DE3103080A1

DE3103080A1 - "spiro (dihydrobenzofuran-piperidine und -pyrrolidine)"

Info

Publication number: DE3103080A1
Application number: DE19813103080
Authority: DE
Inventors: Larry 08557 Sergeantsville N.J. Davis; Richard C. Effland; Joseph T. 08807 Bridgewater N.J. Klein
Original assignee: Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1980-02-04
Filing date: 1981-01-30
Publication date: 1981-12-17
Also published as: GB2068951A; GB2068951B; JPS56125389A; US4268515A; FR2477153A1; FR2477153B1

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT HOE 80/S 006 " Dr.LA/ss

Spiro/dihydrobenzofuran-piperidine und -pyrrolidine? Spiro/phthalanpiperidin7e der Formel

in der R₁ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, R₂ Wasserstoff oder Benzyl und Z -CHp- oder -CO- bedeuten, sind von W.J. Houlihan et al. in der US-Patentschrift Nr. 3,686,186 beschrieben worden.

Ferner wurde das Naturprodukt der Formel 15

von Y. Inubishi et al. (Chem. and Pharm.Bull (Japan) 1_2. 7M9 (1964)) beschrieben und schließlich substituierte 1,3-Dihydrospiro-(isobenzofuran)e der Formel 25

S-R₁ ~* ' ^w CCH₂Ia""¹^

in der R_m Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy oder Methylendioxy, R. Wasserstoff, Alkyl,

130051/0512

Cycloalkylalkyl, Alkenyl, Phenylalkyl, Diphenylalkyl, Diphenylmethoxyalkyl, Alkanoyl, Phenylalkanoyl, Benzoyl, Benzoylalkyl, Phenylhydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl oder Cycloalkylcarbonyl, R₂ Alkyl oder Phenyl, Y Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy oder Phenyl und m, η und η¹ ganze Zahlen von 1-3 bedeuten, sowie 1,3-Dihydrospiro-(isobenzofuran)e der Formel

/7-rv

-Ra

K-R₁

in der R_m Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy oder Methylendioxy, R₁ Alkyl, Cycloalkylalkyl, Phenylalkyl, Diphenylalkyl, Diphenylmethoxyalkyl, Alkanoyl, Phenylalkanoyl, Benzoylalkyl, Phenylhydroxyalkyl oder Cycloalkylcarbonyl, Y CH₂ oder CO, m 1 oder 2 und η und n¹ ganze Zahlen von 1 bis 3 bedeuten,

und zwar von Victor J. Bauer und Raymond W. Kosley, Jr. in den US-Patentschriften Nr. 3,959,475 bzw. 3,962,259.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel

CCE2V

in der R ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Cyano, Aralkyl, Alkanoyl, Aralkanoyl, ^NH₂ Hydroxyalkyl, Benzoylalkyl, den Rest -C oder

/R₁ "^N-OH

-(CH₅)P-N. , wobei ρ eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist K₂

130051/0512

-y-i

und R.J und Rg gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, X Wasserstoff oder Alkyl, Hal ein Halogenatom, q eine ganze Zahl von 0 oder 1, m eine ganze Zahl von 1 oder 2 und η eine ganze Zahl von 1 bis 3, wobei die Summe von m und η 3 oder 4 ist, bedeuten.

In den obigen Definitionen bedeutet die Bezeichnung "Alkyl", "Alkoxy" oder "Alkanoyl", daß die beschriebene Gruppe bis zu 6 C-Atomen aufweist.

"Alkyl" betrifft geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffe die keine ungesättigten Gruppen enthalten; "Alkoxycarbonyl" oder "Phenoxycarbonyl" bedeutet einen Rest der Formel AIk-O-CO bzw. / \W-0-C0-,

"Aralkyl" bedeutet einen einwertigen Substituenten bestehend aus einer Arylgruppe, die durch eine Alkylgruppe, deren freie Valenz vom Kohlenstoffatom der Alkylgruppe stammt, gebunden ist;

"Alkanoyl" bedeutet einen einwertigen Substituenten bestehend aus einer Alkylgruppe, die durch eine Carbonylgruppe, deren frei Valenz vom Kohlenstoffatom der Carbonylgruppe stammt, gebunden ist;

"Aralkanoyl" bedeutet einen einwertigen Substituenten bestehend aus einer Arylgruppe, die durch eine Alkanoylgruppe, wie oben beschrieben, deren freie Valenz vom Kohlenstoffatom der Carbonylgruppe stammt, gebunden ist; "Benzoylalkyl" bedeutet einen einwertigen Substituenten bestehend aus der Benzoylgruppe, die durch eine Alkylgruppe, deren frei Valenz von einem Kohlenstoffatom der Alkylgruppe stammt, gebunden ist;

"Alkoxy" bedeutet einen einwertigen Substituenten bestehend aus einer Alkylgruppe, die durch ein Xthersauerstoffatom, dessen frei Valenz vom Sthersauerstoff stammt, gebunden ist; und
"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden wie folgt hergestellt (die Substituenten R und X und die Symbole m

130051/0512

und η haben die vorgenannten Bedeutungen, mit der Ausnahme, daß R nicht Wasserstoff, Cyano, Benzoylalkyl oder -Cj darstellt. *"

Der Ausgangsstoff, ein halogen-substituiertes Benyzlpyrrol der Formel

I^ ]

(Hal) J st
10

in der Y ein Halogenatom aus der Gruppe F, Cl, Br und J bedeutet, wird hergestellt z.B. durch die Reaktion eines 2-Halogenbenzylamins der Formel

mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran mittels Erhitzen auf 80 120°C in Gegenwart einer geeigneten Säure, z.B. Essigsäure, Diese Verbindung der Formel II wird 2 Stunden lang mit einer metallorganischen Verbindung, z.B. n-Butyllithium, in einem geeigneten trockenen, inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei tiefen Temperaturen, z.B. -40 bis -6O⁰C, zur Reaktion gebracht; darauf folgt Reaktion mit einem substituierten Piperidon oder Pyrrolidon der Formel

(CH2)_a(CH₂)_tt IH Ny/

z.B. i-Methyl-4-piperidon, bei Temperaturen im Bereich von -6O⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, und zwar für eine zur Bildung eines neuen Piperidinols oder Pyrrolidinols der Formel

130051/0512

(EaI)

IV

ausreichende Zeitspanne.

Die Verbindung IV wird in Gegenwart eines inerten Lösungs mittels bei Temperaturen von 25⁰C bis zur Rückflußtempera tur des Lösungsmittels mit einer nicht nukleophilen Base zu einer Verbindung mit der Formel

in der R, X, m und η die vorgenannten Bedeutungen haben, umgesetzt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden Natriumhydrid als Base und Dimethylformamid und Benzol als Lösungmittelgemisch eingesetzt, während als Temperatur die Rückflußtemperatur des Lösungsmittelgemischs gewählt wird.

Verbindungen der Formel I, in der R Aralkyl bedeutet, können nach beliebigen konventionellen Methoden zu den entsprechenden am Stickstoffatom nicht substituierten Verbindungen, in denen z.B. R Wasserstoff ist, hydriert werden. Eine bevorzugte Methode besteht in der Hydrierung mit einem Palladium/ Kohle-Katalysator.

