CN100345569C - 一种治疗糖尿病视网膜病变的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗糖尿病视网膜病变的药物及其制备方法。其中采用了活血通络药物与虫类走窜，入络搜剔相结合；养阴以濡润阴柔之品，使干者得润，着者得行，以补药之体，作通药之用；补气与活血通络相结合，而达络中气血之正常。本发明药物以赤芍为君药，以黄芪、生地、蒲黄为臣药，佐以女贞子、旱莲草、大黄、三七、地龙、银杏叶、决明子，以葛根为使药，诸药合用，瘀滞得除，气阴得养，络脉得通，出血得止，目睛得明。标本兼顾，而达化瘀通络，益气养阴，止血明目之功效。实验研究表明，该药能改善糖尿病大鼠糖代谢和眼底病变，改善模型动物全血粘度、血小板聚集和提高红细胞变形性，并有较强的抗炎作用。

Description

一种治疗糖尿病视网膜病变的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及到一种用于治疗糖尿病视网膜病变的药物及其制备方法，属于中草药制剂技术领域。临床上主要用于治疗糖尿病视网膜病变，眼底出现视网膜微血管瘤、出血、硬性渗出、软性渗出、视网膜新生血管等症。

背景技术

在我国糖尿病人已达到三千万，全世界范围内约有一亿二千万。据WHO最新数据预测，到2010年中国糖尿病人数将达到目前的4倍，全世界将会有2.4亿糖尿病人。西太平洋地区糖尿病流行病学调查结果表明，人民生活的西方化是糖尿病发病率增加的一个重要因素，非胰岛素依赖型糖尿病在40岁以上人群中竟达5-10％。尽管由于抗菌素的应用和胰岛素的问世，糖尿病患者死于感染和酮症酸中毒者大为减少，但糖尿病易发生心脑血管病变，动脉硬化的发生率可达90％，以及糖尿病性神经病变、眼底病变、肾病变，对人类的健康和生命构成越来越大的威胁。糖尿病性视网膜病变(diabeticretinopathy，DR)是糖尿病严重并发症之一，是致盲的重要原因。我国糖尿病患者中平均35.6％合并有DR，其患病率随病程和年龄增长而增高。糖尿病史超过10～15年，半数以上病人出现DR。病程20年以上者则有高达70％的患者发生DR。

糖尿病性视网膜病变的治疗已被认为是目前内分泌临床的一大难题，国内外西民医治疗本病除控制血糖外，常用阿司匹林、己酮可可碱、莫西赛利等药物改善视网膜的血流状态；导升明减少毛细血管的渗透性；环丙桃酯持续性扩张视网膜血管，维持正常的血-视网膜屏障；盐酸苯海拉明、阿司咪唑减少血-视网膜屏障渗漏；牛Ⅷ因子的衍生物保护血-视网膜屏障。尽管已有诸多药物对DR进行治疗，但上述药物的疗效尚不令人满意，部分药物对有出血者禁用。此外，还有激光光凝、玻璃体切除等方法用于糖尿病视网膜病变的治疗，但适应证局限，且毕竞是一种破坏性的治疗方法。因此，近年来人们将研究的热点转向以整体调节为诊疗特色的中医中药，从中医药中寻找治疗糖尿病性视网膜病变的有效药物已成为许多学者关注的热点。

中医药防治糖尿病已有近二千年的历史，尤其是对糖尿病慢性并发症的防治更具优势。中医药治疗糖尿病视网膜病变，从改善微血管病变、改善糖耐量，改善血液流变性，改善微循环及抗炎等多个环节而起作用，同时以活血止血而消除微血管瘤及眼底出血，标本兼治，可纠正目前眼科广泛采用止血药物治疗糖尿病视网膜病变的弊端。

