CH695207A5 - Kollagen Röhrchen zur Nervenregeneration. - Google Patents

Description

  Stand der Technik 

Gebiet der Erfindung

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Nervenregeneration. 

Beschreibung des Stands der Technik

[0002] Es ist bekannt, dass verletzte Nerven gelegentlich mittels Intubulierungsmethoden wiederverbunden werden können, wobei die Nervenenden in ein Silikonröhrchen eingefügt werden, das ein poröses, resorbierbares Kollagen-Glycosaminglycan ("collagen-graft-glycosaminoglycan", collagen-GAG oder CG) Pfropf-Copolymer enthalten kann. Obwohl diese Methode zur Wiederverbindung von Nerven verwendet wurde, erfordert der Gebrauch von nicht-resorbierbaren Silikonröhrchen einen späteren chirurgischen Eingriff, um diese Röhrchen zu entfernen.

[0003] Um einen zweiten chirurgischen Eingriff zur Entfernung der Silikonröhrchen zu vermeiden wurden resorbierbare Röhrchen vom Typ-I-Rindersehnen-Kollagen (Bovine Tendon Collagen) verwendet.

   Type-I-Sehnenkollagen-Röhrchen wurden mit Seitenwandporen von ungefähr 22 nm (genannt "poröses Collagen") und Seitenwandporendurchmesser von weniger als 3.8 nm (gelegentlich inkorrekterweise als "nicht-poröses Collagen" bezeichnet) hergestellt. Diese aus Typ-I-Sehnenkollagen gebildeten Röhrchen werden durch Auftragen eines viskosen Gels von gereinigten Typ-I-Kollagenfasern auf eine Drehspindel und Komprimieren des Materials, um dicht gepackte Fasern zu bilden, hergestellt. Die Röhrchen werden chemisch vernetzt und lyophilisiert. Ein Nachteil bei der Verwendung dieser, wie oben beschrieben, von Typ-I-Sehnenkollagen hergestellten Röhrchen ist, dass Bindegewebe und Fibroblasten die Poren der Typ-I-Sehnenkollagen-Röhrchenwände durchdringen können, was zu Bildung von Narbengewebe führt und die Wiederverbindung der Nerven erschwert.

   Zusätzlich kann die Innenoberfläche der wie oben beschrieben gebildeten Typ-I-Sehnenkollagen-Röhrchen die Wiederverbindung der Nerven ebenfalls erschweren.

[0004] Es besteht auf diesem Gebiet ein Bedarf für verbesserte Methoden und Strukturen zur Regeneration und Wiederverbindung von verletzten Nerven. 

Zusammenfassung der Erfindung

[0005] Gemäss der vorliegenden Erfindung besteht ein Nervenregenerationsröhrchen mit einer resorbierbaren Seitenwand aus Kollagenmaterial und hat eine kompakte, glatte Aussenbarrierenoberfläche, um eine Zelladhäsion daran zu hemmen und als Barriere zu wirken, um ein Durchdringen von Zellen hindurch zu verhindern. 

Beschreibung der Abbildungen

[0006] 
Fig. 1 :  ist eine schematische Seitenansicht einer Membran zur Bildung eines Röhrchens gemäss einer bevorzugten Variante der vorliegenden Erfindung. 
Fig. 2 :

    ist eine schematische Endansicht eines gefüllten Röhrchens gemäss einer bevorzugten Variante der Erfindung. 
Fig. 3 :  ist eine Seitenansicht, teilweise schematisch/ eines Röhrchens gemäss einer bevorzugten Variante der Erfindung. 
Fig. 4 :  ist eine schematische Endansicht eines überlappenden Röhrchens gemäss einer anderen bevorzugten Variante der Erfindung. 

Beschreibung der bevorzugten Varianten

[0007] Die vorliegende Erfindung stellt eine Methode und Strukturen zur Wiederverbindung und Regeneration von verletzten Nerven, zum Beispiel von peripheren Wirbelsäulennerven, dar.

