CN100348249C - 一种用于治疗恶性肿瘤疾病的药物的制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗恶性肿瘤疾病的药物的制备方法和应用。原名为：正得康胶囊。近年来，由于各种治疗措施的改进和联合应用，如化疗、西医、手术、中药等，使癌症的治疗效果已有些改观，但约70%～80%以上患者在就诊时已属晚期。本发明的目的是要在治疗恶性肿瘤疾病的方面，研制一种益气养阴，补肾培本，用于癌症患者气阴两虚证的药物的制备方法和应用。技术：药物组分有黄芪、百合、女贞子、北沙参、葫芦巴等，制备方法是：经过挑选、冲洗、干燥、混合、粉碎等一系列工序，得到胶囊。优点该产品与化疗合用能改善肿瘤患者的临床证候，提高免疫功能和生活质量、缩小稳定肿瘤病灶、保护和改善外周血象并降低化疗引起的毒副反应。

Description

一种用于治疗恶性肿瘤疾病的药物的制备方法和应用

一、技术领域：

本发明涉及一种用于治疗恶性肿瘤疾病的药物的制备方法和应用，属医药制药领域，特别是属于中药抗肿瘤制药技术领域。运用本发明技术制备的药物在进行临床试验研究时使用的原名为：正得康胶囊。

二、背景技术：

据世界卫生组织报告，1996年全球58亿人口中，因患癌症而死亡的有600余万人，占总死亡人数的近12％，另加上新诊癌症患者1000余万人，癌症患者总人数达到了4000余万人。我国卫生部的统计资料也表明，目前我国每年有106万左右的恶性肿瘤新生患者，同时有106.7万左右的良性肿瘤患者，两者合计约有212.7万，即肿瘤的全国发病率约在1.65‰左右。每年，我国因肿瘤死亡人数约有154万人左右，而且，这个数目还将以每年约60万人的速度膨胀。癌症(肿瘤)成为继心脑血管疾病后的我国第二大疾病。目前，我国肿瘤发病率呈现以下特点：

1.地域上，肿瘤在城市的患病率和死亡率要明显高于农村；

2.年龄上，在患病人群中以45～54岁左右的人群两周患病率最高，这部份人随着年龄的增长会有相当部份的患者由良性肿瘤转变成恶性肿瘤；

3.类型上，恶性肿瘤死亡率总计占肿瘤死亡率的99.38％，良性肿瘤死亡率只有0.45％；在恶性肿瘤死亡率中前三位的恶性肿瘤类型依次为：肺恶性肿瘤、肝恶性肿瘤、胃恶性肿瘤。

虽然40多年来，我国抗肿瘤药物的生产研发已经取得了长足进步，但产品还远远不能满足临床日益增长的需要，许多还依赖进口，因此开发生产抗肿瘤药物市场潜力依然巨大。

近年来，我国抗肿瘤用药市场和医院用药，植物生物碱和其它天然药这一类别一直是抗肿瘤用药的领先类别，1999年植物生物碱和其它天然药这一类别销售前3位的品种依次为紫杉醇、羟基喜数碱、异长春花碱。抗肿瘤辅助治疗药的市场更大，因为肿瘤患者一般经过化疗、放疗后一定要进行长时间的辅助恢复治疗，而在众多的辅助治疗药中，中医中药显示了独特的优势和较好的临床治疗效果。具在较大的几家肿瘤医院统计，抗肿病辅助治疗药比抗肿瘤药的销量大得多。

虽然，近年来由于各种治疗措施的改进和联合应用，使癌症的治疗效果已有些改观，但约70％～80％以上患者在就诊时已属晚期，失去手术机会，放疗、化疗已成为癌症病人治疗中的重要手段。但化疗药物不足之处是对癌细胞和正常细胞选择性不强，毒性反应较大，且损伤造血功能，生存质量较差。总之，目前的常规化疗要使疗效进一步相当有限，尤其是晚期癌症患者尚缺乏有效的治疗方法。因此，根据中晚期癌症本虚标实，以气阴两虚证为多数的特点，研制出正得康胶囊用于恶性肿瘤患者化疗的同的，辅以中医扶正培本治疗不仅可以减轻化疗的毒副反应，提高或保护白细胞和免疫功能，提高生存质量，而且和化疗并用，还可增加疗效。国内同类品种情况，目前抗肿瘤辅助治疗的中药很多，例如：冬凌草素、康莱特注射液、贞芪扶正胶囊、金菌灵胶囊、参一胶囊、金复康口服液、参莲胶囊、安替克胶囊、平消胶囊等。

