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CH678626A5 - - Google Patents

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Publication number
CH678626A5
CH678626A5 CH1463/90A CH146390A CH678626A5 CH 678626 A5 CH678626 A5 CH 678626A5 CH 1463/90 A CH1463/90 A CH 1463/90A CH 146390 A CH146390 A CH 146390A CH 678626 A5 CH678626 A5 CH 678626A5
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CH
Switzerland
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substituted
mmol
solution
alkyl
groups
Prior art date
Application number
CH1463/90A
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English (en)
Inventor
Donald Steven Karanewsky
Michael Christopher Badia
Scott Adams Biller
Eric Michael Gordon
Michael Joseph Sofia
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of CH678626A5 publication Critical patent/CH678626A5/fr

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Description

CH 678 626 A5
Description
L'invention décrit des composés de structure II,
5
alkyle- o-P-CH, -C-C^ -C02 alîcyle
1 1
t
Z
10
y compris tous leurs stéréoisomères, où X est -(CH2)a-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-O-, et a vaut .1, 2 ou 3 et Z est une «ancre hydrophobe» qui servent d'intermédiaires des composés phosphorés qui inhibent l'enzyme 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme-A-réductase (HMG-CoA-réductase) de formule I
utiles comme agents hypocholestérolémiants,
25 dans laquelle R est OH ou un radical alcoxy inférieur;
Rx est H ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué;
X est CH2, -CH2CH2, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CfeC- ou -CH20- (où O est lié à Z)
Z est une «ancre hydrophobe» ;
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
30 L'expression ancre hydrophobe, telle qu'utilisée ici, désigne un groupe lipophile qui, quand il est lié à la chaîne latérale supérieure du HMG de la molécule à l'aide de la liaison appropriée («X»), se fixe à une poche hydrophobe de l'enzyme non utilisée pour lier le substrat HMG-CoA, ce qui donne une activité accrue par rapport aux composés où Z=H.
Les termes «sel» et «sels» désignent des sels basiques, formés par des bases organiques et inorga-35 niques. Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, comme les sels de lithium, de sodium et de potassium (qui sont préférés, les sels de métaux alcalino-terreux, comme les sels de calcium et de magnésium, les sels obtenus avec des bases organiques, comme les sels du type amine, par exemple le sel de dicyclohexylamine, les sels de benzathine, de N-méthyl-D-glucamine, d'hydrabamine, les sels obtenus avec des acides aminés comme l'arginine, la lysine et analogues. On préfère les sels 40 non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, bien que l'on puisse aussi utiliser d'autres sels, par exemple pour isoler ou purifier le produit.
Des exemples d'ancres hydrophobes pouvant être incorporées comprennent, sans y être limités, les composés suivants:
15
O »
8 T
20
45
50
55
60
65
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 626 A5
R4
XX
fis
16
R C=C
\22
„23a ou alkyl où les lignes en trait interrompu, représentent des doubles liaisons facultatives, par exemple,
4
CH 678 626 A5
10
15
20
25
30
35
alkyl alJcyl aUcyl alJcyl
~-œr
(R64), *
40
45
50
55
R"
AT
{»")
60
65
où R1, R2, R2a et R2b peuvent être identiques ou différents et sont chacun, indépendamment les uns des autres, choisis entre H, les halogènes, les radicaux trifluorométhyle, alkyle, inférieur substitué ou non substitué, halogènalkyle inférieur, phényle, phényle substitué ou ORy, où Ry est H ou un radical alca-noyle, benzoyle, phényle, halogènophényle, phényl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué), alkyle inférieur substitué ou non substitué, cinnamyie, halogènalkyle, ailyle, (cycloalkyl substitué ou non substi-tué-(alkyle inférieur substitué ou non substitué), adamantyl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué) ou phényl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué) substitué;
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 626 A5
quand Z est alJcyl
R5 et R5' sont identiques ou différents et sont chacun H, un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué ou OH:
R6 est un radical (alkyl inférieur substitué ou non substitué) tel
O »•
CH,-CR,-C-C-,
3 V» v 7
ŒjR'
ou arylCH2-;
R6a est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, hydroxy, oxo, halogéno ou trifluoromé-thyle; q vaut 0,1, 2, ou 3, et
R7 est H ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué;
quand Z est
»• v
^V^y^R4 H4
y on l'un des deux radicaux R3 et R* est
. pl3
il4a
M
6
CH 678 626 A5
et l'autre est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué ou phényl-(CH2)p-, p vaut 0,1, 2, 3 ou 4;
où R13 est un hydrogène, un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur (sauf tert-butoxy), halogéno, trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy;
5 R14 est un hydrogène ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur, halogéno,.trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy,
Ri4a est un hydrogène, un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur, halogéno ou trifluorométhyle; et aux conditions que les deux radicaux R14 et R14a soient tous les deux des hydrogènes quand R13 est un hydrogène, que le radical R143 soit un hydrogène quand R14 est un hydrogène, 10 qu'au plus l'un de R13 et R14 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un de R13 et R14 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un de R13 et R14 soit le radical benzyloxy;
R8 est un hydrogène ou un radical alkyle en C1-4 substitué ou non substitué, cycloalkyle en C3-4, substitué ou non substitué, alcoxy en Ci_4 (sauf tert-butoxy), trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy;
15 R9 est un hydrogène ou un radical alkyle en Ci_3 substitué ou non substitué, alcoxy en C1-3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, aux conditions que R9 soit un hydrogène quand R8 est un hydrogène, qu'au plus l'un de R8 et R9 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R® et R9 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un de R8 et R9 soit le radical benzyloxy;
rio et r11, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis chacun dans l'ensemble comprenant l'hydrogène, les groupes alkyle substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué, adamantyl-1 ou
20
25
30
35
40
50
-(CH
H14*
où R13, R14 et R14a sont comme définis ci-dessus et q = 0,1, 2, 3 ou 4; Y est O, S ou N-R10.
Quand Z est
45 Raest H ou un radical alkyle primaire ou secondaire en C1-4 substitué ou non substitué;
R6 est un radical alkyle primaire ou secondaire en C-i_4 substitué ou non substitué;
ou bien Ra + Rb forment (CH2V ou (cis)-CH2-CH=CH-CH2;
r = 2,3, 4,5 ou 6;
R12 est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué ou jû
où R8, R9, R13, R14 et R14a sont comme définis ci-dessus. 60 Qand Z est
65
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 626 A5
R - R
vr
R15 et R16 sont chacun H, Cl, Br, CN, CF3 ou un radical phényle, alkyle en Ci_4 substitué ou non substitué (alcoxy en C2-s)carbonyle, -CH2OR17 ou -CH2OCONHRI8;
R17 est H ou un radical alcanoyle en Ci_4;
Ris est un radical alkyle substitué ou non substitué ou phényle éventuellement substitué par F, Ci, Br ou par un radical alkyle en Ci_4 substitué ou non substitué;
ou bien R15 et R16, pris ensemble, forment -(CH2)5-, -CH2OCH2-, -CON(R19)CO-, ou -CON-R20)N(R21)CO-;
s = 3 ou 4;
R19 est H ou un radical alkyle en C1-4 substitué ou non substitué, phényle ou benzyle;
R2o et R21 sont chacun H, un radical alkyle en C1-4 substitué ou non substitué ou benzyle; à la condition supplémentaire que, quand Z est
R*,Bv*4
.15
X ne puisse être que -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-. Quand Z est
oc
\
R
22
R'
23a
R22 est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué, adamantyi-1 ou
t = 1,2, 3 ou 4;
R23 et R23a sont identiques ou différents et sont chacun, indépendamment de l'autre, choisis dans l'ensemble comprenant l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur (sauf tert-butoxy), halogéno, trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy; et
8
CH 678 626 A5
aux conditions que R23a soit un hydrogène quand R23 est un hydrogène, qu'au plus l'un des radicaux R23 et R23a soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R23 et R23a soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un des radicaux R23 et R23a soit le radical benzyloxy.
Quand X est -CH2O- (carbone fixé à P et O fixé à Z), l'ancre hydrophobe Z est une ancre du type phényle ou naphthalène, comme
R
R
2a
R'
,2
ou
Les composés de formule I englobent
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 626 A5
0
la R-P-CH2-ÇH-CH2-C02Râ C OH
itt
C
1
z
0
H •*
Ib R-P -CHj-ÇH-CB^-COjR
CH OH II
CH (eis)
1
Z
O
ÎC R-P-CH2-ÇH-Œ2-C02RX
CH GB
»
CH (trans)
Z
O
Id R-P-CHj-Œ-CHj-COjR'
x
CH_ 0H
« 2
Z
le R-f-CHJ-CH-CH2-C02E't
CH. OS
I 2 Z
10
CH 678 626 A5
O
If R-P-CEj-ÇB-CHj-COjS*
<K'3 ®
10 T H
Ig R-P-CH.