   Die vorliegende Erfindung verwendet aus resorbierbarem Kollagenmaterial hergestellte Röhrchen mit einer kompakten, glatten Aussenbarrierenoberfläche, um ein Einwachsen von Bindegewebe zu verhindern, Bildung von Narbengewebe zu vermeiden und eine ungehinderte Heilung der verletzten Nerven zu ermöglichen.

[0008] Die Aussenbarrierenoberfläche eines erfindungsgemässen Röhrchens hemmt eine Adhäsion von Zellen daran und wirkt als Barriere, um ein Durchdringen von Zellen hindurch, wie zum Beispiel Fibroblasten, zu verhindern.

[0009] Die Seitenwand eines erfindungsgemässen Röhrchens besitzt eine weiche, faserige Innenoberfläche entgegengesetzt der glatten Aussenbarrierenoberfläche.

[0010] In bevorzugten Varianten der Erfindung besteht das erfindungsgemässe Röhrchen aus einem Gemisch von Typ-III-Kollagen und Typ-I-Kollagen, z.Bsp.

   aus einem Typ-III-Kollagengehalt von ungefähr 1-10% nach Gewicht und einem Typ-I-Kollagengehalt von ungefähr 90-99% nach Gewicht. In besonders bevorzugten Varianten hat das erfindungsgemässe Röhrchen einen Typ-III-Kollagengehalt von ungefähr 1-5% nach Gewicht und einen Typ-I-Kollagengehalt von ungefähr 95-99% nach Gewicht.

[0011] In bevorzugten Varianten ist die erfindungsgemässe Röhrchenseitenwand hergeleitet von Kollagenmembrangewebe von Rindern, Schweinen oder anderen tierischen Ursprungs.

[0012] In bevorzugten Varianten ist das Membrangewebe ein peritoneales Membrangewebe von jungen Rindern.

[0013] Ein geeignetes Material zur Bildung von erfindungsgemässen Röhrchen ist Bio-Gide<(RTM)>, von Ed. Geistlich Söhne AG für Chemische Industrie, der Bevollmächtigte der vorliegenden Erfindung. Das Bio-Gide<(RTM)>-Material und dessen Herstellung ist in U.S.

   Patent Nummer 5 837 278, hierin als Referenz eingegliedert, beschrieben.

[0014] Das Bio-Gide<(RTM)>-Material enthält ungefähr 1-5% Typ-III-Kollagen und ungefähr 95-99% Typ-I-Kollagen.

[0015] Fig. 1 stellt eine Folie aus Kollagenmaterial zur Herstellung eines erfindungsgemässen Röhrchens dar, mit einer kompakten, glatten Aussenbarrierenoberfläche 10 und einer weichen, faserigen Innenoberfläche 12 entgegengesetzt der glatten Barrierenoberfläche 10.

[0016] Es wird angenommen, dass die weiche, faserige Innenoberfläche 12 innerhalb eines erfindungsgemässen Nervenregenerationsröhrchens die Nervenregeneration erleichtert.

[0017] Nervenregeneration kann ebenfalls durch das Bereitstellen eines nervenwachstumsfördernden Füllmaterials innerhalb eines erfindungsgemässen Nervenregenerationsröhrchens erleichtert werden.

   In bevorzugten Varianten besteht das nervenwachstumsfördernde Füllmaterial aus Typ-I-Kollagen, Typ-IV-Kollagen oder einer Mischung davon. Besonders bevorzugt ist ein Füllmaterial bestehend aus Kollagenfasern, die eine im Wesentlichen longitudinale Orientierung bezüglich der Röhrchenachse haben. Fig. 2 stellt eine Endansicht eines erfindungsgemässen Röhrchens 14 dar, das ein Füllmaterial 16 bestehend aus Kollagenfasern, die eine im Wesentlichen longitudinale Orientierung bezüglich des Röhrchens 14 haben, enthält.

[0018] In ganz besonders bevorzugten Varianten besteht das Füllmaterial aus einer Mischung von Typ-I-Kollagen und Typ-IV-Kollagen, vorzugsweise in einem Verhältnis von 1:1 nach Gewicht.