国家知识产权局于2004年12月29日公开了“一种抗肿瘤药物”，申请号是200410013911，公开号是1557392，其由自黄芪药材中提取得到分别含有活性组分的两种提取物加工的制剂。一种提取物主要含黄芪总皂苷，另一种提取物主要含黄芪多糖，两提取物按1∶3～5的比例混合后辅以辅料加工成片剂，颗粒剂成胶囊。此发明工艺简单、质量稳定，有显著的抗肿瘤和免疫调节作用，同时作为放、化疗辅助药物使用时有显著的减毒、增效作用。

三、发明内容：

本发明的目的：

本发明的目的是要在治疗恶性肿瘤疾病的方面，研制一种益气养阴，补肾培本，用于癌症患者气阴两虚证的药物的制备方法和应用。本发明根据中医“养阴积自除”的理论，以肿瘤患者气阴两虚证为多数的特点，研制成以益气、滋阴为主，治疗肺癌等中晚期癌症患者的药物。该产品与化疗合用能改善肿瘤患者的临床证候，提高免疫功能和生活质量、缩小稳定肿瘤病灶、保护和改善外周血象并降低化疗引起的毒副反应。

为达到上述目的本发明的技术解决方案：

一种用于治疗恶性肿瘤疾病的药物，其特征是：

制成有效成分的原料药按重量计组成为：黄芪430至650克、百合140至220克、女贞子140至220克、北沙参210至330克、天冬210至330克、山茱萸140至220克、葫芦巴140至220克、陈皮40至70克。

制备用于治疗恶性肿瘤疾病的药物的制备方法，其特征是：取上述女贞子、北沙参和山茱萸三味选好的中药材，分别经过挑选、冲洗、干燥后，混合一起粉碎成粗粉，照流浸膏与浸膏剂项下的渗漉法，用60％至90％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，进行渗漉，收集渗漉液4400至4800ml；或者将上述三味粗粉，以8倍量70％乙醇作溶媒，采用加热回流法提取两次，每次1至2小时；上述两种方法的提取液减压回收乙醇至无醇味，浓缩至60℃测相对密度1.06至1.10，备用；其余黄芪、百合、天冬、葫芦巴和陈皮五味每次加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并药液，滤过，浓缩至20℃测相对密度1.08至1.10，高速离心的转速为10000转/分钟，再加入备用的女贞子、北沙参和山茱萸三味乙醇提取浓缩液及3％至5％的糊精，搅拌均匀后，喷雾干燥，进口和出口温度分别为190～210℃和90～100℃，压力为3.5～4.5kgf/cm²，得到的干浸膏粉加适量淀粉制粒，干燥，整粒，装胶囊，即得。

作为制备治用于治疗恶性肿瘤疾病的药物的应用，其特征是：用上述得到的取得的干浸膏粉，用现有成熟制剂技术制备成固体制剂，固体制剂形式是片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、粉针剂；其中固体制剂每一个制剂单位有效成分含量为0.1克～1.0克。

本发明的优点和效果：

①优点：

女贞子、北沙参和山茱萸三味中草药的有效成分是熊果酸、齐墩过酸、欧前胡素，黄芪、百合、天冬、葫芦巴和陈皮五味主要有效成分是黄芪甲甙、秋水仙碱、天门冬酰胺、胡芦巴碱。

正得康胶囊来源于临床经验方，其处方在几十年临床实践中反复筛选、验证并试用于临床，疗效确切，且未见毒副作用，说明正得康胶囊对肺癌、肝癌、肠癌等疗效确切，安全性好。正得康胶囊系中药复方制剂，组方符合中医理论且有独到之处，“养阴积自除”，方中运用了滋阴补肾药，补益肝肾，补气生阳，益气固表、扶正祛邪。该药质量指标明确，有效成分含量能准确地控制。正得康胶囊对多种肿瘤有效，可做深度开发，将展现出长久的生命力。

