CN100349892C - 抗菌的吲哚酮唑烷酮、它们的制备中间体和含有它们的药物组合物 - Google Patents
抗菌的吲哚酮唑烷酮、它们的制备中间体和含有它们的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供式(I)抗菌剂和它们的制备中间体。
Description
本发明涉及新颖的2-羟吲哚(或吲哚-2-酮)唑烷酮、其衍生物、中间体和它们的制备。
发明背景
唑烷酮抗菌剂是一类新颖的合成抗微生物剂，对大量人与动物病原体具有强大的活性，所述病原体包括革兰氏阳性需氧细菌，例如多药耐受性葡萄球菌与链球菌，厌氧生物，例如拟杆菌与梭杆菌，以及耐酸生物，例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)与鸟型分枝杆菌(Mycobacterium avium)。
发明概述
一方面，本发明以式I化合物或其药学上可接受的盐为特征
式I
其中：
A是结构i、ii、iii或iv
其中式iii中的虚线代表可选地存在的双键；
n是0或1；
X是O、S、NH、N烷基、NOH和NO烷基；
Z是NHC(＝O)R1、NHC(＝S)R1、C(＝O)NHR1、C(＝O)N(H)OH、NHC(＝NCN)R1、NH-het1、O-het1、S-het1或het2；
W是H、NH2、NHC1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、-(CH2)mC(＝O)C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、(CH2)mC3-6环烷基、CH＝CH-芳基、CH＝CH-het1、CH2C(＝O)-芳基或CH2C(＝O)-het1，烷基、芳基或het可选地分别是取代的烷基、取代的芳基或取代的het；
R2和R3独立地是H或F；
R4是H、Cl、F、CH3、CF3、NH2、NO2或CN；
R5和R6独立地是H、烷基、取代的烷基、-S烷基、-O烷基、烯基、取代的烯基、羟基、芳基或卤素；
R7是H、烷基、取代的烷基、环烷基、C(＝O)烷基、C(＝O)取代的烷基、芳基、烯基、取代的烯基、het、取代的het或取代的芳基；
het1是C-连接的五-(5)或六-(6)元杂环，它含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；
het2是N-或C-连接的五-(5)或六-(6)元杂环，它含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；
每个m独立地是0、1或2。
另一方面，本发明以式II化合物为特征
其中：
R7是1至4个碳的烷基；
M选自由NO2、NH2、NHC(O)OR8或结构i组成的组
其中R8是1至4个碳的烷基或苄基。
另一方面，本发明涉及式I化合物用于制备治疗哺乳动物微生物感染的药物中的用途。所述药物被制备成经口服、肠胃外、透皮或局部给药。药物可以包括式I化合物，其含量为约0.1至约100mg/kg体重/天，更优选约1至约50mg/kg体重/天。例如，该药物可以包括约0.1至约1000mg、例如约0.1至约500mg的式I化合物。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其中包含式I化合物和药学上可接受的载体。
有利的是，本发明化合物表现强大的抗菌活性。
发明的详细说明
采用下列定义，另有描述除外。
各种含烃部分的碳原子数可以用前缀表示，该前缀表明该部分中最小和最大碳原子数，也就是说，前缀Ci-j表示整数“i”个至整数“j”个碳原子的部分，含i和j。因此，例如C1-7烷基表示一个至七个(含1和7)碳原子的烷基。
术语“卤素”表示选自Cl、Br、I和F的卤原子。
术语“烷基”表示直链和支链部分。除非另有具体规定，烷基部分包括1至6个碳原子。
术语“烯基”表示含有至少一个-C＝C-的直链和支链部分。除非另有具体规定，烯基部分包括1至6个碳原子。
术语“炔基”表示含有至少一个-C≡C-的直链和支链部分。除非另有具体规定，炔基部分包括1至6个碳原子。
术语“烷氧基”表示-O-烷基。
术语“环烷基”表示环状烷基部分。除非另有具体规定，环烷基部分将包括3至7个碳原子。
术语“环烯基”表示环状烯基部分。除非另有具体规定，环烯基部分将在环内包括3至7个碳原子和至少一个-C＝C-基团。
术语“氨基”表示-NH2。
术语“芳基”表示苯基和萘基。
术语“het”表示单环或二环的环系，其中含有至少一个选自O、S和N的杂原子。每个单环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的。二环环系可以包括含有至少一个杂原子的单环，它与环烷基或芳基稠合。二环环系也可以包括含有至少一个杂原子的单环，它与另一个het单环环系稠合。术语het涵盖本文所述术语het1、het2和杂环烷基。
“het”的实例包括但不限于吡啶、噻吩、呋喃、吡唑啉、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-唑基、4-唑基、4-氧代-2-唑基、5-唑基、1，2，3-噻唑、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、1，2，5-二唑、1，3，4-二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异吡咯基、4-异吡咯基、5-异吡咯基、1，2，3-噻唑-1-氧化物、1，2，4-二唑-3-基、1，2，4-二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噻二唑-3-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1，3，4-二唑、4-氧代-2-噻唑啉基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑二酮(thiazoledione)、1，2，3，4-噻三唑、1，2，4-二噻唑酮、邻苯二甲酰亚胺、喹啉基、吗啉基、苯并唑基、二嗪基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、乙内酰脲基、氧硫杂环戊烷基(oxathiolanyl)、二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、咪唑烷基和氮杂二环[2.2.1]庚基。