15 ?
z
, ■2-<?'CZ2'CQ2R
Œj ÖH
20 Les expressions «alkyle inférieur substitué ou non substitué» ou «alkyle substitué ou non substitué» telles qu'utilisées ici, seules ou comme élément d'un autre groupe, comprennent les hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 12 atomes de carbone dans la chaîne droite et de préférence de 1 à 7 atomes de carbone, comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthyl-pentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, no-25 nyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs différents isomères à chaîne ramifiée, ainsi que les chaînes hydrocarbonées citées précédemment portant des substituants halogénés, comme F, Br, Cl ou I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkylaryle, un substituant halogénaryle, un substituant cycloalkyle substitué ou non substitué, un substituant alkylcycloalkyle, hydroxy, et un substituant alkylamino, un substituant alcanoylamino, un substituant arylcarbonylamino, un substituant nitro, un 30 substituant cyano, un substituant thiol ou un substituant alkylthio.
Le terme «cycloalkyle substitué ou non substitué», tel qu'utilisé ici, seul ou comme élément d'un autre groupe, comprend les groupes hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, et qui comprennent les groupes cyclopropyle, cyclobu-tyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclodécyle et cyclododécyle, chacun de ces 35 groupes hydrocarbonés pouvant être substitué par un ou deux atomes d'halogène ou trifluorométhyle, un ou deux groupes alkyle inférieur substitué ou non substitué, un ou deux groupes alcoxy inférieur, un ou deux groupes hydroxy, un ou deux groupes alkylamino, un ou deux groupes alcanoylamino, un ou deux groupes arylcarbonylamino, un ou deux groupes amino, un ou deux groupes nitro, un ou deux groupes cyano, un ou deux groupes thiol et/ou un ou deux groupes alkylthio.
40 Les termes «aryle» ou «Ar», tels qu'utilisés ici, désignent des groupes aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, comme les groupes phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, la substitution pouvant être 1, 2 ou 3 groupes alkyle inférieur substitué ou non substitué, des halogènes (Cl, Br ou F), 1, 2 ou 3 groupes alcoxy inférieur, 1, 2 ou 3 groupes hydroxy, 1,2 ou 3 groupes phényle, 1, 2 ou 3 groupes alcanoyloxy, 1, 2 ou 3 groupes benzyl-45 oxy, 1,2 ou 3 groupes halogènalkyle, 1,2 ou 3 groupes halogénophényle, 1,2 ou 3 groupes allyle, 1,2 ou 3 groupes cycloaikylalkyle, 1, 2 ou 3 groupes adamantylalkyle, 1, 2 ou 3 groupes alkylamino, 1, 2 ou 3 groupes alcanoylamino, 1, 2 ou 3 groupes arylcarbonylamino, 1, 2 ou 3 groupes amino, 1, 2 ou 3 groupes nitro, 1, 2 ou 3 groupes cyano, 1, 2 ou 3 groupes thiol et/ou 1, 2 ou 3 groupes alkylthio, le groupe aryle contenant de préférence 3 substituants.
50 Les expressions «aralkyle», «arylalkyle» ou «aryl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué)», telles qu'utilisées ici, seules ou comme élément d'un autre groupe, désignent des groupes alkyle inférieur substitué ou non substitué, comme discutés ci-dessus, et comportant un substituant aryle, par exemple benzyle.
Les expressions «alcoxy inférieur», «alcoxy» ou «aryloxy» ou «aralcoxy», telles qu'utilisées ici, 55 seules ou comme éléments d'un autre groupe, comprennent l'un quelconque des groupes alkyle inférieur substitué ou non substitué, alkyle substitué ou non substitué, aralkyle ou aryle ci-dessus, fixés à un atome d'oxygène.
Les expressions «alkylthio inférieur», «alkylthio», «arylthio» ou «aralkylthio», telles qu'utilisées ici, seules ou comme éléments d'un autre groupe, comprennent l'un quelconque des groupes alkyle inférieur 60 substitué ou non substitué, alkyle substitué ou non substitué, aralkyle ou aryle ci-dessus, fixés à un atome de soufre.
Les expressions «alkylamino inférieur», «alkylamino», «arylamino», «aralkylamino», telles qu'utilisées ici, seules ou comme éléments d'un autre groupe, comprennent l'un quelconque des groupes aryle, alkyle substitué ou non substitué, aryle ou aryl-(alkyle substitué ou non substitué) ci-dessus, fixés à un atome 65 d'azote.
11
CH 678 626 A5
Le terme «alcanoyle», tel qu'utilisé ici comme élément d'un autre groupe, désigne un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué fixé à un groupe carbonyle.
Les termes «halogènes» ou «halogéno», tels qu'utilisés ici désignent le chlore, le brome, le fluor, l'iode, le chlore et le fluor étant préférés.
La présente invention a pour objet un composé intermédiaire des inhibiteurs de la HMG-CoA réduc-tase ayant la structure II
I
Z
15 y compris tous ses stéréoisomères, où X est -(CH2)a-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2-O-, et a vaut 1, 2, ou 3 et Z est un groupe lipophile.
Les composés de formule I peuvent être préparés par des séquences de réactions C, D ou E faisant intervenir divers composés intermédiaires isolables de structure II.
20
30
35
40
45
50
B
10
II
60
65
12
4
0> O
Ol Ol
Ol o
4* Ol o
CO Ol
CO o
N> Ol ro o
Séquence de réactions C. Autre mode de préparation du composé I dans lequel la liaison X
(-CH=CH-) est trans, c'est-à-dire du composé IC.
CHO
VIII
Condensation
XXI
insation ^ H(0alkyi> «^Elimination P (Oalkvl) _ VCH-CH_ p-TsOH
LiCH2P (Oalkyl)2 XCH-CHj
2
THF, -78C
Hydrolyse aqueuse LiOH
1 "
dioxanne
XX
O
altyJD-P-OH ^CH
^ (trans) Z
XXII
benzène
A
Formation du chlorure d'acide 1. (CII3)3SiN(C2H5)2
(TMSHEt2)
2. (C0C1)2, Cat. DMF »
CH2C12
alkylo-P-Cl
I
iCH
S
P-(Oalkyl)2 ^CH
ÇH (trans)
Z
XXI
O II
îH
Z
(trans) XXIII
o z o> -4
00 O) N>
O) >
01
55 en •#* 4». co co ro ro -«■ -j. /v,
^otnotnocnocno^1
Condensation 0 0
XXI11 O8 0e alkylO-P-CH„-C-CH,.-C09alkyl Réduction l ^ A JL NaBH.
-^C%. XCH 4 \
CH, CH Oalkyl P,< ^
4 v | CjjHgOH
THF, -78°C 2
XXIV (IsfrucWe 3p jj ?H 0 OH
alkyl0-P-CH2-CH-CH2CO2alkyl Hydrolyse HO-P-CHjj-CH-CHjCOjH
.CH OH" JfcH
CH ^ ÇH
I dioxanne I
Z , SS
ICA IC
CD O
Ol Ol
Ol O
Ol
4*. O
CO Ol
CO o
IO Ol ro o
Séquence de réactions D. Préparation de composés de formule I dans laquelle X est
-CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-
CHO I
z
VIII
Cl I
<fH2>a
(a 1b 1, 2 or 3)
XXV
0 li
AlkylO-j?-Cl (CH,)_
I 2 a
Z
(AlkylO)3P III
A
e e
CH,
^ \ ^ \
CH
Oalkyl
XXVII
couplage THF, -78°C
0 II
(Oalkyl)2
<fH2>a
Z
XXVI
1. OH
2. TMSNEt,
3. (C0C1)2, Cat,
DMF
(Formation du chlorure d ' acide)
U
alkyl0-ï-CH2-C-CH2-C02alkyl Réduction (ÇH2)a O
NaBH
XXVIII bruciore X)
c2H5oh
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 626 A5
X
CN
O
u
cm
X
o
s
SS
X
O.
—u
N
ta
X
*—„
o
CM
1
X
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H >i
M
16
OOjOl^^COCOfOM
OUIOOIOOIOOIO
Séquence de réactions E. Préparation des composés de formule I dans laquelle X est -CH
CHO 1. Oxydation de OH Alkylation
• Baeyer-Villiger (MCPBA) ^ TsO-CH2-PO(Oalkyl)2
* *■ XXX ^
2. Hydrolyse de base vm j>0 (Oalkyl) 2 /«2
XXXI
Hydrolyse aqueuse
( IiiOH ) >
dioxanne
8
alkylO-P-OH
/»2
0
1
Z
Formation du chlorure d'acide
1) TMSNEt2
2) (C0C1),
et. DMf, CHC1, >
XXXII
O) Ol o> o en en en o en
4^ O
CO en co o ro en
10 o oo o u alkyl-O-^-Cl /»2
î
Z
XXXIII
)H
Condensation
?
>
0%
CH2 CH Oalkyl
THF, -78°C
^lkyl0^^-CH2-èri-CH2C02alkyl
S
O II
alkyl0-^-CH2~C~CH2C02alkyl
/CH2
?