发明内容

本发明的目的在于提供一种疗效显著的治疗糖尿病视网膜病变的药物及其制备方法。

本药物发明人吴以岭教授在实践中发现络病是糖尿病视网膜病变局部的主要病理变化，络脉是气血津液输布和环流的枢纽和通路，具有渗濡灌注、贯通营卫、互渗津血、沟通表里之功能，故气机通畅、络道无阻是维持其正常功能的前提。糖尿病视网膜病变病程缠绵，病久入络，而呈现多种络脉的病理改变。针对本病证血瘀络阻，气阴两虚的基本病机，治法以化瘀及养阴为首务，以通络为目的，并收止血之效。通络之法，以活血通络为前提，配合滋润通补、补气通络、熄风解痉诸法，以恢复络脉之功能。络阻是出血的前提，络通则血止，止血之法，以化瘀止血为主，配合滋阴凉血、益气等以止血。络通血止，其目乃明。故本病证的治疗原则采用化瘀通络，益气养阴，止血明目。本发明药物以赤芍为君药，以黄芪、生地黄、蒲黄为臣药，佐以女贞子、墨旱莲、大黄、三七、地龙、银杏叶、决明子，以葛根为使药，诸药合用，瘀滞得除，气阴得养，络脉得通，出血得止，目睛得明。标本兼顾，而达化瘀通络，益气养阴，止血明目之功效。

本发明药物是由如下重量份比例的原料药制成的：

赤芍150-250份    黄芪250-350份    生地黄150-250份  蒲黄100-200份

女贞子150-250份  墨旱莲150-250份  银杏叶250-350份  大黄50-150份

三七50-150份     地龙50-150份     决明子250-350份  葛根150-250份

上述原料药的重量份比例优选：

赤芍188份       黄芪282份      生地黄188份   蒲黄141份   女贞子188份

墨旱莲188份     银杏叶282份    大黄94份      三七94份    地龙94份

决明子282份     葛根188份

或：

赤芍150份       黄芪250份      生地黄150份   蒲黄100份   女贞子150份

墨旱莲150份     银杏叶250份    大黄50份      三七50份    地龙50份

决明子250份     葛根150份

或：

赤芍250份       黄芪350份      生地黄250份   蒲黄200份   女贞子250份

墨旱莲250份     银杏叶350份    大黄150份     三七150份   地龙150份

决明子350份     葛根250份

或：

赤芍150份    黄芪250份    生地黄150份  蒲黄100份    女贞子150份

墨旱莲150份  银杏叶350份  大黄150份    三七150份    地龙150份

决明子350份  葛根250份

本发明药物可以按常规的制剂工艺制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊、片剂、丸剂、口服液等。

本发明药物还可通过以下制备方法制成：

1)、按比例称取蒲黄，以4-8倍量60-80％乙醇为溶剂，先用适量溶剂浸润药材，密闭10-30分钟后装渗漉柱，加剩余溶剂浸泡20-36小时，以约2-4ml/kg/min的速度渗漉，收集渗漉液，备用。

2)、按比例称取生地黄、地龙，第一次加8-10倍量水，浸泡10-30分钟，加热煎煮1-2小时，过滤；第二次加6-9倍量的水，煎煮1-2小时，过滤，滤液合并，浓缩至在60℃热测相对密度为1.15-1.20，放冷，加适量乙醇使含醇量达50-70％，充分搅拌，4℃以下冷藏20-36小时，过滤，滤液备用。

3)、按比例称取黄芪、赤芍，加6-10倍量40-60％乙醇，浸泡10-30分钟，回流提取2-3次，每次1-3小时，过滤，滤液合并，备用。

4)、按比例称取女贞子、墨旱莲、葛根、银杏叶、大黄、决明子，加6-9倍量70-90％乙醇，浸泡10-30分钟，回流提取1-3次，每次1-3小时，过滤，滤液合并，备用。

5)、将上述四种提取液合并，减压回收乙醇，继续浓缩至在60℃热测相对密度为1.25-1.30的清膏。

6)、按比例称取三七，粉碎成100-120目粉，加入上述清膏中，搅拌均匀，在真空度为0.07-0.09Mpa，温度为65-70℃条件下烘干；干浸膏粉碎成80-120目粉，备用。

