CH670388A5 - - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine osmotische Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes an ein biologisches Anwendungsmilieu, z.B. an einen vorbestimmten Bereich des Magen-Darm-Traktes, speziell das Colon, insbesondere auf oralem Wege. Diese Vorrichtung ist im Patentanspruch 1 definiert. Die Erfindung bezieht sich auf Laminate, die für die Herstellung der osmotischen Abgabevorrichtung brauchbar sind und die in den Patentansprüchen 8 und 9 definiert sind.

Es besteht ein entscheidender und anhaltender Bedarf für eine Abgabevorrichtung für die orale Verabreichung eines Wirkstoffes in das Colon. Die orale Abgabevorrichtung wird benötigt und wäre von besonderem Wert bei der Behandlung von Leiden, Krankheiten oder Entzündungen des Colons, die eine auf das Colon zielende Verabreichung eines Wirkstoffes erfordern. Das bedeutet, dass die orale Abgabevorrichtung einen therapeutischen Wert hätte, wenn für die Therapie eine topische Colonverabreichung eines Wirkstoffes an eine kranke Colonregion angezeigt ist. Ein entscheidender und anhaltender Bedarf besteht auch für eine orale Abgabevorrichtung, die einen Wirkstoff für die systemische Resorption des Wirkstoffes aus dem Colon freisetzt. Der Bedarf für eine solche Abgabevorrichtung liegt vor, wenn es therapeutisch angezeigt ist, die systemische Resorption des Wirkstoffes während eines vorbestimmten Zeitraumes zu verzögern. Spezieller besteht ein Bedarf für eine Vorrichtung, die den Wirkstoff ungefähr in dem Zeitpunkt freisetzt, in dem der Patient der Therapie bedarf. Eine orale Abgabevorrichtung, die einen Wirkstoff in einem vorbestimmten Zeitpunkt für die systemische Resorption nur in dem Colon freisetzt, hätte einen praktischen Wert bei der Behandlung von Patienten mit Asthma, Arthritis oder Entzündungen. Zum Beispiel würde die Abgabevorrichtung dem Patienten beim Zubettgehen oral verabreicht, wobei die Vorrichtung während der Nacht durch den Magen und den Darm hindurchgehen würde und am Colon ankommen würde, wo sie am Morgen beginnen würde, den Wirkstoff in das Colon freizusetzen, wodurch der Patient in dem geeigneten Zeitpunkt mit der gewünschten Therapie versehen würde.

Vor der Erfindung wurden Tabletten, Kapseln und dergl. oral verabreicht, um einen Wirkstoff durch den ganzen Magen-Darm-Trakt hindurch abzugeben. Bei manchen Wirkstoffen wird aber eine beträchtliche Menge des von den Tabletten und den Kapseln abgegebenen Wirkstoffes wegen des sauren und enzymatischen Milieus des Magens in dem Magen inaktiviert. Zusätzlich werden die meisten Wirkstoffe aus solchen direkten Freisetzungsformen im Dünndarm me-tabolisiert oder resorbiert. Demzufolge steht sehr wenig des Wirkstoffes zur Erzeugung eines therapeutischen Ergebnis-

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ses in dem Colon zur Verfügung. Die Abgabe von Wirkstoffen durch das Rectum unter Verwendung von Suppositorien oder Klistieren führt oft zur Colontherapie, aber die rektale Verabreichung ist unbequem und unsauber und wird von den Patienten nicht leicht akzeptiert. Die Abgabe eines Wirkstoffes aus Suppositorien kann auch den grössten Teil des Colons nicht erreichen, da sie auf den unmittelbaren Bereich der Verabreichung beschränkt ist.

Aus den obigen Darlegungen ist sofort ersichtlich, dass ein Bedarf für eine orale Vorrichtung besteht, die den Beginn der Abgabe während eines Zeitraumes verzögert, in dem die Vorrichtung das Colon erreicht. Ein solcher Zeitraum entspricht der Zeit, die die Vorrichtung benötigt, um durch den Magen und den Dünndarm hindurchzugehen und die Abgabe des Wirkstoffes ungefähr in dem Zeitpunkt zu beginnen, in dem die Vorrichtung am Colon eintrifft.

Es ist eine direkte Aufgabe dieser Erfindung, eine neue osmotische Abgabevorrichtung zur Abgabe eines brauchbaren Wirkstoffes zwecks Erzeugung einer günstigen Wirkung zur Verfügung zu stellen, wobei diese Abgabevorrichtung die oben erwähnten Nachteile, die mit den bekannten Abgabe-vorrichtungen verbunden sind, beseitigt.

Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, eine osmotische Abgabevorrichtung für die gesteuerte Abgabe eines Wirkstoffes an das Colon zur Verfügung zu stellen, wobei diese Abgabevorrichtung einen Fortschritt bei der colonspe-zifischen Therapie darstellt.

Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, eine orale osmotische Abgabevorrichtung zur Verfügung zu stellen, die in Form einer osmotischen Vorrichtung für die Abgabe eines Wirkstoffes an das Colon des Magen-Darm-Traktes eines Menschen oder Tieres für sowohl topische als auch systemische Therapie hergestellt ist.

Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, eine osmotische Abgabevorrichtung zur Verfügung zu stellen, die den Beginn der Wirkstofffreisetzung aus der Vorrichtung während eines Zeitraums verzögert, der annäherungsweise der Zeit entspricht, die erforderlich ist, damit die osmotische Vorrichtung den Magen und den Dünndarm passieren kann.

Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, eine osmotische Vorrichtung mit verzögerter Freisetzung für die topische Colontherapie auf oralem Wege zur Verfügung zu stellen.

Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, eine osmotische Vorrichtung mit verzögerter Freisetzung zur Verfügung zu stellen, die für die Freisetzung eines Wirkstoffes im Colon zwecks systemischer Resorption daraus brauchbar ist.

Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, eine orale osmotische Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die gekennzeichnet ist durch eine Kammer, die umgeben ist von einer ersten Wandung, die aus einem semipermeablen Material gebildet ist, und von einer zweiten Wandung, die aus einem für Flüssigkeit undurchlässigen Material, das einen osmotisch wirksamen Stoff enthält, gebildet ist, wobei die Vorrichtung eine osmotische Öffnung durch beide Wandungen hindurch hat.

Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, eine osmotische Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, die gekennzeichnet ist durch eine Kammer, die umgeben ist von einer inneren Wandung, die aus einem semipermeablen Material gebildet ist, einer mittleren Wandung, die aus einem für Flüssigkeit undurchlässigen Material, das einen osmotisch wirksamen Stoff enthält, gebildet ist, und einer äusseren Wandung, die aus einem magensaftresistenten Material gebildet ist, sowie durch eine Öffnung durch die Wandungen zur Abgabe eines Wirkstoffes aus der osmotischen Vorrichtung.

Es ist eine weitere Aufgabe der Erfindung, Laminate zur Verfügung zu stellen, die sich für die Herstellung von osmotischen Abgabevorrichtungen eignen.

Andere Aufgaben, Merkmale, Aspekte und Vorteile dieser Erfindung werden für den Fachmann aus der folgenden detaillierten Beschreibung im Zusammenhang mit den Figuren der Zeichnung und aus den beiliegenden Ansprüchen hervorgehen.

In den Zeichnungen, die nicht massstäblich ausgeführt sind, aber zur Erläuterung verschiedener Ausführungsformen der Erfindung dienen, zeigen:

Fig. 1 eine Darstellung einer osmotischen Abgabevorrichtung, die für die orale Verabreichung eines Wirkstoffes, wie eines Arzneimittels, an den Colonbereich des Magen-Darm-Traktes bestimmt ist. In Fig. 1 ist ein Teil der Abgabevorrichtung mit Hilfe von gestrichelten Linien wiedergegeben, um den genannten Teil zu entfernen zwecks Aufzeichnung der Struktur der Abgabevorrichtung;

Fig. 2 eine Darstellung des in Fig. 1 wiedergegebenen Teils, der aus der Abgabevorrichtung entfernt ist, um eine Ausführungsform der Erfindung zu erläutern, die eine laminierte Wandung aufweist und für die Abgabe eines Wirkstoffes in das Colon brauchbar ist;

Fig. 3 eine Darstellung des in Fig. 1 wiedergegebenen Teils, der aus der Abgabevorrichtung entfernt ist, um eine andere Ausführungsform der Erfindung zu erläutern, die eine dreischichtige laminierte Wandung aufweist und für die Abgabe eines Wirkstoffes, wie eines Arzneimittels, an das Colon brauchbar ist;

Fig. 4 einen Ausschnitt gemäss der Linie 4 —4 in Fig. 2, der das Laminat erläutert; und

Fig. 5 einen Ausschnitt gemäss der Linie 5 — 5 in Fig. 3 der das Laminat erläutert.

In den Figuren der Zeichnung und in der Beschreibung werden gleiche Teile in verwandten Figuren mit gleichen Bezugsziffern bezeichnet. Die Ausdrücke, die weiter vorn in der Beschreibung und in der Beschreibung der Zeichnungsfiguren sowie von Ausführungsformen davon auftreten, werden an anderer Stelle in der Offenbarung mehr im einzelnen beschrieben.

Wir wenden uns nun den Zeichnungen im einzelnen zu, die Beispiele von erfindungsgemässen Abgabevorrichtungen, die als osmotische Abgabevorrichtungen hergestellt sind, zeigen, wobei diese Beispiele nicht als einschränkend angesehen werden sollen. Ein Beispiel einer osmotischen Vorrichtung ist in Fig. 1 dargestellt und wird mit der Ziffer 10 bezeichnet. In Fig. 1 ist die osmotische Vorrichtung 10 bemessen, geformt und geeignet für die Verwendung als oral verabreichbare osmotische Vorrichtung und umfasst einen Körper 11, eine Wandung 12 und eine Öffnung 13 in der Wandung 12. Fig. 1 gibt auch einen Ausschnitt 14 wieder, der einen Teil darstellt, der aus der Vorrichtung 10 herausgeschnitten werden kann, um die strukturellen Komponenten der osmotischen Vorrichtung 10 zu erläutern.

In Fig. 2 ist ein Ausschnitt 14, der aus der osmotischen Vorrichtung von Fig. 1 herausgeschnitten ist, dargestellt, um die strukturellen Komponenten der osmotischen Colonabga-bevorrichtung 10 zu erläutern. In Fig. 2 umfasst die Vorrichtung 10 einen Körper 11, eine Wandung 12 sowie eine osmotische Öffnung 13, die sich durch die Wandung 12 erstreckt und eine innere Kammer 15 mit der Umgebung der Abgabevorrichtung 10 verbindet. Die Wandung 12 der osmotischen Vorrichtung, die in Fig. 2 erläutert wird, umfasst ein Laminat, das aus zwei Schichten gebildet ist, nämlich einer inneren Schicht 16 und einer äusseren Schicht 17. Die innere Schicht 16 ist der Kammer 15 direkt benachbart, und die äussere Schicht 17 ist der Umgebung der osmotischen Vorrichtung 10 benachbart und von der Kammer 15 entfernt an5

