CH678812A5

CH678812A5 -

Info

Publication number: CH678812A5
Application number: CH3397/89A
Authority: CH
Inventors: Karoly Dr Magyar; Ferenc Dr Simon; Attila Dr Nagy; Laszlo Dr Puskas; Frigyes Dr Goergenyi; Marton Dr Fekete; Pal Dr Fekete; Istvan Dr Simonyi; Janos Egri; Katalin-Suemeg Zukovics; Laszlo Dr Molnar; Gabor Dr Semjen
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1988-09-20
Filing date: 1989-09-19
Publication date: 1991-11-15
Also published as: NL8902350A; FR2638758B1; DE3931209A1; BE1002852A5; GB2222771A; FR2638758A1; IT1232796B; GB2222771B; AU4148289A; AU623927B2; HU203281B; GB8921163D0; IT8921767A0; HUT51487A; JPH02121921A

Description

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CH 678 812 A5 CH 678 812 A5

Beschreibung description

Die Erfindung betrifft ein neues synergetisch wirkendes Präparat. Näher betrachtet betrifft die Erfindung neue synergetisch wirkende Heilpräparate und/oder Futterprämixe besonders gegen Diarrhoe (Durchfall). Das neue Heilpräparat kann sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin angewandt werden. The invention relates to a new synergistically acting preparation. Viewed in more detail, the invention relates to new synergistic medicinal products and / or feed premixes, especially for diarrhea (diarrhea). The new medicinal product can be used both in human medicine and in veterinary medicine.

Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zufolge erkranken jährlich mehrere Hundertmillionen Menschen an Gastroenteritis verschiedener Ursachen, und die Zahl der Todesfälle, die auf solchen Krankheiten beruhen, überschreitet wahrscheinlich die Zehnmillionen. Die meisten dieser Krank-heits- und Todesfälle sind in den Entwicklungsländern zu verzeichnen, aber auch in den entwickelten Ländern steigt die Anzahl von durch Bakterien der Stämme Salmonella und Campylobacter verursachten Enteritisfälle immer mehr an. According to the World Health Organization (WHO), hundreds of millions of people develop gastroenteritis of various causes each year, and the number of deaths from such diseases is likely to exceed ten million. Most of these illnesses and deaths are recorded in developing countries, but the number of enteritis cases caused by bacteria from the Salmonella and Campylobacter strains is also increasing in developed countries.

In der industriellen Tierproduktion wird ein bedeutender Teil der ökonomischen Verluste durch Erkrankungen der Verdauungs- und Atmungsorgane verursacht. Diese Verluste erreichen allein in Ungarn jährlich Grössenordnungen von Hundertmillionen Forint. In industrial animal production, a significant part of the economic losses are caused by diseases of the digestive and respiratory organs. In Hungary alone, these losses are of the order of hundreds of millions of forints.

Die meisten Enteritisarten bei Menschen und Tieren werden durch infektiöse Krankheitserreger verursacht, es kommen aber auch Diarrhöe-Erkrankungen nicht-infektiösen Ursprungs vor (Ernährung, Fütterung). Die meisten infektiösen Enteritisarten werden durch Bakterien, Viren und Protozoen verursacht, die am häufigsten vorkommenden Krankheitserreger sind folgende: bei Mensch und Tier: Escherichia coli, verschiedene Stereotypen von Salmonellen, Campylobacter-Arten, Yersinia enterocolitica; beim Menschen ausserdem noch Shigella-Arten. In tropischen und subtropischen Ländern sind auch durch Protozoen verursachte Enteritisarten sehr verbreitet. Most types of enteritis in humans and animals are caused by infectious pathogens, but there are also diarrhea diseases of non-infectious origin (diet, feeding). Most types of infectious enteritis are caused by bacteria, viruses and protozoa, the most common pathogens are as follows: in humans and animals: Escherichia coli, various stereotypes of Salmonella, Campylobacter species, Yersinia enterocolitica; in humans also Shigella species. Species of enteritis caused by protozoa are also very common in tropical and subtropical countries.

Gegen die meisten menschlichen und tierischen Enteritiserkrankungen gibt es keinen spezifischen Schutz, deshalb spielt - neben der Verbesserung der hygienischen Bedingungen - im Schutz gegen diese Erkrankungen auch heute die medikamentöse Behandlung eine zentrale Rolle. Die Notwendigkeit der Heilbehandlung muss auch deshalb hervorgehoben werden, da in den meisten Fällen keine Diagnose nach Ursache aufgestellt wird. Daraus folgt jedoch auch, dass nach Möglichkeit ein Medikament verwendet werden muss, das gegen möglichst viele der in Frage kommenden Krankheitserreger wirksam ist und auch die Heilung der klinischen Symptome gewährleistet. There is no specific protection against most human and animal enteritis diseases, which is why - in addition to improving the hygienic conditions - drug treatment still plays a central role in protecting against these diseases. The need for treatment must also be emphasized because in most cases no diagnosis based on cause is made. However, it also follows from this that, if possible, a drug must be used that is effective against as many of the pathogens in question as possible and also ensures that the clinical symptoms are cured.

Da die Teilnehmer der normalen Darmflora vermutlich eine bedeutende antagonistische Wirkung auf die verschiedenen enteropathogenen Keime ausüben, ist es wichtig, die Darmflora nach Möglichkeit nicht zu stören. Die Disbakteriose führt nämlich zu einer Verschleppung des Krankheitsprozesses. Einen bedeutenden Teil der normalen Darmflora bilden die Gram-positiven Bakterien (Enterococcen und Lactobacillen). Since the participants of the normal intestinal flora presumably have a significant antagonistic effect on the various enteropathogenic germs, it is important not to disturb the intestinal flora if possible. Disbacteriosis leads to the spread of the disease process. Gram-positive bacteria (enterococci and lactobacilli) form a significant part of the normal intestinal flora.