②正得康胶囊药理研究结果：

1、急性毒性、长期毒性试验研究结果：大鼠未见有明显的毒副反应。说明正得康胶囊没有明显毒性。

2、药效学研究结果：

(1)对动物移植性肿瘤小鼠S180肉瘤，小鼠Lweis肺癌有明显抑制作用。

(2)与化疗药物合并应用有协同作用，可提高治疗效果。

(3)对化疗药所致的白细胞降低有升高白细胞的作用。

(4)明显提高免疫功能，促进脾淋巴细胞增殖，激活NK细胞活性及促进白细胞介素-2的产生。

③正得康胶囊II期临床、III期临床试验结论：

正得康胶囊具有益气滋阴、补肾培本的功能，通过616例临床试验研究，结果表明正得康胶囊与化疗合用对气阴两虚证的非小细胞肺癌患者，具有改善肿瘤患者的临床证候、提高免疫功能和生活质量，缓解稳定肿瘤病灶，保护和改善外周血象等作用，同时能降低非小细胞癌化疗引起的毒副反应，且使用安全，无毒副反应，显示正得康胶囊对非小细胞肺癌化疗患者辅助治疗，是一种安全有效的中药新药。

④临床研究总结：

正得康胶囊自1967年以来.通过数千例的临床治疗观察，尤其是1992～1994年间，选择206例经细胞病理学证实的原发性肺癌、胃癌、肝癌、肠癌及乳腺癌等癌症住院患者，结果表明，正得康组〔104例〕，化疗+正得康组(51例)，均显示正得康治疗后能明显改善患者临床症状，增加体重，提高生存质量(KPS评分)，提高细胞免疫功能(NK细胞，LAK细胞，TL-2，CD4/CD8比值)；正得康伍用化疗，还能显著减轻化疗的毒副反应，保护骨髓和提高外周血象作用，显示正得康具有显著扶正作用。

四具体实施例：

实施例1：称取2个处方量的药材，女贞子、北沙参、山茱萸三味粉碎成粗粉，以8倍量70％的乙醇作为溶媒，采用渗漉法进行提取，提取液回收乙醇至无醇味，其余黄芪、百合、天冬、葫芦巴和陈皮五味每次加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并药液，滤过，浓缩至20℃测相对密度1.08至1.10，高速离心的转速为10000转/分钟，再加入上述女贞子、北沙参和山茱萸三味乙醇提取液及3％至5％的糊精，搅拌均匀后，喷雾干燥，进口和出口温度分别为190～210℃和90～100℃，压力为4.0kgf/cm²，得到的干浸膏粉加适量淀粉制粒，干燥，整粒，装胶囊，即得。

实施例2：称取处方量的药材，女贞子、北沙参、山茱萸三味粉碎成粗粉，以8倍量70％的乙醇作为溶媒，采用加热回流法进行提取2次，提取液回收乙醇至无醇味，其余黄芪、百合、天冬、葫芦巴和陈皮五味每次加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并药液，滤过，浓缩至20℃测相对密度1.08至1.10，高速离心的转速为10000转/分钟，再加入上述女贞子、北沙参和山茱萸三味乙醇提取液及3％至5％的糊精，搅拌均匀后，喷雾干燥，进口和出口温度分别为200℃和95℃，压力为4.0kgf/cm²，得到的干浸膏粉加适量淀粉制粒，干燥，整粒，装胶囊，即得。

实施例3：取23份药物作为23组份，其每组份重量组成分别为：

黄芪430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620、630、640和650克，

百合140、145、150、155、160、162、165、168、170、173、175、178、180、182、185、188、190、193、195、200、205、210和220克，

女贞子140、145、150、155、158、160、162、165、168、170、173、175、178、180、182、185、188、190、195、200、205、210和220克，