XXXIV (fs^-ruefure IE)
î
Z
CH0 / 2
Hydrolyse oh"
dioxanne
IG
fi
T
,-CIh
Réduction MaBH.
c2h5oh
H0-^-CH2-CH^CH2C02 H
/«2
î
z
IG
0 X
O)
òo o>
IO
o> >
01
4; <*
CH 678 626 A5
10
Selon le procédé, tel que représenté par la séquence de réactions «C», on peut préparer les composés de formule I, dans laquelle le groupe de liaison X entre l'atome de phosphore et l'ancre hydrophobe Z est (trans)-CH=CH-, en soumettant l'aldéhyde VIII
CHO
VIII Z
à une réaction de condensation avec une solution refroidie (-90 à 0°C) de méthylphosphonate de dial-kyle et de butyllithium (LiCH2PO(alkyl)2) en présence d'un solvant organique tel que le tétrahydrofu-ranne ou l'éther éthylique, pour former le ß-hydroxyphosphonate XX
15 «
20
XX HO-CH-CH,
1
P(Oalkyl)2
Puis on traite le ß-hydroxyphosphonate XX avec de l'acide p-toluène sulfonique en présence de benzène ou de toluène, tout en chauffant à une température comprise entre environ 50 et environ 120°C, de 25 préférence au reflux, pour éliminer l'eau et former la trans-oléfine XXI
O
30 P (Oalkyl) 2
XXI (trans) ^CH
CH I
35 Z
laquelle est hydrolysée par traitement par un hydroxyde de métal alcalin en solution aqueuse, tel le LiOH, en présence de dioxanne ou d'un autre solvant organique inerte, puis avec un acide tel l'acide chiorhy-drique, pour former l'ester de monoacide XXII
40
O «
alkylO-P-OH
45 XXII (trans) CSL
CH
f
Z
50
On traite par de la triméthylsilyidiéthylamine une solution de l'ester de monoacide XXII dans du chlorure de méthylène sec. On évapore le mélange, et l'huile obtenue est reprise dans du chlorure de méthylène sec refroidi à 0°C, et traitée par du chlorure d'oxalyle et une quantité catalytique de diméthylforma-mide, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former le phosphonochloridate XXIII
55
O II
alkylo-P-cl
60 XXIII (trans) CH
yy
CH
k
65
19
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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La préparation de l'intermédiaire XXIV peut s'effectuer selon le procécé suivant:
on condense le phosphonochloridate XXIII avec un dianion acétoacétate d'alkyle, tel le dianion acétoacétate de méthyle, en présence d'un solvant organique inerte tel le tétrahydrofuranne, à une température réduite, de -90 à 40°C, en utilisant un rapport en moles entre le phosphonochloridate et le dianion compris entre environ 1:1 et environ 0,75:1, pour former le cétophosphate XXIV
XXIV
o o
H H
alkylO-P-CH2 -C-CHg -C02 alkyle
(trans) CH
CH I
Z
(un nouvel intermédiaire de structure II)
que l'on réduit par traitement avec un agent réducteur tel le borohydrure de sodium en présence d'un al-canol tel l'éthanol, pour former le phosphinate IC1.
IC1
O
H
alkylO-P-CH-, -CH-CHg -C02 alkyle
(trans) ^CH
CH l
Z
On peut ensuite hydrolyser le diester IC1 comme décrit ci-dessus, pour former le sel basique IC2,
IC
l'acide IC3
O
alkylO-P-CH2 -CH-CBj C02 R* a ^
(trans) CH OH //
CH »
Z
IC3
0 II
alkylO-P-CHj, -ÇH-C^ -C02 H }
(trans) ^CH OH
CH \
Z
le sel basique IC*
O «
IC4 Rxa0-P-CH2-CH-CH2-C02Eî
(trans) CH OH
CH*'
i
Z
ta et le diacide correspondant IC.
20
CH 678 626 A5
Par référence à la séquence de réactions D, on peut préparer des composés de formule I dans laquelle X est -(CH2)a-, et a vaut 1, 2 ou 3, c'est-à-dire -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2H2-, en partant de l'aldéhyde VIII, lequel est converti en l'halogénure Villa par des techniques classiques. Par exemple, l'aldéhyde VIII peut être réduit avec du NaBH4 en présence d'éthanol et d'éther, pour former l'alcool 5 correspondant
Villa CHg OH
10 2
lequel est traité par du chlorure de mésyle en présence d'une base organique, telle la triéthylamine, et d'un solvant tel le chlorure de méthylène, pour former le chlorure XV (a = 1).
Le chlorure XV est soumis à une réaction de condensation, au cours de laquelle on traite le composé XV avec le phosphite III en utilisant un rapport en moles entre les composés III et XXV compris entre en-15 viron 1:1 et environ 10:1, et à une température comprise entre environ 100 et environ 150°C, pour former le diester phosphonate XXVI. Une solution du diester phosphonate XXVI dans un solvant, tel le dioxanne, est traitée par une base forte, telle un hydroxyde de métal alcalin, par exemple LiOH, pour former le monoester correspondant, lequel est traité par du chlorure d'oxalyle en présence d'un solvant organique inerte, tel le diméthylformamide, pour former le phosphonochloridate correspondant XXVII. Le 20 composé XXVII est condensé avec un dianion acétoacétate d'alkyle, tel le dianion acétoacétate de mé-thyle, en présence d'un solvant organique tel le tétrahydrofuranne, à des températures réduites, d'environ -90 à -40°C, en utilisant un rapport en moles entre le phosphonochloridate XXVII et le dianion compris entre environ 1:1 et 0,75:1, pour former le cétophosphinate XXVIII, lequel est un nouvel intermédiaire de structure II. Puis le cétophosphinate XXVIII peut être réduit en le phosphinate correspondant 25 ID1, IE1 et IF1, lequel peut être hydrolysé pour former les diacides correspondants ID, IE et IF, en faisant appel à des techniques telles que décrites à propos de la séquence de réactions C.
Par référence à la séquence de réactions E, on peut préparer des composés de formule I, dans laquelle X est -CH2O-, en partant de l'aldéhyde VIII, lequel est soumis à une oxydation de Baeyer-Villiger, par réaction du composé Vili sur l'acide méta-chloroperbenzoïque (MCPBA) en présence d'un solvant 30 organique inerte, tel le chlorure de méthylène, puis sur une base forte, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple KOH ou NaOH, et d'un solvant tel le tétrahydrofuranne, pour former l'alcool correspondant XXIX. On alkyle l'alcool XXIX en traitant le composé XXIX avec de l'hydrure de sodium en présence d'un solvant organique inerte, tel le diméthylformamide, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, et d'une solution d'un tosyloxyméthylphosphonate de dialkyle XXX, en utilisant un rapport en 35 moles entre les composés XXX et XXIX compris entre environ 1:1 et environ 3:1, pour former l'ester dialkylique correspondant XXXI. Le reste de la synthèse, décrite dans la séquence de réactions E, et qui forme le monoester XXXII, le chlorure XXXIII, le cétophosphinate XXXIV (un nouvel intermédiaire de structure II), le diester 1G1 et le diacide IG, est analogue a ce qui est dit ci-cessus à propos de la séquence de réactions D.
40 i_es composés aldéhydes de départ VIII, c'est-à-dire
VIII CHO
45 Z
sont des composés connus.
EXEMPLES
50
SEQUENCE DE REACTION C
Ester diméthvliaue de l'acide r2-r4/-fluoro-3.3/.5-triméthvl-n.1,-biDhénvn-2-vll-2-hvdroxvéthvnDhosDhoniaue 55 (Intermédiaire XX)
Une solution à-78°C (C02/acétone) de 1,8 ml (16,5 mmoles, 1,6 eq) de méthylphosphonate de diméthyle dans 20 ml de THF sec a été traitée goutte à goutte en 20 minutes avec une solution 1,6 M de n-butylli-thium dans des hexanes (9,7 ml, 15,5 mmoles, 1,5 eq), et la suspension blanche obtenue a été agitée sous 60 atmosphère d'argon à -78°C pendant 60 minutes. Puis on a ajouté goutte à goutte en 15 minutes à -78 °C, pour obtenir une suspension organée pâle, 2,5 g (10,3 mmoles, 1 eq) du 4'-fluoro-3,3',5-triméthyl-[1,1/-bi-phényl]-2-carboxaldéhyde dans 10 ml de THF sec. Au bout de 30 minutes à -78°C, la réaction a été fixée par addition goutte à goutte de 10 ml d'une solution saturée de NH4CI, puis on a laissé le mélange réac-tionnel revenir à la température ambiante. Le mélange a été partagé entre de l'acétate d'éthyle et du 65 H2O, la phase organique a été lavée avec une saumure, séchée sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporée
21
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sous vide pour donner 2,127 g d'une huile jaune, qui a lentement cristallisé au repos. Les cristaux ont été triturés avec des hexanes pour donner, après filtration et séchage sous vide, 3,38 g (89,4%) de l'hy-droxyphosphonate pur de l'intitulé sous la forme d'aiguilles blanches, P.f. 98-100°C. On a récupéré une quantité supplémentaire de 233 mg (total 3,613 g, rendement = 95,6%) du composé pur de l'intitulé, par 5 Chromatographie éclair de 603 mg de la liqueur mère sur un gel de silice LPS-1 (40:1) en éluant avec un mélange (7:3) d'hexane et d'actone. CCM (1:1 ) hexane-acétone, Rf = 0,33 UV + PMA.