7)、取干膏粉和淀粉，混和均匀，用70-90％乙醇为粘合剂制软材，20目筛网制粒，60-70℃烘干，18-20目筛网整粒。

8)、装胶囊，即得。

或者

将上述步骤6)制得的干膏粉，按常规制剂方法制成片剂、丸剂或口服液。

具体实施方式

下面结合本发明药物胶囊剂、片剂、丸剂和口服液的制备的实例，说明本发明的具体实施方式。

实施例1：

赤芍188份    黄芪282份    生地黄188份  蒲黄141份  女贞子188份

墨旱莲188份  银杏叶282份  大黄94份     三七94份   地龙94份

决明子282份  葛根188份

制备方法：

1)、按比例称取蒲黄，以6倍量70％乙醇为溶剂，先用适量溶剂浸润药材，密闭15分钟后装渗漉柱，加剩余溶剂浸泡24小时，以约3ml/kg/min的速度渗漉，收集渗漉液，备用。

2)、按比例称取生地黄、地龙，第一次加9倍量水，浸泡20分钟，加热煎煮1.5小时，过滤；第二次加7倍量的水，煎煮1.5小时，过滤，滤液合并，浓缩至相对密度1.15-1.20(60℃热测)，放冷，加适量乙醇使含醇量达60％，充分搅拌，4℃以下冷藏24小时，过滤，滤液备用。

3)、按比例称取黄芪、赤芍，加8倍量50％乙醇，浸泡20分钟，回流提取2次，每次2小时，过滤，滤液合并，备用。

4)、按比例称取女贞子、墨旱莲、葛根、银杏叶、大黄、决明子，加8倍量80％乙醇，浸泡20分钟，回流提取2次，每次2小时，过滤，滤液合并，备用。

5)、将上述四种提取液合并，减压回收乙醇，继续浓缩至相对密度为1.25-1.30(60℃热测)清膏。

6)、按比例称取三七，粉碎成100目粉，加入上述清膏中，搅拌均匀，在真空度为0.07-0.09Mpa，温度为65-70℃条件下烘干；干浸膏粉碎成100目粉，备用。

7)、取干膏粉和淀粉，混和均匀，用85％乙醇为粘合剂制软材，20目筛网制粒，60-70℃烘干，18目筛网整粒。

8)、装胶囊，即得。本胶囊暂命名为“芪黄明目胶囊”。

实施例2：

赤芍150份    黄芪250份    生地黄150份  蒲黄100份  女贞子150份

墨旱莲150份  银杏叶250份  大黄50份     三七50份   地龙50份

决明子250份  葛根150份

制备方法：同实施例1中1)、2)、3)、4)、5)、6)步骤并按常规方法制成片剂。

实施例3：

赤芍250份    黄芪350份    生地黄250份  蒲黄200份  女贞子250份

墨旱莲250份  银杏叶350份  大黄150份    三七150份  地龙150份

决明子350份  葛根250份

制备方法：同实施例1中1)、2)、3)、4)、5)、6)步骤并按常规方法制成丸剂。

实施例4：

赤芍150份     黄芪250份     生地黄150份   蒲黄100份    女贞子150份

墨旱莲150份   银杏叶350份   大黄150份     三七150份    地龙150份

决明子350份   葛根250份

制备方法：同实施例1中1)、2)、3)、4)、5)、6)步骤并按常规方法制成口服液。

本发明是依据中医药理论，尤其是把络病理论运用于糖尿病视网膜病变的治疗中，结合多年临床用药经验而研制的，旨在为糖尿病视网膜病变患者提供疗效确切、服用安全的中药新制剂。

药理作用    本发明的药物其胶囊剂进行了下列动物试验以证明其疗效：

                               摘要

本发明胶囊剂(名为：芪黄明目胶囊)由黄芪、赤芍、女贞子、墨旱莲、决明子等十二味中药组成，具有益气活血、养阴明目之功效，在临床应用中发现，对糖尿病视网膜病变具有较为明显的改善作用。根据“中药新药研究指南”的要求，进行了与功能主治有关的主要药效学试验，为该药临床试验提供药效学依据。

