CH675721A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH675721A5 CH675721A5 CH307/88A CH30788A CH675721A5 CH 675721 A5 CH675721 A5 CH 675721A5 CH 307/88 A CH307/88 A CH 307/88A CH 30788 A CH30788 A CH 30788A CH 675721 A5 CH675721 A5 CH 675721A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- acid addition
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 1-methyl-1H-imidazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N S=[P] Chemical compound S=[P] VKCLPVFDVVKEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 3
- JEKWFJIPBJGBJT-WPRPVWTQSA-N (3s,4r)-3-ethyl-4-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]thiolan-2-one Chemical compound C1SC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C JEKWFJIPBJGBJT-WPRPVWTQSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 9
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical class C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 4
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 4
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 2
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- AFNBMGLGYSGFEZ-UHFFFAOYSA-M potassium;ethanethioate Chemical compound [K+].CC([S-])=O AFNBMGLGYSGFEZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- JEKWFJIPBJGBJT-WCBMZHEXSA-N (3r,4r)-3-ethyl-4-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]thiolan-2-one Chemical compound C1SC(=O)[C@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C JEKWFJIPBJGBJT-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- YCCVZRIFCRPGSK-WCBMZHEXSA-N (3r,4r)-3-ethyl-4-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]thiolane-2-thione Chemical compound C1SC(=S)[C@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C YCCVZRIFCRPGSK-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- PSRPKRDUWXFVQS-GNAZCLTHSA-N (3s,4r)-3-ethyl-4-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]thiolan-2-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C1SC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C PSRPKRDUWXFVQS-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- HIAWOOPBUBXZSZ-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylidene-2,3-dihydrothiophene Chemical compound S=S1CCC=C1 HIAWOOPBUBXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKAWXZKFKVZLK-UHFFFAOYSA-N 2,3-ditert-butyl-6-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(C(C)(C)C)C(C(C)(C)C)=C1O BHKAWXZKFKVZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHIOTRNEAPZWIZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methylimidazol-4-yl)methyl]thiolan-2-one Chemical compound CN1C=NC=C1CC1CC(=O)SC1 YHIOTRNEAPZWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGXNJZKGTIEJSL-UHFFFAOYSA-N 5-(thiolan-3-ylmethyl)-1H-imidazole Chemical class N1C=NC=C1CC1CCSC1 HGXNJZKGTIEJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 721 A5
Beschreibung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Pilocarpinderivate und ihre Herstellung.
Pilocarpin ist die generische Bezeichnung von (3S-cis)-3-Ethyldihydro-4-[1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-furanon. Diese Verbindung und seine cholinergische Wirkung sind aus der Literatur bekannt. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die durch Ersetzen des Furanrings durch einen Thiophenring erhaltene Verbindung sowie Derivate dieser Verbindung sich durch eine neue, besonders interessante therapeutische Wirkung auszeichnen.
Diese im folgenden als neue Verbindungen bezeichneten Pilocarpinderivate umfassen die Verbindungen der Formel I,
worin
Ri für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R4 und R5 zusammen für = O, = S oder = NR, wobei R mono- oder di-Alkyl(mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-men)carbamoyloxy bedeutet, stehen, oder R4 Wasserstoff bedeutet und
Rs für Wasserstoff, Hydroxy oder -OR', wobei R' Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mono- oder di-Alkyl(mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)carbamoyl bedeutet, steht,
in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen.
Die neuen Verbindungen können je nach den vorhandenen Substituenten asymmetrische Kohlenstoffatome in den Stellungen 2, 3 und 4 aufweisen. Die Erfindung beinhaltet alle daraus entstandenen cis/trans-lsomere und ganz allgemein alle Stereomere sowie ihre Gemische, beispielsweise die Racemate der Enantiomere.
Die in den Verbindungen der Formel I enthaltenen, vorstehend definierten Alkylgruppen enthalten vorzugsweise 1 oden&Kohlenstoffatome.
Ri steht vorzugsweise für Methyl.