术语“杂芳基”表示芳族het，其实例包括但不限于吡啶和噻吩。
术语“取代的烷基”表示这样一种烷基部分，它具有1-4个选自下组的取代基：卤素、het、环烷基、环烯基、芳基、-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-C(＝NOQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2和-SNQ10Q10。het、环烷基、环烯基和芳基中每一个都可以可选地被1-4个独立选自卤素和Q15的取代基取代。
术语“取代的芳基”表示这样一种芳基部分，它具有1-3个选自下组的取代基：-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤素、环烷基、环烯基和芳基。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤素和Q15的取代基取代。
术语“取代的het”表示这样一种het部分，它具有1-4个选自下组的取代基：-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-C(＝NOQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤素、环烷基、环烯基和芳基。取代的het也可以被一个或多个＝O或＝S取代基取代，其条件是O或S键合于这样的环原子处，该环原子能够支持该环原子与O或S之间的双键。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤素和Q15的取代基取代。
术语“取代的烯基”表示这样一种烯基部分，它包括1-3个选自下组的取代基：-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-C(＝NOQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤素、环烷基、环烯基和芳基。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤素和Q15的取代基取代。
术语“取代的烷氧基”表示这样一种烷氧基部分，它包括1-3个选自下组的取代基：-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤素、环烷基、环烯基和芳基。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤素和Q15的取代基取代。
术语“取代的环烯基”表示这样一种环烯基部分，它包括1-3个选自下组的取代基：-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤素、环烷基、环烯基和芳基。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤素和Q15的取代基取代。
术语“取代的氨基”表示这样一种氨基部分，其中氨基上的一个或两个氢被选自下组的基团所代替：-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、烷基、取代的烷基、het、卤素、环烷基、环烯基和芳基。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤素和Q15的取代基取代。
每个Q10独立地选自-H、烷基、环烷基、het、环烯基和芳基。该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤素和Q13的取代基取代。
每个Q11独立地选自-H、卤素、烷基、芳基、环烷基和het。该烷基、环烷基和het可以可选地被1-3个独立地选自下组的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、＝S、＝O和Q14。芳基可以可选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-NO2、-CN和Q14。
每个Q13独立地选自下组：Q11、-OQ11、-SQ11、-S(O)2Q11、-S(O)Q11、-OS(O)2Q11、-C(＝NQ11)Q11、-SC(O)Q11、-NQ11Q11、-C(O)Q11、-C(S)Q11、-C(O)OQ11、-OC(O)Q11、-C(O)NQ11Q11、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ11C(O)Q11、-NQ11C(O)NQ11Q11、-S(O)2NQ11Q11、-NQ11S(O)2Q11、-NQ11S(O)Q11、-NQ11SQ11、-NO2和-SNQ11Q11，其条件是当Q10是缺少能够与O或S形成双键的任何原子的芳基或het时，Q13不是＝O或＝S。
每个Q14是-H或选自下组的取代基：烷基、环烷基、环烯基、苯基或萘基，其中各取代基各自可选地被1-4个独立地选自下组的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OQ16、-SQ16、-S(O)2Q16、-S(O)Q16、-OS(O)2Q16、-NQ16Q16、-C(O)Q16、-C(S)Q16、-C(O)OQ16、-NO2、-C(O)NQ16Q16、-CN、-NQ16C(O)Q16、-NQ16C(O)NQ16Q16、-S(O)2NQ16Q16和-NQ16S(O)2Q16。该烷基、环烷基和环烯基可以进一步被＝O或＝S取代。