1 芪黄明目胶囊对糖尿病性眼底病的治疗作用

本试验用四氧嘧啶给大鼠一次性静脉注射复制高血糖动物模型后，每两周测定一次空腹血糖，血糖值＜16mmol/L的动物弃去，血糖值＞35mmol/L的动物皮下注射胰岛素2～4u/只/日，使血糖维持在16～35mmol/L之间。经3个月后随机分组给药治疗4个月，以血糖、糖化血红蛋白、醛糖还原酶活性、红细胞内山梨醇含量和眼底视网膜微血管病变为主要指标，观察芪黄明目胶囊对糖尿病性视网膜病变的影响。结果显示：该药能降低红细胞内糖化血红蛋白(P＜0.05～0.01)和山梨醇含量(P＜0.001)，抑制醛糖还原酶活性(P＜0.001)，说明该药能改善机体糖代谢，视网膜消化铺片结果显示该药明显减轻眼底视网膜微血管病变，即血管排列较整齐，粗细较均匀，微血管瘤明显减少，无细胞毛细血管半定量分析也显示比模型组显著降低(P＜0.01)，内皮细胞和周细胞的比值比模型组显著降低(P＜0.01)，说明微血管病变显著减轻，电镜结果也证明微血管病变明显减轻。

2 芪黄明目胶囊对正常小鼠糖耐量的影响

本试验给小鼠口服葡萄糖，观察芪黄明目胶囊对小鼠糖耐量的影响，结果表明芪黄明目胶囊大剂量可以提高小鼠对葡萄糖的耐量，给葡萄糖0.5小时后与正常对照组比较有显著差异(P＜0.05)，提示该药可以提高正常小鼠对葡萄糖的耐量。

3 芪黄明目胶囊对急性血瘀模型大鼠血液流变性的影响

本试验采用给大鼠皮下注射盐酸肾上腺素，再以冰水刺激，复制急性血瘀模型的方法，观察芪黄明目胶囊对急性血瘀模型大鼠血液流变性的影响。结果显示，芪黄明目胶囊大、中及小剂量组能显著降低血瘀模型大鼠的全血粘度(P＜0.05～0.001)、血小板的粘附性(P＜0.05～0.001)以及血小板的聚集性(P＜0.05)；芪黄明目胶囊大、中剂量能显著地降低血瘀模型大鼠红细胞聚集性(P＜0.05、P＜0.05)，大、中及小剂量组在600/S时能增加血瘀模型大鼠的红细胞变形性(均P＜0.001)。

4 芪黄明目胶囊对大鼠眼球结膜微循环的影响

本试验用高分子右旋糖苷造成大鼠微循环障碍，观察芪黄明目胶囊对大鼠球结膜微循环的影响。结果显示，注射高分子右旋糖苷后10分、20分和30分时，芪黄明目胶囊大、中及小剂量能显著地扩张微动脉(P＜0.05～0.001)，大剂量显著地扩张微静脉(P＜0.05)；20分至30分时，中、小剂量能明显改善血液流态(P＜0.01)。

5 芪黄明目胶囊的抗炎作用：

1)对巴豆油所致小鼠耳肿胀的作用

本试验用巴豆油致小鼠耳肿胀后，观察芪黄明目胶囊对其肿胀的影响。结果显示，芪黄明目胶囊三个剂量均能非常显著地抑制由巴豆油引起的小鼠耳肿胀程度(P＜0.001)。提示，该药对急性渗出性炎症有抑制作用。

2)对小鼠腹腔白细胞游走的影响

本试验给小鼠腹腔注射1％羧甲基纤维素钠后，观察受试药对白细胞游走的作用。结果显示，芪黄明目胶囊各剂量均能明显减少腹腔洗液中白细胞总数(P＜0.001)。说明该药具有显著地抑制小鼠腹腔白细胞游走的作用。