Vorzugsweise steht"einer der Substituenten R2 und R3 für Wasserstoff und der andere für Ethyl.
R4 und R5 stehen vorzugsweise zusammen für = O.
Die Erfindung umfasst z.B. eine Gruppe von Verbindungen der Formel I, worin Ri obige Bedeutung besitzt, R2 Wasserstoff und R3 Ethyl bedeuten, und R4 und Rs zusammen für = O oder = S stehen, in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen.
Es werden insbesondere jene Verbindungen der Formel I umfasst, worin Ri für Methyl steht, jene worin einer der Substituenten R2 und R3 für Wasserstoff und der andere für oben definiertes Alkyl (bevorzugt Ethyl) steht und jene worin R4 und Rs zusammen für = O oder =S (bevorzugt =0) stehen, in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen.
Gemäss der vorliegenden Erfindung gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen über ein Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 und Rs zusammen für =0 oder =S stehen, Verbindungen der Formel II,
worin Ri, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit einem Phosphorsulfid umsetzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet und Rs für Hydroxy steht, Verbindungen der Formel I, worin R4 und R5 zusammen für =0 stehen, reduziert, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet und R5 für -OR' steht, wobei R' Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet und R5 für Hydroxy steht, mit einer Verbindung der Formel R'OH umsetzt, oder
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 721 A5
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet und R5 für -OR' steht, wobei R' mono- oder di-(Ci^)Alkylcarbamoyl bedeutet, Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet und R5 für Hydroxy steht, mit einer Verbindung der Formel R'CI umsetzt, oder e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 und R5 zusammen für =NR stehen, Verbindungen der Formel I, worin R4 und R5 zusammen für =S stehen, mit Hydroxylamin-hydrochlorid umsetzt und die erhaltenen Verbindungen mit einem mono- oder di-Alkylaminocarbonsäurechlorid umsetzt,
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit dem Phosphorsulfid gemäss Verfahren a) kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, wobei man als Phosphorsulfid z.B. P4S10 verwenden kann, vorzugsweise jedoch den Lawesson-Reagenz der Formel
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Man erhält ein Gemisch einer Verbindung der Formel I, worin R4 und R5 zusammen für Sauerstoff stehen, und einer Verbindung der Formel I, worin R4 und R5 zusammen für Schwefel stehen. Die Auftrennung kann z.B. chromatographisch erfolgen.
Verbindungen der Formel I, worin R4 und Rs zusammen für Sauerstoff stehen, können ebenfalls hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Thioessigsäure-Kaliumsalz auf an sich bekannte Weise umsetzt, z.B. wie im nachfolgenden Beispiel 2 beschrieben.
Die Überführung der Verbindungen der Formel I, worin R4 und R5 zusammen für Sauerstoff oder Schwefel stehen, in weitere Verbindungen der Formel I gemäss Verfahren b) bis e) kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.
Die Reduktion gemäss Verfahren b) kann z.B. mit Diisobutylaluminiumhydrid wie im nachstehenden Beispiel 4 beschrieben, durchgeführt werden.
Die Umsetzung gemäss Verfahren c), bzw. d), kann wie im nachstehenden Beispiel 5, bzw. 6, beschrieben, durchgeführt werden.
Die Umsetzungen gemäss Verfahren e) können wie im nachstehenden Beispiel 7, dann analog zu Beispiel 6, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren isoliert werden. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssaize herstellen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar. So ist z.B. das (3S-cis)3-Ethyldihydro-4-[(1-methyi-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)furanon[(+)-Pilocarpin] als Pharmazeutikum in der Literatur beschrieben und im Handel erhältlich.