每个Q15是烷基、环烷基、环烯基、het、苯基或萘基，它们各自可选地被1-4个独立地选自下组的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OQ16、-SQ16、-S(O)2Q16、-S(O)Q16、-OS(O)2Q16、-C(＝NQ16)Q16、-SC(O)Q16、-NQ16Q16、-C(O)Q16、-C(S)Q16、-C(O)OQ16、-OC(O)Q16、-C(O)NQ16Q16、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q16、-CN、-NQ16C(O)Q16、-NQ16C(O)NQ16Q16、-S(O)2NQ16Q16、-NQ16S(O)2Q16、-NQ16S(O)Q16、-NQ16SQ16、-NO2和-SNQ16Q16。所述烷基、环烷基和环烯基可以进一步被＝O或＝S取代。
每个Q16独立地选自-H、烷基和环烷基。该烷基和环烷基可以可选地包括1-3个卤素。
哺乳动物表示人或动物。
本发明化合物一般是按照IUPAC或CAS命名系统命名的。可以使用本领域普通技术人员熟知的缩写(例如“Ph”为苯基，“Me”为甲基，“Et”为乙基，“O”为氧原子，“S”为硫原子，“N”为氮原子，“h”为小时，“rt”为室温)。
本发明化合物酌情可以按照常规方法转化为它们的盐。
术语“药学上可接受的盐”表示可用于本发明化合物给药的酸加成盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、2-羟基乙磺酸盐、富马酸盐等。这些盐可以是水合形式。
本发明式I化合物含有手性中心，例如位于唑烷酮环的C-5处，因此存在两种对映体或二者的外消旋混合物。本发明既涉及具备本文所述有用性质的对映体，也涉及含有这两种异构体的混合物。另外，依取代基而定，另外的手性中心和其他异构形式可能存在于式I化合物中，本发明涵盖所有可能的立体异构体和几何形式。
在肠胃外和口服给药下，本发明化合物可用于治疗人和其他温血动物的微生物感染。
本发明药物组合物可以这样制备，即采用标准的常规技术，将本发明化合物与药学上可接受的固体或液体载体混合，可选地还与药学上可接受的助剂和赋形剂相混合。固体形式组合物包括粉剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。固体载体可以是至少一种这样的物质，它也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和包封剂。惰性固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、纤维素材料、低熔点蜡、可可脂等。液体形式组合物包括溶液、混悬液和乳液。例如，可以提供本发明化合物溶解在水和水-丙二醇系统中的溶液，其中可选地含有适合的常规着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
优选地，采用常规技术提供药物组合物的单元剂型，其中含有有效量或适量的活性成分，也就是根据本发明的化合物。
活性组分、也就是根据本发明的化合物在药物组合物及其单元剂型中的量可以依赖于特定应用、特定化合物的效力和所需浓度而各不相同或广泛调整。一般而言，活性组分的含量将在0.5％至90％之间，按组合物的重量计。
在治疗或对抗温血动物细菌感染的治疗用途中，所述化合物或其药物组合物将被口服、肠胃外和/或局部给药，其剂量可达到和维持一定浓度，也就是活性组分在接受治疗的动物中将是抗菌有效的量或血液水平。一般而言，活性组分的这类抗菌有效剂量将在约0.1至约100、更优选约3.0至约50mg/kg体重/天的范围内。可以理解的是，剂量可以因患者的需求、所治疗的细菌感染的严重性和所使用的特定化合物而异。而且，可以理解的是，可以增加所给药的最初剂量至超出上述上限，目的是迅速达到所需血液水平，或者最初剂量可以小于最佳值，每日剂量可以在治疗期间逐渐增加，这依具体的情形而定。如果需要的话，每日剂量也可以分为多剂量给药，例如每天2-4次。
根据本发明的化合物可以被肠胃外给药，例如静脉内注射或其他肠胃外给药途径。用于肠胃外给药的药物组合物一般将含有药学上可接受量的化合物或可溶性盐(酸加成盐或碱盐)，溶于药学上可接受的液体载体，例如注射用水和缓冲液中，以提供适当缓冲的等渗溶液，例如pH为约3.5-6的溶液。适合的缓冲剂例如包括正磷酸三钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基-葡糖胺、L(+)-赖氨酸和L(+)-精氨酸，仅举数例代表性缓冲剂。本发明化合物溶于载体的量一般将足以提供药学上可接受的可注射浓度，范围为约1mg/mL至约400mg/mL溶液。所得液体药物组合物将被给药，以便获得上述抗菌有效剂量。根据本发明的化合物有利地以固体与液体剂型口服给药。
至于局部治疗，将有效量的式I化合物与药学上可接受的凝胶剂或霜剂载体混合，可以施用于患者皮肤的治疗区域。这类霜剂和凝胶剂的制备是本领域所熟知的，可以包括渗透增强剂。
本发明的唑烷酮抗菌剂对多种生物具有有用活性。本发明化合物的体外活性可以借助标准测试工艺加以评估，例如借助如″ApprovedStandard.Methods for Dilution Antimicrobial SusceptibilityTests for Bacteria That Grow Aerobically″，3rd.ed.，published1993 by the National Committee for Clinical LaboratoryStandards，Villanova，Pennsylvania，USA所述的琼脂稀释法测定最小抑制浓度(MIC)。
式I化合物可以借助本领域技术人员已知的方法加以制备。例如，式I化合物可以经由流程I合成，如下所示。
流程I
参照流程I，在碱、例如1，8-重氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或碳酸钾的存在下，将官能化的硝基-羟吲哚A(X＝O)用烷基卤或磺酸酯烷基化，生成羟吲哚B。将B的硝基例如用钯或铂催化剂经过催化性氢化而还原，得到氨基-羟吲哚C。氨基-羟吲哚C向本发明化合物的转化可以借助已知方法或者如下列流程所述得以实现。例如，如流程II所述，可以在适当的碱，例如碳酸氢钠的存在下，将氨基-羟吲哚C用氯甲酸烷基酯处理，得到氨基甲酸酯中间体D。随后在碱(例如叔丁醇锂)的存在下，在溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，在约0℃至25℃的温度下，用2(S)-乙酰氨基-1-(氯甲基)乙基乙酸酯(Tet.Lett.1996，37(44)，7937-7940)处理，得到5-(乙酰氨基甲基)唑烷酮羟吲哚E(W＝O，R1＝甲基)。