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geordnet. Die in Fig. 2 gezeigte Schicht 16 umfasst ein semipermeables Material, das für eine äussere Flüssigkeit, die in dem Anwendungsmittel vorhanden ist, wie wässrige und wasserähnliche Flüssigkeiten, beispielsweise biologische Flüssigkeiten, durchlässig ist. Die semipermeable Schicht 16 ist im wesentlichen undurchlässig für einen Wirkstoff, wie ein Arzneimittel. Die Schicht 16 ist im wesentlichen inert und verändert sich während der Abgabe eines Wirkstoffes physikalisch und chemisch nicht, und sie ist nicht toxisch für Menschen und Tiere. Die Schicht 16 liegt in laminarer Anordnung mit der Schicht 17 vor. Die Schicht 17 ist aus einem polymeren Material hergestellt, das nicht toxisch ist, und sie ist vorzugsweise im wesentlichen undurchlässig für einen Wirkstoff, wie ein Arzneimittel, und mässig durchlässig für Flüssigkeiten, die in dem Anwendungsmilieu vorhanden sind. Die Schicht 17 ist aus einem anderen polymeren Material hergestellt als dem Material, das die Schicht 16 bildet. Die Schicht 17 enthält zusätzlich eine Substanz 18, die in der äusseren Flüssigkeit schwer löslich ist und aus der Schicht 17 langsam herausgelöst oder langsam ausgelaugt wird, wenn die Schicht 17 mit einer äusseren Flüssigkeit in Berührung kommt. Die Substanz 18 kann durch die Schicht 17 homogen oder heterogen dispergiert sein. Gewöhnlich enthält die Schicht 17 ca. 1 bis 70 Gew.-% der Substanz 18 und in einer zur Zeit bevorzugten Ausführungsform ca. 35 bis 60 Gew.-%.

Die Kammer 15 enthält in einer Ausführungsform einen Wirkstoff 19, der durch Punkte dargestellt ist und in einer äusseren Flüssigkeit, die in die Kammer 15 eingesaugt wird, löslich bis sehr leicht löslich ist, und er zeigt eine osmotische Druckdifferenz an der laminierten Wandung 12 gegenüber einer äusseren Flüssigkeit 20, die durch Striche angezeigt ist und in die Kammer 15 eingesaugt wird. In einer anderen Ausführungsform enthält die Kammer 15 einen Wirkstoff 19, der eine beschränkte LösUchkeit in der Flüssigkeit 20, die in die Kammer 15 gesaugt wird, hat und in diesem Falle eine beschränkte osmotische Druckdifferenz an der Wandung 12, hauptsächlich an der semipermeablen Schicht 16, gegenüber der äusseren Flüssigkeit 20 zeigt. In dieser letzteren Ausführungsform ist der Wirkstoff 19 gegebenenfalls mit einem osmotisch wirksamen Stoff 21, der durch gewellte Linien dargestellt wird und in der äusseren Flüssigkeit löslich ist, gemischt, und dieser Stoff zeigt eine osmotische Druckdifferenz an der Wandung 12 gegenüber einer äusseren Flüssigkeit.

Fig. 3 zeigt einen anderen Teil einer weiteren osmotischen Colonabgabevorrichtung 10 gemäss der Erfindung. In Fig. 3 ist ein Ausschnitt 14 aus der osmotischen Vorrichtung 10 dargestellt, der aus einer Abgabevorrichtung der in Fig. 1 dargestellten Art herausgeschnitten ist. In Fig. 3 umfasst der Ausschnitt 14 einen Körper 11, eine Wandung 12, eine osmotische Öffnung 13 und eine innere Kammer 15. Die Wandung 12 der in Fig. 3 erläuterten osmotischen Vorrichtung umfasst ein Laminat, das anfänglich aus drei Schichten, nämlich einer inneren Schicht 16, einer mittleren Schicht 17 und einer äusseren Schicht 22, gebildet ist. Die innere Schicht 16 ist benachbart der Kammer 15, und die äussere Schicht 22 ist der Umgebung der Vorrichtung zugewandt. Die Schicht 16 ist aus einem semipermeablen Material gebildet, das für eine äussere Flüssigkeit durchlässig ist und für Wirkstoff 19 im wesentlichen undurchlässig ist. Die Schicht 17 liegt in berührender laminarer Anordnung mit der Schicht 16 vor. Die Schicht 17 ist gebildet aus einem polymeren Material, das für einen Wirkstoff im wesentlichen undurchlässig ist und in dem eine Substanz 18, die in der äusseren Flüssigkeit schwer löslich ist, verteilt ist. Die Schicht 22 ist aus einem magensaftresistenten Material gebildet, das sich im Magen während der Zeit, in der die osmotische Vorrichtung in dem Magen bleibt, weder auflöst noch zerfällt, und die magensaftresistente Schicht zerfällt, sobald die osmotische Vorrichtung 10 in den Dünndarm eintritt. Die Kammer 15 der osmotischen Vorrichtung 10 enthält einen Wirkstoff 19 und gegebenenfalls eine osmotisch wirksame Verbindung 21. Wenn die osmotische Vorrichtung 10 in dem Anwendungsmilieu in Betrieb ist und Wirkstoff 19 abgibt, enthält die osmotische Kammer 15 auch eingesaugte äussere Flüssigkeit 20. Im allgemeinen weist die Wandung 12 eine semipermeable Schicht von 25 bis 500 um, eine osmotische Schicht von 25 bis 350 |am und eine magensafresistente Schicht von 25 bis 200 (im auf.

Fig. 4 erläutert einen Ausschnitt gemäss der Linie 4—4 in Fig. 2. Fig. 4 gibt die Wandung 12 wieder, die eine semipermeable Schicht 16 in laminarer Anordnung mit der Schicht

17 aufweist, wobei eine in Wasser schwer lösliche Substanz

18 homogen oder heterogen durch die Schicht 17 verteilt ist. Fig. 5 zeigt einen Ausschnitt gemäss der Linie 5 — 5 in Fig. 3. Fig. 5 gibt die Wandung 12 wieder, die drei Schichten in sich berührender, laminarer Anordnung umfasst. Wie erläutert, weist die Wandung 12 eine semipermeable Schicht 16, eine Flüssigkeitswege bildende Schicht 17 mit einer Substanz 18 und eine magensaftresistente Schicht 22 auf.