Die 4-[(1H-lmidazol-5-yl)methyl]-tetrahydro-thiophene und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssaize, im folgenden als erfindungsgemässe Verbindungen bezeichnet, weisen im Tierversuch interessante pharmakologische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere bewirken die erfindungsgemässen Verbindungen eine Zunahme der cholinergen Wirkung in den folgenden Versuchen:
Elektrisch hervorgerufene H-Acetvlcholin-Freisetzuna bei hippocampus Schnitten an der Ratte
Im Bereich von 10_6-10-4 M antagonisieren die Verbindungen die hemmenden Effekte von muskarini-schen Agonisten wie Oxotremorin an presynaptischen, muskarinischen Rezeptoren, wobei sich darauf schliessen lässt, dass die Verbindungen presynaptische, muskarinische Antagonisten sind. Überdies antagonisieren die Verbindungen den hemmenden Effekt von endogenem Acetylcholin, das sich nach Freisetzung aus Nervenenden in Gegenwart des Acetylcholinesterase-Hemmers Physostigmin ansammelt.
Wirkung auf die elektrische Aktivität von gezüchteten hippocampus pyramidalen Zellen
Im Bereich von 10_6-10-4 M haben die Verbindungen in einer experimentellen Situation, die durch Abwesenheit von cholinergen Zellen gekennzeichnet ist, keinen Einfluss auf die Aktivität von pyramidalen Zellen, währenddem die Verbindungen in Co-Kulturen (aus Septum und Hippocampus) mit funktionellen cholinergen Verknüpfungen excitatorische Effekte einleiten. Dies beweist, dass die Anwesenheit von
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 721 A5
cholinergen Zellen für die Ausübung der excitatorischen Effekte erforderlich ist. Die Daten sind kompatibel mit der Auffassung, dass die Verbindungen die Freisetzung von Acetylcholin aus cholinergen Nervenenden induzieren, ohne postsynaptische, muskarinische Rezeptoren zu blockieren.
Wirkung auf die Acetvicholin-Konzentration im Rattenhirn
Nach oraler Verabreichung von ca. 1-10 mg/kg bewirken die Verbindungen eine Dosen-abhängige, langanhaltende Abnahme des Acetylcholin-Gehaltes im Striatum, Hippocampous und Cortex. Mit dem (+)-(3S-cis)-3-Ethyldihydro-4-[1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-thiophenon, z.B., wird eine signifikante Wirkung nach 3 mg/kg p.o. im Cortex und nach 1 mg/kg p.o. im Hippocampus und Striatum festgestellt. Diese Wirkung ist ähnlich, aber 10 mal schwächer als die Wirkung, die mit Scopolamin, einem pre-und postsynaptisch muskarinischen Antagonisten, erhalten wird. Die gleichzeitige Verabreichung der Verbindungen und eines Acetylcholinesterase-Hemmers zeigt deutlich verschiedene Effekte auf den Acetylcholin-Spiegel mit der Kombination mit dem klassischen Antagonisten Scopolamin. Davon kann entnommen werden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen selektive, presynaptische Antagonisten ohne postsynaptisch antagonistische Eigenschaften sind.
Zusätzlich zum vorher beschriebenen präsynaptischen Antagonismus wirken die erfindungsgemässen Verbindungen mit cis-Konfiguration in C 3/C 4 als muscarinische Agonisten an postsynaptischen Rezeptoren. Dies wurde erhoben anhand der klassischen pharmakologischen Tests:
a) isoliertes Meerschweinchen lleum: es wird der Substanzeinfluss auf die Kontraktion des Muskels isotonisch gemessen und mit der Wirkung von Muscarin verglichen.
b) isoliertes cervikal Ganglion der Ratte: muscarinische Agonisten rufen eine Depolarisation des cer-vikal Ganglions hervor, das Ausmass wird mit der Wirkung des Muscarins verglichen.
[Methoden beschrieben in: Ü.M. Palacios et al., Europ. J. Pharmakol. 125,45-62, (1986)].
Die erwähnten Verbindungen zeigen pD2 Uerte zwischen 5 und 6,5 in diesen Tests und können ais volle oder partielle Agonisten auftreten.