Analyse: Calculé pour CigH2404PF:
C, 62,29; H, 6,60; F, 5,19; P, 8,45
Trouvé: C, 62,66; H, 6,56; F, 5,03; P, 8,68
10
Ester diméthvliaue de l'acide r2-r4'-fluoro-3.3'.5-triméthvl-H. 1 '-bÌDhénvn-2-vnéthénvnDhosDhoniaue (Intermédiaire XXI)
Une solution de 3,513 g (9,6 mmoles) de l'hydroxyphosphonate obtenu précédemment (Intermédiaire 15 XX) dans 15 ml de toluène sec (tamis moléculaire 4 Â) a été traitée avec 91 mg (0,48 mmole, 0,05 eq) de pTsOH.1 H2O, et chauffée au reflux dans un appareil de Soxhlet contenant un tamis moléculaire de 4 Â, sous atmosphère d'argon pendant 16 heures. On a ajouté des quantités supplémentaires de pTsOH.H2Û au cours de la réaction, aux instants suivants: 3,5 heures (91 mg), 5,0 heures (91 mg) et 6,5 heures (91 mg). Le mélange a été refroidi, dilué à l'acétate d'éthyle et lavé avec du NaHC03 saturé pour donner 20 une phase aqueuse, une phase organique et une couche huileuse entre les phases. On a recueilli la phase aqueuse et la couche huileuse, on les a lavées à l'acétate d'éthyle, la couche acétate d'éthyle a été lavée avec du NaHCOs saturé et mise de côté. Les deux eaux de lavage bicarbonatées ont été acidifiées avec du HCl concentré, extraites à l'acétate d'éthyle, la phase organique a ét lavée avec une saumure, séché sur du Nâ2S04 anhydre et évaporée pour donner 520 mg de l'ester monométhylique de l'acide 25 phosphonique récupéré. Le diester a été régénéré par dissolution de l'huile dans 5 ml d'orthoformiate de triméthyle et chauffage du mélange au reflux sous argon pendant 4 heures. Le formiate en excès a été éliminé sous vide pour donner une huile jaune, qui a été reprise dans de l'acétate d'éthyle et combinée à la phase organique neutre originale. La couche acétate d'éthyle a été lavée avec une saumure, séchée sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporée pour donner 3,396 g d'une huile jaune.
30 L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur un gel de silice LPS-1 (40:1 ), l'éluant étant un mélange (75:25) d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 2,987 g (89,4%) du phosphonate de diméthyle trans-vinylique de l'intitulé sous la forme d'une huile dorée.
CCM (1:1 ) hex-acétone, Rf = 044, UV + PMA.
RMN-1H (CDCI3):
35 8 2,27 (3H, d, Jh-f = 1,6 Hz)
2,33 (3H, s)
2,39 (3H, s)
3,61 (6H, d, Jh-p = 11 Hz)
5,51 (1 H, dd, üh-h = 18 Hz, Jh-p = 20,6 Hz)
6,95-7,09 (5H, m)
7,48 (1 H, dd, Jh-H = 17,9 Hz, Jh-p = 23,7 Hz) ppm
RMN-13C (CDCI3):
8 14,4, 20,9, 52,0 (Jo-p = 5,7 Hz)
45 114,4,114,7,119,2, (Jc-P = 185,5 Hz)
124,3,124,5, 128,4,128,5,129,0,130,6,
132,6, 132,7,134,6, 137,1,141,0,
148,2,148,2, (Jc-p = 5,7 Hz)
160,5 (Jc-f = 244,1 Hz)
50
Ester monométhylique de l'acide f2-f4'-fluoro-3.3,.5-triméthvl-n ■1,-biohénvll-2-vlléthénvllDhosDhoniaue (Intermédiaire XXII)
Une solution de 2,895 g (8,31 mmoles) du phosphonate de diméthyle obtenu précédemment 55 (Intermédiaire XXI) dans 20 ml de dioxanne a été traitée avec 12,5 ml (12,5 mmoles, 1,5 eq) d'une solution 1,0 N de LiOH et le mélange obtenu a été agité à 75?C (bain d'huile) pendant 70 min sous atmosphère d'argon. Après 15 minutes de chauffage, le mélange est devenu homogène. Le mélange a été refroidi à la température ambiante, acidifié à pH 1 avec environ 15 ml de HCl 1,0 N, extrait deux fois à l'acétate d'éthyle, puis la phase organique a été lavée avec une saumure, séchée sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporée 60 sous vide pour donner 2,663 g (95,8%) de l'ester monométhylique de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore limpide.
CCM: (8:1:1 ) CH2CI2-CH3OH-HOAC, Rf = 0,57, UV + PMA.
: Spectrométrie de masse (M + H+ = 335+ observé)
RMN-1H (CDCI3):
22
CH 678 626 A5
s 2,25 (3H, d, Jh-f = 1,6 Hz)
2.33 (3H, s)
2.39 (3H, s)
3,53 (3H, d, Jh-p = 11 Hz)
5 5,61 (1 H, dd, Jh-h = 18 Hz, JH-p = 20,6 Hz)
6,90-7,12 (5H, m)
7,38 (1 H, dd, Jh-h = 18 Hz, Jh-p = 24 Hz) ppm.
Ester méthvliaue de l'acide 4-rr4,-fluoro-3.3/.5-triméthvl-H.1/-biDhénvn-
2-vlléthénvllméthoxvDhosDhinvn3-oxo-butanoïaue
(Intermédiaire XXIV de structure II)
420 |il (3,9 mmoles, 1,3 eq) d'acétoacétate de méthyle distillé ont été ajoutés goutte à goutte en 15 minutes à une suspension, sous agitation, à une dispersion de NaH à 60% dans 168 mg (4,2 mmoles, 1,4 eq) d'une huile minérale, dans 10 ml de THF sec, à 0°C (bain d'huile) et sous atmosphère d'argon. La solution limpide obtenue a été agitée pendant 15 minutes à 0°C, puis traitée pendant 10 minutes avec une solution 1,6 M de n-butyllithium dans des hexanes (2,25 m (?), 3,6 mmoles, 1,2 eq). La solution dianionique jaune a été agitée pendant 15 minutes à 0°C, puis refroidie à -78°C, en préparation au traitement par le phosphonochloridate.
On a préparé le phosphonochloridate (Intermédiaire XXIII) à partir de l'ester monométhylique obtenu précédemment (Intermédiaire XXII) par le procédé suivant. Une solution de 960 mg (2,87 mmoles) de l'ester monométhylique d'acide phosphonique obtenu précédemment (Intermédiaire XXII) dans 8 ml de di-chlorpméthane sec a été traitée avec 750 I (5,98 mmoles, 2 eq) de triméthylsilyidiéthylamine distillée, et le mélange limpide a été agité sous atmosphère d'argon pendant 1 heure à la température ambiante. Le mélange a été évaporé sous vide, mélangé à du benzène (2x15 ml) pour former un azéotrope, et l'huile visqueuse est restée sur la pompe à vide pendant 15 minutes. L'huile a été reprise dans 8 ml de CH2CI2 sec et une goutte de DMF sec, refroidie à 0°C (bain de glace) et traitée avec 290 (il (3,3 mmoles, 1,1 eq) de chlorure d'oxalyle distillé, goutte à goutte, en cinq minutes sous atmosphère d'argon. Au bout de 15 minu-3Q tes à 0°C, le mélange a été agité à la température ambiante pendant 45 minutes, puis évaporé sous vide. L'huile brute a été mélangée à du benzène sec (2x15 ml) pour former un azéotrope et pour donner après évaporation et séchage sur la pompe à vide pendant 15 minutes le phosphonochloridate brut sous la forme d'une huile jaune pâle.
Environ 2,9 mmoles (1 eq) du phosphonochloridate dans 8 ml de THF sec à -78°C ont été transvasés 35 goutte à goutte à l'aide d'une canule en 30 minutes, dans une solution à -78°C du dianion acétoacétate de méthyle. Au bout de 30 minutes à -78°C, le mélange réactionnel brun orangé a été fixé par addition goutte à goutte de 8 ml de NH4CI saturé et on l'a laissé revenir à la température ambiante. Le mélange a été dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec du NaHCÛ3 saturé et une saumure, puis séché sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporé sous vide pour donner 1,481 g d'une huile orangée. L'huile brute a été purifiée par 40 Chromatographie éclair sur gel de silice Merck, l'éluant étant un mélange 9:1 d'hexane et d'acétone, puis un mélange 1:1 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 813 mg (62,9%) du diester vinylphosphinique de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune pâle, visqueuse.
CCM (1:1 ) Hex-acétone, Rf = 0,42 UV + PMA.
