CN103193794B - 一种异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化学技术领域，具体为一种异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物及其合成方法。本发明使用贫电子炔类化合物和N-羟基邻苯二甲酰亚胺为原料，在三苯基磷催化下通过[3+2]环加成反应合成一种丰富活性官能团的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物，该类化合物具有潜在的药学应用价值。该反应的反应时间短，收率达到90％以上，具有良好的实际应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，具体为一种异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物及其合成方法。
背景技术
异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物是一类重要杂环化合物，广泛存在于天然产物和药物活性成分当中，该结构具有的吲哚酮结构具有良好的抗菌、抗炎活性，而异噁唑类衍生物也是一类具有良好杀虫、抗菌、抗炎生物活性的杂环有机化合物。例如，含有吲哚酮结构的舒尼替尼是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性，可用于治疗对癌细胞已发生转移或对甲磺酸伊马替尼耐受的胃肠道间质瘤(GIST)和采用细胞因子疗法无效的转移性肾细胞癌(MRCC)。异噁唑类衍生物中也已开发出10多个农药和医药品种，如除草剂异噁草酮、抗菌药磺胺甲基异噁唑及苯唑西林等。异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物作为一种重要的医药活性中间体受到人们的广泛关注。随着杂环合成化学的发展，氮杂、氧杂等杂环衍生物的一步合成方法相继被发现，但异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物的简便合成方法鲜见报道。因此，开发以简单结构的起始原料，一步合成异吲哚酮并异噁唑类稠环衍生物的方法具有重要的实际应用价值。本发明提供了一种简单、方便、新颖的制备丰富活性官能团的异吲哚酮并异噁唑类稠环衍生物的新技术。
发明内容
本发明使用贫电子炔类衍生物1与N-羟基邻苯二甲酰亚胺2在三苯基磷催化下发生[3+2]环化反应，制得异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3，其反应式如下：
其中化合物1为贫电子炔类衍生物，R1为H或CH3、n-Pr、CH3(CH2)5等各类直连烷基，也可以为苯基或者取代苯基、非苯芳香烃基以及酯基等取代基，R2为Ph或4-Me-C6H4、4-MeOC6H4、3，4-MeOC6H3、4-Cl-C6H4、3-Cl-C6H4、2-Cl-C6H4、4-F-C6H4等各种取代苯基及OCH3，OC2H5，OCH2Ph，OCH2Ar，OCH2-1-naphthyl，OCH2-2-furanyl等基团，化合物2为N-羟基邻苯二甲酰亚胺。
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式3化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
通式(3)化合物优选以下结构化合物：
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸乙酯(3a)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸苄酯(3b)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸-4-甲硫基苄基酯(3c)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸-4-甲氧基苄基酯(3d)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸-4-甲基苄基酯(3e)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸-4-氟苄基酯(3f)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸-4-硝基苄基酯(3g)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸-1-萘甲基酯(3h)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸-2-呋喃甲基酯(3i)
3a-羟基-2-甲基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸乙酯(3j)
3a-羟基-8-氧代-2-苯基-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸乙酯(3k)
3-乙酰基-3a-羟基-3aH-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(31)
3-苯甲酰基-3-乙酰基-3a-羟基-3aH-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3m)
3-乙酰基-3a-羟基-2-苯基-3aH-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3n)
3-苯甲酰基-3a-羟基-2-苯基-3aH-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3o)
3a-羟基-2-苯基-3-(吡啶-3-羰基)-3aH-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3p)
3-苯甲酰基-3a-羟基-2-丙基-1-氧杂-3aH-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3q)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-2，3-二羧酸二甲酯(3r)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a〕茚-3-羧酸甲酯(3s)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸-4-硝基苄基酯(3t)
2-己基-3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸乙酯(3u)
3-(4-氟苯甲酰基)-3a-羟基-2-苯基-3aH-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3v)
3-(4-氯苯甲酰基)-3a-羟基-2-苯基-3aH-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3w)
3a-羟基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-苯基-3aH-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3x)
3-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-3a-羟基-2-苯基-3aH-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3y)
具体操作步骤为：
贫电子炔类衍生物1，N-羟基邻苯二甲酰亚胺2溶于有机溶剂中，加入有机磷试剂，于室温反应至反应基本完全，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩后经柱层析分离得到相应的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3。