Zur Heilbehandlung von Enteritis werden am verbreitetsten Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum, ergänzt durch Toxinadsorbenten und kontraktive Mittel, verwendet. Grösstenteils werden die folgenden Antibiotika angewandt: Antibiotics with a broad spectrum of activity, supplemented by toxin adsorbents and contractive agents, are most widely used for the treatment of enteritis. The following antibiotics are mostly used:

D-(-)-threo-2,2-Dichlor-N-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)-äthyl]-acetamid (Ghloram- D - (-) - threo-2,2-dichloro-N- [2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) -2- (4-nitrophenyl) ethyl] -acetamide (ghloram-

phenicol); Tetracycline; potenzierte Sulfonamide, bei denen zur Potenzierung 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin (Trimethoprim) verwendet wird; 3-[(5-Nitrofurfuriliden)-amino]-2-oxazoli-dinon (Furazolidon); weiterhin Aminoglycoside. («Pharmacological Basis of Large Animal Medicine», Red.: J.A. Bogan, P. Lees und A.T. Yoxall, Blackwelt Scientific Publications, Oxford, London, Edinburgh, Boston, Melbourne, 1983). phenicol); Tetracyclines; potentiated sulfonamides in which 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzyl) pyrimidine (trimethoprim) is used for potentiation; 3 - [(5-Nitrofurfuriliden) amino] -2-oxazoli-dinone (furazolidone); continue aminoglycosides. ("Pharmacological Basis of Large Animal Medicine", Ed .: J.A. Bogan, P. Lees and A.T. Yoxall, Blackwelt Scientific Publications, Oxford, London, Edinburgh, Boston, Melbourne, 1983).

Die Anwendung eines jeden in der Therapie gebräuchlichen Chemotherapeutikums bringt mehr oder weniger Nachteile mit sich. Unter den Darmbakterien besteht eine sehr breite Resistenz gegenüber den Tetracyclinen und einzelnen Aminoglycosiden, die in den meisten Fällen an Plasmide gebunden ist («Veterinary Pharmacology and Therapeutics», Red.: L. Meyer Jones, N.H. Booth, L.E. McDonald Ames, The Iowa State University Press, 4. Ausgabe, Seiten 929-938, 1977). Werden solche infizierten Individuen oder Tierbestände mit den genannten Antibiotika behandelt, führt das zur weiten Verbreitung der resistenztragenden Plasmide. Die Anwendung von Chloramphenicol rückt auf Grund seiner gesundheitsschädigenden Wirkung immer mehr in den Hintergrund (Goodman und Gilman: «The Pharmacological Basis of Therapeutics», Macmillan Publishing Co., New York, 7. Ausgabe, Seite 1179, 1980). Daneben wirken die Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum sowohl auf die Gram-positiven als auch auf die Gram-negativen Bakterien, deshalb verursachen sie leicht eine nicht erwünschte Disbakteriosis. Gegenüber dem Furazolidon bildet sich relativ schwer eine Resistenz heraus, seine Anwendung ist jedoch wegen seiner krebserregenden Wirkung weniger erwünscht. Auch gegenüber den mit Trimethoprim potenzierten Sulfonamiden wird die Resistenz immer grösser, insbesondere im Falle der enterale Infektionen hervorrufenden Bakterien (Goodman und Gilman: «The Pharmacological Basis of Therapeutics», Macmillan Publishing Co., New York, 7. Ausgabe, Seite 1107,1980). The use of every chemotherapeutic used in therapy has more or less disadvantages. Among the intestinal bacteria there is a very broad resistance to tetracyclines and individual aminoglycosides, which in most cases is bound to plasmids ("Veterinary Pharmacology and Therapeutics", ed .: L. Meyer Jones, NH Booth, LE McDonald Ames, The Iowa State University Press, 4th edition, pages 929-938, 1977). If such infected individuals or herds of animals are treated with the antibiotics mentioned, this leads to the widespread use of the resistance-bearing plasmids. The use of chloramphenicol is becoming less and less important due to its health-damaging effects (Goodman and Gilman: "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Macmillan Publishing Co., New York, 7th edition, page 1179, 1980). In addition, the antibiotics have a broad spectrum of activity on both the Gram-positive and the Gram-negative bacteria, which is why they easily cause undesired disbacteriosis. Resistance to furazolidone is relatively difficult to develop, but its use is less desirable because of its carcinogenic effects. Resistance to the sulfonamides potentiated with trimethoprim is also increasing, particularly in the case of enteric infections-causing bacteria (Goodman and Gilman: "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Macmillan Publishing Co., New York, 7th edition, page 1107, 1980) ).

Ziel der Erfindung war daher ein wirksames Präparat zur Behandlung von Diarrhoe, von dem auch eine kleine Dosis ausreicht, um die Krankheitserreger zu vernichten, wodurch sich gegenüber dem Präparat nicht so schnell eine Resistenz herausbildet. The aim of the invention was therefore an effective preparation for the treatment of diarrhea, of which even a small dose is sufficient to destroy the pathogens, as a result of which resistance to the preparation does not develop so quickly.