45 RMN-1H (CDCI3):
8 2,28 (3H, s)
2.34 (3H, s)
2.40 (3H, s)
3,15 (2H, dd, Jh-h = 4,7 Hz, Jh-p = 18,2 Hz)
50 3,54 (3H,d,JH-p = 11,6 Hz)
3,63 (2H, s)
3,72 (3H, s)
5,57 (1 H, dd, Jh-h = 17,9 Hz, Jh-p = 25,3 Hz)
6,95-7,09 (5H, m)
55 7,52 (1 H, dd, Jh-h = 17,9 Hz, Jh-p = 22,7 Hz)
RMN13C (CDCI3):
s 14,0 (Jc-f = 3,9 Hz)
20,6,45,3 (Jc-p = 85,9 Hz)
49,6, 50,9 (Jc-p = 5,8 Hz)
60 5,18,113,6,115,0,121,4 (Jc-p = 128,9 Hz)
123,6, 124,7, 128, 187,7,129,5, 130,3,
130,8, 132,1, 132,4, 136,4,136,8,
138,2,140,7,149,2, (Jc-p = 4,9 Hz)
65 1 60,3 (Jc-f = 245,1 Hz)
23
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 626 A5
166,7, 194,4, (Jc-p = 4,9 Hz) ppm.
Ester méthvliaue de l'acide (EV4-rr4'-fluoro-3.3'.5-triméthvl-n .l'-biphénvll-
2-vlléthénvnméthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
(Composé IC1 dé structure I)
Une solution à 0°C (bain de glace) de 585 mg (1,35 mmole de la cétone obtenue précédemment (Intermédiaire XXIV) dans 4 ml de THF sec, a été traitée avec 51 mg (1,35 mmole, 1 eq molaire) de NaBH4 solide, traitement suivi de l'addition goutte à goutte de 1 ml de CH3OH sec (tamis moléculaire 3 Ä), et le mélange jaune a été agité sous atmosphère d'argon à 0°C pendant 30 minutes.
La réaction a été fixé à 0°C par addition de 6,5 ml du réactif acétone, suivie de l'addition de 500 mg de gel de silice CC-4. La suspension a été ramenée à la température ambiante, filtrée sur du verre fritté, rincée à l'acétate d'éthyle et évaporée sous vide pour donner 607 mg d'une huile jaune. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur gel de silice Merck (30:1), l'élution s'effectuant avec de l'acétate d'éthyle pur. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 340 mg (57,6%) de l'alcool de l'initulé sous la forme d'une huile jaune pâle.
CCM (EtOAc pur), Rf = 0,19, UV + PMA.
Spectrométrie de masse (M + H+ = 435 observé)
RMN-1H (CDCI3):
8 1,90 (2H, m)
2.27 + 2,28 (3H, 2 singulets)
2,34 (3H, s)
2,39 + 2,40 (3H, singulets)
2,56 (2H, d)
3,52 (3H,d, Jh-p = 11,1 Hz)
3,69 + 3,70 (3H, 2 singulets)
3,79+ 3,90(1 H, 2 doublets)
5,52 + 5,54 (1 H, 2 dd, Jh-H = 18 Hz, Jh-p = 2,48 Hz)
6,95-7,02 (5H, m)
7,52-7,54 (1 H, 2 dd, Jh-h = 18 Hz, Jh-p = 21,6 Hz) ppm
RMN13C (CDCI3) (mélange R, S)
814,3 (Jc-f = 3,9 Hz)
20,8, 35,4 + 35,8 (Jo-p = 100,6 Hz)
42,0 (Jc-p = 12,7 Hz)
5,07 (Jc-p = 6,8 Hz)
56,5, 63,2 (Je-p = 3,9 Hz)
113,8,115,3,122,9 + 123,2 (Jc-p = 122,1 Hz)
123,8,128,2,128,7, 129,0 130,4,131,4,
132,3,132,7,136,6,137,0, 138,2, 140,8,
148,2 + 148,8 (Jc-p = 4,9 Hz)
171,8 ppm.
Sel de dilithium de l'acide CE)-4-rr2-r4/-fluoro-3.3/.5-triméthvl-f 1.1 '-biphénvll-
2-vnéthénvn-hvdroxvDhosDhinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
(Composé IC4 de structure I)
Une solution de 339 mg (0,781 mmole) du diester obtenu précédemment (Composé IC4) dans 8 ml de dioxanne a été traitée avec un excès de LiOH 1,0 N (2,3 ml, 2,3 mmoles, 3 eq) et le mélange a été chauffé à 50°C (bain d'huile) pendant 1,5 heure sous atmosphère d'argon. On a observé au bout de 15 minutes un précipité blanc. Encore chaud, le mélange a été dilué avec H2O jusqu'à dissolution de toutes les matières solides, puis filtré. Le filtrat a été évaporé sous vide, repris dans une quantité minimale de H2O et chro-matographié sur une résine HP-20 en éluant selon un gradient linéaire H2O pur -4 CH3OH pur. Les fractions obtenues ont été évaporées, le résidu blanc a été repris dans 50 ml de H2O, filtré et lyophilisé pour donner 270 mg (82,7%) du sel de dilithium de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisât blanc, hygroscopique. CCM (8:1:1) CH2CI2-CH3OH-HOAC, Rf = 0,33, UV + PMA.
Analyse pour C21H22O5FP.2LÌ + 0,63 mole H2O (masse moléculaire 429,57):
Calculé: C, 58,71 ; H, 5,46; F, 4,42; P, 7,21 Trouvé: C, 58,71; H, 5,70; F, 4,18; P, 6,96 RMN-1H (CDCI3):
81,59 (1 H, multiplet)
2,24-2,37 (2H, 3 multiplets, Jh-h = 8,5 Hz + 4,4 Hz)
2.28 (3H, doublet, Jh-F = 1,8 Hz)
2,30 + 2,39 (6H, 2 singulets)
24
CH 678 626 A5
4,14 (1, multiplet)
5,78 (1 H, Jh-h = 17,9 Hz, Jh-p = 20,5 Hz)
6,88-7,21 (6H, multiplet)
5 SEQUENCE DE REACTION D
4/-Fluoro-3.3/.5-triméthvlH .1'-biDhénvn-2-méthanol
On a ajouté à une solution de 0,12 g (3,18 mmoles) de NaBH dans 9 ml de EtOH absolu, 0,7 g (2,89 10 mmoles) de 4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphényl]-2-carboxaldéhyde (Réf: Merck, brevet N° 4 375 475, pp. 37 et 38) sous la forme d'une solution dans EtzO-EtOH (4,5 ml/3,0 ml). Ce mélange réac-tionnel a été agité à la température ambiante pendant 2 h, puis fixé avec une solution saturée de NH4CI. Le précipité solide obtenu a été éliminé par filtration. Le filtrat a été évaporé à l'évaporateur rotatif jusqu'à la siccité, et le solide obtenu a été dissous dans Et2Û et H2O. La couche aqueuse a été lavée deux 15 fois avec EtaO, et les solutions dans Et20, combinées, ont été séchées sur du MgSÛ4.
Après filtration, et élimination du solvant, on a obtenu 0,70 g d'un solide blanc. Le solide a été purifié par Chromatographie éclair, en éluant avec 33% de Et20/hexane, pour donner 0,675 g (rendement 100%) de l'alcool de l'intitulé.
CCM Rf = 0,11 (15% Et20/hexane, gel de silice) PMA.
20 P. F. 101—102°C
IR (KBr) 3351,3293,3267,3260,3024,3016,2980,2939,2921,1605,1601,1502,1451,1355,1243,1236, 1228,1189,1118, 99 cm"i.
RMN-1H (270 MHz, CDCI3):
8 7,15 (m, 2)
25 7,03 (m, 2)
6,90 (s, 1)
4,55 (d, 2, J = 6,0 Hz)
2,48 (s, 3)
2,33 (s, 6)
30 Spectrométrie de masse (Cl) m/e 244 (M+), 227 (M+-OH)
Ester diéthvliaue de l'acide IT4'-fluoro-3.3'.5-triméthvl-ri ■1/-biDhénvll-2-vnméthvllDhosphoniaue (Intermédiaire XXVI)
35 On a refroidi à 0°C une solution de 1,94 g (7,95 mmoles) de l'alcool obtenu précédemment (4'-fluoro-3,3',5-triméthyl-[1,1'-biphényl]-2-méthanol) dans 50 ml de dichlorométhane sous atmosphère d'argon.
On a ajouté à cette solution refroidie 0,965 g (9,54 mmoles) de Et3N, puis on a ajouté goutte à goutte 1,00 g (8,75 mmoles) de MsCI. La masse réactionnelle a été agitée à 0°C pendant 30 min, puis chauffée à la température ambiante et agitée jusqu'au lendemain. La réaction a été fixée avec une solution saturée 40 de NaHC03, et la masse réactionnelle a été vigoureusement agitée. La couche organique a été lavée avec une solution saturée de NaHC03, puis séché sur du MgS04. Une filtration, et une élimination du solvant, ont donné sous la forme d'une huile limpide 2,1 g de 2-(chlorométhyl)-4'-fluoro-3,3',5-triméthyl-[1,1'-biphényle] (Intermédiaire XXV).