Es ist auch möglich, eine Verbindung der Formel I mit einem Chlorameisensäureester, z.B. Chlorameisensäure-Phenyl- oder Alkylester, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Toluol oder Benzol, bei Temperaturen von 25 - 125 C zu behandeln, um das entsprechende erfindungsgemäße N-Phen-

130051/0512

oxycarbonyl oder N-Alkoxycarbonyl zu erhalten. Anschließend kann diese erfindungsgemäße Verbindung unter Rückflußbedingungen mit einer Base, z.B. einem Alkalihydroxyd wie NaOH, KOH, in einem Lösungsmittel wie Wasser, oder einem Alkohol, z.B. Äthanol, n-Propanol, oder mit einer Säure, wie Wasserstoff bromid in Essigsäure, behandelt werden um die erfindungsgemäße Verbindung mit R = Wasserstoff zu.erhalten.

Verbindungen der Formel I, in der R Alkyl oder Aralkyl bedeutet, werden durch Reaktion bei Rückflußtemperatur mit einem geeigneten Cyanhalogenid, z.B. Cyanbromid, in einem Lösungsmittel wie Chloroform, zu Verbindungen der Formel I mit R = Cyan umgesetzt. Die entstandene Cyan-substituierte Verbindung wird dann unter basischen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid mit Hydroxylamin-Hydrochlorid bei Temperaturen zwischen 80 und 100⁰C

^NH₂ zu einer erfindungsgemäßen Verbindung I mit R = -C^

^XN-OH

umgesetzt. Man kann auch die entstandene cyan-substituierte Verbindung unter sauren Bedingungen zu einer erfindungsgemäßen Verbindung I mit R = Wasserstoff hydrolysieren.

Erfindungsgemäße, am Stickstoff nicht substituierte Verbindungen der Formel I (R = Wasserstoff) können in bekannter Weise mit einem Alkyl- oder Aralkylhalogenid, Äthylenglykolketal, einem Benzoylalkyl- oder Dialkylaminohalogenid zu den entsprechenden N-substituierten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I umgesetzt werden, bei denen der N-Substituent R Alkyl, Aralkyl, Benzoylalkyl oder Dialkylaminoalkyl darstellt. Normalerweise wird diese Reaktion in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie n-Butanol, in Gegenwart einer Base, wie Na₂CO-,, bei einer Temperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart von KJ durchgeführt.

Erfindungsgemäße, am Stickstoff nicht substituierte Verbindungen der Formel I (R = Wasserstoff) können in bekannter

130051/0512

Weise mit einem Alkoxyearbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Alkanoyl- oder Aralkanoylhalogenid zu den entsprechenden N-substi-· tuierten Verbindungen der Formel I umgesetzt werden, bei denen der N-Substituent. R Alkoxyearbonyl, Phenoxycarbonyl, Alkanoyl oder Aralkanoyl darstellt. Normalerweise werden Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Chloroform bei dieser Reaktion eingesetzt, gegebenenfalls auch ein Säurefänger wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin. Die Reaktionstemperatur kann variiert werden zwischen O⁰C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Im allgemeinen wird die Reaktionsgeschwindigkeit bei Rückflußbedingungen erhöht. Die erhaltene Verbindung kann dann konventionell, z.B. mit LiALH₁. oder BH^, zur Reduktion der darin enthaltenen Carbonylgruppe, behandelt werden.

Einige für die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen I geeignete neue Verbindungen IV seien im folgenden genannt:

4-/To-Fluorphenyl)-(1-pyrryl)methyl7-1-methyl-4-piperidinol

1-Benzyl-3-/ro-fluorphenyl)-1-pyrryl)methyl7-3-pyrrolidinol

^/rS-Chlor-o-fluorphenyD-d-pyrryDmethylZ-i-methyl-M-piperidinol.

Ihre Fähigkeit, den Blutdruck von Säugetieren zu senken, macht die erfindungsgemäßen Spiro-Zdihydrobenzofuran-piperidine und -pyrrolidine/ zu wertvollen Antihypertonika. Die antihypertonische Wirkung wird an spontan hypertonischen Ratten nach der indirekten Meßmethode (Schwanzmanschette,gemäß "Methods in Pharmacology", A.Schwartz, Ed., Vol. I, Appleton-Century Crofts, New York, 1971, p. 135) geprüft. Bei dieser Prüfung wird eine Gruppe von 5 Tieren drei Tage lang oral mit der zu prüfenden Verbindung im Vergleich zu einer gleich großen Kontrollgruppe behandelt und die Senkung des Blutdrucks am 3.Tag nach der letzten Verabrei-

130051/0512

chung geraessen. Die antihypertonische Wirkung einiger der Verbindungen, ausgedrückt als Senkung des mittleren arteriellen Blutdrucks in mm, ist in Tabelle I wiedergegeben.

Tabelle I

Senkung des

Dosis Blutdruckes

Verbindung mg/kg Körpergewicht mm/Hg

2,3-Dihydro-1^f-methyl-3-(1-pyrryD- 10 50

spiro(benzofuran-2,4'-piperidine)- 5 30

hydrochlorid

2,3-Dihydro-1^l-phenethyl-3-(1-pyrryD- 50 59

spiro(benzofuran-2,4'-piperidine)- 25 36

oxalat-Hemihydrat 5 26

2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzo- 25 49

furan-2,4'-piperidin)oxalat

2,3-Dihydro-1'-/3-(p-fluorbenzoyD- 10 51

propyl7-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-

2,4'-piperidin)oxalat

1^t-Cyano-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro- 50 29

(benzofuran-2,4·-piperidin)

r-(2-Diäthylaminoäthyl)-2,3-dihydro- 50 38

3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4 '-piperidine)dioxalat

2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzo- 50 44

furan-2,4'-piperidine)-1'-carboxamid-

2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzo- 50 58

furan-2,3'-pyrrolindin)maleat 5 15

1^f-Benzyl-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)- 50 42

spiro(benzofuran-2,3 *-pyrrolidin)-

oxalat

CC -Methyldopa 50 40

Eine Senkung des Blutdrucks wird erreicht, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen einem Patienten in einer wirksamen Dosis von 0.1 bis 5Ό mg/kg Körpergewicht pro Tag auf

oralem, parenteralem oder intravenösem Wege verabreicht. Eine bevorzugte wirksame Dosis innerhalb dieses Bereiches

130051/0512

liegt bei ca. 0.1 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag, und besonders bevorzugt ist eine Menge von 1 mg/kg Korpergewicht/Tag.

5 Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind aufgrund ihrer schmerzlindernden Wirkung bei Säugetieren ebenfalls zur Verwendung als Analgetika geeignet. Diese Wirkung der Verbindung wird im sogenannten Strecktest bei Mäusen unter Verwendung von 2-Phenyl-1,4-benzochinon, einem Standard-10 assay für Analgesie (Proc.Soc.Exptl.Biol.Med. 95, 729 (1975)) geprüft. Die analgetische Wirkung einiger der Verbindungen, ausgedrückt in Prozent Streckhemmung, geht aus der Tabelle II hervor.