[0019] Das Füllmaterial 16 kann ferner andere Komponenten zur Förderung von Nervenwachstum beinhalten, wie zum Beispiel Nervenwachstumsstimulantien (z.Bsp.

   Laminin), Nervenwachstumsfaktor (nerve growth factor, NGF) oder Ähnliche, oder Mischungen davon.

[0020] Gemäss einer Variante wird ein erfindungsgemässes Nervenregenerationsröhrchen gemäss einer Methode hergestellt, in der eine wie oben beschriebene Folie aus Kollagenmaterial, wie zum Beispiel Bio-Gide<(RTM)>, bereitgestellt wird und solch ein Folie zu einem Röhrchen gebildet wird. In einer Variante werden zwei entgegengesetzte Seitenkanten 18 und 20 der Materialfolie zusammengebracht, um ein wie in Fig. 3 dargestelltes Röhrchen 14 zu bilden.

   Die zwei entgegengesetzten Seitenkanten 18 und 20 können mittels jeglicher, geeigneter Methode zusammengefügt werden, um das Röhrchen zu bilden, wie zum Beispiel unter Verwendung von wie in Fig. 3 dargestelltem, resorbierbarem Nahtmaterial 22, das aus bioabsorbierbaren Fäden, z.Bsp. bestehend aus Kollagen, Polylactid, Polyglykolid oder Ähnlichem, hergestellt wurde.

   Andrerseits kann ein medizinisch verträglicher Klebstoff verwendet werden, wie zum Beispiel Fibrinleim, Stärke oder eine Kollagenaufschlämmung.

[0021] Bezugnehmend auf Fig. 2 kann das nervenwachstumsfördernde Füllmaterial 16 nach der Bildung des Röhrchens 14 in das Röhrchen 14 injiziert werden.

[0022] Andrerseits kann das nervenwachstumsfördernde Füllmaterial hergestellt und gefriergetrocknet werden, um einen Kollagenschwamm zu bilden, geschnitten in einen runden Zylinder mit ungefähr einem Durchmesser wie der innere Durchmesser des Röhrchens 14.

   Der Schwammzylinder kann dann komprimiert und nach der Bildung des Röhrchens 14 in das Röhrchen eingeführt werden.

[0023] In einer weiteren Variante kann eine Aufschlämmung des nervenwachstumsfördernden Füllmaterials vor der Bildung des Röhrchens auf die, wie in Fig. 1 dargestellte, faserige Oberfläche 12 einer Folie aus Kollagenmaterial aufgetragen werden. Das Röhrchen kann dann durch Aufrollen der Membranfolie, mit der Aufschlämmung des Füllmaterials befestigt an der faserigen Oberfläche, gebildet werden, um dadurch das Röhrchen mit der darin enthaltenden Füllung in einem Schritt herzustellen.

   Die zwei Seitenkanten können mit Nahtmaterial oder Klebstoff zusammengefügt werden oder die Aufschlämmung des Füllmaterials kann als Klebstoff wirken.

[0024] In der in Fig. 4 dargestellten Variante überlappen die zwei entgegengesetzten Seitenkanten 18 ¾ und 20 ¾ um das Röhrchen 14 zu bilden. Die überlappenden Kanten 18 ¾ und 20 ¾ können mit Nahtmaterial oder Klebstoff 24, wie in Fig. 4 dargestellt, zusammengefügt werden.

   Andrerseits kann das nervenwachstumsfördernde Material als Klebstoff dienen, um die entgegengesetzten Seitenkanten zusammenzufügen und das Röhrchen zu bilden.

[0025] Wenn das nervenwachstumsfördernde Material als Aufschlämmung für die Füllung des Röhrchens bereitgestellt wird, werden die gefüllten Röhrchen vor Gebrauch in Operationen zur Aufbewahrung gefriergetrocknet.

[0026] Als Alternative zur Bildung der erfindungsgemässen Röhrchen direkt ausgehend von einem Membranmaterial wie zum Beispiel Bio-Gide<(RTM)>, kann die erfindungsgemässe Röhrchenseitenwand ausgehend von einer Kollagenaufschlämmung hergestellt werden, um dadurch, wie oben beschrieben, eine kompakte, glatte Aussenbarrierenoberfläche und eine faserige Innenoberfläche entgegengesetzt der glatten Barrierenoberfläche bereitzustellen.