这些5-(酰基氨基甲基)唑烷酮羟吲哚的更一般化合成也如流程II所示，从氨基甲酸酯D开始。在溶剂(例如四氢呋喃)中，通常在-78℃至-40℃的温度下，用锂碱(例如正丁基锂或六甲基二硅叠氮化锂(lithium hexamethyldisilazide))处理，得到锂化物，直接用(R)缩水甘油基丁酸酯处理，并温热至室温，得到5-(羟甲基)唑烷酮羟吲哚F。然后在酸清除性胺(例如三乙胺)的存在下，在溶剂(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中，将羟基用烷基-或芳基-磺酰氯试剂转化为适合的离去基团(Lg)，例如烷基或芳基磺酸酯。然后在溶剂、例如丙酮或二甲基亚砜中，一般在约25℃至75℃的温度下，将离去基团用叠氮化物盐(例如叠氮化钠)置换，然后还原所生成的烷基叠氮化物，得到5-(氨基甲基)唑烷酮中间体H。这例如可以这样实现，即借助催化性氢化作用或者通过叠氮化物与三苯膦在溶剂、例如四氢呋喃中的反应，得到亚氨基正膦，然后在约20℃至60℃的温度下加入水而将之水解为胺。然后利用本领域技术人员已知的方法将胺酰化(W＝O)或硫代酰化(W＝S)，得到靶结构E。
流程II
下列流程III描述式I化合物的一般制备方法，其中A＝唑烷酮，n＝1，Z＝NHhet1、Ohet1或Shet1。这种工艺的原料是羟甲基化合物F(在前述流程中有所描述)，这些中间体向最终化合物I的转化是已知技术(参见Gravestock，M.B.，国际公报WO 99/64417和WO 00/21960)。首先，将羟基转化为可置换的基团(Lg)，例如烷基或芳基磺酸酯、溴化物或碘化物。这种活化作用可以按照本领域技术人员已知的工艺来完成，如流程II所述。然后，使活化的羟基化合物与式HN(Pg)het1、HOhet1、HShet1化合物或相应的金属醇化物盐M-N(Pg)het1、M-Ohet1、M-Shet1反应，其中M是碱金属或另一种已知促进O-烷基化的金属(例如银)，“Pg”是适合的保护基团。作为替代选择，羟甲基原料可以直接与式HN(Pg)het1、HOhet1、HShet1化合物在Mitsunobu型活化条件下，在例如游离的或与聚合物键合的三苯膦和二乙基(或二异丙基)偶氮二羧酸酯的存在下反应。至于最后一步，利用已知方法除去保护基团。
流程III
下列流程IV描述式I化合物的精选制备方法，其中A＝唑烷酮，n＝1，Z＝het2。从活化的羟甲基唑烷酮G制备这些类似物是已知技术(参见Gravestock，M.B.，Betts，M.J.，and Griffin，D.A.，国际公报WO 01/81350)。结构G可以简单地与het2-H的游离碱形式或者从游离碱生成的阴离子het2-反应，得到靶结构J。1，2，3-三唑(即结构L)的替代方法涉及结构G向叠氮化物K的转化(如流程II所述)，继之以用降冰片二烯环加成。关于结构J的另外途径，也可参见国际公报WO 99/64417和WO 00/21960，以及WO 01/81350。
流程IV
流程V阐述制备式I化合物的一般方法，其中A＝唑烷酮，n＝0，Z＝C(＝O)NHR1。可以在两步工艺中将苯胺C(见流程I)转化为烷基唑烷酮-5-羧酸酯M。首先，在适合的溶剂(例如乙腈)中，在适合的温度下，通常从20℃至110℃(这依溶剂而定)，用烷基(2R)-环氧丙酸酯(或缩水甘油酸酯)和三氟甲磺酸锂处理，得到氨基醇中间体，这是由苯胺氮向环氧化物环末端碳的加成作用产生的。随后在溶剂(例如乙腈或THF)中，在适当的温度下，通常为20℃至60℃，用1，1’-羰基二咪唑处理，或者在溶剂(例如甲苯或二氯甲烷或者其混合物)中，在碱(例如三乙胺)的存在下，在适当的温度下，通常从-10℃至25℃，用光气处理，得到唑烷酮中间体M(R8＝C1-4烷基)。然后可以利用本领域技术人员熟知的方法将这种结构转化为靶结构N，所述方法例如是在适合的溶剂(例如甲醇)中，与胺或胺衍生物(R1NH2)反应。
流程V
适用于制备式I化合物的中间体和其他有助于生成式I化合物的合成方法例如可以参见下列出版物，它们各自引用在此作为参考。
美国专利No.5,164,510；PCT申请和公报WO 95/07271，WO00/21960，WO 9940094，WO 99/64417，WO 99/64416，WO 00/21960和WO 01/81350；欧洲专利No.EP 738726和德国专利No.DE19802239。
本发明化合物的实例包括但不限于
(5R)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-N-甲基-2-氧代-5-唑烷甲酰胺；
(5R)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷甲酰胺；
(5R)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-乙基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷甲酰胺；
(5R)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-乙基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-N-甲基-2-氧代-5-唑烷甲酰胺；
N-[[(5S)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷基]甲基]乙酰胺；和
N-[[(5S)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-乙基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷基]甲基]乙酰胺。