Die obigen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Verbindungen überwiegend als presynaptisch muskarinische Antagonisten und z.T. als postsynaptisch muskarinische Agonisten wirken. Aufgrund ihrer Fähigkeit, durch Scopolamin abgebaute Gedächtnisfunktionen zu verbessern, können sie bei der Behandlung von senilen Geistesstörungen wie senile Demenz und Alzheimersche Krankheit Anwendung finden, insbesondere in den Frühstadien, wenn eine Anzahl von cholinergen Nervenenden noch unbeschädigt ist. Überdies können sie zur Behandlung von Verwirrtheitszuständen bei älteren Leuten, Myasthenia gravis, Schizophrenie und Manie, ferner zur Behandlung des Glaukoms verwendet werden.
Eine geeignete Tagesdosis liegt im Bereich von etwa 1 bis 250 mg der Substanz, geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Anwendungen enthalten im allgemeinen ungefähr 0,25 bis 125 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die erfindungsgemässen Verbindungen allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Stoffen verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden. Geeignete galenische Formen sind z.B. Tabletten, Kapseln und Tropflösungen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturen erfolgen in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
BEISPIEL 1:
(+W3R-transV3-Ethvldihvdro-4iï1 -methvl-1 H-imidazol-5-vnmethvn-2(3HHhiophenon und {-W3R-trans)~3-Ethvldihvdro-4ff1-methvl-1H-imidazol-5-vl)methvll-2(3H)-thioDhen-1hion
10 g (+)-Pilocapin-hydrochlorid werden zusammen mit 24,8 g Lawesson-Reagenz in 600 ml Xylol suspendiert und 7 Stunden bei 135° unter Stickstoff in einem 1,5-Liter-Sulfierkolben mit Gaseinleitungsrohr und Rückflusskühler gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Xylol abdekantiert und der harzige, bräunliche Rückstand in 400 ml Methylenchlorid/Methanol (95:5) gelöst und zweimal mit 150 ml 2N Sodalösung extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat wird filtriert und eingedampft.
Den Rückstand chromatographiert man mit der 100fachen Menge Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (93:7:0,7) als Laufmittel.
Das (+)-(3R-trans)-3-Ethyldihydro-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-thiophenon-dihydro-gen-phosphat (aus Ethanol) schmilzt bei 189-192°. [a]2^ = + 20,2° (c = 1,0 in Wasser).
Das Hydrochlorid des (-)-(3R-trans)-3-Ethyldihydro-4-[(1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-thiophen-thion (aus Methanol/Äther) schmilzt bei 158-161 [a]2^ = - 23,6° (c = 0,5 in Äthanol).
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 721 A5
BEISPIEL 2:
(+W3S-cisi-3-Ethvldihvdro-4-iï1-methvl-1H-imidazol-5-vn-methvn-2(3HÎ-thiophenon
39,7 g Thioessigsäurekaliumsalz werden zusammen mit 42,5 g (+)-Pilocarpin in 500 ml Dimethylform-amid 6 Stunden bei 150° gerührt. Nach Abkühlen und Eindampfen des Lösungsmittels wird der braune Rückstand in 1,5 Liter 95% Methylenchlorid/Methanol gelöst und mit zweimal 200 ml gesättigtem Natriumbikarbonat und einmal 200 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat wird filtriert und eingedampft.
Der Rückstand chromatographiert mit mit der 100fachen Menge Kieselgel und Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (97,5:2,5:0,3) als Laufmittel.
Das Öl besteht aus einer Mischung 80:20 trans:cis.
26,3 ml Butyllithium (1,6 N in Hexan) werden zu einer Lösung von 6,55 ml Diisopropylamin in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran bei 0° unter Argon getropft. Anschliessend tropft man zu dem auf -70° gekühlten Lithiumdiisopropylamid 7,0 g des trans-/cis-Gemisches, gelöst in 60 mi absolutem Tetrahydrofuran. Man rührt 1/2 Stunde bei - 70° nach und tropft anschliessend 15,6 g Di-t-butylhydroxytoluol, gelöst in 70 ml Tetrahydrofuran zu. Die kalte Lösung giesst man in 300 ml 2 N HCl und extrahiert die wässerige Phase noch zweimal mit 500 ml Methylenchlorid. Mit 2 N Natriumcarbonatlösung wird die wässerige Phase auf pH 8 gestellt und dreimal mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet mit Natriumsulfat, filtriert und eingedampft.