In eigenen Versuchen wurde gefunden, dass das 6,9,18-tris(2-Aminoäthyl)-15-benzyl-21-[2,8-bis(2-aminoäthyl)-5-(1-hydroxyäthyl)-15-methyl-4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-heptadekanamido]-3-(1-hydroxy-äthyI)-12-isobutyl-1,4,7,10,13,16,19-heptaaza-cyclotrikosan-2,5,8,11,14,17,20-heptaon (Polymixin B) oder In our own experiments it was found that the 6,9,18-tris (2-aminoethyl) -15-benzyl-21- [2,8-bis (2-aminoethyl) -5- (1-hydroxyethyl) -15-methyl -4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-heptadekanamido] -3- (1-hydroxy-ethyI) -12-isobutyl-1,4,7,10,13,16,19-heptaaza- cyclotrikosan-2,5,8,11,14,17,20-heptaon (polymixin B) or

2 2nd

5 5

10 10th

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20 20th

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sein therapeutisch verträgliches Säureadditionssalz, das 2,4-Dîamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-py-rimidin (Diaveridin) und gewünschtenfalls das 2-[2,6-Dimethyl-3-hydroxy-4-(tert-butyl)-benzyl]-2-imi-dazolidin (Oxymetazolin) oder sein therapeutisch verträgliches Säureadditionssalz zusammen eine aus* serordentlich hohe antibakterielle Wirkung auf die Bakterienstämme haben, die die häufigsten Krankheitserreger von Durchfallerkrankungen sind, und somit kann diese Wirkstoffkombination zur Behandlung von Diarrhoe verwendet werden. his therapeutically acceptable acid addition salt, the 2,4-dîamino-5- (3 ', 4'-dimethoxybenzyl) -py-rimidine (diaveridine) and, if desired, the 2- [2,6-dimethyl-3-hydroxy-4- (tert -butyl) -benzyl] -2-imi-dazolidin (oxymetazoline) or its therapeutically acceptable acid addition salt together have an extraordinarily high antibacterial effect on the bacterial strains, which are the most common pathogens of diarrheal diseases, and thus this combination of active substances can be used to treat diarrhea be used.

Das Polymixin B wirkt in erster Linie auf die Gram-negativen Bakterien, sein minimaler hemmender Konzentrationswert beträgt im allgemeinen 1-5 ng/ml. Das Diaveridin übt nur in hoher Konzentration eine hemmende Wirkung auf die Bakterien aus, während das Oxymetazolin keine therapeutisch nutzbare antibakterielle Wirkung besitzt. Deshalb ist für den Experten überraschend, dass das Polymixin B und das Diaveridin beziehungsweise das Polymixin B, das Diaveridin und das Oxymetazolin zusammen bereits in sehr geringer Konzentration eine hemmende Wirkung auf die verschiedenartigen Escherichia coli-, Yersinia enterocoliticia-, Campylobacter-, Shigella- und Salmoneila-Stämme haben. Diese Tatsache wird durch die folgenden Versuchsergebnisse gestützt. Polymixin B acts primarily on the Gram-negative bacteria, its minimum inhibitory concentration value is generally 1-5 ng / ml. The diaveridine has an inhibitory effect on the bacteria only in high concentration, while the oxymetazoline has no therapeutically useful antibacterial effect. It is therefore surprising for the experts that the polymixin B and the diaveridine or the polymixin B, the diaveridine and the oxymetazoline together, even in very low concentrations, have an inhibitory effect on the various types of Escherichia coli, Yersinia enterocoliticia, Campylobacter, Shigella and Have Salmoneila strains. This fact is supported by the following test results.

Die Bestimmung der hemmenden Konzentrationswerte erfolgte in Phenolrot (Indikator) und Glycose enthaltender Nährbrühe. Die den (die) zu untersuchenden Wirkstoffe) enthaltenden Brühen wurden mit jeweils einem Tropfen der 18-20 Stunden alten Kulturbrühen der Bakterien geimpft, und die Züchtung erfolgte 72 Stunden lang bei 37°C, wobei das Wachstum täglich kontrolliert wurde. Nach 72 Stunden wurden zur Bestimmung der bakteriziden Konzentrationen die Brühen auf festem Nährboden zerstreut. Die die bakterizide Wirkung gewährleistenden minimalen hemmenden Konzentrationen (MIC) sind in Tabelle 1 enthalten. Für die Untersuchungen wurden die folgenden, in Tabelle [ mit The inhibitory concentration values were determined in nutrient broth containing phenol red (indicator) and glycose. The broths containing the active ingredient (s) to be examined were each inoculated with a drop of the 18-20 hour old culture broths of the bacteria, and cultivated for 72 hours at 37 ° C, with the growth being monitored daily. After 72 hours, the broths were dispersed on solid culture medium to determine the bactericidal concentrations. The minimum inhibitory concentrations (MIC) ensuring the bactericidal action are contained in Table 1. For the investigations the following, in table [with

3 3rd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

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50 50

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65 65

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bis R bezeichneten Bakterienstämme verwendet: bacterial strains to R used:

K K

A A

A Escherichia coli 11 A Escherichia coli 11

B Escherichia coli 27 B Escherichia coli 27

C Escherichia coli 113 C Escherichia coli 113

D Escherichia coli 258 D Escherichia coli 258

E Escherichia coli 43 E Escherichia coli 43

F Escherichia coli 53 F Escherichia coli 53

G Escherichia coli 128 G Escherichia coli 128

H Escherichia coli 284 H Escherichia coli 284

I Yersinia enterocolitica ÉHESZ I Yersinia enterocolitica ÉHESZ

(aus Milchferkeln und Kälbern isolierte enteropathogene Stämme) (enteropathogenic strains isolated from milk piglets and calves)

J J

J Yersinia enterocolitica OKI J Yersinia enterocolitica OKI

Campylobacter jejuni Pen. 19 Campylobacter coli 234 Campylobacter jejuni pen. 19 Campylobacter coli 234

M M

N 0 P R N 0 P R

sonnel sunny

(aus Lebensmittelproben isolierter Stamm) (strain isolated from food samples)

(aus Menschen isolierter Stamm) (aus Geflügelfleisch isolierter Stamm) aus an Enteritis erkrankten Menschen isolierter Stamm) (aus an Disenterie erkrankten Patienten isolierter Stamm) (strain isolated from humans) (strain isolated from poultry meat) strain isolated from people suffering from enteritis) (strain isolated from patients suffering from disentery)