该反应不但起始原料易得，条件温和，合成路线简短、操作方便，成本较低。而且，反应时间仅需1h，反应收率达到90％以上，当反应规模放大到克级时，产率仍能达到80％以上，能够良好的应用到工业生产中，具有良好的实用性。通过此法合成的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3具有潜在的生物活性，在新药研发领域有较好的应用前景。
本发明的较佳反应条件为：
(1)催化剂为PPh3；
(2)N-羟基邻苯二甲酰亚胺2、PPh3与贫电子炔类衍生物1的摩尔比例为1∶0.2∶1.2；
(2)溶剂为无水DMF；
(3)反应温度为室温。
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。
实施例1化合物3a的合成
N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)，丙炔酸乙酯(0.6mmol)溶于1mL无水DMF中，加入催化剂PPh3(0.1mmol)，室温反应1h后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩后经柱层析分离得到相应的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3a，收率99％。白色固体；m.p.74-75℃.IR(KBr)：ν＝3417，3086，2983，1791，1741，1707，1683，1649，1614，1467，1371，1182，1087，1057，879，696cm-1.1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝7.7Hz，1H)，7.77(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(td，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.54(td，J＝7.6，0.8Hz，1H)，4.53(brs，1H)，4.25-4.19(m，1H)，4.19-4.13(m，1H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H).HRMS(ESI)：calcd.forC13H12NO5[M+H]+262.0710；found262.0711.
实施例2化合物3b的合成
N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)，丙炔酸苄酯(0.6mmol)溶于1mL无水DMF中，加入催化剂PPh3(0.1mmol)，室温反应1h后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩后经柱层析分离得到相应的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3b，收率95％。白色固体；m.p.123-124℃.IR(KBr)：ν＝3389，3068，1728，1718，1620，1595，1467，1398，1336，1253，1095，1074，883，761，736cm-1.1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.34(s，1H)，7.89-7.75(m，4H)，7.63(td，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.39-7.31(m，5H)，5.23(d，J＝12.5Hz，1H)，5.16(d，J＝12.5Hz，1H).HRMS(ESI)：calcd.forC18H14NO5[M+H]+324.0866；found324.0867.
实施例3化合物3c的合成
N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)，4-(甲硫基)苄基丙炔酸酯(0.6mmol)溶于1mL无水DMF中，加入催化剂PPh3(0.1mmol)，室温反应1h后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩后经柱层析分离得到相应的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3c，收率92％。白色固体；m.p.98-99℃.IR(KBr)：ν＝3437，3080，1745，1681，1614，1593，1506，1408，1394，1336，1107，1089，808，763，721cm-1.1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.31(s，1H)，8.03-7.72(m，4H)，7.63(t，J＝7.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝22.8，8.3Hz，4H)，5.17(d，J＝12.4Hz，1H)，5.11(d，J＝12.8Hz，1H)，2.47(s，3H).HRMS(ESI)：calcd.forC19H16NO5S[M+H]+370.0744；found370.0750.
实施例4化合物3d的合成
N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)，4-(甲氧基)苄基丙炔酸酯(0.6mmol)溶于1mL无水DMF中，加入催化剂PPh3(0.1mmol)，室温反应1h后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩后经柱层析分离得到相应的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3d，收率99％。白色固体；m.p.86-87℃.IR(KBr)：ν＝3321，3088，2956，2837，1757，1712，1612，1595，1516，1465，1384，1332，1303，1247，1176，1153，1111，1085，1030，877，823，763，729cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58-7.47(m，2H)，7.41(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，6.76(d，J＝8.6Hz，2H)，5.04(d，J＝11.9Hz，1H)，4.96(d，J＝11.9Hz，1H)，4.90(brs，1H)，3.68(s，3H).HRMS(ESI)：calcd.forC19H16NO6[M+H]+354.0972；found354.0967.
实施例5化合物3e的合成
N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)，4-(甲基)苄基丙炔酸酯(0.6mmol)溶于1mL无水DMF中，加入催化剂PPh3(0.1mmol)，室温反应1h后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩后经柱层析分离得到相应的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3e，收率89％。白色固体；m.p.70-71℃.IR(KBr)：ν＝3435，3034，2929，2850，1747，1714，1649，1624，1541，1508，1456，1087，1026，997，827，761，765cm-1.1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.31(s，1H)，7.88(d，J＝7.5Hz，1H)，7.82-7.74(m，3H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.27(d，J＝7.9Hz，2H)，7.17(d，J＝7.9Hz，2H)，5.17(d，J＝12.3Hz，1H)，5.11(d，J＝12.3Hz，1H)，2.28(s，3H).HRMS(ESI)：calcd.forC19H16NO5[M+H]+338.1023；found338.1022.