CCM Rf = 0,68 (50% Et20/hexane, gel de silice) PMA.
45 RMN-1H (CDCIs):
8 7,22 (m, 2)
7,03 (m, 2)
6,90 (s, 1)
4,50 (s, 2)
50 2,48 2, 3)
2,33 (s, 6)
Sans effectuer une autre purification, le chlorure ci-dessus (2,1 g) a été agité pendant 3 h sous atmosphère d'argon à 150°C avec 30 ml de P(0C2Hs)3- La masse réactionnelle a été refroidie à la température ambiante, et l'excès de P(OC2Hs)3 a été chassé par distillation. Le produit brut a été purifié par chroma-55 tographie éclair, en éluant avec 70% de EtOAc/hexane. On a obtenu, sous la forme d'une huile limpide, 2,40 g (83%) du phosphonate de l'intitulé.
CCM Rf = 0,37 (70% EtOAc/hexane, gel de silice) PMA.
IR (CHCI3) 2992, 2928, 2909, 1501,1474,1455,1443,1392,1245, 1239, 1119,1053,1029, 970, 963 orrt
RMN-1H (270 MHz, CDCI3):
60 8 7,15 (m, 2)
7,00 (m, 2)
6,83 (s, 1)
3,83 (m, 4)
R_ 3,22 (d, 2, J = 22,52 Hz)
25
CH 678 626 A5
2,48 (s, 3)
2,29 (s, 6)
1,16 (t, 6, J =7,14 Hz)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 365 (M + H)+
5
Ester monoéthvliaue de l'acide rr4'-fluoro-3.3'.5-triméthvl-ri.1'-biDhénvH-2-vnméthvnDhosDhoniaue *
On a agité dans 30 ml de dioxanne à la température ambiante, 2,4 g (6,59 mmoles) du diester phosphonate obtenu précédemment (Intermédiaire XXVI). © 10 On a ajouté à cette solution dans le dioxanne 9,9 ml de LiOH 1 N, et la masse réactionnelle a été chauffée au reflux. On a ajouté encore 9,9 ml de LiOH 1 N, à l'instant 18 h et à l'instant 44 h. Après 55 h au reflux, la masse réactionnelle a été refroidie à la température ambiante, et le dioxanne a été éliminé à l'éva-porateur rotatif. La solution aqueuse obtenue a été diluée à l'eau et extraite deux fois avec EtaO pour éliminer tout diester résiduel. La couche aqueuse a été ensuite refroidie dans un bain de glace et acidifiée 15 à pH env. 1 avec HCl 6N. La solution blanc laiteux a été extraite trois fois avec EtOAc, l'extrait EtOAc a été séché sur du MgS04, filtré, et le solvant a été éliminé pour donner 1,89 g d'une huile limpide, avec un rendement de 85%.
CCM Rf = 0,26 (9/0,5/0,5, CHaCla/MeOH/AcOH, gel de silice) PMA.
IR (CHCI3) 3029, 3023, 3005, 2983, 2925,1710,1605,1500,1234,1042, 988 cm~i.
20 RMN-1H (270 MHz, CDCIs):
5 11,07 (S, 1)
7,05 (m, 2)
6,95 (m, 2)
6,80 (s, 1)
25 3,71 (dq, 2, J = 7,15 Hz, 14,83 Hz)
3,13 (d, 2, J = 23,0)
2,38 (s, 3)
2,27 (s, 6)
1,13 (t, 3, J = 7,2 Hz)
30 Spectrométrie de masse (Cl) m/e 337 (M + H)+
Ester méthvliaue de l'acide 4-réthoxvfr4,-fluoro-3.3'.5-triméthvl-H .l'-biDhénvIl^-vnméthvnohosDhinvn-3-oxobutanoïaue
(Intermédiaire XXVIII de structure II)
35
Une solution, dans 50 ml de dichlorométhane, de 1,85 g (5,50 mmoles) du demi acide obtenu précédemment sous atmosphère d'argon a été agitée à la température ambiante pendant 1 h 15 min avec 1,60 g (11,0 mmoles) de (C2H5)2NSi(CH3)3. Le CH2CI2 a été éliminé du mélange réactionnel et l'huile jaune obtenue a été mélangée une fois avec du benzène pour former un azéotrope, et placée sous vide poussé 40 pendant 20 min. Cette huile, sous atmosphère d'argon, a été dissoute dans 50 ml de CH2CI2 sec et refroidie à 0°C. On a ajouté 2 gouttes de DMF sec à la solution refroidie, puis on a ajouté goutte à goutte 0,768 g (6,06 mmoles) de chlorure d'oxalyle: on a observé un dégagement gazeux. La masse réactionnelle a été agitée à 0°C pendant 20 min, chauffée à la température ambiante et agitée pendant encore 1 h 40 min; la réaction a pris une teinte bourgogne foncé. Le CH2CI2 a été chassé de la réaction, et l'huile 45 obtenue a été mélangée deux fois avec du benzène sec pour former un azéotrope, puis placée sous vide poussé pendant 1 heure (phosphonochloridate, intermédiaire XXVI).
On a préparé comme suit le dianion de l'acétoacétate de méthyle. On a refroidi à 0°C du NaH lavé au pentane (0,230 g d'une dispersion dans l'huile, 7,88 mmoles) dans 10 ml de THF sec sous atmosphère d'argon. 0,830 g (7,16 mmoles) d'acétoacétate de méthyle a été ajouté à la suspension de NaH, sous la forme 50 d'une solution dans 10 ml de THF, et agité pendant 20 min, puis on a ajouté 2,64 ml (6,59 mmoles) de n-bu-tyllïthium 2,5M dans l'hexane, puis on a agité pendant 45 min.
Le phosphonochloridate (intermédiaire XXVII) préparé ci-dessus, dans 10 ml de THF sec refroidi a -78°C, a été ajouté à l'aide d'une canule, en 20 min, à la solution du dianion de l'acétoacétate de méthyle, refroidie à -78°C. Après 40 min d'agitation à -78°C, la réaction a été fixée à -78°C avec une solu-55 tion saturée de NH4CI, et la masse réactionnelle a été chauffée à la température ambiante; le mélange réactionnel a.été dilué à l'eau pour dissoudre les matières solides, et le THF a été éliminé à l'évaporateur „
rotatif. Le mélange obtenu a été extrait trois fois avec EtOAc. L'extrait EtOAc a été lavé une fois avec du NaHC03 saturé, une fois avec une saumure, séché sur du MgSÛ4 et filtré pour donner 2,6 g d'huile orangée brute après élimination du solvant. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair, en 60 éluant avec 75% de EtOAc/hexane. On a obtenu sous la forme d'une mousse orangée 0,43 g (23%) de |a *
cétone.
CCM Rf = 0,32 (50% acétone/hexane, gel de silice), PMA.
1R (KBr) 2952, 2925,1739,1718,1654,1529,1503,1472,1234,1206,1166,1119,1035 cm~\
RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
26
CH 678 626 A5
7,20-6,70 (H, aromatiques, 5)
4,00-3,70 (m, 2)
3,70 + 3,55 (2 s, 3)
3,35 (m, 2)
5 3,35 (d, 2, J = 15 Hz)
2,92 (m, 1)
2,45 + 2,35 (2 s, 3)
2,25 (s, 6)
1,15+ 0,95 (21, 3, J = 7,0 Hz)
10 Spectrométrie de masse (Cl) m/e 435 (M + H)+
Ester méthvliaue de l'acide 4-éthoxvrr4,-fluoro-3.3,.5-triméthviri.1/-biphérivll-2-vl-méthvnphosohinvll-
3-hvdroxvbutanoïaue
(Composé ID1 de structure I)
15
On a ajouté 0,035 g (0,92 mmole) de NaBH4 solide à une solution, dans 5 ml de THF, de 0,40 g (0,92 mmole) de la cétone obtenue précédemment (intermédiaire XXVIII) sous atmosphère d'argon. 0,8 ml de méthanol a été ajouté à la solution de THF, à la température ambiante.
Au bout d'1 h à la température ambiante, la réaction a été fixée avec de l'acétone, puis on a ajouté 0,4 g 20 de gel de silice CC-4. Le mélange réactionnel a été filtré, et on a chassé le solvant. Le produit de la réaction contenait encore un peu de la cétone de départ; en conséquence, le produit de réaction ci-dessus a été de nouveau soumis aux mêmes conditions de réduction décrites ci-dessus; cependant, on a fait barboter du C02 gazeux dans la solution avant addition du NaBH4. Un traitement comme ci-dessus a donné 0,250 g d'une huile jaune, qui a été purifiée par Chromatographie éclair, en éluant avec EtOAc. On a ob-25 tenu, sous la forme d'une huile limpide, l'alcool de l'intitulé pur. .
CCM Rf = 0,26 (50% acétone/hexane, gel de silice) PMA.