Salmonella enteritidis Salmonella infantis Salmonella tiphy-murium Salmonella chloreae-suis aus an Enteritis erkrankten Menschen und epidemisch auftretendem Schweineparatyphus isolierte Stämme) Salmonella enteritidis Salmonella infantis Salmonella tiphy-murium Salmonella chloreae-suis from strains isolated from people suffering from enteritis and epidemically occurring porcine paratyphoid)

Tabelle l Table 1

Untersuchter Stoff MIC-Wert (|ig/m!) im Falle der Bakterienstämme ABC D E F G H I Investigated substance MIC value (| ig / m!) In the case of the bacterial strains ABC D E F G H I

Polymixin B Polymixin B

5 5

1 1

5 5

Diaveridin Diaveridine

200 200

Oxymetazolin Oxymetazoline

>200 > 200

Kombination aus 20.ng/ml Combination of 20.ng/ml

0,5 0.5

1 1

0,5 0.5

1 1

0,5 0.5

1 1

Diaveridin und Polymixin B Diaveridine and polymixin B

Kombination aus 20 jig/ml Combination of 20 jig / ml

<0,5 <0.5

1 1

<0,5 <0.5

1 1

<0,5 <0.5

1 1

Diaveridin, 1 jig/mlOxy- Diaveridine, 1 jig / ml oxy-

methazolin und Polymixin B methazoline and polymixin B

4 4th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

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Tabelle I (Fortsetzung) Table I (continued)

Untersuchter Stoff MIC-Wert (jig/ml) im Falle der Bakterienstämme Tested substance MIC value (jig / ml) in the case of the bacterial strains

J J

K K

L L

M M

N N

O O

P P

R R

Polymixin B Polymixin B

5 5

0,5 0.5

0,25 0.25

1 1

0,25 0.25

Diaveridin Diaveridine

100 100

25 25th

50 50

100 100

50 50

Oxymethazolin Oxymethazoline

>200 > 200

1000 1000

>1000 > 1000

1000 1000

Kombination aus 20 {ig/ml Diaveridin Combination of 20 ig / ml diaveridine

0,5 0.5

0,25 0.25

0,12 0.12

0,25 0.25

0,12 0.12

und Polymixin B and polymixin B

Kombination aus 20 ng/ml Diaveridin, Combination of 20 ng / ml diaveridine,

<0,5 <0.5

0,015 0.015

0,06 0.06

0,12 0.12

0,25 0.25

0,06 0.06

1 ng/ml Oxymethazolin und Polymixin B 1 ng / ml oxymethazoline and polymixin B

Aus Tabelle 1 ist gut ersichtlich, dass das Oxymethazolin allein praktisch keine verwertbare antibakterielle Wirkung besitzt, und auch das Diaveridin wirkt nur in kleineren Dosen auf die Campylobacterstäm-me. Gleichzeitig verringert sich in Gegenwart von 20 ng/ml Diaveridin bzw. 1 pg/ml Oxymethazolin und 20 ng/ml Diaveridin die minimale hemmende Konzentration des Polymixin B gegenüber den meisten untersuchten Bakterienstämmen auf ein Zehntel des an sich gemessenen Wertes. It can be clearly seen from Table 1 that the oxymethazoline alone has practically no utilizable antibacterial effect, and the diaveridine also only acts on the Campylobacter strains in smaller doses. At the same time, in the presence of 20 ng / ml diaveridine or 1 pg / ml oxymethazoline and 20 ng / ml diaveridine, the minimum inhibitory concentration of polymixin B compared to most of the strains of bacteria investigated is reduced to one tenth of the value measured per se.

Somit wird ein neues, besonders gegen Diarrhoe verwendbares synergetisches Heilpräparat und/oder Futterprämix hergestellt, indem man vorzugsweise 1-18 Masseteile Polymixin B oder sein therapeutisch verträgliches Säureadditionssalz, 1—160 Masseteile Diaveridin und gewünschtenfalls 1-66 Masseteile Oxymethazolin oder sein therapeutisch verträgliches Säureadditionssalz - gegebenenfalls mit bei der Arzneimittelherstellung gebräuchlichem(n) Trägerstoff(en) - vermischt und ein Heilpräparat formuliert, oder die genannten Wirkstoffe mit bei der Prämixherstellung gebräuchlicheren) Trägerstoffen) und/oder Zusatzstoffen) vermischt. Thus, a new synergistic medicinal preparation and / or feed premix which can be used particularly against diarrhea is produced by preferably using 1-18 parts by weight of polymixin B or its therapeutically acceptable acid addition salt, 1-160 parts by weight of diaveridine and, if desired, 1-66 parts by weight of oxymethazoline or its therapeutically acceptable acid addition salt. optionally mixed with carrier substance (s) used in the manufacture of medicinal products - and a medicinal preparation formulated, or the active substances mentioned are mixed with carrier substances) and / or additives) which are more common in premix production).

Als Säureadditionssalz des Polymixin B wird vorteilhaft sein Sulfat, als Säureadditionssalz des Oxy-methazolins wird vorteilhaft sein Hydrochlorid verwendet. Sulfate will advantageously be used as the acid addition salt of polymixin B, and hydrochloride will advantageously be used as the acid addition salt of oxymethazoline.

Die Wirkstoffe sind bekannte bzw. im Handel erhältliche Verbindungen. The active substances are known or commercially available compounds.

Gemäss einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden als Wirkstoff 1 Masseteil Oxymethazolin-hydrochlorid, 4—14 Masseteile Polymixin B-sulfat und 40-135 Masseteile Diaveridin verwendet. According to an advantageous embodiment of the process according to the invention, 1 part by mass of oxymethazoline hydrochloride, 4-14 parts by weight of polymixin B-sulfate and 40-135 parts by weight of diaveridine are used as the active ingredient.

Das erfindungsgemässe neue synergistische Heilpräparat kann sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin angewandt werden. The new synergistic medicinal preparation according to the invention can be used both in human medicine and in veterinary medicine.