实施例6化合物3f的合成
N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)，4-氟苄基丙炔酸酯(0.6mmol)溶于1mL无水DMF中，加入催化剂PPh3(0.1mmol)，室温反应1h后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩后经柱层析分离得到相应的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3f，收率99％。白色固体；m.p.134-136℃.IR(KBr)：ν＝3468，3414，2922，2850，1720，1637，1618，1512，1471，1450，1398，1384，1336，1321，1153，1097，1074，883，819，765，746cm-1.1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.35(s，1H)，7.88-7.75(m，4H)，7.66-7.60(m，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.27-7.15(m，2H)，5.20(d，J＝12.4Hz，1H)，5.14(d，J＝12.4Hz，1H).HRMS(ESI)：calcd.forC18H13FNO5[M+H]+342.0772；found342.0772.
实施例7化合物3g的合成
N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)，4-硝基苄基丙炔酸酯(0.6mmol)溶于1mL无水DMF中，加入催化剂PPh3(0.1mmol)，室温反应1h后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩后经柱层析分离得到相应的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3g，收率94％。白色固体；m.p.140-141℃.IR(KBr)：ν＝3495，3416，3111，2941，2848，1749，1714，1622，1518，1433，1386，1342，1145，1128，1097，1070，877，769，734，663cm-1.1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.42(s，1H)，8.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.90-7.79(m，4H)，7.69-7.61(m，3H)，5.34(s，2H).HRMS(ESI)：calcd.forC18H12N2NaO7[M+Na]+391.0537；found391.0542.
实施例8化合物3h的合成
N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)，1-萘甲基丙炔酸酯(0.6mmol)溶于1mL无水DMF中，加入催化剂PPh3(0.1mmol)，室温反应1h后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩后经柱层析分离得到相应的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3h，收率96％。白色固体；m.p.67-68℃.IR(KBr)：ν＝3412，3411，3068，1747，1714，1637，1618，1508，1467，1384，1115，1085，800，761，619cm-1.1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.34(s，1H)，8.06-7.93(m，3H)，7.84(s，1H)，7.81-7.69(m，2H)，7.67-7.45(m，6H)，5.71(d，J＝12.6Hz，1H)，5.62(d，J＝12.6Hz，1H).HRMS(ESI)：calcd.forC22H15NNaO5[M+Na]+396.0842；found396.0848.
实施例9化合物3i的合成
N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)，2-呋喃甲基丙炔酸酯(0.6mmol)溶于1mL无水DMF中，加入催化剂PPh3(0.1mmol)，室温反应1h后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩后经柱层析分离得到相应的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3i，收率90％。白色固体；m.p.162-163℃.IR(KBr)：ν＝3473，3412，3232，3053，1790，1739，1710，1685，1637，1616，1483，1464，1383，1186，1138，1080，976，883，700，619cm-1.1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.32(s，1H)，7.88-7.76(m，4H)，7.70-7.59(m，2H)，6.56(d，J＝3.1Hz，1H)，6.46(dd，J＝2.9，1.7Hz，1H)，5.21(d，J＝13.2Hz，1H)，5.12(d，J＝13.3Hz，1H).HRMS(ESI)：calcd.forC16H11NNaO6[M+Na]+336.0479；found336.0481.
实施例10化合物3j的合成
N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)，丁炔酸乙酯(0.6mmol)溶于1mL无水DMF中，加入催化剂PPh3(0.1mmol)，室温反应1h后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩后经柱层析分离得到相应的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3j，收率99％。白色固体；m.p.55-56℃.IR(KBr)：ν＝3342，3209，3080，2982，1755，1707，1645，1608，1467，1400，1379，1334，1319，1290，1244，1174，1153，1099，1058，1033，970，914，752，707cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，4.84(brs，1H)，4.23-4.15(m，1H)，4.15-4.06(m，1H)，2.26(s，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H).HRMS(ESI)：calcd.forC14H14NO5[M+H]+276.0866；found276.0868.