Die osmotische Abgabevorrichtung 10, wie sie in den Fig. 1 bis 3 dargestellt ist, kann in vielen Ausführungsformen für die orale Verwendung zur Abgabe von örtlich oder systemisch wirkenden therapeutischen Medikamenten in das Colon des Magen-Darm-Traktes hergestellt werden. Die orale Vorrichtung kann verschiedene herkömmliche Formen und Grössen haben, wie beispielsweise rund mit einem Durchmesser von ca. 3,2 bis 14,3 mm, oder sie kann wie eine Kapsel mit einer Grösse im Bereich von 000 bis 0 und von 1 bis 8 geformt sein. In diesen Ausführungsformen kann die Vorrichtung 10 für die Verabreichung eines Wirkstoffes an Menschen und warmblütige Säugetiere geeignet sein.

Gemäss der praktischen Ausführungsform dieser Erfindung wird die semimpermeable Schicht 16 aus einem Material gebildet, das den Wirkstoff und den menschlichen oder tierischen Patienten nicht ungünstig beeinflusst. Das die semipermeable Schicht bildende Material ist ein Polymermaterial, das für eine äussere Flüssigkeit, wie Wasser und wässrige biologische Flüssigkeiten, durchlässig ist, während es für Wirkstoffe und osmotisch wirksame Stoffe im wesentlichen undurchlässig ist. Die selektiv permeablen Materialien, die die semipermeable Schicht 16 bilden, sind Materialien, die in Körperflüssigkeiten unlöslich und nicht erodierbar sind. Typische selektive Materialien für die Bildung einer Schicht 16 umfassen semipermeable Polymere, die dem Fachmann auch als Osmosemembranen bekannt sind. Zu den semipermeablen Polymeren gehören Celluloseester, wie Celluloseacylate, Cellulosediacylate und Cellulosetriacylate, ferner Cellulose-ether und Celluloseesterether. Repräsentativ semipermeable Polymere umfassen Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellu-losetriacetat, Dimethylcelluloseacetat, Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutylat und dergl. Semipermeable Polymere sind bekannt aus den US-PS Nr. 3 173 876,

Nr. 3 276 586, Nr. 3 541 005, Nr. 3 541 006, Nr. 3 546 142, Nr. 3 845 770, Nr. 3 916 899, Nr. 4 036 228 und Nr. 4 111 202.

Die Schicht 17, die die Substanz 18 enthält, ist aus einem Polymer gebildet, das im wesentlichen nicht toxisch, im wesentlichen nicht erodierbar, für die Wirkstofformulierung undurchlässig und für die Flüssigkeit, die in dem Anwendungsmilieu vorhanden ist, mässig durchlässig ist. Wenn die Schicht 17 sich in dem flüssigen Anwendungsmilieu in Betrieb befindet, berührt äussere Flüssigkeit die äussere Oberfläche der Schicht 17, und die Substanz 18 wird durch die äussere Flüssigkeit langsam aus der Schicht 17 gelöst oder

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ausgelaugt. Der Prozess wird wiederholt während der Zeit, in der die Schicht 17 der äusseren Flüssigkeit ausgesetzt ist. Wenn die Flüssigkeit die Substanz 18 aus der Schicht 17 entfernt, bilden sich durch die nach innen fortschreitende Entfernung der Substanz 18 in der Schicht 17 Flüssigkeitswege. Die Flüssigkeitswege stellen eine Vielzahl von Wegen zur Verfügung, durch die äussere Flüssigkeit zu der semipermeablen Schicht 16 fliessen kann. Diese Wirkungsweise stellt eine Quelle von Flüssigkeit für die Wirkung der semipermeablen Schicht 16 zur Verfügung.

Zu den beispielhaften Materialien für die Herstellung der Schicht 17 gehören Materialien, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Polyolefinen, wie Polyethylenen und Polypro-pylenen, Vinylpolymeren, wie Polystyrolen, Polyacrylnitrilen und Polyvinylidenhalogeniden, sowie Copolymeren der entsprechenden Monomeren gewählt sind. Typische Materialien für die Herstellung der Schicht 17 umfassen Materialien, die aus der Gruppe gewählt sind, die besteht aus Ethylen-Vinylester-Copolymeren mit einem Estergehalt von 4 bis 80%, wie Ethylen-Vinylacetat-Copolymere, Ethylen-Vinyl-hexanoat-Copolymere, Ethylen-Vinylpropionat-Copolyme-re, Ethylen-Vinylbutyrat-Copolymere, Ethylen-Vinylpenta-noat-Copolymere, Ethylen-Vinyltrimethylacetat-Copoly-mer, Ethylen-Vinyldiethylacetat-Copolymere, Ethylen-Vinyl-3-methylbutanoat-Copolymere, Ethylen-Vinyl-3-dimethylbutanoat-Copolymere und Ethylen-Vinylbenzoat-Copolymere. Zusätzliche Beispiele für die Materialien, die sich für die Herstellung der Schicht 17 eignen, umfassen Acrylnitril-Methylvinylether-Copolymere, Vinylchlorid-Diethylfumarat-Copolymere, weichgemachtes Polyvinylchlorid, weichgemachte Polyamide, Polyisopren, Polyisobu-tylen, leicht vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Copolymere von Diethylfumarat und Vinylverbindungen, Ethylen-Propylen-Copolymere und dergl. Die polymeren Materialien sind bekannt aus der US-PS Nr. 4 190 642 und aus Handbook of Common Polymers von Scott et al., 1971, CRC Press, Cleveland.

Die Schicht 22 ist aus magensaftresistenten Materialien hergestellt, die während des Zeitraums, in dem die osmotische Vorrichtung den Magen passiert, im Magen weder gelöst werden noch zerfallen. Zu den magensaftresistenten Mâ-terialien, die sich für die Bildung der magensaftresistenten Schicht 22 eignen, gehören: (a) magensaftresistente Materialien, die durch Enzyme im Dünndarm verdaut werden können; (b) magensaftresistente Materialien, die eine ionisierbare Polysäure enthalten; (c) magensaftresistente Materialien, die ein langkettiges Polymer mit einer ionisierbaren Carb-oxylgruppe sind, und dergl.