Tabelle II

Streck-

Dosis hemmung Verbindung mg/kg Körpergewicht %

2,3-Dihydro-1 ^f-phenethyl-3-( 1-pyrryD-spiro (benzof uran-2,4 ·-piperidin)-oxalat-hemihydrat

2,3-Dihydro-1'-phenacetyl-3-(1-pyrryl)-spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)

2,3-Dihydro-1'-propyl-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,4'-piperidin)oxalat

2,3-Dihydro-1'-/5-(p-fluorbenzoyl)-propyl7-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)oxalat

2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)oxalat

1·-Benzyl-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)-spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin)- · oxalat

Aspirin 53** 50

* subcutan ** oral

1.1* 8.7**	50 50
25*	60
25*	42
4.9*	50
25*	61
25*	56

130051/0512

Schmerzlinderung wird erreicht, wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen einem Patienten in einer wirksamen Dosis von 0.1 bis 25 mg/kg Körpergewicht auf oralem, parenteralem . oder intravenösem Wege verabreicht. Eine bevorzugte wirksame Dosis innerhalb dieses Bereiches liegt bei ca. 1 bis 10 mg/ kg Körpergewicht pro Tag, und besonders bevorzugt ist eine Menge von etwa 2 mg/kg Körpergewicht/Tag.

Weitere Beispiele für einige der erfindungsgemäßen Verbindüngen sind:

2,3-Dihydro-1'-methyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-piperidin) ;
2,3-Dihydro-1'-n-hexyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4^fpiperidin);

2,3-Dihydro-1'-propyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-piperidin) ;

2,3-Dihydro-1'-n-hexyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin);

2,3-Dihydro-1'-methyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin);

2,3-Dihydro-1'-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-piperidin);
2,3-Dihydro-1'-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-PyPrOUdIn);

2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-piperidin); 2,3-Dihydro-1'-phenäthyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2, 3' piperidin);

2,3-Dihydro-1'-phen-n-pentyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin);

2,3-Dihydro-1^f-phenacetyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-piperidin);

2,3-Dihydro-1'-phenbutyryl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-

130051/0512

2,3-Dihydro-1'-phenvaleryl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin);

2,3-Dihydro<-1' -phenacetyl-3- (1 -pyrryl) spiroC benzof uran-2, 3' pyrrolidin);
2,3-Dihydro-1'-phenpropionyl-3-(1-pyrryl)spiroC benzofuran-2,3'-piperidin);

2,3-Dihydro-1'-/3-(p-fluorbenzoyl)propyl7~ 3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,3'-piperidin);

2,3-Dihydro-1^f-/2-benzoylbutyl7-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin);

2,3-Dihydro-1^f -/S-benzoylethy^-S- (1 -pyrryl) spiro (benzof uran-2,3'-pyrrolidin);

2,3-Dihydro-1'-/3-benzoyl-(3-methyl)-pentyl7-3-(1-pyrryl)-spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin);

1'-Cyano-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-piperidin);

1^f-Cyano-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin) ;

2,S-Dihydro-N-hydroxy-S-(1-pyrryl)spiroCbenzofuran-2,3'-pi~ peridin)-1'-carboximidamid;

2,S-Dihydro-N-hydroxy-S-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin) -1 '-carboximidamid;

2,3-Dihydro-1'-äthoxycarbony1-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-piperidin);
2,3-Dihydro-1 '-n-hexoxycarbonyl-S-d-pyrrylJspiroCbenzofuran-2,4'-piperidin);

2,3-Dihydro-1'-propoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiroC benzofuran-2,3'-piperidin);

2,3-Dihydro-1'-methoxycarbonyl-3-C1-pyrryl)spiroC benzofuran-2,3'-pyrrolidin);

2,3-Dihydro-1'-butoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiroCbenzofuran-2,3'-pyrrolidin);

2,3-Dihydro-1'-acetyl-3-C1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin) ;
2,3-Dihydro-1'-acetyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-piperidin);

130051/0512

2,3-Dihydro-1'-butyryl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2, 3' pyrrolidin);

5-Chlor-2,3-dihydro-1'-methyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin);

2,3-Dihydro-5-fluor-1 '-methyl-S-d-pyrrylJspirotbenzofuran-2,3'-pyrrolidin);

2,3-Dihydro-5-fluor-1'-methyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3^f-piperidin);

2,S-Dihydro-S-äthyl-1'-methyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin);

2,3-Dihydro-4-methyl-1'-phenoxyGarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,4'-piperidin);

5-Brom-2,3-dihydro-1'-methyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-

2,3-Dihydro-5-fluor-1¹-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,4'-piperidin):

2,3-Dihydro-5-fluor-1-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,4'-piperidin);
5-Chlor-2,3-dihydro-1'-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,3'-piperidin);

2,3-Dihydro-5-fluor-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin) ;

5-Brom-2,3-dihydro-1'-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,3'-pyrrolidin);

2,3-Dihydro-5-äthyl-1'-methyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2»3'-pyrrolidin);

2,3-Dihydro-6-raethyl-3- (1.-pyrryl) spiro (benzofuran-2,3' -pyrrolidin);
2,3-Dihydro-5-fluor-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3·-piperidin);

5-Chlor-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin) ;

5-Brom~2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin);

2,3-Dihydro-5-fluor-1 '-phenethyl-S-d-pyrrylJspiroibenzofuran-2,4·-piperidin);

130051/0512

5-Brom-2,3-dihydro-1'-phenethyl-3-(1-pyrryl)spiroCbenzofuran-2,3'-piperidin);

5-Chlor2,3-dihydro-1'-phenethyl-3-(1-pyrryl)spiroC benzofuran-2,3'-pyrrolidin);
2,3-Dihydro-5-fluor-1'-phenycetyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin);

2,3-Dihydro-5-ethyl-1^f-phenaoetyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin);

5-Brom-2,3-dihydro-5-f luor-1' -phenacetyl-3-( 1 -pyrryDspiro-(benzofuran-2,3'-piperidin);

S-Chlor-2,3-dihydro-1'-phenacetyl-3-C1-pyrryl)spiroCbenzofuran-2,3'-pyrrolidin);

5-Brom-2,3-dihydro-1'-(3-benzoylpropyl)-3-C1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,4'-piperidin);
2,3-Dihydro-5-fluor-1'- C 3-benzoylpropyl)-3-C1-pyrryl)spiro-Cbenzofuran-2,3'-pyrrolidin);

5-Chlor-2,3-dihydro-1'- C 3-benzoylpropyl)-3-C1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,3'-piperidin);

1'-Cyano-2,3-dihydro-5-fluor-3-(1-pyrryl)spiroC benzofuran-2,3'-pyrrolidin);

1'-Cyano-2,3-dihydro-6-methyl-3-(1-pyrryl)spiroC benzofuran-2,4»-piperidin);

2,S-Dihydro-N-hydroxy-S-brom-3-C1-pyrryl)spiroCbenzofuran-2»3*-pyrrolidin)-1-carboximidamid;
2,3-Dihydro-N-hydroxy-5-fluor-3-C1-pyrryl)spiroCbenzofuran-2,3'-piperidin)-1-carboximidamid;