Das Wirkstoffgemisch kann den behandelten Individuen auch allein verabreicht werden, zum Beispiel in Kapseln gefüllt, oder die Wirkstoffe werden mit einem oder mehreren bei der Arzneimittelherstellung gebräuchlichen Trägerstoffen) vermischt, und dieses Gemisch wird zu einem Heilpräparat formuliert. Es können feste (z.B. Tabletten, Dragees, Bolus usw.) oder flüssige Arzneimittelpräparate (z.B. Suspensionen) hergestellt werden. The mixture of active substances can also be administered to the treated individuals alone, for example filled into capsules, or the active substances are mixed with one or more excipients customary in the manufacture of medicaments, and this mixture is formulated into a medicinal preparation. Solid (e.g. tablets, coated tablets, bolus, etc.) or liquid pharmaceutical preparations (e.g. suspensions) can be produced.

Den festen Arzneimittelpräparaten werden als Trägerstoff z.B. Glukose, Stärke, Siliziumdioxyd, Silikat, Laktose, Talcum, Poly(vinylpyrrolidon), Polyvinyl-polypyrrolidon, Kalziumphosphat, Magnesium-stearat, mikrokristalline Zellulose usw. zugesetzt. The solid pharmaceutical preparations are used as a carrier e.g. Glucose, starch, silicon dioxide, silicate, lactose, talc, poly (vinyl pyrrolidone), polyvinyl polypyrrolidone, calcium phosphate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose etc. are added.

Den flüssigen Arzneimittelpräparaten werden als Trägerstoff im allgemeinen Wasser und/oder ein organisches Lösungsmittel zugesetzt. Es können auch Gemische aus mehreren organischen Lösungsmitteln verwendet werden. Water and / or an organic solvent are generally added to the liquid pharmaceutical preparations as carriers. Mixtures of several organic solvents can also be used.

Die Arzneimittelpräparate können auch einen oder mehrere Zusatzstoffe) enthalten, z.B. Emulgiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Netzmittel, Antioxydationsmittel, Stabilisatoren, Süssstoffe usw. The pharmaceutical preparations can also contain one or more additives, e.g. Emulsifiers, dispersants, suspending agents, wetting agents, antioxidants, stabilizers, sweeteners etc.

Die erfindungsgemäss verwendeten Wirkstoffe können zu einem beliebigen bekannten Heilpräparat formuliert werden, siehe z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Ausgabe, Mack Publishing Company, Easton, USA, 1980. Hierbei können die bei der Arzneimittelherstellung gebräuchlichen bekannten Methoden und Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Zusatzstoffe angewandt werden, die zum Beispiel auch in der oben benannten Literaturstelle aufgezählt werden. The active substances used according to the invention can be formulated into any known medicinal preparation, see e.g. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Mack Publishing Company, Easton, USA, 1980. In this case, the known methods and carriers, auxiliaries, additives which are customary in the manufacture of medicinal products can be used, which are also listed, for example, in the literature reference mentioned above.

Die Behandlung mit dem erfindungsgemässen Heilpräparat erfolgt sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin täglich 1-4 mal. Die gebräuchliche tägliche Dosis beträgt auf die Gesamtwirkstoff-menge bezogen 0,1-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1-5 mg/kg Körpergewicht. The treatment with the medicinal preparation according to the invention is carried out 1-4 times a day both in human and in veterinary medicine. The usual daily dose based on the total amount of active ingredient is 0.1-100 mg / kg body weight, preferably 1-5 mg / kg body weight.

Soll das erfindungsgemässe Wirkstoffgemisch in der Veterinärmedizin verwendet werden, kann es auch dem Futter beigemischt werden. Um ein gleichmässiges Einführen zu gewährleisten, wird zuerst ein Futterprämix hergestellt, der dann dem Futter beigemischt wird. If the active substance mixture according to the invention is to be used in veterinary medicine, it can also be added to the feed. In order to ensure an even introduction, a feed premix is first prepared, which is then added to the feed.

Bei der Zubereitung des Futterprämix werden die verwendeten Wirkstoffe mit bei der Prämixherstellung gebräuchlichem(n) Trägerstoffen) und/oder Zusatzstoffen) vermischt. Trägerstoff können zum Beispiel Weizen, Futtermehl, Weizenkleie, entölte Reiskleie, Maismehl, Sojamehl, Caolin, Zeolith, Kai- In the preparation of the feed premix, the active ingredients used are mixed with carriers (and / or additives) customary in the premix production. Carriers can include, for example, wheat, feed flour, wheat bran, de-oiled rice bran, corn flour, soy flour, caolin, zeolite, quay

5 5

10 10th

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ziumcarbonat, Stärke, Siliziumdioxyd, Polyvinyl-polypyrrolidon usw. sein. Die Zusatzstoffe können z.B. Spurenelemente, Vitamine, anorganische Salze usw. sein. Der Futterprämix enthält den Wirkstoff im allgemeinen in einer Menge von 1-50 Masse-%, vorzugsweise 1-10 Masse-%. zium carbonate, starch, silicon dioxide, polyvinyl polypyrrolidone, etc. The additives can e.g. Trace elements, vitamins, inorganic salts, etc. The feed premix generally contains the active ingredient in an amount of 1-50% by mass, preferably 1-10% by mass.

Der erfindungsgemäss hergestellte Futterprämix wird dem Futter in einem Verhältnis, dass die Wirkstoffe im allgemeinen insgesamt in einer Konzentration von 5-100 ppm, vorzugsweise 10-50 ppm, enthalten sind, beigemischt. The feed premix produced according to the invention is admixed to the feed in a ratio such that the active ingredients are generally present in a total concentration of 5-100 ppm, preferably 10-50 ppm.