Repräsentative magensaftresistente Materialien umfassen: (d) ein Material, das aus der Gruppe der Phthalate gewählt ist, die im wesentlichen besteht aus Celluloseester-phthalaten, Celluloseetherphthalaten, Celluloseester-etherphthalaten, Alkalimetallsalzen von Celluloseacetat-phthalat, Erdalkalimetallsalzen von Celluloseacetatphthalat und Ammoniumsalzen von Hydroxypropylmethylcellulo-sephthalat, wie Celluloseacetylphthalat, Cellulosediacetyl-phthalat, Cellulosetriacetylphthalat, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Natriumcellulo-seacetatphthalat, Methylcellulosephthalat, Hydroxypropyl-cellulosephthalat, dem Calciumsalz von Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetathexahydrophthalat, Hydroxypro-pylmethylcellulosehexahydrophthalat, Polyvinylacetat-phthalat und dergl.; (e) ein Material, das aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Keratin, einem Gemisch aus Keratin, Sandarak und Tolubalsam, Salol, einem Gemisch aus Salol, ß-Naphthylbenzoat und Aceto tannin, einem Gemisch aus Salol und Perubalsam, einem Gemisch aus Salol und Tolubalsam, einem Gemisch aus Salol und Mastix, einem Gemisch aus Salol und Stearinsäure und einem Gemisch aus Salol und Schellack; (f) ein Material, das aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus mit Formalin behandeltem Protein, mit Formalin behandelter Gelatine und einem Gemisch aus mit Formalin behandelter vernetzter Gelatine und Austauscherharzen; (g) ein Material, das aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus einem Gemisch aus Myristinsäure, hydriertem Rizinusöl und Cholesterin, einem Gemisch aus Stearinsäure und Hammeltalg, einem Gemisch aus Stearinsäure und Tolubalsam und einem Gemisch aus Stearinsäure und Rizinusöl; (h) ein Material, das aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Schellack, ammonisiertem Schellack, einem Gemisch aus ammonisiertem Schellack und Salol, einem Gemisch aus Schellack und Wollfett, einem Gemisch aus Schellack und Cetylalkohol, einem Gemisch aus Schellack, Stearinsäure und Tolubalsam und einem Gemisch aus Schellack und n-Butylstearat; (i) ein Material, das aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Abietinsäure, Methylabietat, Benzoin, Tolubalsam, Sandarak, einem Gemisch aus Mastix und Tolubalsam und einem Gemisch aus Mastix und Cetylalkohol; (j) ein Material, das aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus einem Gemisch aus Celluloseacetat und Schellack, Stärkeacetatphthalat, saurem Polyvinylphthalat, 2-Ethoxy-5-(2-hydroxyethoxymethyl)-cellulosephthalsäure, sauren Phthalaten von Kohlehydraten, Zein, Gemischen von Alkydharzen, ungesättigten Fettsäuren und Schellack, Colo-phonium, Gemischen von Zein und Carboxymethylcellulose und dergl. Die magensaftresistenten Materialien sind diskutiert in

Remington's Pharmaceutical Sciences, 1965, 13. Aufl., Seiten 604 und 605, Mack Publishing Co., Easton, PA (USA).

Die Substanz 18, die in der Schicht 17 enthalten und verteilt ist, ist in einer bevorzugten Ausführungsform ein Salz einer Fettsäure. Das Salz ist gewählt aus der Gruppe, die besteht aus Alkalimetallsalzen und Erdalkalimetallsalzen. Die zur Zeit bevorzugte Fettsäure hat 4 bis 26 Kohlenstoffatome und umfasst sowohl gesättigte als auch ungesättigte Fettsäuren. Repräsentative gesättigte Fettsäuren umfassen Buttersäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprin-säure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure und Ce-rotinsäure. Repräsentative ungesättigte Fettsäuren enthalten 10 bis 26 Kohlenstoffatome und sind gewählt aus Decylen-säure, Dodecylensäure, Palmitoleinsäure, Ölsäure, Ricinol-säure, Petroselinsäure, Vaccensäure, Linolsäure, Linolensäure, Eläostearinsäure, Licansäure, Parinarsäure, Taririnsäure, Gadoleinsäure, Arachidonsäure, Cetoleinsäure, Se-lachensäure und dergl. Die Alkalimetalle, die sich für den vorliegenden Zweck eignen, umfassen die Elemente aus der ersten Gruppe des Periodensystems, wie Lithium, Natrium, Kalium und dergl. Die Erdalkalimetalle umfassen die Elemente aus der zweiten Gruppe des Periodensystems, wie Calcium und Barium. Beispielhafte Salze von Fettsäuren umfassen Kaliumoleat, Kaliumstearat, Natriumstearat, Natrium-caprylat, Natriumcaprinat, Natriumlaurat, Natriummyri-stat, Natriumoleat, Natriumpalmitat, Kaliumcaprylat, Kaliumlaurat, Kaliumoleat, Calciumricinoleat, Calciumlinole-at, Calciumlinolenat und dergl. Die Substanz 18 in der Schicht 17 umfasst auch anionaktive, nicht-ionogene und kationaktive oberflächenaktive Mittel. Repräsentative anionaktive oberflächenaktive Mittel sind Carbonsäuren und deren Salze, Sulfonsäuren und deren Salze, Schwefelsäureester und deren Salze, Phosphorsäureester und deren Salze. Beispiele von spezifischeren anionaktiven oberflächenaktiven Mitteln sind Natriumlaurylsulfat, das Trietha-nolaminsalz von Laurylschwefelsäure, das Natriumsalz von sulfatiertem Ricinusöl, das Kaliumsalz von sulfatierter Rici-

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nolsäure, Natriumoctylsulfat, Kaliumlaurylsulfat, Lithium-laurylsulfat, Natriumcetylsulfat und dergl. Repräsentative nicht-ionogene oberflächenaktive Mittel umfassen ethoxy-lierte Alkylphenole, ethoxylierte aliphatische Alkohole, eth-oxylierte Fettsäuren und Fettsäureamide. Beispiele von spezifischeren nicht-ionogenen oberflächenaktiven Mitteln umfassen Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonooleat, Mannitmo-nooleat, ein Kondensat aus Caprinsäure und Diethanolamin im Verhältnis 1:1, ein Kondensat aus Laurinsäure und Diethanolamin im Verhältnis 1:2 und dergl. Repräsentative kationaktive oberflächenaktive Mittel umfassen aliphatische Mono-, Di- und Poly-amine, Aminoxide, substituierte Amine, Alkylammoniumsalze, Salze von heterocyclischen Aminen, Arylammoniumsalze und dergl.