在一些实施方式中，抗菌化合物是式I化合物的前体药物。“前体药物”这一表达方式表示已知的直接起效药物的衍生物，它被酶促或化学过程转化为活性药物。式I化合物的前体药物是这样制备的，即修饰存在于化合物上的官能团，使得这些修饰可以在常规操作中或者在体内被裂解为母体化合物。前体药物包括但不限于这样的式(I)化合物，其中羟基、胺或巯基键合于任意的基团，在对动物给药时，所述基团分别裂解生成游离的羟基、氨基或巯基。前体药物的代表性实例包括但不限于醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。参见Notari，R.E.，″Theory and Practice of Prodrug Kinetics，″Methods in Enzymology，112：309-323(1985)；Bodor，N.，″NovelApproaches in Prodrug Design，″Drugs of the Future，6(3)：165-182(1981)；和Bundgaard，H.，″Design of Prodrugs：Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups andChemical Entities，″in Design of Prodrugs(H.Bundgaard，ed.)，Elsevier，N.Y.(1985)。
实施例
毋庸赘述，据信本领域技术人员利用前面的说明能够实施本发明至最充分的程度。下列详细实施例描述如何制备本发明各种化合物和/或进行本发明各种方法，应理解它们仅供例证，决不是前文公开的限制。本领域技术人员将迅速认识到这些工艺在反应剂和反应条件与技术方面的适当变化。
实施例1(5R)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-N-甲基-2-氧代-5-唑烷酰胺
步骤1：3，3-二氟-1-甲基-5-硝基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将3，3-二氟-5-硝基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮2(Tetrahedron，1999，55，1881-92，7.05g，32.9mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(66mL)溶液在N2下用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(6.40mL，42.8mmol)逐滴处理，继之以碘代甲烷(2.46mL，39.5mmol)处理。在轻微放热后，将反应混合物在环境温度下搅拌18h，用冰水(100mL)稀释，过滤，得到标题化合物3，mp 131.5-134.5℃。
步骤2：5-氨基-3，3-二氟-1-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
将3，3-二氟-1-甲基-5-硝基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮3(步骤1，3.80g，16.6mmol)与氧化铂(188mg，0.828mmol，5mol％)在1∶1THF/MeOH(100mL)中的混合物在Parr仪器上、在20psi氢气氛下摇动1.5h。然后通过C盐垫过滤除去催化剂，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物4，C9H8N2OF2的MS(ESI+)m/z 199(M+H)+，无需进一步纯化即可使用。经过硅胶色谱纯化(40％EtOAc/庚烷洗脱剂)，得到分析样品，mp 186-9℃。
步骤3：(5R)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷羧酸丁基酯的制备
将5-氨基-3，3-二氟-1-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮4(步骤2，4.50g，22.7mmol)与(2R)-缩水甘油酸丁酯(3.60g，25.0mmol)在无水乙腈(11.4mL)中的混合物在N2下加热至70℃，同时剧烈搅拌，用三氟甲磺酸锂(3.89g，25.0mmol)一次性处理。将所得混合物加热至轻微回流，回流1.5h，然后在减压下浓缩。将产物混合物溶于10％MeOH/CH2Cl2(150mL)，用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗的氨基醇中间体[C16H20N2O4F2的MS(ESI+)m/z 343(M+H)+]，无需进一步纯化即可使用。将该中间体的无水乙腈(113mL)溶液在N2下用1，1’-羰基二咪唑(5.52g，34.1mmol)处理，将反应物在环境温度下搅拌24h。在减压下除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(125mL)，用含水盐酸(0.2M，3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，在两支Biotage Flash 40M 90g硅胶柱体上进行色谱处理，用EtOAc/CH2Cl2(3/97)洗脱。汇集和浓缩孔C中Rf＝0.40(EtOAc/己烷，50/50)的那些级分，得到标题化合物5，C17H18N2O5F2的MS(ESI+)m/z 369(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(m，1H)，7.76(dd，1H)，7.28(d，1H)，5.34(dd，1H)，4.41(t，1H)，4.18(m，3H)，3.19(s，3H)，1.62(quint，2H)，1.35(sext，2H)，0.90(t，3H).
步骤4：(5R)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-N-甲基-2-氧代-5-唑烷酰胺的制备
将(5R)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷羧酸丁基酯5(步骤3，5.55g，15.1mmol)用2MMeNH2的MeOH溶液(151mL)处理，同时剧烈搅拌。将所得浆液在环境温度下搅拌1h，过滤分离所沉淀的产物，得到标题化合物1，mp242.5-245℃；C14H13N3O4F2的MS(ESI+)m/z 326(M+H)+；[□]25 D-39(c0.95，DMSO).