5-Brom-2,3-dihydro-4^methyl-1'-(3-benzoylpropyl)-3-(1 -pyrryl) spiroCbenzofuran-2,3'-piperidin);

5-Brom-2,3-dihydro-N-hydroxy-3-C1-pyrryl)spiroCbenzofuran-2,3'-pyrrolidin)-1'-carboximidamid;

5-Chlor-2,3-dihydro-'i-ethoxycarbonyl-3-C1-pyrryl)spiro-

(benzofuran-2,4'-piperidin);

1^t-Butoxycarbonyl-5-brom-2,3-dihydro-1'-phenoxycarbonyl-S-C1-pyrryl)spiroCbenzofuran-2,3'-piperidin);
1'-Äcetyl-5-chlor-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiroCbenzofuran-2,4'-piperidin);

1300S1/Q5T2

1'-Acetyl-2,3-dihydro-5-brom-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin);

1^lButoxycarbonyl-5-butyl-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-^^-piperidin);

1'-Acetyl-2,3-dihydro-5-methyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin);

2,3-Dihydro-5-fluor-1'-valeryl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-piperidin);
5-Brom-2,3-dihydro-1'-(3-benzoylbutyl)-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,3'-pyrrolidin);

1-Cyano-2,3-dihydro-5-fluor-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin);

5-Chlor-1^f-cyano-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzöfuran-2,3'-piperidin).

Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Methoden verabreicht werden,. z.B. oral in Kapseln und Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in manchen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Obwohl für sich allein ebenfalls wirksam, können die erfindungsgemäßen Verbindungen aus Gründen der Stabilität, der vorteilhaften Kristallisation, der erhöhten Löslichkeit usw. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.

Bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze umfassen diejenigen, die sich von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Perchlorsäure usw., wie auch von organischen Säuren, z.B. Wein-, Zitronen-, Essig-, Bernstein-, Malein-, Fumarsäure etc. ableiten.

Für die orale therapeutische Verabreichung können die erfindungsgemaßen Verbindungen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder einem genießbaren Träger kombiniert, in Gelatinekapseln eingeschlossen oder in Tabletten gepresst wer-

130051/0512

den. Sie können zusammen mit Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirup, Waffeln, Kaugummi usw. angewandt werden. Diese Präparate sollten mindestens 4 % des erfindungsgemäßen Wirk-Stoffs Spiro/benzofuranpiperidin oder -pyrrolidin? enthalten, können aber je nach der gewählten Form variiert werden, sodaß sie zwischen 4 und etwa 70 Gew.-J6 des Wirkstoffs per Einheit aufweisen. Die Menge der jeweiligen Verbindung in derartigen Kombinationen ist so zu bemessen, daß eine geeignete Dosierung erfolgen kann. Bevorzugte erfindungsgemäße Kombinationen und Präparate werden so hergestellt, daß eine Dosiereinheit zur oralen Anwendung zwischen 5.0 und 300 mg des erfindungsgemäßen Spiro/benzofuranpiperidins oder -pyrrolidines/ enthält.

Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können noch folgende Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel wie mikrokristalline Zellulose, Traganth oder Gelatine; Stoffe wie Stärke oder Laktose,Zersetzungsmittel wie Alginsäure, Maisstärke usw.; Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder auch kolloidales Siliciumdioxyd; Süßstoffe wie Sucrose oder Saccharin können eingesetzt werden, und auch Geschmacksstoffe, z.B. Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack. Wenn die Dosiereinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den genannten Materialien einen flüssigen Träger, z.B. ein Fettöl, enthalten. Andere Formen von Dosiereinheiten können weitere verschiedene Materialien enthalten, die die physikalische Form der Einheit verändern, wie z.B. Oberzüge. Tabletten und Pillen können so mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln überzogen sein. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen Sucrose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Die für diese unterschiedlichen Präparate eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den angewandten Mengen ungiftig sein.

Für die parenteral therapeutische Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Präprate sollten mindestens 0.1 % des erfindungsgemäßen Spiro/benzofuranpiperidins oder -pyrrolidins7 enthalten, können aber bezüglich dieses Gehalts zwischen 0.1 und etwa 50 Gew.-ί varriert werden. Die Menge der jeweiligen Verbindung in derartigen Kombinationen ist so zu bemessen, daß eine geeignete Dosierung erfolgen kann. Bevorzugte erfindungsgemäße Kombinationen und Präparate werden so hergestellt, daß eine Dosiereinheit zur parenteralen Anwendung zwischen 0.5 und 100. mg des erfindungsgemäßen Spiro/benzofuranpiperidins oder -pyrrolidine? enthält.

Die Lösungen oder Suspensionen können noch folgende Hilfsstoffe einschließen: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser zur Injektion, Salzlösung, pflanzliche Öle, Polyethylenglykole, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel, antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol, Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatierungsmittel wie Äthylendiamin-tetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Zitrate oder Phosphate, und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Das Präparat zur parenteralen Anwendung kann in Ampullen, Einmalspritzen oder Mehrfachdosierfläschchen aus Glas oder Kunststoff eingeschlossen werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, aber nicht einschränken.

130051/0512

Ζ*-

Beispiel 1

a. 4-7(o-Fluorphenyl)-(1-pyrryl)methyl7-1-methyl-4-piperidinol-hydrochlorid

Zu einer auf -6O⁰C gekühlten Lösung von 1-(o-Fluorbenzyl)pyrrol (20,0 g) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von n-Butyllithiura (60 ml, 0,13 Mol) gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei -6O⁰C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wird eine Lösung von 1-Methyl-4-piperidon (11,3 g) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Nach 20-stündigem Rückflußkochen bei 65⁰C wird die Mischung gekühlt, in 900 ml Wasser gegossen, 1 Stunde gerührt und dann mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird zweimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (gesätt. NaCl, wasserfr. MgSO^). Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel verdampft, das verbleibende Öl wird durch Behandlung mit etherisch. HCl zu 12,0 g eine HCl-Salzes umgesetzt, das wiederum aus Essigester/Methanol/Ether umkristallisiert wird.
Ausbeute:

10.0 g 4-/ro-Fluorphenyl)-(1-pyrryl)methyl7-1-methyl-4-piperidinol-hydrochlorid, 135⁰C Zers.