RMN-1H (270 MHz, CDCI3):
5 7,10 (m, 2)
7,00 (m, 2)
30 6,85 (s, 1)
4,28+ 4,03 (2 m, 1)
4,10-3,70 (m, 2)
3,67 (s, 3)
3,33 (m, 2)
35 2,47 (s, 3)
2,40 (m, 2)
2,30 (s, 6)
1,63 (m, 2)
1,17 (t, 3, J = 6,6 Hz)
40
Sel de dilithium de l'acide 4-riï4'-fluoro-3.3'.5-triméth viï1.1 '-biphénvn-2-vriméthvnhvdroxvDhosDhinvll-
3-hvdroxvbutanoïaue
(Composé ID4 de structure I)
45 0,110 g (0,252 mmole) du diester obtenu précédemment (composé ID1) dans 5,5 mi de dichlorométhane sec sous atmosphère d'argon a été refroidi à 0°C et traité avec 0,046 g (0,38 mmole) de collidine, puis on a ajouté goutte à goutte 0,182 g (0,88 mmole) d'iodure de triméthylsilyle (TMSI). La masse réactionnelle a été agitée à 0°C pendant 2 h, puis chauffé à la température ambiante. Au bout de 24 h, on a ajouté une aliquote supplémentaire, tant de collidine (0,023 g) que de TMSI (0,091 g). Après 48 h d'agitation à la tem-50 pérature ambiante, le CH2CI2 a été éliminé, et on a ajouté à l'huile 6 ml de dioxanne, puis 1,7 ml de LiOH 1 N. Ce mélange a été chauffé au reflux pendant 16 h, refroidi à la température ambiante, et on a éliminé le dioxanne pour laisser une gomme orangée. La gomme a été dissoute dans H2O et filtrée à travers du verre fritté, pour éliminer le solide. Le filtrat a été lyophilisé pour donner un lyophilisât blanc cassé, qui a été purifié sur une colonne 1,5 cm x 15 cm de HP-20.
55 La colonne a été éluée d'abord avec 150 ml de H2O, puis avec 50% de MeOH/HaO. Les fractions contenant le produit ont été lyophilisées pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisât blanc (88 mg, 80%).
CCM Rf = 0,38 (7:2:1 n-Pr0H/NH40H/H20, gel de silice), PMA.
IR (KBr) 3700-3100 (br), 2923,1591,1501,1234,1147 cm"i.
60 RMN-1H (270 MHz, D20)
7,20-7,00 (m, 4)
6,82 (s, 1)
3,76 (m, 1)
65 3'11(m'2)
27
CH 678 626 A5
2,35 (s, 3)
2,22 (s, 3)
2,21 (s, 3)
2,05 (m, 2)
5 1,16(dd,2,J = 12,32 Hz, 6,45 Hz)
Spectrométrie de masse (FAB) m/e 407 (M + H)+
Analyse: Calculé pour C20H22FO5PLÌ2 • 0,80 H2O: C, 57,1 ; H, 5,65; F, 4,52; P, 7,36 Trouvé: C, 57,11 ; H, 6,63; F, 4,44; P, 7,70
10 SEQUENCE DE REACTION E
4/-Fluoro-3.3'.5-triméthvl-H.1/-biDhénvn-2-méthanol (Intermédiaire XXIX)
15 On a agité dans 30 ml de dichlorométhane sec sous atmosphère d'argon 1,03 g (4,26 mmoles) de 4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphényl]-2-carboxaldéhyde (Réf: Merck, brevet N° 4 375 475, pp. 37 et 38). Une solution dans 20 ml de dichlorométhane, de 1,06 g (5,11 mmoles) d'acide m-CI-perbenzoïque a été ajoutée goutte à goutte en 15 min à la solution d'aldéhyde à la température ambiante. Après 58 heures d'agitation à la température ambiante, le mélange réactionnel a été évaporé à l'évaporateur rotatif jus-20 qu'à la siccité, et le solide jaune obtenu a été dissous dans du THF et traité avec 6,4 ml de KOH 2N. Ce mélange a été agité à la température ambiante pendant 5,5 heures, puis le THF a été chassé de la masse réactionnelle. Le résidu obtenu a été dilué avec H2O, et la solution aqueuse a été extraite trois fois avec Et20, puis a été séchée sur du MgS04- L'huile jaune brute obtenue après filtration, et élimination du solvant, a été purifiée par Chromatographie éclair en éluant avec 5% de Et20/hexane. Le phénol de l'intitulé 25 a été obtenu sous la forme d'un solide blanc (0,843 g, 100%).
CCM Rf = 0,37 (10% Et20/hexane, gel de silice) PMA.
P.F. 83-86°C.
IR (KBr) 3512, 3500 (br) 2950,1504,1482,1238,1231,1215 orrl RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
30 5 7,20 (m, 2)
7,07 (t, 1, J = 9,0 Hz)
6,92 (s, 1)
6,82 (s, 1)
4.95 (s, 1)
35 2,31 (s, 3)
2,25 (s, 6)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 231 (M + H)+
Ester méthvliaue de l'acide iïf4'-fiuoro-3.3'.5-triméthvl-n .V-biDhénvIl^-vnoxvlméthvllDhosphoniaue 40 (Intermédiaire XXXI)
On a refroidi dans un bain de glace une suspension de NaH lavé au pentane (0,3 g, dispersion dans l'huile à 80%, 10,3 mmoles) dans 15 ml de DMF sec sous atmosphère d'argon. Une solution, dans 10 ml de DMF, de 2,36 g (10,3 mmoles) du phénol obtenu précédemment (intermédiaire XXIX) a été ajoutée à la 45 suspension de NaH en 15 min, et l'on a observé un dégagement gazeux. Après achèvement de l'addition, la masse réactionnelle a été chauffée à la température ambiante et agitée pendant 35 min.
A la température ambiante, on a ajouté goutte à goutte en 10 min une solution, dans 11 ml de DMF, de 3,31 g (10,26 mmoles) de tosyloxyméthylphosphonate de diéthyle (pour sa préparation, voir Holy, A., Rosenberg, I., Collection Gzechoslovak Chem. Commun., vol. 47, 1982). Au bout de 22 h à la température 50 ambiante, la réaction a été fixée avec une solution aqueuse saturée de NH4CI, et le DMF a été éliminé sous vide. Le solide obtenu a été dissous dans EtOAc et H2O, et la couche aqueuse a été lavée deux fois avec EtOAc. Les extraits EtOAc combinés ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de NaHCÛ3 et une saumure, puis séchés sur du MgSÛ4. Une filtration, et une élimination du solvant, ont donné 4,3 g de l'éther brut de l'intitulé, qui a été purifié par Chromatographie éclair en éluant avec 70% 55 EtOAc/hexane. L'éther de l'intitulé (3,2 g, 80%) a été obtenu sous la forme d'une huile limpide.
CCM Rf = 0,52 (50% acétone/hexane, gel de silice) PMA.
IR (Film) 2983, 2925, 2910,1504,1474,1213,1032, 971 cnrt RMN-1H (270 MHz, CDCIs)
8 7,33 (m, 2)
60 7,01 (t, 1, J = 10,0 Hz)
6.96 (s, 1)
6,91 (s, 1)
4,07 (m, 4)
3,69 (d, 2, J = 9,3 Hz)
28
CH 678 626 A5
2,34 (s, 3)
2,31 (d, 3, J = 1,7 Hz)
2,29 (s, 3)
1,31 (t, 6, J = 7,0 Hz)
5 Spectrométrie de masse (Cl) m/e 381 (M + H)+, 242 (M+-C4HioP03)+
Ester monoéthvliaue de l'acide iïr4'-fluoro-3.3'.5-triméthvl-M ■1/-biDhénvn-2-vnoxv1méthvllphosphoniaue (Intermédiaire XXXII)
10 On a agité avec 12,7 ml (12,67 mmoles) de LiOH 1N, 3,21 g (8,45 mmoles) du diester obtenu précédemment (intermédiaire XXXI) dans 40 ml de dioxanne.
Après 3 h à 70°C, le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, et le dioxanne a été éliminé sous vide. La solution aqueuse a été diluée à l'eau et refroidie dans un bain de glace, puis acidifiée à pH env. 1 avec HCl 6N, en laissant une solution blanc laiteux. Cette solution a été ensuite extraite 15 trois fois avec EtOAc; l'extrait EtOAc a été séché sur du MgS04 et filtré pour donner 3,12 g d'une gomme claire.
CCM Rf = 0,20 (9/0,5/0,5 CH2CI2/AcOH/MeOH, gel de silice) PMA.