北沙参210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、320和330克，

天冬210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、320和330克，

山茱萸140、145、150、155、158、160、162、165、168、170、173、175、178、180、182、185、188、190、195、200、205、210和220克，

葫芦巴140、145、150、155、158、160、162、165、168、170、173、175、178、180、182、185、188、190、195、200、205、210和220克，

陈皮43、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65和70克。

制备用于治疗恶性肿瘤疾病的药物的制备方法，将上述23组分别制备，每组均取上述女贞子、北沙参和山茱萸三味选好的中草药，分别经过挑选、冲洗、干燥后，混合一起粉碎成粗粉，照流浸膏与浸膏剂项下的渗漉法，用70％至90％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，进行渗漉，收集渗漉液4400至4800ml；或者将上述三味粗粉，以8倍量70％乙醇作溶媒，采用加热回流法提取两次，每次1至2小时；上述两种方法的提取液减压回收乙醇至无醇味，浓缩至60℃测相对密度1.06至1.10，备用；其余黄芪、百合、天冬、葫芦巴和陈皮五味每次加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并药液，滤过，浓缩至20℃测相对密度1.08至1.10，高速离心的转速为10000转/分钟，再加入上述女贞子、北沙参和山茱萸三味乙醇提取液及3％至5％的糊精，搅拌均匀后，喷雾干燥，进口和出口温度分别为190～210℃和90～100℃，压力为4.0kgf/cm²，得到的干浸膏粉加适量淀粉制粒，干燥，整粒，装胶囊，打包，检验合格，即得23份。

实施4：用上述实施例1、2、3的中药药物成分组成和辅料组成，用现有成熟技术制备成固体形式，固体形式为片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、粉针剂；其中固体形式每一个制剂单位主药含量为0.1克至1.0克；胶囊主药量为0.1克至1.0克/粒，服用方法为每日4次，每次1～4粒。片剂主药量为0.1克至1.0克/片，服用方法为每日4次，每次1～4粒。颗粒剂主药量为0.1克至1.0克/袋，服用方法为每日4次，每次1～4粒。散剂主药量为0.1克至1.0克/袋，服用方法为每日4次，每次1～4粒。粉针剂主药量为每个制剂单位为0.1克至1.0克，使用方法为每日4次，每次1～4制剂单位。

Claims (3)

1、一种用于治疗恶性肿瘤疾病的药物，其特征是：制成有效成分的原料药按重量  计组成为：黄芪430至650克、百合140至220克、女贞子140至220克、北沙参210至330克、天冬210至330克、山茱萸140至220克、葫芦巴140至220克、陈皮40至70克。

2、权利要求1所述药物的制备方法，其特征是：取权利要求1所述药物中的女贞子、北沙参和山茱萸三味选好的中药材，分别经过挑选、冲洗、干燥后，混合一起粉碎成粗粉，照流浸膏与浸膏剂项下的渗漉法，用60％至90％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，进行渗漉，收集渗漉液4400至4800ml；或者将女贞子、北沙参和山茱萸三味粗粉，以8倍量70％乙醇作溶媒，采用加热回流法提取两次，每次1至2小时；上述两种方法的提取液减压回收乙醇至无醇味，浓缩至60℃下测时相对密度为1.06至1.10，备用；另将专利要求1所述药物中的其余黄芪、百合、  天冬、葫芦巴和陈皮五味每次加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并药液，滤过，浓缩至20℃下测时相对密度为1.08至1.10，高速离心的转速为10000转/分钟，再加入备用的女贞子、北沙参和山茱萸三味乙醇提取浓缩液及3％至5％的糊精，搅拌均匀后，喷雾干燥，进口和出口温度分别为190～210℃和90～100℃，压力为3.5～4.5kgf/cm²，得到的干浸膏粉加适量淀粉制粒，干燥，整粒，装胶囊，即得。

3、权利要求1所述药物在制备治疗恶性肿瘤疾病的药物中的应用，其特征是：将用权利要求2制备方法取得的干浸膏粉，以现有成熟制剂技术制备成固体制剂，固体制剂形式是片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、粉针剂；其中固体制剂每一个制剂单位中有效成分含量为0.1克～1.0克。