   Das Material kann dann gefriergetrocknet werden, um Röhrchen gemäss der vorliegenden Erfindung zu bilden. Bei Verwendung werden die Nervenenden in die offenen Enden 26 und 28 eines Röhrchens 14 gemäss der vorliegenden Erfindung eingefügt, um die Wiederverbindung der Nervenenden zu erleichtern.

[0027] Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, die jedoch in keiner Weise deren Umfang limitieren. 

Beispiel 1

[0028] Röhrchen werden von Bio-Gide<(RTM)>-Membranen mit einem inneren Durchmesser von ungefähr 0.5-5 mm und einer Länge von ungefähr 10-100 mm gebildet. Die Kanten der Röhrchen werden mittels Nahtmaterial oder Klebstoff zusammengefügt. 

Beispiel 2

[0029] Eine gelartige Typ-I-Kollagenmasse wird wie folgt aus Schweinehäuten hergestellt. Die Schweinehäute werden zu Stücken von maximal 1 cm<3> Grösse zerhackt.

   Das Wasser wird von den Schweinehäuten mit einem wasserlöslichen, organischen Lösungsmittel entfernt und man lässt das Lösungsmittel verdunsten. Die getrockneten Hautstücke werden mit einem flüssigen Kohlenwasserstofflösungsmittel entfettet. Das flüssige Kohlenwasserstofflösungsmittel wird entfernt und man lässt die trockenen Hautstücke Wasser aufnehmen. Die hydrierten Hautstücke werden mit 0.04 N Salzsäurelösung behandelt und gewaschen. Das derart behandelte Material wird in einer Kolloidmühle zu einer homogenisierten, flüssigen Aufschlämmung, die ungefähr 1.5% Kollagen enthält, gemahlen. Die Aufschlämmung wird in eine Injektionsspritze gefüllt und die gemäss Beispiel 1 hergestellten Röhrchen werden mit der Aufschlämmung gefüllt. Die gefüllten Röhrchen werden während 24 Stunden bei -20 deg.

   C gefroren und während 72 Stunden bei einem Druck von weniger als 1 mbar gefriergetrocknet. 

Beispiel 3

[0030] Ein Füllmaterial bestehend aus 50% Typ-I-Kollagen und 50% Typ-IV-Kollagen wird wie folgt zubereitet. Eine 1.5%-Typ-I-Kollagen-Aufschlämmung wird, wie in Beispiel 2 beschrieben, aus Schweinehäuten hergestellt. Marktgängiges Typ-IV-Kollagen wird mit Wasser in einem Mixer zu einer 1.5%-Aufschlämmung vermischt. Die Typ-I-Kollagen- und Typ-IV-Kollagen-Aufschlämmungen werden zusammen in gleichen Mengen vermischt. Die vermischten Aufschlämmungen werden in eine Injektionsspritze gefüllt und die gemäss Beispiel 1 hergestellten Röhrchen werden mit dem Aufschlämmungsgemisch gefüllt. Die gefüllten Röhrchen werden während 24 Stunden bei -20 deg.

   C gefroren und während 72 Stunden bei einem Druck von weniger als 1 mbar gefriergetrocknet. 

Beispiel 4

[0031] Eine Aufschlämmung gemäss Beispiel 2 oder eine gemischte Aufschlämmung gemäss Beispiel 3 wird auf die faserige Seite von Bio-Gide<(RTM)>-Folien aufgetragen und die Folien werden so aufgerollt, dass die Seitenkanten der Folien überlappen und die Aufschlämmung umschliessen, während die Seitenkanten in einem Schritt verbunden und zusammengefügt werden. Die derart gefüllten Röhrchen werden dann während 24 Stunden bei -20 deg. C gefroren und während 72 Stunden bei einem Druck von weniger als 1 mbar gefriergetrocknet.