实施例11化合物3k的合成
N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)，苯丙炔酸乙酯(0.6mmol)溶于1mL无水DMF中，加入催化剂PPh3(0.1mmol)，室温反应1h后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩后经柱层析分离得到相应的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3k，收率99％。白色固体；m.p.105-106℃.IR(KBr)：ν＝3379，3064，2955，1714，1635，1597，1494，1448，1396，1336，1290，1184，1070，1047，912，837，761，692cm-1.1HNMR(500MHz，DMSO)δ8.06-7.44(m，10H)，4.13-4.09(m，1H)，4.08-3.95(m，1H)，1.11(t，J＝6.9Hz，3H).HRMS(ESI)：calcd.forC19H16NO5[M+H]+338.1023；found338.1037.
实施例12化合物3l的合成
N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)，3-丁炔-2-酮(0.6mmol)溶于1mL无水DMF中，加入催化剂PPh3(0.1mmol)，室温反应1h后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩后经柱层析分离得到相应的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3l，收率96％。白色固体；m.p.70-71℃.IR(KBr)：ν＝3416，3080，2922，2852，1757，1647，1610，1510，1469，1421，1381，1342，1251，1128，1078，943，871，763，705cm-1.1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.51(s，1H)，8.00(d，J＝7.7Hz，1H)，7.89-7.72(m，2H)，7.68-7.55(m，2H)，2.21(s，3H).HRMS(ESI)：calcd.forC12H9NNaO4[M+Na]+254.0424；found254.0429.
实施例13化合物3m的合成
N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)，1-苯基丙-2-炔酮(0.6mmol)溶于1mL无水DMF中，加入催化剂PPh3(0.1mmol)，室温反应1h后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩后经柱层析分离得到相应的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3m，收率99％。白色固体；m.p.157-158℃.IR(KBr)：ν＝3421，3063，1764，1745，1749，1626，1587，1508，1384，1359，1122，1076，891，875，727cm-1.1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.26(s，1H)，8.10(d，J＝7.7Hz，1H)，7.94-7.77(m，3H)，7.70-7.56(m，4H)，7.48(t，J＝7.6Hz，2H).HRMS(ESI)：calcd.forC17H11NNaO4[M+Na]-316.0580；found316.0587.
实施例14化合物3n的合成
N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)，4-苯基3-丁炔-2-酮(0.6mmol)溶于1mL无水DMF中，加入催化剂PPh3(0.1mmol)，室温反应1h后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩后经柱层析分离得到相应的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3n，收率99％。白色固体；m.p.162-163℃.IR(KBr)：ν＝3414，3269，3053，1753，1741，1629，1589，1469，1421，1383，1228，1087，1068，950，902，765，711cm-1.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.79(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(t，J＝7.6Hz，1H)，7.61-7.40(m，6H)，4.83(brs，1H)，1.87(s，3H).HRMS(ESI)：calcd.forC18H14NO4[M+H]+308.0917；found308.0916.
实施例15化合物3o的合成
N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)，1，3-双苯基-丁-2-炔酮(0.6mmol)溶于1mL无水DMF中，加入催化剂PPh3(0.1mmol)，室温反应1h后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩后经柱层析分离得到相应的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3o，收率99％。白色固体；m.p.154-155℃.IR(KBr)：ν＝3362，3068，2928，2843，1728，1631，1614，1593，1573，1492，1448，1350，1292，1232，1120，1074，902，765，734，696，653，605cm-1.1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.07(d，J＝2.2Hz，1H)，7.89-7.80(m，2H)，7.69-7.59(m，1H)，7.36-7.20(m，7H)，7.10(t，J＝7.5Hz，2H).HRMS(ESI)：calcd.forC23H16NO4[M+H]+370.1074；found370.1073.
实施例16化合物3p的合成
N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)，3-苯基-1-(-3-吡啶)-丁-2-炔酮(0.6mmol)溶于1mL无水DMF中，加入催化剂PPh3(0.1mmol)，室温反应1h后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩后经柱层析分离得到相应的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3p，收率80％。白色固体；m.p.154-155℃.IR(KBr)：ν＝3421，3078，2845，1747，1635，1618，1589，1489，1419，1356，1236，1112，1082，1072，904，754，702cm-1.1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.44(s，1H)，8.40(d，J＝4.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.93-7.82(m，3H)，7.66(t，J＝7.1Hz，2H)，7.42-7.17(m，5H)，7.10(dd，J＝7.8，4.9Hz，1H).HRMS(ESI)：calcd.forC22H15N2O4[M+H]+371.0126；found371.0127.