Das erfindungsgemässe Heilpräparat kann erfolgreich zur Behandlung von Diarrhoe beim Menschen und bei allen Haussäugetieren (z.B. Rinder, Schweine, Schafe, Ziegen usw.), bei Geflügel (wie Hausgeflügel, Wildgeflügel und Wassergeflügel, z.B. Gänse, Enten, Puten, Hühner usw.), bei Hobbytieren (z.B. Hunde, Kaken, Ziervögel usw.) angewendet werden. Zur Behandlung von Tieren kann auch der ins Futter gemischte erfindungsgemässe Prämix verwendet werden. The medicinal preparation according to the invention can successfully be used to treat diarrhea in humans and in all domestic mammals (e.g. cattle, pigs, sheep, goats etc.), in poultry (such as domestic poultry, wild poultry and water poultry, e.g. geese, ducks, turkeys, chickens etc.), can be used on hobby animals (e.g. dogs, ticks, ornamental birds, etc.). The premix according to the invention mixed into the feed can also be used for the treatment of animals.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass dabei der Schutzumfang auf diese Beispiele eingeschränkt wird. The invention is explained in more detail with reference to the following examples, without the scope of protection being restricted to these examples.

Beispiel 1 example 1

400 g Diaveridin, 40 g Polymixin B, 3 g Oxymethazolin und 245 g Polyvinyl-polypyrrolidon werden in einen Laborschnellrührer vom Typ Löciige 5M eingewogen. Die Stoffe werden 5 Minuten lang homogenisiert, dann lässt man die mit 20 ml Äthanol bereitete Lösung von 16 g Poly(vinylpyrrolidon) unter ständigem Rühren innerhalb von 3 Minuten in das Stoffgemisch einfliessen, schliesslich wird das Rühren noch 5 Minuten lang fortgesetzt. Das erhaltene Nassgranulat wird an einem Labor-Fluidisationstrockner (Retsch) bei einer Eintrittslufttemperatur von 60°C getrocknet (Trocknungszeit etwa 10 Minuten). Das Trockengranulat wird an einem Labor-Oszillationsgranulator (Erweka) unter Verwendung eines Siebes (Fadenabstand: 1,0 mm) regranuliert. Zu dem gesiebten Granulat werden 10 g Talcum, 4 g Magnesiumstearat und 2 g kolloides Siliziumdioxyd eingewogen, dann wird in einem Würfelmischer (Erweka) 20 Minuten lang homogenisiert. Das erhaltene eingerührte Granulat wird zu geränderten Tabletten von 160 mg bzw. 320 mg gepresst. Hierzu werden Pressen von 8 mm bzw. 10 mm verwendet. 400 g diaveridine, 40 g polymixin B, 3 g oxymethazoline and 245 g polyvinyl polypyrrolidone are weighed into a Löciige 5M high-speed laboratory stirrer. The substances are homogenized for 5 minutes, then the solution of 16 g of poly (vinylpyrrolidone) prepared with 20 ml of ethanol is allowed to flow into the mixture of substances with constant stirring within 3 minutes, and stirring is continued for a further 5 minutes. The wet granules obtained are dried on a laboratory fluidization dryer (Retsch) at an inlet air temperature of 60 ° C. (drying time about 10 minutes). The dry granulate is regranulated on a laboratory oscillation granulator (Erweka) using a sieve (thread spacing: 1.0 mm). 10 g of talcum, 4 g of magnesium stearate and 2 g of colloidal silicon dioxide are weighed into the sieved granules, and the mixture is then homogenized in a cube mixer (Erweka) for 20 minutes. The stirred granules obtained are pressed into modified tablets of 160 mg or 320 mg. Presses of 8 mm or 10 mm are used for this.

Die erhaltenen Tabletten haben die folgende Zusammensetzung: The tablets obtained have the following composition:

Tablettendurchmesser 8 mm Tablet diameter 8 mm

10 mm 10 mm

Diaveridin Diaveridine

100 mg 100 mg

200 mg 200 mg

Polymixin B Polymixin B

10 mg 10 mg

20 mg 20 mg

Oxymethazolin Oxymethazoline

0,75 mg 0.75 mg

1,5 mg 1.5 mg

Polyvinyl-polypyrrolidon Polyvinyl polypyrrolidone

61,25 mg 61.25 mg

122,5 mg 122.5 mg

Poly(vmyipymolidon) Poly (vmyipymolidone)

4,0 mg 4.0 mg

8 mg 8 mg

Talcum Talcum

2,5 mg 2.5 mg

5 mg 5 mg

Magnesiumstearat Magnesium stearate

1,0 mg 1.0 mg

2 mg 2 mg

Kolloides Siliziumdioxyd Colloidal silicon dioxide

0,5 mg 0.5 mg

1 mg 1 mg

180,0 mg 180.0 mg

360 mg 360 mg

Beispiel 2 Example 2

800 g Diaveridin, 80 g Polymixin B, 20 g Oxymethazolin, 80 g mikrokristalline Zellulose und 60 g Kartoffelstärke werden in den Stoffbehälter eines Fluidisationsgranulators vom Typ Glatt WSG 1 eingewogen, und es wird bei einem Fluidisationsluftstrom einer Temperatur von 50°C Minuten lang gerührt. Das Granulieren erfolgt mit der mit 600 ml destilliertem Wasser bereiteten Lösung von 48 g Poly(vinylpyrrolidon), bei einer Dosiergeschwindigkeit von 25 ml/min und einem Abspritzdruck von 0,5 bar (50 000 Pa). Nach Beenden des Spritzens wird das Granulat 10 Minuten lang getrocknet, dann werden 20 g Talcum, 12 g Magnesiumstearat und 80 g Polyvinyl-polypyrrolidon zugegeben, danach wird das System noch 3 Minuten lang fluidisiert Das Trockengranulat wird in einen Labor-Oszillationsgranulator (Erweka) abgesiebt und dann in einem Würfelmischer (Erweka) 10 Minuten homogenisiert. 800 g of diaveridine, 80 g of polymixin B, 20 g of oxymethazoline, 80 g of microcrystalline cellulose and 60 g of potato starch are weighed into the material container of a Glatt WSG 1 fluidization granulator, and the mixture is stirred under a flow of fluidizing air at a temperature of 50 ° C. for minutes. The granulation is carried out with the solution of 48 g of poly (vinylpyrrolidone) prepared with 600 ml of distilled water, at a metering rate of 25 ml / min and an injection pressure of 0.5 bar (50,000 Pa). After the spraying has ended, the granules are dried for 10 minutes, then 20 g of talcum, 12 g of magnesium stearate and 80 g of polyvinyl-polypyrrolidone are added, after which the system is fluidized for a further 3 minutes. The dry granules are sieved into a laboratory oscillation granulator (Erweka) and then homogenized in a cube mixer (Erweka) for 10 minutes.