Beispiele von spezifischeren kationaktiven oberflächenaktiven Mitteln umfassen Lauryldimethylbenzylammonium-chlorid, Laurylisochinoliniumbromid, Cetylpyridiniumchlo-rid, Laurylpyridiniumhydrogensulfat, Laurylpicolinium-p-toluolsulfonat und dergl.

Der osmotisch wirksame Stoff, der in der Kammer 15 vorhanden ist, umfasst einen Stoff, der aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus wasserlöslichen anorganischen Salzen und wasserlöslichen organischen Salzen, die einzeln aus der Gruppe gewählt sind, die besteht aus Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfit, Lithiumsulfat, Natriumsulfat, saurem Kaliumphosphat, Cholinchlorid und dergl. Der osmotisch wirksame Stoff kann in der Kammer 15 verwendet werden, um Wirkstoffe mit beschränkter Wasserlöslichkeit abzugeben. Die Menge des osmotisch wirksamen Stoffes in der Kammer 15 beträgt im allgemeinen 0,5 bis 25 Gew.-%. Die osmotisch wirksamen Stoffe sind dem Fachmann aus den US-PS Nr. 4 177 256 und Nr. 4 449 983 bekannt.

Der Ausdruck «osmotische Öffnung», wie er in dieser Beschreibung verwendet wird, umfasst Mittel und Methoden, die sich für die Freisetzung eines Wirkstoffes 19 aus der Kammer 15 eignen. Die osmotische Öffnung geht durch die laminierte Wandung hindurch, um mit der Kammer 15 zu kommunizieren. Der Ausdruck «Öffnung» umfasst Öffnungen, die durch mechanisches Bohren oder Bohren mit dem Laserstrahl durch die laminierte Wandung gebildet werden. Im allgemeinen hat die Öffnung für die Zwecke der Erfindung eine maximale Querschnittsfläche A, die durch die Gleichung:

definiert ist, worin L die Länge der Öffnung bedeutet, (Qv/t) die Masse des Wirkstoffes, die pro Zeiteinheit freigesetzt wird, bedeutet, D den Diffusionkoeffizienten des Wirkstoffes in der freigesetzten Lösung bedeutet, S die Löslichkeit des Wirkstoffes in der Flüssigkeit bedeutet und F einen Wert von annäherungsweise 2 bis 1000 hat, wobei die osmotische Öffnung eine Mindestfläche As hat, die durch die Gleichung:

Prx 8 x Ir-]1'2 (2)

definiert ist, worin L die Länge der Öffnung bedeutet, v/t das Volumen des Wirkstoffes, das pro Zeiteinheit freigesetzt wird, bedeutet, % — 3,14 ist, t) die Viskosität der Lösung, die freigesetzt wird, bedeutet und P die hydrostatische Druckdifferenz zwischen dem Inneren und der Umgebung der Kammer bedeutet und einen Wert von bis zu 20 Atmosphären hat. Die Dimensionen für die osmotische Öffnung sind in der US-PS Nr. 3 916 899 offenbart.

Der Ausdruck «Wirkstoff», wie er in dieser Beschreibung und den beiliegenden Ansprüchen verwendet wird, umfasst Arzneimittel, die pharmakologisch aktiv sind und, wenn sie in dem Colon freigesetzt werden, eine lokale oder systemische günstige therapeutische Wirkung erzeugen. Der Wirkstoff, der abgegeben werden kann, umfasst anorganische und organische Wirkstoffe, wie Materialien, die auf das Nervensystem einwirken, Hypnotika, Sedativa, Psychoanalepti-ka, Trangquilizer, Anticonvulsiva, Muskelrelaxantien, Mittel gegen Geschwüre, Asthmamittel, das zentrale Nervensystem stimulierende Mittel, Antiparkinsonmittel, Analgetica, entzündungshemmende Mittel, Anästhetica, antimikrobielle Mittel, Antipyretica und dergl. Die Wirkstoffe sind dem medizinischen Fachmann aus «Pharmaceutical Sciences» von Remington, 14. Aufl., 1970, Mack Publishing Co., Easton (PA, USA), dem «American Drug Index», 1976, J.B. Lippincott Co., Philadelphia (PA, USA), «The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook», von Falconer et al., 1974 bis 1976, Saunder Company, Philadelphia (PA, USA) und «Medicai Chemistry» von Burger, 3. Auflage, Bände 1 und 2, Wiley-Interscience, New York (NY, USA) bekannt.