3)对大鼠毛细血管通透性的影响

本试验给大鼠背部皮内注射组织胺，引起局部炎症反应，随后尾静脉注射1％伊文氏蓝，观察受试药对毛细血管通透性的影响。结果显示，芪黄明目胶囊中剂量组(2.5g/kg)的炎症着色面积明显缩小(P＜0.01)，三个剂量组光密度值明显降低，与对照组比较差异显著(P＜0.01～0.001)。说明该药能拮抗组织胺引起的毛细血管通透性的增加。

综上所述：该药能改善糖尿病大鼠糖代谢和眼底病变，改善模型动物全血粘度、血小板聚集和提高红细胞变形性，并有较强的抗炎作用，能支持该药的功能主治。

Claims (9)

1、一种治疗糖尿病视网膜病变的药物，其特征在于是由如下重量份比例的原料药制成的：

赤芍150-250份    黄芪250-350份    生地黄150-250份    蒲黄100-200份

女贞子150-250份  墨旱莲150-250份  银杏叶250-350份    大黄50-150份

三七50-150份     地龙50-150份     决明子250-350份    葛根150-250份。

2、根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为：

赤芍188份    黄芪282份   生地黄188份  蒲黄141份   女贞子188份  墨旱莲188份

银杏叶282份  大黄94份    三七94份     地龙94份    决明子282份  葛根188份。

3、根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为：

赤芍150份    黄芪250份   生地黄150份  蒲黄100份   女贞子150份  墨旱莲150份

银杏叶250    份大黄50份  三七50份     地龙50份    决明子250份  葛根150份。

4、根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为：

赤芍250份    黄芪350份    生地黄250份  蒲黄200份  女贞子250份  墨旱莲250份

银杏叶350份  大黄150份    三七150份    地龙150份  决明子350份  葛根250份。

5、根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为：

赤芍150份    黄芪250份    生地黄150份  蒲黄100份  女贞子150份  墨旱莲150份

银杏叶350    份大黄150份  三七150份    地龙150份  决明子350份  葛根250份。

6、根据权利要求1-5任一所述的药物，其特征在于该药物为胶囊剂、片剂、丸剂或口服液。

7、根据权利要求6所述的药物，其特征在于该药物为胶囊剂。

8、权利要求7所述的药物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)、按比例称取蒲黄，以4-8倍量60-80％乙醇为溶剂，先用适量溶剂浸润药材，密闭10-30分钟后装渗漉柱，加剩余溶剂浸泡20-36小时，以2-4ml/kg/min的速度渗漉，收集渗漉液，备用；

2)、按比例称取生地黄、地龙，第一次加8-10倍量水，浸泡10-30分钟，加热煎煮1-2小时，过滤；第二次加6-9倍量的水，煎煮1-2小时，过滤，滤液合并，浓缩至在60℃热测相对密度为1.15-1.20，放冷，加适量乙醇使含醇量达50-70％，充分搅拌，4℃以下冷藏20-36小时，过滤，滤液备用；

3)、按比例称取黄芪、赤芍，加6-10倍量40-60％乙醇，浸泡10-30分钟，回流提取2-3次，每次1-3小时，过滤，滤液合并，备用；

4)、按比例称取女贞子、墨旱莲、葛根、银杏叶、大黄、决明子，加6-9倍量70-90％乙醇，浸泡10-30分钟，回流提取1-3次，每次1-3小时，过滤，滤液合并，备用；

5)、将上述四种提取液合并，减压回收乙醇，继续浓缩至在60℃热测相对密度为1.25-1.30的清膏；

6)、按比例称取三七，粉碎成100-120目粉，加入上述清膏中，搅拌均匀，在真空度为0.07-0.09Mpa，温度为65-70℃条件下烘干；干浸膏粉碎成80-120目粉，备用；

7)、取干膏粉和淀粉，混和均匀，用70-90％乙醇为粘合剂制软材，20目筛网制粒，60-70℃烘干，18-20目筛网整粒，装胶囊，即得。

9、权利要求6所述的药物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

将权利要求8中步骤6)制得的干浸膏粉，按常规制剂方法制成丸剂、片剂或口服液。