Das eingerührte Granulat wird mit einer flachen, geränderten 8 mm- bzw. 10 mm-Presse tablettiert. The stirred-in granulate is tabletted with a flat, rimmed 8 mm or 10 mm press.

Die hergestellten Tabletten haben die folgendeZusammensetzung: The tablets produced have the following composition:

6 6

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

CH678 812 A5 CH678 812 A5

Tablettendurchmesser 8 mm Tablet diameter 8 mm

10 mm 10 mm

Diaveridin Diaveridine

100,0 mg 100.0 mg

200,0 mg 200.0 mg

Polymixin B Polymixin B

10,0 mg 10.0 mg

20,0 mg 20.0 mg

Oxymethazolin Oxymethazoline

2,5 mg 2.5 mg

5,0 mg 5.0 mg

Mikrokristalline Zellulose Microcrystalline cellulose

10,0 mg 10.0 mg

20,0 mg 20.0 mg

Kartoffelstärke Potato starch

7,5 mg 7.5 mg

15,0 mg 15.0 mg

Polyfvinylpyrrolidon) Polyfvinylpyrrolidone)

6,0 mg 6.0 mg

12,0 mg 12.0 mg

Polyvinyl-polypyrrolidon Polyvinyl polypyrrolidone

10,0 mg 10.0 mg

20,0 mg 20.0 mg

Magnesiumstearat Magnesium stearate

• 1,5 mg • 1.5 mg

3,0 mg 3.0 mg

Talcum Talcum

2,5 mg 2.5 mg

5,0 mg 5.0 mg

150,0 mg 150.0 mg

300,0mg 300.0mg

Beispiel 3 Example 3

28,0 g Diaveridin, 2,8 g Polymixin B, 0,30 Oxymethazolin, 100 g Polyvinyl-polypyrrolidon, 4,9 g kolloides Siliziumdioxyd und 864 g Kartoffelstärke werden in einen Laborrührer vom Typ Lödige WSG 5 eingewogen, und es wird 6 Minuten lang homogenisiert. 28.0 g of diaveridine, 2.8 g of polymixin B, 0.30 of oxymethazoline, 100 g of polyvinyl polypyrrolidone, 4.9 g of colloidal silicon dioxide and 864 g of potato starch are weighed into a Lödige WSG 5 laboratory stirrer and it is 6 minutes homogenized for a long time.

1 Masseteil des erhaltenen Prämixes wird mit 1000 Masseteilen Kraftfutter vermischt, und damit werden die an Diarrhoe erkrankten Tiere, z.B. Schweine, gefüttert. 1 part by mass of the premix obtained is mixed with 1000 parts by mass of concentrated feed, and the animals suffering from diarrhea, e.g. Pigs, fed.

Beispiel 4 Example 4

28,0 g Diaveridin, 2,8 g Polymixin B, 0,7 g Oxymethazolin, 300 g Polyvinyl-polypyrrolidon und 668,5 g Weizenmehl werden in einen Laborrührer vom Typ Lödige WSG 5 eingewogen, und es wird 5 Minuten lang homogenisiert. 28.0 g diaveridine, 2.8 g polymixin B, 0.7 g oxymethazoline, 300 g polyvinyl polypyrrolidone and 668.5 g wheat flour are weighed into a Lödige WSG 5 laboratory stirrer and homogenized for 5 minutes.

Beispiel 5 Example 5

28,0 Diaveridin, 2,8 g Polymixin B, 300 g Polyvinyl-polypyrrolidon und 669,2 g Weizenmehl werden homogenisiert. 28.0 diaveridine, 2.8 g polymixin B, 300 g polyvinyl polypyrrolidone and 669.2 g wheat flour are homogenized.

1 Masseteil des erhaltenen Prämix wird mit 1000 Masseteilen Kraftfutter vermischt, und damit werden die an Diarrhoe erkrankten Tiere, z.B. Schweine, gefüttert. 1 part by weight of the premix obtained is mixed with 1000 parts by weight of concentrate, and this way the animals suffering from diarrhea, e.g. Pigs, fed.

Claims

1. Synergetic medicinal product, especially for diarrhea, characterized in that it is 6,9,18-tris / 2-aminoethyl I / -15-benzyl I-21- (2,8-bis / 2-aminoethyl I / -5- / 1- hydroxyethyl / -15-methyl-4,7> 10-trioxo-3,6,9-triaza-heptadekanamido) -3- / 1-hydroxyethyl / -12-isobutyl-1,4,1,10,13,16,19- contains heptaazacyclotrikosan-2,5,8,11,14,17,20-heptaon or its therapeutically acceptable acid addition salt and 2,4-diamino-5- / 3 ', 4'-dimethoxybenzyl / -pyrimidine.

2. Medicinal product according to claim 1, characterized in that it contains 2- (2,6-dimethyl-3-hydroxy-4- / tert-butyl / -benzyl) -2-imidazoiin or its therapeutically acceptable acid addition salt.