Die erfindungsgemässen osmotischen Vorrichtungen werden folgendermassen hergestellt: In einer Ausführungsform wird der Wirkstoff mit Wirkstofformulierungsbestand-teilen durch Mahlen in der Kugelmühle, Kalandrieren, Rühren und Pressen zu einer vorbestimmten Form, die der Form der als Endprodukt erhaltenen osmotischen Vorrichtung entspricht, gemischt. Das semipermeable Material, das die erste Schicht bildet, kann durch Tauchen, Formen oder Besprühen des gepressten Gemisches aufgebracht werden. Eines der Verfahren zur Aufbringung von die Wandung bildendem Material ist das Wirbelschichtverfahren. Das Wirbelschichtverfahren kann verwendet werden, um eine Wandung herzustellen, die aus einer einzigen Schicht oder aus einer Vielzahl von Schichten besteht. Das Wirbelschichtverfahren ist beschrieben in der US-PS Nr. 2 799 241, in J. Am. Pharm. Assoc., Band 48, Seiten 451 bis 459 (1959) und ibid., Band 49, Seiten 82 bis 84 (1960). Über Verfahren zur Messung der Oberfläche von osmotisch wirksamen Stoffen wird berichtet in J. Am. Chem. Soc., Band 60, Seiten 309 bis 319 (1938), «The Surface Chemistry of Solids» von Gregg, 2. Aufl., 1961, Reinhold Corp., New York (NY, USA), «Absorption, Surface Area and Porosity» von Gregg et al., 1967, Academic Press, Ney York (NY, USA), «Physical Absorption of Gases» von Yound et al, 1962, Butterworth & Co., London (GB) und «Fine Particle Measurements» von Valla, 1959, Macmillan, New York (NY, USA). Der osmotische Druck von osmotisch wirksamen Stoffen kann in einem handelsüblichen Osmometer bestimmt werden, das die Dampfdruckdifferenzen zwischen reinem Wasser und der Lösung, die einen zu analysierenden osmotisch wirksamen Stoff enthält, misst, worauf das Dampfdruckverhältnis gemäss normierten thermodynamischen Prinzipien in die osmotische Druckdifferenz umgerechnet werden kann. Ein Osmometer, das für Messungen des osmotischen Drucks verwendet werden kann, ist das «Vapor Pressure Osmometer» Modell 302B von Hewlett Packard Co., Avondale (PA, USA). Die Bildung von Öffnungen in der Schicht 16 infolge der Tatsache, dass der osmotisch wirksame Stoff in dem «Depot» (der Schicht) 17 einen hydrostatischen Druck erzeugt, der die Kohäsionskraft des Polymeren übersteigt, so dass sich Flüssigkeitskanäle bilden, kann bestimmt werden durch Methoden, die auf Messungen der Durchbiegung unter Druck und des mechanischen Verhaltens basieren und über die in «Modern Plastics», Band 41, Seiten 143,144,146 und 182, 1964, «Handbook of Common Polymers» von Scott et al., Seiten 588 bis 609, 1971, CRC Press, Cleveland (OH, USA), «Ma-

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chine Design», Seiten 107 bis 111, 1975 und J. Sci. Instruments, Band 42, Seiten 591 bis 596, 1965 berichtet wird, ferner durch Messung der mechanischen Spannungs-Dehnungs-Diagramme von Polymeren unter Verwendung der «Instron- Testing Machine», die von der Instron Corp., Canton (MA, USA) erhältlich ist, und durch Anwendung der Methoden, die in den US-PS Nr. 4 177 256,

Nr. 4 190 642, Nr. 4 298 003 und Nr. 4 265 874 offenbart sind.

Beispielhafte Lösungsmittel, die für die Herstellung der Wandungen geeignet sind, umfassen inerte anorganische und organische Lösungsmittel, die die Wandungsbildungs-materialien, den Wirkstoff, den osmotisch wirksamen Stoff und die als Endprodukt erhaltene Vorrichtung nicht nachteilig beeinflussen. Zu den Lösungsmitteln gehören allgemein wässrige Lösungsmittel, Alkohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel, cycloaliphatische, aromatische und heterocyclische Lösungsmittel und Gemische davon. Typische Lösungsmittel umfassen Aceton, Ethylacetat, Methylisobutylketon, n-Hexan, Ethylenglycolmonoethyletheracetat, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Cy-clohexan, Gemische, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol, Ethylendichlorid und Methanol sowie Gemische davon.

Das folgende Beispiel erläutert lediglich die vorliegende Erfindung und sollte nicht als Einschränkung des Schutzbereiches der Erfindung in irgendeiner Weise angesehen werden, da dieses Beispiel und andere Äquivalente davon für den Fachmann im Lichte der vorliegenden Offenbarung, der Zeichnungen und der beiliegenden Ansprüche offensichtlicher werden.

Eine orale osmotische Vorrichtung für die Abgabe von 5-Aminosalicylsäure in das Colon wird folgendermassen hergestellt: Eine Wirkstofformulierung für die Aufnahme in der Kammer einer osmotischen Vorrichtung wird hergestellt, indem man 200 mg 5-Aminosalicylsäure, 20 mg Lactose, 10 mg Polyvinylpyrrolidon, 20 mg Natriumchlorid und 3 mg Magnesiumstearat gründlich mischt und die homogene Mischung dann zu einer Kammervorformungs-Wirkstofformulierung presst. Als nächstes wird die gepresste Wirkstofformulierung in eine Wirbelschichtmaschine gebracht und mit einem eine semipermeable Schicht bildenden Material beschichtet. Das die semipermeable Schicht bildende Material enthält 80 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 20 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32 Gew.-%. Die semipermeable Schicht wird aus einem Lösungsmittelgemisch aufgebracht, das Methylenchlorid und 95%iges Ethanol im Gewichtsverhältnis 80:20 enthält. Die mit einer semipermeablen Schicht beschichtete Kammer wird in einem Druckluftofen bei 50 C über Nacht an der Luft getrocknet.