实施例2(5R)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷酰胺
将(5R)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷羧酸丁基酯5(实施例1，步骤4，340mg，0.923mmol)用7N NH3的MeOH溶液(9.2mL)处理，同时剧烈搅拌。将所得浆液在环境温度下搅拌1h，用二乙醚(5mL)稀释，过滤分离所沉淀的产物，得到标题化合物6，mp 274-7℃(分解)；C13H11N3O4F2的MS(ESI-)m/z 310(M-H)-；[□]25 D-22(c 0.95，DMSO).
实施例3(5R)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-乙基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷酰胺
步骤1：3，3-二氟-1-乙基-5-硝基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
按照实施例1步骤1的一般工艺，并进行非关键性改变，但是用碘代乙烷代替碘代甲烷，得到标题化合物8，mp 111-2℃。
步骤2：5-氨基-3，3-二氟-1-乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的制备
按照实施例1步骤2的一般工艺，并进行非关键性改变，但是用3，3-二氟-1-乙基-5-硝基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮8代替3，3-二氟-1-甲基-5-硝基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮3，得到标题化合物9，mp124-7℃；C10H10N2OF2的MS(ESI+)m/z 213(M+H)+.
步骤3：(5R)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-乙基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷羧酸丁基酯的制备
将5-氨基-3，3-二氟-1-乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮9(步骤2，715mg，3.37mmol)与(2R)-缩水甘油酸丁酯(729mg，5.05mmol)在无水乙腈(13.5mL)中的混合物在N2下用三氟甲磺酸锂(788mg，5.05mmol)处理。将所得混合物加热至75℃，在该温度下搅拌20h，然后在减压下浓缩。将产物混合物溶于10％MeOH/CH2Cl2(40mL)，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到粗的氨基醇中间体[C17H22N2O4F2的MS(ESI+)m/z 357(M+H)+]，无需进一步纯化即可使用。将该中间体的无水乙腈(34mL)溶液在N2下用1，1’-羰基二咪唑(820mg，5.05mmol)处理，将反应物在环境温度下搅拌4天。在减压下除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2(50mL)，用含水盐酸(0.1M，2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，在Biotage Flash 40M 90g硅胶柱体上进行色谱处理，用EtOAc/CH2Cl2(5/95)洗脱。汇集和浓缩TLC中Rf＝0.48(EtOAc/己烷，50/50)的那些级分，得到标题化合物10，C18H20N2O5F2的MS(ESI+)m/z 383(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(m，1H)，7.75(dd，1H)，7.35(d，1H)，5.34(dd，1H)，4.41(t，1H)，4.18(m，3H)，3.75(q，2H)，1.62(quint，2H)，1.35(sext，2H)，1.18(t，3H)，0.90(t，3H).
步骤4：(5R)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-乙基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷酰胺的制备
将(5R)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-乙基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷羧酸丁基酯10(步骤3，440mg，1.15mmol)的MeOH(5mL)溶液用2M NH3的MeOH溶液(11.5mL)处理，将混合物在环境温度下搅拌1h。在减压下除去溶剂，将产物混合物在Biotage Flash40S 40g硅胶柱体上进行色谱处理，用MeOH/CH2Cl2(2/98)洗脱。汇集和浓缩TLC中Rf＝0.35(MeOH/CHCl3，10/90)的那些级分，从CH2Cl2/Et2O中研制和过滤，得到标题化合物7，mp 201-3℃；C14H13N3O4F2的MS(ESI+)m/z 326(M+H)+；[□]25 D-20(c 0.94，DMSO).
实施例4(5R)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-乙基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-N-甲基-2-氧代-5-唑烷酰胺
按照实施例1步骤4的一般工艺，并进行非关键性改变，但是用(5R)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-乙基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷羧酸丁基酯10(实施例3，步骤3)代替(5R)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷羧酸丁基酯5，得到标题化合物11，mp 211-213℃；C15H15N3O4F2的MS(ESI+)m/z 340(M+H)+；[□]25 D-36(c 1.02，DMSO).
实施例5N-[[(5S)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1R-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷基]甲基]乙酰胺
步骤1：3，3-二氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基甲酸苄基酯的制备
将5-氨基-3，3-二氟-1-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮4(实施例1，步骤2，300mg，1.51mmol)在THF/H2O(2∶1，7.5mL)中的混合物用碳酸氢钠(254mg，3.02mmol)、继而用氯甲酸苄基酯(226μL，1.59mmol)处理，将两相混合物在环境温度下搅拌18h。将反应物用H2O(10mL)稀释，用EtOAc(20mL)萃取，将有机相用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。使残余物从EtOAc/己烷中重结晶，得到标题化合物13，mp 174-175.5℃；C17H14N2O3F2的MS(ESI+)m/z 333(M+H)+.
