、方法1)～4)、方法1)～5)或者方法1)和6)六种方法合成：

1)在非质子性溶剂中，化合物3与Pb(OAc)₄、助剂和有机碱在室温到回流温度下反应0，5-24小时，得到化合物4；化合物3、Pb(OAc)₄、助剂及有机碱的摩尔比为1∶1～5∶0.01～2∶1～100；所述的助剂为Cu(OAc)₂或Cu(OAc)₂·H₂O；当R¹为Me、R²为H、R³为OAc、助剂为Cu(OAc)₂·H₂O、有机碱为吡啶时，非质子性溶剂不能为苯；

3)在非质子性溶剂、醇类溶剂或者它们的混合物中，化合物5与还原剂在-78～50℃反应0.5～15小时，得化合物6；化合物5与还原剂的摩尔比是1∶0.5～15；所述的还原剂是硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、锂铝氢或者二异丁基氢化铝；当R³为OBn时，还原剂不能为锂铝氢；当R¹为H、R²为Me、R³为OPMB、还原剂为NaBH₄时，溶剂不能为MeOH；当R¹为Me、R²为H、R³为OTBS、还原剂为NaBH₄时，溶剂不能为MeOH；

4)在非质子性溶剂中和催化剂催化下，化合物6与羟基保护试剂在-78℃至回流温度下反应0.5～50小时，得到羟基被保护的化合物7；化合物6与羟基保护试剂和辅助试剂的摩尔比为1∶1～10∶0.01～100；所述的羟基保护试剂是甲氧亚甲基卤、苄卤、对甲氧基苄基卤、三苯甲基卤、乙酰卤、苯甲酰卤、特戊酰卤、对甲苯磺酰卤、甲磺酰卤、二氢吡喃、三甲基硅基卤、三乙基硅基卤、叔丁基二甲基硅基卤、叔丁基二苯基硅基卤；所述的催化剂是氢化钠、有机碱、对甲苯磺酸、BF₃·Et₂O、三氟乙酸或樟脑磺酸；所述的卤素X为Cl，Br或I；

5)在有机溶剂中，化合物7与卤化物及辅助试剂在-78℃至回流温度下反应0.5～150小时，得到化合物8；化合物7与卤化物及辅助试剂的摩尔比为1∶1～20∶0～100；所述的卤化物是LiX、NaX、KX、MgX₂、CaX₂、Bu₄NX、Et₄NX、HX、卤代吡啶盐，X为Cl，Br或I；所述的辅助试剂是硫代硫酸钠、硫代硫酸钾、N-甲基吡咯啉、吡啶、Et₃N、六甲基磷酰胺；所述的有机溶剂是丙酮、己二酮、非质子性溶剂、醇类溶剂或者它们的混合物；当R¹为Me、R²为H、R³为OTBS、R⁸为OMs、卤化物为Bu₄NBr时，溶剂不能为丙酮；当R¹为Me、R²为H、R³为OPMB、R⁸为OMs、卤化物为NaI、辅助试剂是Et₃N时，溶剂不能为丙酮；

6)在溶剂中，化合物4与羟基保护基脱除试剂在-78℃～回流温度下反应0.5～24小时，得到化合物9；化合物4与羟基保护基脱除试剂的摩尔比是1∶1～20；所述的羟基保护基脱除试剂是钠、NaH、NaOH、LiOH、KOH、MeONa、EtONa、Na₂CO₃、K₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃、盐酸、硫酸、对甲基苯磺酸、樟脑磺酸、HF或四丁基氟化铵；所述的溶剂是液氨、H₂O、乙酸、非质子性溶剂、醇类溶剂或者它们的混合物；

所述的化合物3～9的结构式如下：

R⁸为OMOM、OBn、OPMB、OTHP、OTr、OAc、OBz、OPiv、OMs、OTs、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS，且R³≠R⁸；R¹～R³、X和羟基保护基的定义如前所述。

2.如权利要求1所述的带手性甲基侧链的1，3-官能团合成子的合成方法，其特征是所述的有机碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶、联二吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯、咪唑、N-甲基咪唑或具有C_1-8烃基的伯胺、仲胺或叔胺。

3.如权利要求1所述的带手性甲基侧链的1，3-官能团合成子的合成方法，其特征是步骤1)、3)、4)、5)和6)中所述的非质子性溶剂是CH₂Cl₂、CHCl₃、CCl₄、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、四氢呋喃、乙醚、1，4-二噁烷、乙腈、石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或者它们的混合物。

4.如权利要求1所述的带手性甲基侧链的1，3-官能团合成子的合成方法，其特征是步骤3)、5)和6)中所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、二甘醇、丙三醇或者它们的混合物。