Als nächstes wird eine Aufschlämmung von Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Vinylacetatgehalt von 40% hergestellt, indem man das Copolymer in Methylenchlorid mischt und 35 g Natriumlaurylsulfat zusetzt. Dann wird die oben hergestellte, mit einer semipermeablen Schicht beschichtete Kammer in die Copolymeraufschlämmung untergetaucht, und eine Schicht des Copolymeren, das das anionaktive Natriumlaurylsulfat enthält, wird auf die äussere Oberfläche der semipermeablen Celluloseacetatschicht als Überzug aufgebracht. Die laminierte beschichtete Kammer wird in einem Druckluftofen bei 50 °C ca. 18 Stunden lang getrocknet. Als nächstes wird eine magensaftresistente Schicht aufgebracht, indem man die mit 2 laminierten Schichten beschichteten Kammern in ein Gefäss bringt, das Schellack enthält. Das Gefäss wird vorbereitet, indem man eine Menge an den Forderungen des Arzneibuches der USA entsprechendem Schellack in das Gefäss giesst, die ausreicht, um die ganze Oberfläche der Ethylen-Vinylacetat-Copoly-merschicht gründlich zu benetzen. Nachdem die ganze Oberfläche mit dem Schellack beschichtet ist, werden die mit Schellack beschichteten Wirkstoffkammern aus dem Gefäss entfernt und bei 50 °C getrocknet. Dann werden die trockenen Wirkstoffkammern wieder in das Gefäss gebracht, und weiterer Schellack wird in das Gefäss gegeben, wodurch eine weitere Beschichtung aufgebracht wird, um die Schicht zu bilden. Die mit drei Schichten beschichteten Kammern werden in einem Druckluftofen bei 50 °C eine Woche lang getrocknet. Dann wird mit dem Laserstrahl eine osmotische Öffnung durch die drei Schichten gebohrt, die die Kammer mit der Umgebung der Vorrichtung verbindet. Die osmotische Öffnung hat einen Durchmesser von ca. 0,23 mm, um den Wirkstoff aus der Vorrichtung abzugeben.

Eine orale osmotische Vorrichtung für die Abgabe von 5-Aminosalicylsäure in das Colon wird nach der oben beschriebenen Verfahrensweise hergestellt, wobei alle Bedingungen die vorstehend beschrieben sind mit der Ausnahme, dass das Natriumlaurylsulfat durch 45 g Natriumstearat ersetzt wird.

Die neuen erfindüngsgemässen osmotischen Vorrichtungen wenden Mittel für die Erzielung genauer Freisetzungsgeschwindigkeiten in dem Anwendungsmilieu an, während gleichzeitig der Zusammenhalt und der Charakter der Vorrichtung erhalten bleiben.

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   PATENTANSPRÜCHE

   1. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes an ein biologisches Anwendungsmilieu, gekennzeichnet durch a) eine geformte laminierte Wandung, die (a) eine erste Schicht, die ein semipermeables Material enthält, und (ß)

   eine zweite Schicht, die ein Polymer, das für Flüssigkeit durchlässig ist, und ein Salz einer Fettsäure oder ein oberflächenaktives Mittel enthält, aufweist, wobei die laminierte Wandung umgibt und begrenzt:

   b) eine Kammer, die eine Dosierungsmenge einer Wirk-stofformulierung enthält, und c) Freisetzungsmittel in der laminierten Wandung, die mit der Kammer und der Umgebung der osmotischen Vorrichtung zu kommunizieren vermögen, um die Wirkstoffor-mulierung aus der Vorrichtung an das Anwendungsmilieu abzugeben.
2. 2. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine dritte Schicht aufweist, die ein magensaftresistentes Material enthält und in laminarer Anordnung mit der zweiten Schicht vorliegt.
3. 3. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Anwendungsmilieu der Magen-Darm-Trakt ist und dass, wenn die Vorrichtung im Magen-Darm-Trakt in Betrieb ist, die dritte Schicht im Dünndarm erodiert wird, in der zweiten Schicht in situ eine Vielzahl von Flüssigkeitswegen gebildet wird und durch die erste Schicht Flüssigkeit mit einer Tendenz zur Einstellung des osmotischen Gleichgewichts in die Kammer gesaugt wird mit einer Geschwindigkeit, die von der Permeabilität der ersten Schicht und der osmotischen Druckdifferenz an der ersten Schicht abhängt, wodurch sich eine Wirkstoff enthaltende Lösung bildet, die durch die Freisetzungsmittel aus der Vorrichtung abgegeben wird.
4. 4. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Schicht der Kammer zugewandt ist und die dritte Schicht der Umgebung der Vorrichtung zugewandt ist.
5. 5. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Schicht aus einem Material gebildet ist, das aus Celluloseestern, beispielsweise Celluloseacylaten, Cellulose-diacylaten und Cellulosetriacylaten, vorzugsweise Celluloseacetat, Cellulosediacetat und Cellulosetriacetat, Cellulo-seethern und Celluloseester-ethern gewählt ist.
6. 6. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die dritte Schicht aus einem Material gebildet ist, das aus Celluloseesterphthalaten und Celluloseetherphthalaten, beispielsweise Celluloseacetylphthalat, Cellulosediacetyl-phthalat, Cellulosetriacetylphthalat, Celluloseacetatphtha-lat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Methylcellulo-sephthalat und Hydroxypropylcellulosephthalat, sowie Na-triumcelluloseacetatphthalat gewählt ist.
7. 7. Osmotische Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Schicht aus einem Material gebildet ist, das Polyolefine und Vinylpolymere, vorzugsweise Polystyrol, Polyacrylnitril und Polyvinylidenhalogenide, enthält.
8. 8. Laminat, das für die Herstellung einer Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 5 oder 7 brauchbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass es eine erste Schicht, die aus einem Cellu-loseacylat, Cellulosediacylat oder Cellulosetriacylat gebildet ist, und eine zweite Schicht, die aus einem Polyolefin oder Vinylpolymeren gebildet ist, aufweist, wobei in der zweiten Schicht ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz einer Fettsäure verteilt ist.
9. 9. Laminat, das für die Herstellung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 7 brauchbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass es eine erste Schicht, die aus einem Cellu-loseacylat, Cellulosediacylat oder Cellulosetriacylat gebildet ist, eine zweite Schicht, die aus einem Polyolefin oder Vinylpolymeren gebildet ist, und eine dritte Schicht, die aus einem Celluloseacetylphthalat, einem Cellulosediacetylphthalat, einem Cellulosetriacetylphthalat, einem Hydroxypropylme-thylcellulosephthalat oder einem Hydroxypropylcellulosephthalat gebildet ist, aufweist.
10. 10. Laminat nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Schicht aus einem Polystyrol, einem Polyacrylnitril oder einem Polyvinylidenhalogenid gebildet ist.