步骤2：N-[[(5S)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
将3，3-二氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基甲酸苄基酯13(步骤1，300mg，0.903mmol)、乙酸(1S)-2-(乙酰氨基)-1-(氯甲基)乙基酯(350mg，1.81mmol)与MeOH(73μL，1.81mmol)在无水DMF(0.6mL)中的混合物在N2下冷却在冰浴中，用LiOtBu(1M己烷溶液，2.71mL，2.71mmol)逐滴处理5min。将所得两相混合物在0℃下搅拌30min，在环境温度下搅拌21h，然后用冰乙酸(104μL，2equiv.)猝灭，用MeOH(5mL)稀释，分离各层。然后将MeOH/DMF层用H2O(15mL)稀释，用EtOAc萃取(3×25mL)，合并EtOAc层，用H2O(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残余物在Flash 40S 40g硅胶柱体上进行色谱处理，用MeOH/CH2Cl2梯度洗脱(2/98-4/96)，汇集TLC中Rf＝0.20(MeOH/CHCl3，5/95)的那些级分，浓缩，得到标题化合物12，mp 125-127℃；C15H15N3O4F2的MS(ESI+)m/z 340(M+H)+.
实施例6N-[[(5S)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-乙基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷基]甲基]乙酰胺
步骤1：3，3-二氟-1-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基甲酸苄基酯的制备
按照实施例5步骤1的一般工艺，并进行非关键性改变，但是用5-氨基-3，3-二氟-1-乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮9(实施例3，步骤2)代替5-氨基-3，3-二氟-1-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮4，得到标题化合物15，mp 152-154℃；C18H16N2O3F2的MS(ESI-)m/z 345(M-H)-.
步骤2：N-[[(5S)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-乙基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
按照实施例5步骤2的一般工艺，并进行非关键性改变，但是用3，3-二氟-1-乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基甲酸苄基酯15(步骤1)代替3，3-二氟-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氨基甲酸苄基酯13，并且在色谱处理后使产物从CH2Cl2/Et2O中重结晶，得到标题化合物14，mp 139-141℃；C16H17N3O4F2的MS(ESI+)m/z354(M+H)+；[□]25 D-22(c 0.98，DMSO).
抗菌活性：
MIC试验方法
利用标准琼脂稀释法测定供试化合物的体外MIC。在优选的溶剂、通常为DMSO∶H2O(1∶3)中制备每种类似物的药物储备溶液。使用1.0mL等分试样的无菌蒸馏水进行每份样品的2倍系列稀释。向每一1.0mL药物等分试样加入9mL熔化的Mueller Hinton琼脂培养基。将添加有药物的琼脂混合，倒入15×100mm petri平皿中，固化，干燥，以备接种。
使每只供试生物体的小瓶维持冷冻在液氮冰箱的蒸汽相中。使供试培养物在适合于该生物体的培养基上在35℃下生长过夜。利用无菌拭子收获菌落，在Trypticase大豆肉汤(TSB)中制备细胞悬液，浊度等于0.5MeFarland标准。在TSB中制备每一悬液的1∶20稀释液。利用Steers复制器向含有添加有药物的琼脂的平板接种0.001mL细胞悬液，得到每斑点大约104至105个细胞。将平板在35℃下培育过夜。
在培育后，读取并记录最小抑制浓度(MIC μg/mL)，即药物抑制该生物体的可见生长的最低浓度。数据如表I所示。
实施例No. 化合物No. SAUR 9213a MIC SPNE 9912c MIC
1 1 2 2
2 6 2 1-2
3 7 8 4
4 11 8 4
5 12 2 1
6 14 8 2
a金黄色葡萄球菌
b肺炎链球菌
Claims (10)
1、式I化合物
式I
或其药学上可接受的盐，其中：
A是结构i
n是0或1；
X是O、S、NH、N烷基、NOH和NO烷基；
Z是NHC(＝O)R1、NHC(＝S)R1、C(＝O)NHR1、C(＝O)N(H)OH、NHC(＝NCN)R1、NH-het1、O-het1、S-het1或het2；
W是H、NH2、NHC1-4烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、-(CH2)mC(＝O)C1-4烷基、OC1-4烷基、SC1-4烷基、(CH2)mC3-6环烷基、CH＝CH-芳基、CH＝CH-het1、CH2C(＝O)-芳基或CH2C(＝O)-het1，所述烷基、芳基或het可选地分别是取代的烷基、取代的芳基或取代的het；
R2和R3独立地是H或F；
R4是H、Cl、F、CH3、CF3、NH2、NO2或CN；
R5和R6独立地是H、烷基、取代的烷基、-S烷基、-O烷基、烯基、取代的烯基、羟基、芳基或卤素；
R7是H、烷基、取代的烷基、环烷基、C(＝O)烷基、C(＝O)取代的烷基、芳基、烯基、取代的烯基、het、取代的het或取代的芳基；
het1是C-连接的五-(5)或六-(6)元杂环，它含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；
het2是N-或C-连接的五-(5)或六-(6)元杂环，它含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子；
每个m独立地是0、1或2；
其中：
术语“取代的烷基”表示这样一种烷基部分，它具有1-4个选自下组的取代基：卤素、he t、环烷基、环烯基、芳基、-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-C(＝NOQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2和-SNQ10Q10，het、环烷基、环烯基和芳基中每一个都可以可选地被1-4个独立选自卤素和Q15的取代基取代；
术语“取代的芳基”表示这样一种芳基部分，它具有1-3个选自下组的取代基：-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ 10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤素、环烷基、环烯基和芳基，该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤素和Q15的取代基取代；