RMN-1H (270 MHz, CDCIs)
8 10,26 (s, 1)
20 7,35 (2)
6,96 (m, 3)
4,05 (dq, 2, J = 7,14 Hz, 14,8 Hz)
3,63 (d, 2, J = 9,34 Hz)
2,31 (s, 3)
25 2,29 (s, 3)
2,28 (d, 3, J = 2,2 Hz)
1,28 (t, 3, J = 7,14 Hz)
Ester méthvliaue dé l'acide 4-réthoxvlïï4'-fluoro-3.3'.5-triméthvl-H.1/-biphénvn-30 2-vlloxv1méthvnphosDhinvn-3-oxobutanoTaue (Intermédiaire XXXIV de structure II)
On a agité à la température ambiante, sous atmosphère d'argon, 2,96 g (8,42 mmoles) de l'acide phos-phonique obtenu précédemment (intermédiaire XXXII) dans 75 ml de dichlorométhane sec, avec 2,44 g 35 (16,84 mmoles) de (C2Hs)2Si(CH)3. Après 1 h 10 min d'agitation, le CH2CI2 a été éliminé sous vide, et l'huile obtenue a été mélangée une fois avec du benzène pour former un azéotrope, puis placée sous vide poussé pendant 15 min. Cette huile a été dissoute dans 75 ml de CH2CI2 sec et refroidie à 0°C sous atmosphère d'argon. 3 gouttes de DMF sec ont été ajoutées à la solution refroidie, puis on a ajouté goutte à goutte 1,18 g (9,26 mmoles) de chlorure d'oxalyle. La masse réactionnelle a été agitée à 0°C pen-40 dant 20 min, chauffée à la température ambiante, et agitée pendant encore 1 h. Le solvant de la réaction a été enlevé sous vide, et le phosphonochloridate (intermédiaire XXXIII), sous forme d'une huile marron, a été mélangé deux fois à du benzène pour former un azéotrope, puis placé sous vide poussé pendant 1 heure.
On a préparé comme suit le dianion de l'acétoacétate de méthyle. On a refroidi à 0°C du NaH lavé au 45 pentane (0,350 g d'une dispersion dans l'huile, 12,05 mmoles) dans 20 ml de THF sec sous atmosphère d'argon. 1,27 g (10,95 mmoles) d'acétoacétate de méthyle a été ajouté à la suspension de NaH, sous la forme d'une solution dans 15 ml de THF, et agité pendant 20 min, puis on a ajouté 4,0 ml (10,07 mmoles) de n-butyllithium 2,5M dans l'hexane, puis on a agité pendant 45 min.
Le phosphonochloridate préparé comme ci-dessus (intermédiaire XXXIII), dans 10 ml de THF, et re-50 froidi à —78°C, a été ajouté goutte à goutte en 20 min à la solution du dianion, elle aussi à -78°C.
Après 40 min d'agitation à -78°C, la réaction a été fixée à -78°C avec du NH4CI en solution aqueuse saturée, et on l'a laissée revenir à la température ambiante. Le THF a été éliminé sous vide, et le résidu obtenu a été dissous dans EtOAc et H2O. La couche aqueuse a été extraite deux fois avec EtOAc, et la totalité des solutions dans EtOAc ont été combinées et lavées une fois avec une solution saturée de 55 NaHC03 et une fois avec une saumure, puis séchées sur du Na2SÛ4. Le phosphinate brut de l'intitulé a été obtenu sous la forme d'une huile orangée (4,0 g), qui a été purifiée par Chromatographie éclair, en éluant avec 75% de EtOAc/hexane, Le phosphinate de l'intitulé (1,4 g, 42%) a été obtenu sous la forme d'une huile jaune.
CCM Rf = 0,25 (75% EtOAc/hexane, gel de silice) PMA.
60 IR (CHCI3) 3004, 2954, 2935,1744,1718,1643,1541,1503,1472,1449,1438,1425,1236,1037 cm"i.
RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
8 7,30 (m, 2)
6,95 (m, 3)
4,05 + 3,90 (2 m, 2)
29
CH 678 626 A5
3,75 (m, 2)
3,73 + 3,66 (2 s, 3)
3,55 (m, 1)
3,25 (m, 1)
5 2,33 + 2,29 (2 s (br), 9)
1,28 +1,12 (21, 3, J = 7,1 Hz)
Spectrométrie de masse (CI) m/e 451 (M + H)+
Ester méthviiaue de l'acide 4-iïf4,-fluoro-3.3'.5-triméthvlf1 .l'-biphérivll-10 2-vnoxv1méthvlléthoxvDhosDhinvn3-hvdroxvbutanoïaue (Composé IG1 de structure I)
On a refroidi à 0°C une solution de 1,39 g (3,09 mmoles) de la cétone obtenu précédemment (intermédiaire XXXIV) dans 15 ml de THF, sous atmosphère d'argon. On a ajouté à la solution refroidie 15 0,12 g (3,09 mmoles) de NaBH-t, puis on a lentement ajouté goutte à goutte 2,8 ml de méthanol.
Au bout d'une heure à 0°C, la réaction a été fixée par de l'acétone, puis par 1,4 g de gel de silice CC-4, et on a chauffé la masse réactionnelle à la température ambiante. La masse réactionnelle a été filtrée, et le filtrat a été évaporé à Pévaporateur rotatif pour donner une huile jaune. L'huile a subi une Chromatographie éclair, l'éluant étant 90% de EtOAc/hexane, et les fractions contenant le produit ont été combi-20 nées, et le solvant a été chassé sous vide. L'huile jaune obtenue a été cristallisée dans un mélange EfeO/hexane, et les cristaux obtenus ont été triturés avec un mélange Et2Û/hexane pour donner 0,320 g de cristaux blancs de l'alcool de l'intitulé.
CCM Rf = 0,38 (90% EtaO/hexane, gel de silice) PMA.
P.F. 116—119°C
25 |R (KBr) 3288 (br), 3000, 2950,2920,1735,1503,1473,1440,1311,1232,1195 cm"i.
RMN-1H (270 MHz, CDCIs)
8 7,28 (m, 2)
7,05 (t, 1, J = 6,0 Mz)
6,98 (s, 1)
30 6,90 (s, 1)
4,42 (m, 1)
4,05 + 3,85 (m, 2)
3,75 (d, 2, J = 6,0 Hz)
3,70 (s, 3)
35 2,55 (m, 2)
2,32 (s, 6)
2,30 (s, 3)
2,00 (m, 2)
1,30 (t, 3, J = 7,0 Hz)
40 Spectrométrie de masse (Cl) m/e 453 (M + H)+, 435 (M-H20)+
Sel de dilithium de l'acide 4-riï4,-fluoro-3.3,.5-triméthvlH.1'-biDhénvn-2-vnioxvlméthvnhvdroxvphosDhinvn3-hvdroxvbutanoïQue (Composé IG4 de structure I)
45
A la température ambiante, on a ajouté 2,0 ml de LiOH 1N à une solution, dans 13 ml de dioxanne, de 0,293 g (0,65 mmole) du diester obtenu précédemment (composé IG1). Le mélange réactionnel a été évaporé à l'évaporateur rotatif jusqu'à la sicccité, et a donné un solide blanc, qui a été ensuite placé sous vide poussé pendant 10 min. Le produit brut a été purifié par Chromatographie sur une colonne de 15 cm x 50 3,0 cm de résine HP-20, en éluant d'abord avec 100 ml de H2O, puis avec 50% de CH3OH/H2O. On a obtenu le sel de dilithium pur de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisât blanc (0,295 g, 88%).
CCM Rf = 0,38 (7:2:1 n-Pr0H/NH40H/H20, gel de silice) PMA.
IR (KBr) 3400 (br), 3021, 3011, 2981, 2958, 2924, 1575,1503, 1475, 1446, 1430,1401,1231,1175, 1087 cm-1.
55 RMN-1H (270 MHz, DaO 5 7,20 (m, 2)
7,07 (d, 1, J = 9,9 Hz)
7,03 (s, 1)
6,86 (s, 1)
60 4,03 (m, 1)
3,40 (d, 2, J = 8,3 Hz)
2,24 (s, 3)
2,21 (s, 3)
2,20 (m, 2)
65
30
CH 678 626 A5
2,17 (s, 3)
1,45 (m, 2)
Spectrométrie de masse (FAB) m/e 423 (M + H)+.
Analyse: Cale, pour C2oH2206FPLÌ2.0,95 H2O:
5 C, 54,67; H, 5,48; F, 4,32; P, 7,05
Trouvé: C 54,37; H, 5,03; F, 4,31 ; P, 7,55

Claims (2)

Revendications 10 1. Composé de formule II alkyle-O- P-CH, -C-CH, -CO, alkyle 15 ir » ' X « * 11 X O
1
z y compris tous ses stéréoisomères, où X est -(CH2)a-, -CH=CH-, -C=C-, ou -CH2-O-, et a vaut 1, 2 ou 20 3 et Z est un groupe lipophile.
2. Procédé pour la préparation du composé selon la revendication 1, de formule
O il
25 alkyl e-O-P- CH2 -C-CI^ -C02 alkyle
.CH O
CH
30 i
Z
qui consiste à traiter une solution refroidie d'un chlorophosphonate ayant la structure
35 O
A
alkyle- O-P-Cl
CH //
40 CH
avec un dianion de formule
45
o® o8
50 \ - alkyle en présence d'un solvant organique.
55
60
65
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