Claims (17)

1. Ein Nervenregenerationsröhrchen mit einer resorbierbaren Seitenwand aus Kollagenmaterial, wobei die Seitenwand aus einer kompakten, glatten Aussenbarrierenoberfläche besteht, um daran eine Zelladhäsion zu hemmen und als Barriere zu wirken, um ein Durchdringen von Zellen hindurch zu verhindern, wobei die Seitenwand des Röhrchens ferner eine faserige Innenoberfläche entgegengesetzt der glatten Aussenbarrierenoberfläche besitzt.

2. Das Röhrchen gemäss Anspruch 1, worin die besagte Seitenwand eine Mischung von Typ-III- und Typ-I-Kollagen umfasst.

3. Das Röhrchen gemäss Anspruch 2, worin die besagte Mischung 1-10% Typ-III-Kollagen und 90-99% Typ-I-Kollagen enthält.

4. Das Röhrchen gemäss Anspruch 3, worin die besagte Mischung 1-5% Typ-III-Kollagen und 95-99% Typ-I-Kollagen enthält.

5. Das Röhrchen gemäss Anspruch 1, das ein Füllmaterial umfassend Typ-I-Kollagen, Typ-IV-Kollagen oder eine Mischung davon enthält.

6. Das Röhrchen gemäss Anspruch 5, worin das Füllmaterial Kollagenfasern, die eine im Wesentlichen longitudinale Orientierung bezüglich des besagten Röhrchens haben, umfasst.

7. Das Röhrchen gemäss Anspruch 5, worin das besagte Füllmaterial eine Mischung von Typ-I-Kollagen und Typ-IV-Kollagen ist.

8. Das Röhrchen gemäss Anspruch 7, worin das Typ-I-Kollagen und das Typ-IV-Kollagen des besagten Füllmaterials in einem Verhältnis von 1:1 nach Gewicht sind.

9. Das Röhrchen gemäss Anspruch 5, worin das besagte Füllmaterial ferner ein Nervenwachstumsstimulans, einen Nervenwachstumsfaktor oder eine Mischung davon enthält.

10. Das Röhrchen gemäss Anspruch 9, worin das besagte Füllmaterial Laminin als Nervenwachstumsstimulans enthält.

11. Das Röhrchen gemäss Anspruch 1, worin die besagte Seitenwand von Kollagenmembrangewebe hergeleitet ist.

12. Das Röhrchen gemäss Anspruch 11, worin das besagte Membrangewebe peritoneales Gewebe ist.

13. Ein Nervenregenerationsröhrchen gemäss Anspruch 1 mit einer Seitenwand umfassend Kollagenmaterial, das von Kollagenmembrangewebe hergeleitet ist.

14. Das Röhrchen gemäss Anspruch 13, worin das besagte Kollagenmembrangewebe peritoneales Gewebe ist.

15. Verfahren zur Herstellung eines Nervenregenerationsröhrchens gemäss Anspruch 1, umfassend: (a) Bereitstellen einer Folie aus Kollagenmaterial mit einer kompakten, glatten Aussenbarrierenoberfläche, um eine Zelladhäsion daran zu hemmen und als Barriere zu wirken, um ein Durchdringen von Zellen hindurch zu verhindern, und einer faserigen Oberfläche entgegengesetzt der glatten Aussenbarrierenoberfläche; und (b) Bilden der besagten Folie in ein Röhrchen, umfassend eine Seitenwand mit kompakter, glatter, nach aussen ausgerichteter Aussenbarrierenoberfläche, wobei die besagte Seitenwand eine Innenoberfläche, bestehend aus besagter faseriger Oberfläche entgegengesetzt der besagten glatten Aussenbarrierenoberfläche, hat.

16. Verfahren gemäss Anspruch 15, worin die besagte Folie aus Kollagenmaterial zwei entgegengesetzte Seitenkanten hat und die zwei Seitenkanten der besagten Folie zusammengebracht werden, um das besagte Röhrchen von der besagten Folie zu bilden.

17. Verfahren gemäss Anspruch 16, ferner umfassend einen Schritt, um die besagten zwei Seitenkanten zusammenzufügen, um das besagte Röhrchen von der besagten Folie zu bilden.