术语“取代的het”表示这样一种he t部分，它具有1-4个选自下组的取代基：-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-C(＝NOQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤素、环烷基、环烯基和芳基，取代的het也可以被一个或多个＝O或＝S取代基取代，其条件是O或S键合于这样的环原子处，该环原子能够支持该环原子与O或S之间的双键，该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤素和Q15的取代基取代；
术语“取代的烯基”表示这样一种烯基部分，它包括1-3个选自下组的取代基：-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-C(＝NOQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤素、环烷基、环烯基和芳基，该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤素和Q15的取代基取代；
术语“取代的烷氧基”表示这样一种烷氧基部分，它包括1-3个选自下组的取代基：-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤素、环烷基、环烯基和芳基，该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤素和Q15的取代基取代；
术语“取代的环烯基”表示这样一种环烯基部分，它包括1-3个选自下组的取代基：-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤素、环烷基、环烯基和芳基，该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤素和Q15的取代基取代；
术语“取代的氨基”表示这样一种氨基部分，其中氨基上的一个或两个氢被选自下组的基团所代替：-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、烷基、取代的烷基、het、卤素、环烷基、环烯基和芳基，该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤素和Q15的取代基取代；
每个Q10独立地选自-H、烷基、环烷基、het、环烯基和芳基，该het、环烷基、环烯基和芳基可以可选地被1-3个选自卤素和Q13的取代基取代；
每个Q11独立地选自-H、卤素、烷基、芳基、环烷基和het。该烷基、环烷基和het可以可选地被1-3个独立地选自下组的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、＝S、＝O和Q14，芳基可以可选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、-NO2、-CN和Q14；
每个Q13独立地选自下组：Q11、-OQ11、-SQ11、-S(O)2Q11、-S(O)Q11、-OS(O)2Q11、-C(＝NQ11)Q11、-SC(O)Q11、-NQ11Q11、-C(O)Q11、-C(S)Q11、-C(O)OQ11、-OC(O)Q11、-C(O)NQ11Q11、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ11C(O)Q11、-NQ11C(O)NQ11Q11、-S(O)2NQ11Q11、-NQ11S(O)2Q11、-NQ11S(O)Q11、-NQ11SQ11、-NO2和-SNQ11Q11，其条件是当Q10是缺少能够与O或S形成双键的任何原子的芳基或het时，Q13不是＝O或＝S；
每个Q14是-H或选自下组的取代基：烷基、环烷基、环烯基、苯基或萘基，其中各取代基各自可选地被1-4个独立地选自下组的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OQ16、-SQ16、-S(O)2Q16、-S(O)Q16、-OS(O)2Q16、-NQ16Q16、-C(O)Q16、-C(S)Q16、-C(O)OQ16、-NO2、-C(O)NQ16Q16、-CN、-NQ16C(O)Q16、-NQ16C(O)NQ16Q16、-S(O)2NQ16Q16和-NQ16S(O)2Q16，该烷基、环烷基和环烯基可以进一步被＝O或＝S取代；
每个Q15是烷基、环烷基、环烯基、het、苯基或萘基，它们各自可选地被1-4个独立地选自下组的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OQ16、-SQ16、-S(O)2Q16、-S(O)Q16、-OS(O)2Q16、-C(＝NQ16)Q16、-SC(O)Q16、-NQ16Q16、-C(O)Q16、-C(S)Q16、-C(O)OQ16、-OC(O)Q16、-C(O)NQ16Q16、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q16、-CN、-NQ16C(O)Q16、-NQ16C(O)NQ16Q16、-S(O)2NQ16Q16、-NQ16S(O)2Q16、-NQ16S(O)Q16、-NQ16SQ16、-NO2和-SNQ16Q16，所述烷基、环烷基和环烯基可以进一步被＝O或＝S取代；
每个Q16独立地选自-H、烷基和环烷基，该烷基和环烷基可以可选地包括1-3个卤素。
2、权利要求1的化合物，其中R7是烷基或取代的烷基。
3、权利要求1的化合物，其中R5是卤素。
4、权利要求3的化合物，其中R6是卤素。
5、权利要求1的化合物，其选自下组：
a)(5R)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-N-甲基-2-氧代-5-唑烷甲酰胺；
b)(5R)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷甲酰胺；
c)(5R)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-乙基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷甲酰胺；
d)(5R)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-乙基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-N-甲基-2-氧代-5-唑烷甲酰胺；
e)N-[[(5S)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷基]甲基]乙酰胺；和
f)N-[[(5S)-(-)-3-(3，3-二氟-2，3-二氢-1-乙基-2-氧代-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-5-唑烷基]甲基]乙酰胺。
6、权利要求1的化合物在制备治疗哺乳动物微生物感染的药物中的用途。
7、权利要求6的用途，其中该药物被制成用于口服、肠胃外、透皮或局部给药。
8、权利要求6的用途，其中该药物包括约0.1至约1000mg权利要求1的化合物。
9、权利要求6的用途，其中该药物包括约0.1至约500mg权利要求1的化合物。
10、一种药物组合物，其中包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
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