3. Medicinal product according to claim 1 or 2, characterized in that it contains 1-18 parts by weight of 6,9,18-tris / 2-aminoethyl / -15-benzyl-21 - (2,8-bis / 2-aminoethyl / -5 - / 1-hydroxyethyl / -15-methyl-4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-heptadekanamido) -3- / 1-hydroxyethyl / -12-isobutyi-1,4,10,13, 16,19-heptaazacyclotrikosan-2,5,8,11,14,17,20-heptaon or its therapeutically acceptable acid addition salt, 1-160 parts by weight of 2,4-diamino-5- / 3 ', 4'-dimethoxybenzyl / pyrimidine and, if desired, 1-66 parts by weight of 2- (2,6-dimethyl-3-hydroxy-4- / tert-butyl / -benzyl) -2-imidazoline or its therapeutically acceptable acid addition salt, optionally with excipient (s) for medicaments.

4. Medicinal product according to claim 3, characterized in that it contains 1 part by weight of 2- (2,6-dimethyl-3-hydroxy-4- / tert-butyl / benzyl) -2-imidazolidine hydrochloride, 4 to 14 parts by weight of 6, 9,18-tris / 2-aminoethyl / -15-benzyi-21 - (2,8-bis / 2-aminoethyl / -5- / 1-hydroxyethyl / -15-methyl-4,7,10-trioxo-3 , 6,9-triazaheptade-kanamino) -3- / 1-hydroxyethyl / -12-isobutyl-1,4,7,10,13,16,19-heptaaza-cyclotrikosan-2,5,8,11,14, Contains 17,20-heptaon sulfate and 40-135 parts by mass of 2,4-diamino-5- / 3 ', 4'-dimethoxybenzyl / -pyrimidine.

5. Medicinal product according to claim 1, 2 or 3, characterized in that it is 1-18 parts by mass

7

5

10th

15

20th

25th

30th

35

40

45

50

55

60

65

CH 678 812 A5

6,9,18-tris / 2-aminoethyl / -15-benzyl-21 - (2,8-bis / 2-aminoethyl / -5- / 1-hydroxyethyl / -15-methyl-4,7,10-tri -oxo-3,6,9-triaza-heptadekanamîdo) -3- / 1 -hydroxyethyl / -12-isobutyl-1,4,7,10,13,16,19-heptaaza-cyclotri-kosan-2,5, 8,11,14,17,20-heptaon or its therapeutically acceptable acid addition salt and 1-160 parts by weight of 2,4-diamino-5- / 3 ', 4'-dimethoxybenzyI / -pyrimidine contains.

6. Feed premix, especially against diarrhea, characterized in that it is 6,9,18-tris / 2-amino-ethyl / -15-benzyl-21- (2,8-bis / 2-aminoethyl / -5- / 1 -hydroxyethyl / -15-methyl-4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-hep-tadekanamido) -3- / 1-hydroxyethyl / -12-isobutyl-1,4,10,13,16 , 19-heptaaza-cyclotrikosan-2,5,8,11,14,17,20-heptaon or its therapeutically acceptable acid addition salt and 2,4-diamino-5- / 3 ', 4'-dimethoxy-benzyl / -pyrimidine contains .

7. Feed premix according to claim 6, characterized in that it is 2- (2,6-dimethyl-3-hydroxy-4-tert-butyl / -benzyl) -2-imidazoline or its therapeutically acceptable acid addition salt and carrier (s) for the premix and / or other additives).

8. Feed premix according to claim 6 or 7, characterized in that there are 1-18 parts by weight of 6,9,18-tris / 2-aminoethyl / -15-benzyl-21 - (2,8-bis / 2-aminoethyl / -5 - / 1-hydroxyethyl / -15-methyl-4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-heptadekanamido) -3- / 1-hydroxyethyl / -12-isobuty! -1,4,10,13 , 16,19-heptaaza-cycIotrikosan-

2,5,8,11,14,17,20-heptaon or its therapeutically acceptable acid addition salt, 1-160 parts by weight of 2,4-diamino-5- / 3 ', 4'-dimethoxybenzyl / pyrimidine and if desired 1-66 parts by weight Contains 2- (2,6-dime-thyI-3-hydroxy-4- / tert-butyl / -benzyl) -2-imidazoIin or its therapeutically acceptable acid addition salt, optionally with a carrier (s) for medicinal products.

9. feed premix according to claim 8, characterized in that there are 1 part by weight of 2- (2,6-dimethyl-3-hydroxy-4- / tert-butyl / benzyl) -2-imidazolidine hydrochloride, 4-14 parts by weight 6, 9,18-tris / 2-aminoethyI / -15-benzyI-21- (2,8-bis / 2-aminoethyl / -5- / 1-hydroxyethyl / -15-methyl-4,7,10-trioxo-3 , 6,9-triazaheptade-kanamino) -3- / 1-hydroxyethyl / -12-isobuty 1-1,4,7,10,13,16,19-heptaaza-cycIotrikosan-2,5,8,11,14 , 17,20-heptaon sulfate and 40-135 parts by mass of 2,4-diamino-5- / 3 ', 4'-dimethoxybenzyl / -pyrimidine contains.

10. Premix according to claim 7 or 8, characterized in that there are 1-18 parts by weight of 6,9,18-tris / 2-amlnoethyl / -15-benzyl-21- (2,8-bis / 2-aminoethyl / -5 - / 1-hydroxyethyl / -15-methyl-4,7,10-trioxo-3,6,9-tri-aza-heptadekanamido) -3- / 1-hydroxyethyl / -12-isobutyI-1,4,7, 10,13,16,19-heptaaza-cyclotrikosan-

2,5,8,11,14,17,20-heptaon or its therapeutically acceptable acid addition salt and 1-160 parts by mass of 2,4-diamino-5- / 3 ', 4' "- dimethoxybenzyl / -pyrimidine contains.

8th