Durch Umkristallisation des D(+)-Toluylweinsäuresalzes aus Ethanol erhält man stereoisomerenrei-nes eis.
Das (+)-(3S-cis)-3-Ethyldihydro-4-[(1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-thiophenon-dihydrogenphosphat (aus Ethanol) schmilzt bei 193-196° (Zers.); [a]2° = + 37,4° (c = 0,65 in Wasser).
BEISPIEL 3:
Analog Beispiel 1 oder 2 werden folgende Verbindungen der Formel I hergestellt:
3a. (-)-Dihydro-4-[(1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-thiophenon Smp.: 142-145° (Zers.). [a]2°—20,8° (c = 0,73 in H20)
3b. ( )-3-Ethyldihydro-3-methyl-4-[(1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-thiophenon Smp.: 195-196° (Zers.).
BEISPIEL 4:
(+H3R-trans)-3-Ethvi-2-hvdroxv-4-r ( 1 -methvl-1 H-imidazol-5-vlìmethvll-tetrahvdrothiophen
17 ml (17 mmol) Diisobutylaluminium-hydrid (1,0 M in Hexan) werden zu einer Lösung von 2,7 g (12 mmol) trans-Thiopilocarpin in 30 ml Dichloromethan bei -70° unter Argon addiert. Man lässt die Lösung auf 0° erwärmen und gibt 2 ml gesättigte Natriumsulfatlösung zu, worauf ein weisser Niederschlag ausfällt. Die Lösung wird abgenutscht und bis auf ein oranges Öl eingeengt. Das Öl wird über eine 50fache Menge Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak (89:10:1) als Laufmittel chromatographiert. Das Produkt wird mit einem Äquivalent Fumarsäure umgesetzt und das erhaltene Fumarat aus Ethanol-Ether umkristallisiert. Das 360 Mhz 1H NMR-Spektrum zeigt, dass das Produkt als 2:1 Diastereomerengemisch an der C2 Stelle vorliegt.
Das (+)-(3R-trans)-3-Ethyl-2-hydroxy-4-[1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl]-tetrahydrothiophen-fumarat schmilzt bei 125-127°. [a]2^ = + 85,2° (c = 0,43 in H2O).
BEISPIEL 4a:
(+W3S-cisV3-Ethvl-2-hvdroxv-4-IY1 -methvl-1 H-imidazol-5-vn-methvn-tetrahvdrothiophen
Man verfährt analog zu Beispiel 4, unter Verwendung von cis-Thiopilocarpin. Das Hydrogenfumarat der Titelverbindung schmilzt bei 110-112° (Zers.). [a]2^ = + 38,3° (c = 0,35 in H2O).
BEISPIEL 5:
(+W3s-cisi-3-ethvl-4-IT1-methvl-1 H-imidazol-5-vn-methvn-2-methoxv-tetrahvdrothiophen
1,1 ml Methanol werden zu einer Lösung von 3,0 g (13,3 mmol) cis-Thiopilocarpin-Lactol in 40 ml Dichlor-methan bei 60° gegeben. Dazu gibt man 3,4 ml (27 mmol) Bortrifluoretherat-Lösung und lässt auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, dann gibt man 2 N Soda dazu und extrahiert mit Dichlormethan. Die gesamten organischen Phasen werden über Natriumsulfat ge5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 721 A5
trocknet und bis auf ein gelbes Harz eingeengt. Das Harz wird über Kieselgel mit Dichlormethan : Methanol : Ammoniak (90:9:1 ) als Laufmittel chromatographiert. Das erhaltene Produkt (2,8 g; 11,6 mmol) wird mit einem Äquivalent Oxalsäure umgesetzt und das erhaltene Salz aus Ethanol-Ether umkristallisiert. NMR-Analyse zeigt, dass das Produkt als 90:10 Diastereomerengemisch am C2 vorliegt.