Analyse:

Ber. für C₁₇H₂₁FN₂O-HCr: 62,85 $ C; 6,83 % H; 8,63 % N Gef.: 63,16 % C; 7,01 % H; 9,06 % N.

b) 2,3-Dihydro-1'-methyl-3-(1-pyrryl)-spiro(benzofuran-2,4^t-piperidin)-hydrochlorid

Zu einer Suspension von NaH (50 % in öl, 0,6 g) in 50 ml trockenem Benzol wird eine Lösung von 4-/To-Fluorpheriyl)-(1-pyrryl)methyl7-1-methyl-4-piperidinol (aus Beispiel 1a, 3,0 g, 0,01 Mol) in 50 ml trockenem Benzol gegeben. Die Mischung wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, 20 ml

130051/0512

Dimethylformamid werden zugegeben, und der Ansatz wird 3 1/2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wird die Mischung in 300 ml Wasser gegeben, 15 Minuten gerührt und dann mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (gesätt. NaCl, wasserfr. MgSO^). Nach dem Filtern werden die Lösungsmittel verdampft. Es verbleibt ein Öl, das 2,3-Dihydro-1'-methyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2, 4' piperidin) darstellt und durch Behandlung mit ether. HCl zu 0,5 g eines Hydrochlorid-Salzes, Fp. 85°C, umgesetzt wird. Dieses letztere wird aus Essigester umkristallisiert,

Ausbeute:

0>3 g 2,3-Dihydro-1 '-methyl-S-d-pyrryDspirotbenzofuran-2,4'-piperidin)hydrochlorid, 217 - 219⁰C.

Analyse:

Ber. für C₁₇H₂₀N₂(THCl: 66,98 % C; 6,95 % H; 9,19 % N Gef.: 67,02 % C; 7,42 % H; 8,98 % N.

Beispiel 2

2,3-Dihydro-1'-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,4'-piperidin)

Zu einer kalten Lösung von 14,0 g 2,3-Dihydro-1'-raethyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin) des Beispiels 1b in 100 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 9,4 g Chlorameisensäurephenylester in 25 ml Dichlormethan getropft. Nach 24-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel verdampft. Es verbleibt ein öl, das nach Anreiben mit Hexan zu einem Feststoff erstarrt und 16,7 g (85 %) des Produkts 2,3-Dihydro-1^f-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,4'-piperidin), Fp. 115 - 118°C, ergibt. Nach Umkristallisieren aus Essigester erhält man 14,0 g des Produkts 2,3-Dihydro-1*-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin), Fp. 140 - 145°C.

130051/0512

Analyse:

Ber. für C₃₃H₂₂N₂O₃: 73,77 % C: 5,92 % H: 7,48 % N

Gef.: 73,58 % C; 6,01 % H; 7,41 % N.

Beispiel 3

2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)-oxalat

Zu einer Lösung von 20,0 g Kaliumhydroxyd in 100 ml n-Propanol und 6 ml Wasser wird eine Lösung von 15,5 g 2,3-Dihydro-1'-phenoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin) des Beispiels 2 in 150 ml n-Propanol gegeben. Nach 24-stündigem Rückflußkochen unter Rührung wird die Mischung gekühlt und as Lösungsmittel verdampft. Es verbleibt ein öl, das mit 300 ml Wasser 15 Minuten lang gerührt wird und dann mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformmasse wird zweimal mit Wasser gewaschen und getrockent (gesätt.

NaCl, wasserfr. MgSO₁^). Nach Filtration wird das Lösungsmittel verdampft. Es verbleibt ein öl, das 2,3-Dihydro-1-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin) darstellt und in Ether gelöst, filtriert und dann mit einer ether. Oxalsäurelösung zu einem Qxalat-Salz umgesetzt wird: 10,6 g (75 %) Oxalat, Fp. 95⁰C. Die Verbindung wird aus einer 9:1Essigester/Methanol-Lösung umkristallisiert und ergibt 8,5 g 2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)-oxalat, 125⁰C Zers.

Analyse:

Ber. für C₁₆H₁₈N₂O-(CO₂H)₂: 62,78 % C; 5,85 % H; 8,14 % N Gef.: 63,02 % C; 5,83 % H; 7,87 % N.

13Q0S1/Q512

Beispiel 4

2,3-Dihydro-1'-ethoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)spiroCbenzofuran-

2,4 '-piperidin) -

Zu einer Mischung von 15,5 g 2,3-Dihydro-1'-methyl-3-(l-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin) des Beispiels 1b und 25 g K₂CO, in 200 ml Benzol wird eine Lösung von 8,1 g Chlorameisensaureethylester in 50 ml Benzol gegeben. Nach 24-stündigem Rückflußkochen unter Rührung wird die Mischung abgekühlt, dreimal mit verd. HCl-LÖsung, zweimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (ges. NaCl, wasserfr. MgSOn). Nach der Filtration wird das Lösungsmittel verdampft, bis ein Öl verbleibt, das beim Anreiben mit Hexan erstarrt. Man erhält 7,4 g (40 %) eines Feststoffs, Fp. 122 - 124⁰C. Eine Probe dieses Materials wird zweimal aus Hexan umkristallisiert.

Ausbeute: festes 2,3-Dihyro-1'-ethoxycarbonyl-3-(1-pyrryl)~ spiro(benofuran-2,4'-piperidin), Fp. 132 - 133⁰C.

Analyse:

Ber. für C₁₉H₂₂N₃O₃: 69,91 % C; 6,80 % H; 8,58 % N Gef.: 69,91 % C; 6,83 % H; 8,51 % N.

Beispiel 5
25

1'-Cyano-2,3-dihydrO-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran2,4'-pi-

peridin)

Zu einer am Rückfluß kochenden Mischung von 3,7 g Cyanbromid und 20,0 g K₂COo in 100 ml Chloroform wird eine Lösung von 8,0 g 2,2-Dihydro-1'-methyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin) des Beispiels 1b in 75 ml Chloroform innerhalb 30 Minuten zugegeben. Nach 5 Stunden Rückflußkochen und 15-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Mischung filtriert, und das Filtrat wird zu einem öl eingedampft, das beim Anreiben mit Pe.trolether erstarrt. Man erhält 6,9 g

130051/0512

(82 %) eines Feststoffs, Fp. 140 - 15O⁰C. Das Material wird zweimal aus 4:1 Hexan/Aceton umkristallisiert und ergibt 5,8 g 1-Cyano-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran~ 2,4'-piperidin), Fp. 165 - 168⁰C.

Analyse:

Ber. für C₁-H₁₇NgO:

73,09 % C; 6,14 % H; 15,04 % N Gef.: 72,95 % C; 6,23 % H; 15,23 $ N.

Beispiel 6

2,S-Dihydro-N-hydroxy-S-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4♦-piperidin)-1-carboximidamid

Zu 20 ml trockenem DMF werden 6,4 g 1^t-Cyano-2,3-dihydro-3-(1-pyr-ryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin) des Beispiels 4, 2,6 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und 7,7 g Na₂CCU gegeben. Die Mischung wird 1 1/2 Stunden lang bei 105⁰C gerührt, 1,0 g Hydroxylamin-Hydrochlorid werden zugegeben und eine weitere Stunde nacherhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt, in 500 ml Eiswasser gegossen, 15 Minuten lang gerührt, und der entstandene Niederschlag gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (6O⁰C, 2 Stunden, Vacuum-Exsikkator 16 Stunden). Man erhält 5,1 g (71 %) Produkt, Zersetzungspunkt 75⁰C. Der erhaltene Feststoff ' wird zweimal aus 4:1 Hexan/ Äther-Lösung umkristallisiert und ergibt 3,8 g 2,3-Dihydro-N-hydroxy-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,4'-piperidin)-1-carboximidamid, 16O⁰C Zers.

Analyse:
Ber. für C₁₇H₂₀N₄O₂*.

65,36 * C; 6,45 % H; 17,94 % N Gef.: 65,47 % C; 6,44 ί H; 17,60 % N.

1350)051/0512

Beispiel 7

2,3-Dihydro-1'-/3-(p-fluorbenzoyl)propyl7-3-(1-pyrryl)spiro-

(benzofuran-2 ,4' -piperidin)oxalat "

Zu 100 ml n-Butanol werden 4,5 g 2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)-spiro(benzofuran-2,4'-piperidin) des Beispiels 3, 4,9 g $" -Chlor-p-fluorbutyrophenon-ethylenglykolketal, 20,0 g wasserfr. K₂COo und 100 mg KJ gegeben. Nach Rückflußkochen unter Rühren während 2 Tagen wird die Mischung gekühlt, filtriert und das Lösungsmittel bis auf ein Öl verdampft. Das öl wird in einer Lösung von 100 ml Ethanol und 100 ml 3n HCl gelöst und 1 Stunde lang am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wird die Mischung in 300 ml Wasser gegossen, 10 Minuten lang gerührt, der pH wird mit NaOH-Lösung auf 12 eingestellt, und dann wird mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen und dann ge-. trocknet (ges. NaCl, wasserfr. MgSO^). Nach der Filtration wird das Lösungsmittel verdampft, bis ein Öl übrig bleibt, das in Ether gelöst und dann mit ether. Oxalsäurelösung zu einem Oxalat-Salz umgesetzt wird. Man erhält 7,1g (77 %) des Oxalat-Salzes, Fp. 9O⁰C. Das Salz wird dann zweimal aus Essigester umkristallisiert und ergibt 5,2 g 2,3-Dihydro-1'-/3-(p-fluorbenzoyl)propyl7-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran- 2,4'-piperidin)oxalat, Fp.-120⁰C.

Analyse:

Ber. für C₂₆H₂₇FN₂O₂*(CO₂H)₂:

66,13 % C; 5,75 % H; 5,51 % N Gef.: 65,97 % C; 5,87 % H; 5,77 % N.

130051/0512

Beispiel 8

1'-(2-Diethylaminoethyl)-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(ben-

zofuran-2,4'-piperidin)dioxalat

Zu 100 ml n-Butanol werden 4,5 g 2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)-spiro(benzofuran-2,4'-piperidin) des Beispiels 3, 2,7 g 2-Diethylaminoethylchlorid, 20,0 g wasserfr. KpCO, und 100 rag KJ gegeben. Nach 48-stündigem Kochen am Rückfluß unter Rühren wird die Mischung abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel bis auf ein Öl verdampft. Das Öl wird 15 Minuten mit 500 ml Wasser gerührt und dann mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (ges. NaCl, wasserfr. MgSO₁₁). Nach der Filtration wird das Lösungsmittel bis auf ein öl verdampft, welches letztere mit ether. Oxalsäurelösung umgesetzt wird .zu 8,0 g (83 %) des Dioxalat-Salzes, Fp. 75⁰C. Das Dioxalat wird zweimal aus Essigester umkristallisiert.

Ausbeute:

5,5 g 1'-(2-Diethylaminoethyl)-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)-spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)dioxalat, Fp. 115⁰C.

Analyse:

Ber. für C₂₂Ho₁NoO^(CO₂H)₂:

58,52 % C; 6,61 % H; 7,88 % N Gef.: 58,17 % C; 6,79 % H; 7,83 % N.

Beispiel 9

2,3-Dihydro-1'-phenacetyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)

Zu einer kalten Lösung von 5,2 g 2,3-Dihydro-3-(1-pyrryD-spiro(benzofuran-2,4'-piperidin) des Beispiels 3, und Triethylamin (3,2 ml, 0,025 Mol) in 100 ml trockenem Dichlormethan wird eine Lösung von Phenacetylchlorid (3,4 ml, 0,025 Mol) in 25 ml trockenem Dichlormethan gegeben. Nach

130051/0512

Rühren bei Raumtemperatur währed 24 Stunden wird die Mischung zweimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (ges. NaCl, wasserfr. MgSO₁J). Nach Filtration wird das Lösungsmittel verdampft, bis ein Öl verbleibt, das erstarrt und beim Anreiben mit Petrolether 7,0 g (92 %) eines Feststoffs, Fp. 13O⁰C ergibt. Das Material wird zweimal aus einer 1:1 Essigester/Hexan-Lösung umkristallisiert und ergibt 6.0 g 2,3-Dihydro-1^f-phenacetyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin), Fp. 16O - 163⁰C.

Analyse:

Ber. für C₂₄H₂₁JN₂O₃:

77,39 % C; 6,49 % H; 7,52 * N Gef.: 77,10 % C; 6,55 % H; 7,26 % N.

Beispiel 10

2,3-Dihydro-1'-phenethyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4^f piperidin)oxalat-hemihydrat

Zu einer am Rückfluß kochenden Suspension von 1,52 g LiAlH₄ in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 7,0 g 2,3-Dihydro-1'-phenacetyl-S-d-pyrryDspiroibenzofuran-2,4^f-piperidin) des Beispiels 9 in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 20-stündigem Rückflußkochen wird die Mischung abgekühlt, mit 60 ml gesätt. NH^Cl-Lösung versetzt, mit 100 ml Ether verdünnt und dann filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (ges. NaCl, wasserfr. MgSO₁₁).

Nach dem Filtern werden die Lösungsmittel bis auf ein öl verdampft, welches durch Behandlung mit ether. Oxalsäurelösung zu einem Oxalat-Salz umgesetzt wird, von dem 5,1 g (56 %), Fp. 100⁰C, erhalten werden. Das Material wird zweimal aus Essigester umkristallisiert und ergibt 3,5 g 2,3-Dihydro-1'-phenethyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-pipe- ridin)oxalat-heraihydrat, Fp. 115⁰C.

130051/0512

Analyse:

Ber. für C₂₄H₂₆N₂O*(CO₂H)₂'1/2 H₂O:

68,40 % C; 6,40 % H; 6,14 % N Gef.: 68,75 % C; 6,22 % H; 6,40 % N. 5

Beispiel 11

' 2,3-Dihydro-1' -propyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin)oxalat

Zu einer .kalten Lösung von 3,1 g 2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)-spiro(benzofuran-2,4'-piperidin) des Beispiels 3 und 2,5 ml (0,015 Mol) Triethylamin in 100 ml trockenem Dichlormethan wird eine Lösung von 1,4 g Propionylchlorid in 50 ml Dichlormethan getropft. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 24 Stunden wird die Mischung mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (ges. NaCl, wasserfr. MgSO₄). Nach der Filtration wird das Lösungsmittel verdampft, sodaß 4,0 g eines Öls erhalten werden, das in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und einer am Rückfluß kochenden Suspension von 1,14 g LiAlH₄ in 100 ml trockenem THF zugegeben wird. Nach 24-stündigem Rückflußkochen bei 65⁰C wird die Mischung abgekühlt, mit 60 ml gesätt. NH₄C1-Lösung versetzt, mit Ether verdünnt und filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (ges. NaCl, wasserfr. MgSO₄). Nach der Filtration werden die Lösungsmittel verdampft, wobei ein Öl verbleibt, das in Ether gelöst und dann wie in Beispiel 8 beschrieben in 2,7 g eines Oxalatsalzes umgewandelt wird, Fp. 100⁰C, Zers. Das Oxalat wird zweimal aus Essigester umkristallisiert und ergibt 2,1 g 2,3-Dihydro-1'-propyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4^f-piperidin)oxalat, Fp. 130⁰C, Zers.

Analyse:

65,26 % C; 6,78 % H; 7,25 % N Gef.: 64,91 % C; 6,69 % H; 7,36 % N.

130051/0512

Beispiel 12

a) 1-Benzyl-3-/To-fluorphenyl)-(1-pyrryl)methyl7-3-pyrror ... lidinol ._

Zu einer Lösung von 124,0 g i-(o-Fluorbenzyl)pyrrol) des

Beispiels 1a in 400 ml THF bei -8O⁰C wird unter Rühren n-Butyllithium (22 % in Hexan, 320 ml, 0,74 Mol) ge-, tropft, und zwar innerhalb von etwa 1 Stunde. Nach weiterem 1-stündigem Rühren bei -8O⁰C wird innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 124,0 g 1-Benzyl-3-pyrrolidon in 100 ml THF zugegeben. Die Mischung wird dann bei -8O⁰C 1 Stunde lang gerührt, und weiter 3 Stunden bei Raumtemperatur. Nach 16-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Mischung in 1500 ml Wasser gegossen, 15 Minuten gerührt, die THF-Phase gesammelt und die wäßrige Phase mit zwei 250 ml-Portionen Ether extrahiert. Die vereinigten Ether/THF-Phasen werden mit zwei 500 ml-Portionen Wasser gewaschen und getrocknet (ges. NaCl-Lösung, wasserfr. MgSO₁₁). Nach dem Filtrieren werden die Lösungsmittel verdampft und ergeben 240 g eines Öls, das 16 Stunden lang bei 5°C mit Hexan überlagert wird, so daß 114 g (58 %) eines Feststoffs, Fp. 65 - 70⁰C, erhalten werden. Ein Teil dieses Feststoffs wird zweimal aus Petrolether umkristallisiert und ergibt dann festes 1-Benzyl-3-/Tofluorphenyl)-(1-pyrryl)methyl7-3-pyrrolidinol (Fp. 87 89⁰C).

Analyse:

Ber. für C₂₂H₂₃FN₂O:

75,40 % C; 6,61 % H; 8,00 % N Gef.: 75,51 % C; 6,66 % H; 7,94 % N.

b) 1-Benzyl-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin) oxalat

Zu einer Suspension von NaH (50 %-ig in Öl, behandelt mit Hexan, 7,2 g) in 50 ml Benzol wird eine Lösung von

44,0 g 1-Benzyl-3-/Co-Fluorphenyl)-(1-pyrryl)methyl7-3-pyrrolidinol des Beispiels 12a in .200 ml Benzol gegeben. Die Mischung wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann werden 175 ml DMF zugegeben, und 5 Stunden weiter am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wird die Mischung in 800 ml Wasser gegeben, 15 Minuten lang gerührt, und dann mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird gesammelt und dann mit-dreimal 2.00 ml 3n. HCl-Lösung extrahiert. Die wäßrig saure Phase wird mit Na₂COo basisch gestellt und dann mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (ges. NaCl, wasserfr. MgSOjj). Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel'verdampft bis 14 g (35 %) eines Öls erhalten werden, das 1^f-Benzyl-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin) enthält. Eine Probe dieses Öls wird erneut in Ether gelöst und dann wie in Beispiel 8 umgesetzt, so daß 4,0 g eines Oxalatsalzes, 85⁰C Zers., erhalten werden. Das Material wird zweimal aus (4:1) Essigester/Methanol-Lösung umkristallisiert und ergibt 2,5 g des Feststoffs (136 - 138⁰C, Zers.) von 1'-Benzyl-2/3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin)oxalat.

Analyse:

Ber. für C₂₂H₂₂N₂C(CO₂H)₂:

68,56 % C; 5,75 % H; 6,66 % N Gef.: 68,36 % C; 5,70 % R; 6,64 % N.

Beispiel 13

2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin)-maleat

Zu 400 ml Toluol werden 33,0 g 1^f-Benzyl-2,3-dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,3'-pyrrolidin) des Beispiels 12b, 50 g wasserfr. K₂CO, und eine Lösung von 10,8 g Chlorameisensäureethylester in 50 ml Toluol gegeben. Nach 4-stündi-

130051/0512

gem Rühren bei 8O⁰C wird die Mischung abgekühlt, mit 200 ml •Ether verdünnt, mit Wasser, mit 3n HCl-Lösung und nochmals mit Wasser gewaschen, dann getrocknet (ges. NaCl-Lösung, wasserfr. MgSO₁,). Nach dem Filtrieren werden die Lösungsmittel verdampft, so daß 24 g (75 %) eines Öls erhalten werden. Dieses Öl wird in 250 ml n-Propanol gelöst und dann zu· einer Lösung von 25 g Kaliumhydroxyd in 25 ml Wasser gegeben. Nach 7-stündigem Rückflußkochen unter Rührung (100⁰C) wird die Mischung abgekühlt, die Lösungsmittel verdampft bis zum Erhalt eines halbfesten Stoffes, der 10 Minuten mit 500 ml Wasser verrührt und dann mit Ether extrahiert wird. Der Etherextrakt wird mit Wasser gewaschen und dann mit 3n HCl-Lösung extrahiert. Der wäßrige saure Extrakt wird . mit Na₂CO, auf pH 10 basisch gestellt und dann mit einer 2:1 Ether/Toluol-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann getrocknet (ges. NaCl, wasserfr. MgSO₁₄). Nach dem Filtrieren werden die Lösungsmittel verdampft, so daß 4,1 g (30 %) eines Feststoffs vom Schmp. 120 - 128⁰C erhalten werden, der in Ether gelöst und durch Behandlung mit einer ether. Lösung von Maleinsäure zu einem Maleatsalz umgesetzt wird. Ausbeute: 6,7 g Maleat, (150⁰C, Zers.). Das Maleat wird zweimal aus 3t1 Essigester/ Methanol-Lösung umkristallisiert und ergibt einen Peststoff (161 - 163⁰C, Zers.) von 2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,3'-pyrrolidin)maleat.

Analyse:

Ber. für C₁₅H₁₆N₂CTC₄H^O₁J:

64,03 % C; 5,6.6 % H; 7,86 % N Gef.: 63,93 % C; 5,40 % H: 7,66 % N.

' Beispiel 14

2,3-Dihydro-1'-ethyl-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'»pi-

peridin)oxalat ^„,^..^„.^„^^^.^„.^

Zu 100 ml Dichlormethan werden 5,5 g 2,3«Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4^f-piperidin) des Beispiels 3 und

130Q5V/0512

3,8 ml Triethylamin (0,025 Mol) gegeben. Die Mischung wird durch ein Eisbad gekühlt, dann wird eine Lösung von 1,8 ml (0,025 Mol) Aoetylchlorid in 30 ml Diohlormethan innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 20 Stunden wird die Mischung zu einem halbfesten Stoff eingedampft, der mit 50 ml Wasser verrührt, dann in Ether/Essigester extrahiert wird. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, dann mit 2n HCl-Lösung, wieder mit Wasser, und schließlich getrocknet (ges. NaCl, wasserfr. MgSO₁,).

Nach dem Filtrieren werden die Lösungsmittel verdampft, und 4,8 g eines halbfesten Stoffes, Fp. 45⁰C (84 %) werden erhalten. Der entstandene halbfeste Stoff wird in 60 ml trokkenem THF gelöst, dann einer kalten Suspension von Lithium-Aluminiumhydrid (1,33 g) in 100 ml trockenem THF zugesetzt.

Nach 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Mischung gekühlt, mit 15 ml gesätt. NH^Cl-Lösung abgeschreckt, mit Ether verdünnt, filtriert, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet (ges. NaCl, wasserfr. MgSO₁,). Nach dem Filtrieren werden die Lösungsmittel verdampft bis ein öl verbleibt, das in Ether gelöst und anschließend gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 8 zum Oxalatsalz umgesetzt wird. Ausbeute: 3,0 g eines Feststoffs (8O⁰C Zers.). Das Material wird zweimal aus Essigester/ Methanol/Ether umkristallisiert und ergibt 2,5 g (60 %), Fp. 115 - 118⁰C, 2,3-Dihydro-1^f-ethyl-3-(1-pyrryl)spiro-(benzofuran-2,4 piperidin)oxalat.

Analyse:
Ber. für C₁QH₂₂N₂CC H₂O₁,:

64,50 % C; 6,50 % H; 7,52 % N Gef.: 64,43 % C; 6,40 %'ü; 7,31 % N.

1-30051/0612

Beispiel 15

2,3-Dihydro-1'-(2-hydroxyethyl)-3-(1-pyrryl)spiro(benzo-

furan-2 ,^'-piperidin)

Eine Mischung von 6 g 2,3-Dihydro-3-(1-pyrryl)spiro(benzofuran-2,4'-piperidin) des Beispiels 3, 4,6 g Bromessigsäure- ^ethylester, 20 g Natriumbicarbonat und 100 mg Kaliumiodid in 50 ml DMF wird eine Stunde lang bei 7O⁰C gerührt. Die Mischung wird abgekühlt, filtriert und zu einem öl einge-. engt, das mit Wasser verrührt und mit einer Ether/Essigester-Mischung extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (ges. NaCl, wasserfr. MgSO₁₁), filtriert und eingeengt. Man erhält 5 g (62 %) eines Öls, das den Ester des gewünschten Zwischenprodukts darstellt.

Eine Lösung des Esters (5 g, 15 mMol) in 50 ml THF wird zu einer gekühlten Suspension von LiAlH₂, (1,1 g) in 100 ml THF gegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung auf. Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wird erneut gekühlt, mit Ether verdünnt und durch langsame Zugabe von gesätt. NHuCl abgeschreckt. Die Mischung wird dann filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet (gesätt. NaCl, wasserfr. MgSO₁.), filtriert "und zu einem Öl eingeengt (3,5 g, 80 %), das mittels eines Kugelrohr-Apparats destilliert wird. Ausbeute: 2,5 g eines Glases, Kp. 200 - 21O⁰C/ 4.0 mm, das 2,3-Dihydro-1'-(2-hydroxyethyl)-3-(1-pyrryl)-spiro(benzofuran-2,4'-piperidin) darstellt.

130051/0512

Claims

Patentansprüche:

in der R ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Cyano, Aralkyl, Alkanoyl, Aralkanoyl,

^NH₂ Hydroxyalkyl, Benzoylalkyl, den Rest -C₅. oder

^R₁ ^N-OH

-(CH_?)p-N^ , wobei ρ eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist

und R. und Rp gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, X Wasserstoff oder Alkyl, Hal ein Halogenatom, q eine ganze Zahl von 0 oder 1, m eine ganze Zahl von 1 oder 2 und η eine ganze Zahl von 1 bis 3, wobei die Summe von m und η 3 oder 4 ist, bedeuten,

und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindung.
2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff ist.
3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Alkyl ist.
M. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m 2 und die Summe von m und η 4 ist.
5. Eine Verbindung der Formel

IV

130051/0512

-r-

in der Y ein Halogenatom, R ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Phenoxyearbonyl, Cyano, Aralkyl, Alkanoyl, Aralkanoyl, Hydroxyalkyl, Benzoylalkyl, den Rest

/₂ /₁

-C oder -(CHOp-tL , wobei ρ eine ganze Zahl "⁵^N-OH * ^NR₂

von 2 oder 3 ist und R.. und R₂ gleich oder verschieden ' sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, X Wasserstoff oder Alkyl, Hal ein Halogenatom, q eine ganze Zahl von 0 oder 1, m eine ganze Zahl von 1 oder 2 und η eine ganze Zahl von 1 bis 3, wobei die Summe von ra und η 3 oder 4 ist, bedeuten,

und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindung.
6. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

25· in der R ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Phenoxyearbonyl, Cyano, Aralkyl, Alkanoyl, Aralkanoyl,

• /NH₂ Hydroxyalkyl, Benzoylalkyl, den Rest -C oder

/₁
-(CH_?)p-N , wobei ρ eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist

^Xr2
und R₁ und Rp gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, X Wasserstoff oder Alkyl, Hal ein Halogenatom, q eine ganze Zahl von 0 oder 1, m eine ganze Zahl von 1 oder 2 und η eine ganze Zahl von 1 bis 3» wobei die Summe von m und η 3 oder 4 ist, bedeuten,

und eins seiner pharmazeutisch verträglichen Additions-

130051/0512

salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

IV

in der m, n, X, Hai, q und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, und Y Halogen ist, in Gegenwart einer nicht nukleophilen Base zur Reaktion bringt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die.Base NaH ist.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV

. - . ,«ay

in der R ein Wasserstoffatom, Alkyl, Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Cyano, Aralkyl, Alkanoyl, Aralkanoyl,

/NH₂ Hydroxyalkyl, Benzoylalkyl, den Rest -C oder

/R₁ N^ N-OH

-(CH₅)p-N.^ , wobei ρ eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist

^R2

und R. und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, X Wasserstoff oder Alkyl, Hal ein Halogenatom, q eine ganze Zahl von 0 oder 1, m eine ganze Zahl von 1 oder 2 und η eine ganze Zahl von 1 bis 3, wobei die Summe von m und π 3 oder 4 ist, bedeuten,
und eins seiner pharmazeutisch verträglichen Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein halogen-substituiertes Benzylpyrrol der Formel

130051/0512

II

in der X, Hal und q die oben genannten Bedeutungen haben und Y Wasserstoff ist, mit einer metallorganischen Verbindung und anschließend mit einer substituierten Verbindung der Formel

ⁿ III

in der R, m und η die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.

130051/0512