实施例17化合物3q的合成
N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)，1-苯基庚-2-炔酮(0.6mmol)溶于1mL无水DMF中，加入催化剂PPh3(0.1mmol)，室温反应1h后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩后经柱层析分离得到相应的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3q，收率99％。白色固体；m.p.111-112℃.IR(KBr)：ν＝3417，3066，2964，2933，2875，1755，1600，1587，1573，1465，1448，1367，1284，1236，1139，1101，927，740，700cm-1.1HNMR(300MHz，DMSO)δ7.84-7.73(m，3H)，7.72-7.65(m，1H)，7.65-7.43(m，6H)，2.18-1.99(m，2H)，1.52-1.37(m，2H)，0.69(t，J＝7.4Hz，3H).HRMS(ESI)：calcd.forC20H17NNaO4[M+Na]+358.1050；found358.1053.
实施例18化合物3r的合成
N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.5mmol)，丁二炔酸二甲酯(0.6mmol)溶于1mL无水DMF中，加入催化剂PPh3(0.1mmol)，室温反应1h后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩后经柱层析分离得到相应的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3r，收率99％。白色固体；m.p.132-133℃.IR(KBr)：ν＝3410，3367，3026，2955，2922，2850，1759，1728，1699，1651，1616，1508，1440，1352，1338，1284，1238，1193，1151，1116，1087，898，794，758，729cm-1.1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.29(s，1H)，7.94-7.83(m，3H)，7.72-7.64(m，1H)，3.90(d，J＝0.9Hz，3H)，3.73(d，J＝1.0Hz，3H).HRMS(ESI)：calcd.forC14H11NNaO7[M+Na]+328.0428；found328.0423。
Claims (3)
1.化合物和其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸乙酯(3a)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸苄酯(3b)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸-4-甲硫基苄基酯(3c)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸-4-甲氧基苄基酯(3d)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸-4-甲基苄基酯(3e)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸-4-氟苄基酯(3f)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸-4-硝基苄基酯(3g)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸-1-萘甲基酯(3h)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸-2-呋喃甲基酯(3i)
3a-羟基-2-甲基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸乙酯(3j)
3a-羟基-8-氧代-2-苯基-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸乙酯(3k)
3-乙酰基-3a-羟基-3aH-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3l)
3-苯甲酰基-3-乙酰基-3a-羟基-3aH-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3m)
3-乙酰基-3a-羟基-2-苯基-3aH-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3n)
3-苯甲酰基-3a-羟基-2-苯基-3aH-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3o)
3a-羟基-2-苯基-3-(吡啶-3-羰基)-3aH-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3p)
3-苯甲酰基-3a-羟基-2-丙基-1-氧杂-3aH-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3q)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-2，3-二羧酸二甲酯(3r)
3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a〕茚-3-羧酸甲酯(3s)
2-己基-3a-羟基-8-氧代-3a，8-二氢-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-3-羧酸乙酯(3u)
3-(4-氟苯甲酰基)-3a-羟基-2-苯基-3aH-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3v)
3-(4-氯苯甲酰基)-3a-羟基-2-苯基-3aH-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3w)
3a-羟基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-苯基-3aH-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3x)
3-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-3a-羟基-2-苯基-3aH-1-氧杂-8a-氮杂-环戊二烯并[a]茚-8-酮(3y)。
2.权利要求1的化合物，其中药学上可接受的盐为所述化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
3.权利要求1的化合物的合成方法，包含以下步骤：贫电子炔类衍生物在温和条件下与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应，在三苯基膦催化下发生环合反应，制得一种异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物，其反应式如下：
其中，R1、R2为权利要求1所述化合物对应的取代基团；具体操作步骤为：贫电子炔类衍生物1，N-羟基邻苯二甲酰亚胺2溶于DMF中，加入三苯基膦，于室温反应至反应基本完全，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩后经柱层析分离得到相应的异吲哚酮并异噁唑类稠环化合物3，N-羟基邻苯二甲酰亚胺2、PPh3与贫电子炔类衍生物1的摩尔比例为1∶0.2∶1.2。
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