Das (+)-(3R-cis)-3-Ethyl-4-[(1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl]-2-methoxy-tetrahydrothiophen-hydrogenoxalat (aus Ethanol-Ether) schmilzt bei 144-148°. [a]2° = + 112° (c = 0,47 in Ethanol).
BEISPIEL 5a:
f+H3R-trans)-3-Ethvl-4-iï 1 -methvl-1 H-imidazol-5-vDmethvl1-2-methoxv-tetrahvdrothiophen
Man verfährt analog zu Beispiel 5 unter Verwendung von trans-Thiopilocarpin-Lactol. Das Hydro-genoxalat der Titelverbindung schmilzt bei 87-89°. [a]2^ = +19,7° (c = 0,33 in Ethanol).
BEISPIEL 6:
(+W3R-transV3-Ethvl-4-IY1 -methvl-1 H-imidazol-5-vlimethvH-2-(N.N-dimethvlcarbamovloxvVtetra-hvdrothiophen
2,7 ml N,N-Dimethylcarbamoylchlorid werden zu einer Lösung von 2,7 g (12 mmol) der Verbindung des Beispiels 4, 0,4 ml (30 mmol) Triethylamin und 270 mg Dimethylaminopyridin in 25 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur getropft. Die Lösung wird über Nacht gerührt und mit Natriumbikarbonat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und bis auf ein Öl eingeengt. Das Öl wird über Kieselgel mit Methylenchlorid-Methanol (97:3) als Laufmittel chromatographiert. Das erhaltene Produkt (1,4 g; 4,7 mmol) liegt gemäss NMR-Analyse als 70:30 Diastereomerengemisch am C2 vor.
Das (+)-(3R-trans)-3-Ethyl-4-[(1-methyl-1H-imidazoI-5-yl)methyl]-2-(N,N-dimethyicarbamoyloxy)-
tetrahydrothiophen-hydrogenfumarat (aus Ethanol-Essigester) schmilzt bei 134-137°. [a]2® = + 43,0° (c = 0,5 in H20).
(-W3R-transV3-Ethvldihvdro-4-IT1 -methvl-1 H-imidazol-5-vn-methvll-2-(N.N-dimethvlcarbamovl-oximi-noV3H-thioohen a) Zu einer Lösung von 1,0 g (4,2 mmol) (+)-(3R-trans)-3-Ethyldihydro-4-[(1-methyl-1 H-imidazol-5-y!)methyl]-2(3H)-thiophenthion und 420 mg (6,0 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid in 13 ml Methanol gibt man 5 ml 2N Natronlauge. Man lässt das Gemisch über Nacht rühren und addiert Dichlormethan und Natriumbikarbonat. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wird über Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (90:9:1) als Laufmittel chromatographiert.
b) Das unter a) erhaltene (+)-(3R-trans)-3-Ethyldihydro-4-[(1 -methyl-1 H-imidazoi-5-yl)-methyl]-2-oxi-mino-3H-thiophen wird analog zu Beispiel 6 in die Titelverbindung überführt. Das Hydrogenfumarat schmilzt bei 123-127° (Zers.). [a]2° =-3,0° (c = 1,0 in H2O).
Claims (12)
1. Eine Verbindung der Formel I
worin
Ri für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl miti bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R4 und Rs zusammen für = O, = S oder = NR, wobei R mono-oder di-(Ci-4)Alkylcarbamoyloxy bedeutet, stehen, oder
BEISPIEL 7:
R
I
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 721 A5
FU Wasserstoff bedeutet und
Rs für Wasserstoff, Hydroxy oder -OR', wobei R' Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mono- oder di-(Ci-4)Alkylcarbamoyl bedeutet, steht,
in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.
2. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, worin Ri für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 Wasserstoff bedeutet,
R3 Ethyl bedeutet, und
R4 und R5 zusammen für = O oder = S stehen.
3. Das (+)-(3S-cis)-3-Ethyldihydro-4-[(1 -methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-thiophenon in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes, nach Anspruch 1.
4. Das (+)-(3R-trans)-3-Ethyldihydro-4-(1-methyl-1 H-imidazol-5-yl)methyl]-2(3H)-thiophenon in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes, nach Anspruch 1.
5. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, in freier oder pharmakologisch verträglicher Säureadditionssalzform, als Pharmazeutikum.
6. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, in freier oder pharmakologisch verträglicher Säureadditionssalzform, als Mittel zur Behandlung von senilen Geistesstörungen wie senile Demenz und Alzheimersche Krankheit, Verwirrtheitszuständen bei älteren Leuten, Myasthenia gravis, Schizophrenie und Manie, und zur Behandlung des Glaukoms.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R4 und Rs zusammen für =0 oder =S stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
worin Ri, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, mit einem Phosphorsulfid umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R4 Wasserstoff bedeutet und Rs für Hydroxy steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R4 und Rs zusammen für =0 stehen, reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R4 Wasserstoff bedeutet und Rs für -OR' steht, wobei R' Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet und R5 für Hydroxy steht, mit einer Verbindung der Formel R'OH umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R4 Wasserstoff bedeutet und Rs für -OR' steht, wobei R' mono- oder di-(Ci-4)Alkylcarbamoyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel i, worin R4 Wasserstoff bedeutet und Rs für Hydroxy steht, mit einer Verbindung der Formel R'CI umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R4 und Rs zusammen für =NR stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R4 und Rs zusammen für =S stehen, mit Hydroxylaminhydrochlorid umsetzt und die erhaltenen Verbindungen mit einem mono- oder di-Alkylaminocarbonsäurechlorid umsetzt, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder von Säureadditionssalzen gewinnt.
12. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, in freier oder pharmazeutisch verträglicher Säureadditionssalzform.
3
0
II
7
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3702940 | 1987-01-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH675721A5 true CH675721A5 (de) | 1990-10-31 |
Family
ID=6319976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH307/88A CH675721A5 (de) | 1987-01-31 | 1988-01-28 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4835174A (de) |
| JP (1) | JPS63201185A (de) |
| KR (1) | KR880009013A (de) |
| AT (1) | AT395852B (de) |
| AU (1) | AU607966B2 (de) |
| BE (1) | BE1001005A3 (de) |
| CA (1) | CA1327805C (de) |
| CH (1) | CH675721A5 (de) |
| CS (1) | CS411291A3 (de) |
| DK (1) | DK46288A (de) |
| ES (1) | ES2008421A6 (de) |
| FI (1) | FI90080C (de) |
| FR (1) | FR2610322B1 (de) |
| GB (1) | GB2200910B (de) |
| GR (1) | GR880100042A (de) |
| HU (1) | HU204047B (de) |
| IE (1) | IE61989B1 (de) |
| IL (1) | IL85252A (de) |
| IT (1) | IT1219827B (de) |
| LU (1) | LU87122A1 (de) |
| MY (1) | MY102415A (de) |
| NL (1) | NL8800099A (de) |
| NZ (1) | NZ223359A (de) |
| PH (1) | PH24837A (de) |
| PT (1) | PT86666B (de) |
| SE (1) | SE466150B (de) |
| ZA (1) | ZA88665B (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
| US5861431A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-19 | Iotek, Inc. | Incontinence treatment |
| KR102349776B1 (ko) | 2017-11-17 | 2022-01-10 | 셀릭스 바이오 프라이빗 리미티드 | 눈 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2457047A (en) * | 1946-02-13 | 1948-12-21 | Monsanto Chemicals | 2-(2'-thenyl)-4, 5-dihydroimidazoles and process for making the same |
| GB1601310A (en) * | 1978-05-23 | 1981-10-28 | Lilly Industries Ltd | Aryl hydantoins |
| JPS56131579A (en) * | 1980-03-17 | 1981-10-15 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Novel 1-substituted imidazole derivative |
| JPS58150566A (ja) * | 1982-03-03 | 1983-09-07 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 新規イミダゾ−ル誘導体 |
| DE3228266A1 (de) * | 1982-07-29 | 1984-02-02 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Imidazolylalkylthiophene, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3329028A1 (de) * | 1983-08-11 | 1985-02-28 | Cassella Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte (2-amino-2-imidazolin-1-yl)-essigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
-
1988
