CH674367A5

CH674367A5 -

Info

Publication number: CH674367A5
Application number: CH2254/87A
Authority: CH
Inventors: Giovanni Dr Benardelli
Original assignee: Arysearch Arylan Ag
Priority date: 1987-06-16
Filing date: 1987-06-16
Publication date: 1990-05-31
Also published as: FR2616788B1; MC1849A1; FR2616788A1

Description

DESCRIZIONE 25 La presente invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione degli esteri dell'l-metil-10 alfa-metossi-lumilisergolo aventi la struttura:

CHjO-OC-R

30 J

l

CHj in cui R è un radicale di un acido organico carbossilico scelto fra gli acidi alifatici, cicloalifatici, aromatici ed eterociclici so aventi fino a 10 atomi di carbonio ed eventualmente alogenati. I prodotti aventi tale struttura sono contemplati nel brevetto francese N. 1359563.

In generale tali composti noti sono dotati di interessanti caratteristiche terapeutiche, quali l'attività adrenolitica e l'attività 55 antiserotoninica.

È noto come particolarmente interessante l'l-metil-10 alfa-metossi-lumilisergolo-8 beta (5' -bromo) nicotinato, denominato «nicergolina», che come R della struttura (I) porta il radicale dell'acido 5-bromonicotinico (V)

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Tale composto è utilizzato nel trattamento di disturbi metabolici vascolari, sia celebrali che periferici.

Sono noti procedimenti per la preparazione di tali prodotti per i quali le materie di partenza sono o l'acido lisergico, che occorre trasformare in lisergolo, o lisergolo isolato come tale da semi della specie vegetale Ipomoea.

Mirando soprattutto ad un più conveniente ottenimento della materia prima su cui operare la sintesi, nonché a migliori risultati qualitativi e quantitativi nel procedimento di sintesi, la Richiedente ha realizzato un procedimento integrale per l'ottenimento in via semi sintetica dei prodotti secondo la struttura (I) che rivela vantaggi sorprendenti quali la facilità di esecuzione e il miglioramento nella resa.

Caratteristica principale del procedimento secondo la presente invenzione è il fatto che detto procedimento parte dall'operazione estrattiva con la quale dai semi di Ipomoea viene ottenuto l'intermedio 1-metil-lisergolo. Queste ed altre caratteristische emergono dettagliatamente dalla descrizione che segue. Il procedimento comprende le seguenti operazioni (attraverso le qui rappresentate sequenze di reazione):

N-CH,

CHjOH

N-CH,

C-H,

-CH-j a) si fa estrazione dai semi della specie vegetale Ipomoea mediante un solvente del gruppo comprendente il diclorometano e dicloroetano, si porta l'estratto allo stato secco, ottenendosi così il corrispondente estratto secco totale della materia ve-s getale, comprendente anche il lisergolo (II), pur non isolato dal complesso;

b) si tratta tale estratto secco totale, in sospensione liquida, con un agente di metilazione in modo che il lisergolo in esso contenuto si trasformi in 1-metil-lisergolo (III);

io c) si separa da detto estratto, 1'1-metil-lisergolo, che è così ottenuto quale composto estrattivo;

d) si trasforma 1'1-metil-lisergolo estrattivo in l-metil-10 al-fa-metossi-lumilisergolo (IV) per irradiazione da lampada U.V.;

e) si fa reagire l'l-metil-10 alfa-metossi-lumilisergolo con 15 un acido organico carbossilico R-COOH sopra definito per ottenere l'estere secondo la struttura (I).

Per «estratto secco totale» si intende il complesso estrattivo ottenuto dalla polvere dei semi di Ipomoea mediante i sopra nominati solventi, che comprende il lisergolo normalmente al 20 50-60% accanto alle altre sostanze ivi solubili di tali semi, senza dar luogo all'isolamento del lisergolo stesso da tale complesso.

Per «1-metil-lisergolo estrattivo» si intende il suddetto composto isolato dall'estratto dopo la metilazione.

Viene ora descritto un esempio che mette in evidenza le par-25 ticolari caratteristische del procedimento per la preparazione dell'l-metil-10 alfa-metossi-lumilisergolo-8 beta (5'-bromo)ni-cotinato.

(II) Esempio

30 Estratto totale e isolamento dell'1-metil-lisergolo

100 kg di semi di Ipomoea, ridotti preferibilmente in pellets secondo la tecnica ed alcalinizzati con una soluzione acquosa di carbonato di potassio al 60%, vengono trattati con 1.500 litri di diclorometano o di dicloroetano, mediante estrazione e conti-35 nua ripercolazione per 24 ore.

L'estratto filtrato viene successivamente concentrato fino a 45 litri per distillazione del solvente. 145 litri del concentrato vengono raffreddati fra —5°C e -10°C con eventuale agitazione lenta per 12 ore durante le quali anche il lisergolo presente cri-40 stallizza. Il concentrato raffreddato viene sottoposto a centrifugazione o a separazione per filtro. Il complesso estrattivo comprendente il lisergolo viene essiccato a 60°-70°C per 7 ore sotto vuoto. Si ottengono 350 g di estratto secco con dosaggio in lisergolo normalmente del 50°-60°C. Dalle acque madri e da 45 quelle di lavaggio si recuperano 100 g di estratto secco con pari dosaggio in lisergolo. L'estratto secco totale comprende pressoché tutto il lisergolo presente nei semi di partenza, cioè in quegli) sto stadio contiene una quantità pressoché doppia del lisergolo isolabile allo stato puro secondo le tecniche correnti. L'alto so contenuto di lisergolo nell'estratto è dovuto, alla efficacia selettiva solventi impiegati che presentano pari capacità estrattiva e possono entrambi essere adoperati a temperatura ambiente. Tra essi la scelta del solvente di volta in volta applicato dipenderà dal costo dei due prodotti nel luogo della produzione e dalla 55 considerazione che in fase di distillazione il dicloroetano, che ha punto di ebollizione più alto del diclorometano, richiede di operare sotto vuoto.

L'estratto secco totale viene sottoposto a metilazione con la conseguente metilazione anche dell'atomo di azoto dell'indolo 60 del lisergolo, che si trasforma così nel derivato 1-metilico. A tale scopo, ad una sospensione di 360 g di potassa finemente polverizzata in 5400 mi di dimetilformamide si addizionano 450 g (IV) di estratto secco totale, mantenendo in agitazione per circa tre ore in corrente di azoto. A tale sospensione si addiziona poi a 65 gocce una soluzione di 110 mi di joduro di metile in 1020 mi di dimetilformamide mantenuta alla temperatura di 2°-4°C. Si fa cessare il flusso di azoto e, regolando il flusso della soluzione di joduro di metile in misura di 3 ml/min, si porta la temperatura

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intorno ai 25°C. L'addizione della soluzione di joduro di metile dura 4 ore circa. Si versa il tutto in 15 litri di acqua a 50°C sotto agitazione. Si lascia raffreddare lentamente a temperatura ambiente sotto agitazione e si raffreda ulteriormente a 10°-15°C per l'intera notte. Cosi precipita 1'1-metil-lisergolo greggio. Infine si filtra e, previo lavaggio, si essicca per 12 ore a 60°C I'1-metil-IisergoIo greggio, che deve essere poi depurato. Per la depurazione si procede alla ricristallizzazione. 260 g di metil-li-sergio greggio, sospeso in 2 litri di diclorometano, vengono completamente disciolti per addizione di 1 litro di metanolo alla temperatura di 25°-28°C. Previa decolorazione della soluzione con 50 g di una apposita terra, il diclorometano viene completamente eliminato da tale soluzione per distillazione, portando il volume finale di metanolo a 380-250 mi ed abbassando la temperatura a 20°C. Il metil-lisergolo ricristallizza e viene poi separato per filtrazione; esso viene quindi lavato ed essiccato a 50°C per ottenere questo composto estrattivo allo stato puro. L'estratto secco di partenza risulta esaurito in lisergolo.

Si riscontra una resa dell'85% in 1-metil-lisergolo estrattivo puro sulla base del lisergolo effettivamente presente nell'estratto secco totale il quale, a sua volta, come sopra indicato, è prossimo al contenuto di lisergolo riscontrato nei semi.

Metossilazione

A 4 litri di metanolo tenuto a 0°C si addizionano sotto agitazione 850 mi di acido solforico, lasciando aumentare la temperatura fino a 15°-20°C verso la fine di tale addizione. Occorre eliminare l'ossigeno e l'anidride carbonica da tale miscela di acido e metanolo; a tale scopo si continua l'agitazione e si immette un flusso di azoto per mezz'ora, dopo di che si addizionano 200 g di 1-metil-lisergolo estrattivo, continuando per un'altra mezz'ora l'agitazione e la corrente di azoto. A questo punto si versa la miscela di reazione in un reattore fotochimico già preparato in atmosfera di azoto, continuando poi il flusso di azoto e l'agitazione.

Si sottopone per circa 4 ore alla lampada U.V., raffreddata ad acqua, mentre la temperatura della reazione viene mantenuta a 30°-35°C. Al termine dell'irradiamento si raffredda a 2°-3°C la miscela di reazione, alla quale si addizionano poi 10 litri di acqua ghiacciata. Si porta la miscela a pH7 per addizione di una soluzione ammoniacale ghiacciata al 25%, mantenendo la temperatura al di sotto dei 20-22°C, e si addiziona poi 2 litri di diclorometano portando quindi il pH a 8,5-9. Si agita per 10' e si separa la fase organica. Dopo aver esaurito la fase acquosa quattro volte con diclorometano, si riuniscono gli estratti da diclorometano, che vengono lavati con acqua, essiccati su solfato di sodio, filtrati e concentrati per distillazione del solvente a 50°C per ottenere riduzione di volume. Al diclorometano residuo si sostituisce il toluolo fino a 800 mi, si raffredda a temperatura ambiente e si filtra. Si lava il filtrato con acetone e lo si essicca a 60°C sotto vuoto. Si ottiene così l'I-

-metil-10 alfa-metossi-lumilisergolo praticamente senza contemporanea formazione di l-metil-10 beta-metossi-lumilisergolo. Pertanto la metossilazione dell'1-metil-lisergolo estrattivo si presenta vantaggiosa già per il fatto che in pratica non si ri-5 scontra il suddetto isomero beta, il quale in altri metodi si forma in quantità rilevante per affetto della diretta metossilazione del lisergolo (non metilato).

Esterificazione io In un reattore a 35°C si sospendono 180 g di l-metil-10 alfa-metossi-lumilisergolo e 300 g di acido 5-bromonicotinico in 4700 mi di acetato di etile. Separatamente si fonde a bagnomaria 200 g di dicicloesilcarbodiimide che, così fusa, viene addizionata alla suddetta sospensione sotto forte agitazione, conti-15 nuata per un'ora. La temperatura sale a 40°-42°C. Al termine della reazione che ha prodotto l'l-metil-10 alfa-metossi-lumilisergo-lo-8 beta (5' -bromo)nicotinato (nicergolina), si raffredda a 0°C e si separa l'urea per filtrazione. La soluzione di acetato di etile 20 contenente la nicergolina, dalla quale è stato separato l'eccesso di acido bromonicotinico, viene lavata con 3 litri di soluzione di clorure di sodio al 10%. Successivamente tale soluzione già lavata viene estratta in tre riprese con 2 litri di una soluzione acquosa al 5% di acido tartarico fino a completo esaurimento 25 della nicergolina dalla fase organica. Dopo aver lavato la combinata soluzione acida con un litro di acetato di etile, si estrae la fase acida con acetato di etile a pH 5,9-6 fino al completo esaurimento della nicergolina. Così soltanto la nicergolina è passata interamente nella fase di acetato di etile. Lavato con ac-30 qua, essiccata con solfato di sodio e trattata con 10 g di terra decolorante, la combinata soluzione di acetato di etile contenente nicergolina viene filtrata e poi concentrata a 500 ml a 50°C. Addizionata a 500 mi di esano a 50°C sotto agitazione, viene lasciata raffreddare lentemente sotto forte agitazione a 35 temperatura ambiente e poi fino a 10°C. Infine la nicergolina viene filtrata, lavata con acetone o etere etilico ed essiccata a 60°C (fino a costanza di peso).

La resa notevolmente elevata che si consegue operando secondo il presente procedimento è dovuta agli elevati valori di 40 rendimento dell'estrazione dai semi di Ipomoea del lisergolo contenuto sotto forma di 1-metil-lisergolo, nonché alla operazione di metilazione eseguita sull'estratto secco totale risultante da tale estrazione. Tale metilazione consente di ricavare interamente o quasi il lisergolo presente nella materia vegetale e di se-45 pararlo agevolmente dalle sostanze ivi contenute. Infine l'operazione di metossilazione effettuata sull'1-metil-lisergolo offre la possibilità di ottenere il richiesto l-metil-10 alfa-metossi-lumilisergolo in elevata resa, perchè questo modo di operare impedisce praticamente che si formi nel contempo, cioè durante la so reazione, il composto isomero l-metil-10 beta-metossi-lumiliser-golo a scapito dell'isomero richiesto, abbassandone la resa.

v

Claims

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2. Procedimento come alla rivendicazione 1 caratterrizzato dal fatto che la metilazione del lisergolo, contenuto nell'estratto secco totale, sull'atomo di azoto indolieo viene effettuata trattando tale estratto secco, in sospensione liquida, mediante jo-duro di metile.

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RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di esteri dell'l-metil--10 alfa-metossi-lumilisergolo aventi la struttura:

CHxO-OC-R

ch3

rente di azoto e ad una temperatura di 30°-35°C, viene sottoposta a reazione fotochimica sotto una lampada a raggi ultra violetti, e dal fatto che al termine si raffredda la miscela di reazione anche con acqua ghiacciata, si alcalinizza con soluzione ammoniacale ghiacciata per avere pH 7 e infino, dopo avere portato la temperatura di detta miscela a 20°-22°C si addiziona diclorometano, alcalinizzando ulteriormente, per separare la fase organica, mentre per esaurire successivamente la fase acquosa si opera l'estrazione con diclorometano, quest'ultimo estratto essendo poi lavato, essiccato con solfato di sodio, distillato e infine ripreso con toluolo per essere poi filtrato, lavato con acetone ed assiccato sotto vuoto.

6. Procedimento come alle rivendicazioni 1 e 5 caratterizzato dal fatto che la esterificazione dell'l-metil-10 alfa-metossi-lumilisergolo avviene in acetato di etile puro con un eccesso di acido organico carbossilico in presenza di dicicloesilcarbodiimi-de come agente di condensazione.

7. Procedimento come alle rivendicazioni 1 e 6, in cui l'acido organico carbossilico è l'acido 5-bromonicotinico.

in cui R è un radicale di un acido organico carbossilico scelto tra gli acidi alifatici, cicloalifatici, aromatici ed eterociclici aventi fino a 10 atomi di carbonio ed eventualmente alogenati, caratterizzato dal fatto che:

a) si fa estrazione dai semi della specie vegetale Ipomoea mediante un solvente del gruppo comprendente diclorometano e dicloroetano e si porta l'estratto allo stato secco, ottenendosi così il corrispondente estratto secco totale della materia vegetale, comprendente anche il lisergolo (II), pur non isolato dal complesso;

b) si tratta tale estratto secco totale, in sospensione liquida, con un agente di metilazione in modo che il lisergolo in esso contenuto si trasformi in 1-metil-lisergolo (III);

c) si separa da detto estratto 1'1-metil-lisergolo, che è così ottenuto quale composto estrattivo;

d) si trasforma l'1-metil-lisergolo estrattivo in l-metil-10 al-fa-metossi-lumilisergolo (IV) per irradiazione da lampada U.V.;

e) si fa reagire l'l-metil-10 alfa-metossi-lumilisergolo con un acido organico carbossilico R-COOH sopra definito per ottenere l'estere secondo la struttura (I).
3. Procedimento come alla rivendicazione 2 caratterrizzato dal fatto che, per separare l'1-metil-lisergolo dall'estratto totale metilato quest'ultimo in sospensione viene versato in acqua a 50°C, lasciando poi il tutto raffreddare lentamente per diverse ore fino all'ottenimento del un precipitato di 1-metil-lisergolo, che viene separato, ricristallizzato, lavato ed essiccato e che è quindi ottenuto quale 1-metil-lisergolo estrattivo.
4. Procedimento come alla rivendicazione 3 caratterizzato dal fatto che per la ricristallizzazione il metil-lisergolo greggio, eventualmente già lavato ed essiccato, sospeso in diclorometano viene sciolto per addizione di metanolo a 25-28°C e dal fatto che la soluzione viene poi decolorata con una terra e da essa viene eliminato per distillazione il declorometano dopo di che per abbassamento della temperatura il metil-lisergolo cristallizza e per filtrazione viene poi separato per subire il lavaggio e l'essiccamento definitivi.
5. Procedimento come alle rivendicazioni, 1, 3 e 4 caratterizzato dal fatto che per ottenere l'l-metil-10 alfa-metossi-lumilisergolo una soluzione di 1-metil-lisergolo estrattivo in metanolo contenente circa il 20% in volume di acido solforico, in cor-