- 1988-01-18 NL NL8800099A patent/NL8800099A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-01-18 HU HU88177A patent/HU204047B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 BE BE8800091A patent/BE1001005A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 GB GB8801804A patent/GB2200910B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-27 FR FR888801019A patent/FR2610322B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-28 CH CH307/88A patent/CH675721A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-28 LU LU87122A patent/LU87122A1/fr unknown
- 1988-01-28 CA CA000557576A patent/CA1327805C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-29 IT IT47578/88A patent/IT1219827B/it active
- 1988-01-29 NZ NZ223359A patent/NZ223359A/en unknown
- 1988-01-29 US US07/149,812 patent/US4835174A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-29 ZA ZA88665A patent/ZA88665B/xx unknown
- 1988-01-29 DK DK046288A patent/DK46288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-01-29 AU AU10960/88A patent/AU607966B2/en not_active Ceased
- 1988-01-29 ES ES8800263A patent/ES2008421A6/es not_active Expired
- 1988-01-29 PT PT86666A patent/PT86666B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 IL IL85252A patent/IL85252A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 MY MYPI88000081A patent/MY102415A/en unknown
- 1988-01-29 GR GR880100042A patent/GR880100042A/el unknown
- 1988-01-29 JP JP63021136A patent/JPS63201185A/ja active Pending
- 1988-01-29 AT AT0018288A patent/AT395852B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 SE SE8800293A patent/SE466150B/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 PH PH36423A patent/PH24837A/en unknown
- 1988-01-29 IE IE24488A patent/IE61989B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-29 FI FI880430A patent/FI90080C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-30 KR KR1019880000895A patent/KR880009013A/ko not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-12-27 CS CS914112A patent/CS411291A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2614406C2 (de) | ||
| DE3687288T2 (de) | Chinuclidinderivate. | |
| DE60020994T2 (de) | Neue verwendung sowie neue n-azabicycloamid-verbindungen | |
| EP0006449B1 (de) | 2-(2-Alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2243961C2 (de) | ||
| DE2411382A1 (de) | Neue 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2437610A1 (de) | Neue 5,9-beta-disubstituierte 2-tetrahydrofurfuryl-6,7-benzomorphane, deren saeureadditionssalze, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu deren herstellung | |
| DE69116185T2 (de) | Azabicyclo- und Azacyclooxime und -amine mit cholinergischer Wirkung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze | |
| DE3002367A1 (de) | 2-substituierte trans-5-aryl-2,3,4,4a,5, 9b-hexahydro-1h-pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole | |
| EP0189370A2 (de) | Spiro-dioxolane, -dithiolane und -oxothiolane | |
| CH626344A5 (de) | ||
| WO1985000171A1 (en) | Spiroxuccinimides, production and utilization thereof | |
| DD300105A5 (de) | Neue R(-)3-Quinuliclidinol - Derivate | |
| DE2647041C2 (de) | 3-Aminomethylen-6,7-dimethoxy-2- methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolincarbonsäureäthylester | |
| AT395852B (de) | Imidazolyl-methyl-tetrahydrothiophenderivate | |
| DE68905363T2 (de) | Heterotetracyclische laktamderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die sie enthalten. | |
| DE3889043T2 (de) | N-(substituiertes Alkyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente. | |
| EP0024030B1 (de) | Pyrrolidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2802306A1 (de) | Azacycloalkane, azacycloalkene und ihre derivate | |
| DE2530515C2 (de) | 4- bzw. 7-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-c] bzw.[2,3-c] pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen | |
| EP0002283B1 (de) | Substituierte 1,3-Dihydrospiro (benzo(c)thiophene), Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel | |
| DE3801479A1 (de) | Pilocarpinderivate | |
| EP0086980B1 (de) | Substituierte Dibenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE3103080A1 (de) | "spiro (dihydrobenzofuran-piperidine und -pyrrolidine)" | |
| DE2034588B2 (de) | ej-Dimethoxy^-benzylisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |