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PATENTANSPRÜCHE
1. L-Weinsäure-O-monoester des 3-Morpholino-s(3'- tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazols, gekennzeichnet durch die Formel
EMI1.1
worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine Benzoyl oder eine p Methylbenzoylgruppe bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von S-(3-Morpholino- 4-(3'tert-butylamino-2'- hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol der Formel
EMI1.2
dadurch gekennzeichnet, dass bei einer Verbindung der Formel
EMI1.3
worin R4 und R5 gleich oder verschieden sind und eine geradkettige oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine Benzoyl- oder eine p-Methylbenzoylgruppe bedeuten, eine Zerlegung durchgeführt wird, indem die Verbindung aus einem Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder aus einer wässrigen Lösung eines solchen Alkohols, in einem pH-Bereich von 7 bis 2 und in einem Temperaturbereich von 0 bis 30 "C kristallisiert wird,
und die in kristallisierter Form erhaltene Verbindung der Formel
EMI1.4
durch Säurehydrolyse aus einer wässrigen Lösung unter Bildung des gewunschten Produkts freigesetzt wird.
3. Verfahren zur Herstellung der L-Weinsäure-O-mono- ester des 3-Morpholino-4 -(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazols gemäss dem Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R,S-Morpholino4-(3'-tert-butylamino- 2'-hydroxypropoxy)-l ,2,5-thiadiazol der Formel
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mit einem Dialkanoyl-, Diaroyl- oder Alkanoyl-aroyl-Lweinsäure-anhydrid der Formel
EMI1.6
worin R4 und Rs dieselbe Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel umgesetzt wird.
Die Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte fur die Herstellung des pharmakologisch wertvollen ss-blockierend wirkenden S-3- Morp holino-4 -(3 '-tert-butylamino-2'-hydro- xypropoxy) -1,2,5-thiadiazols und dessen S ureadditionssal- ze, sowie deren Verwendung und Herstellung.
Die Herstellung dieser Verbindung - die auch unter der Bezeichnung Timolol bekannt ist und dessen Formel wie folgt lautet:
EMI2.1
- entweder als racemische Mischung, d.h. R,S-Form oder als R- oder S-Enantiomer, ist in zahlreichen Patentschriften beschrieben. In den US-Patentschriften 3 655 663 und 3 729 469 ist R,S-Timolol durch das Verfahren gemäss dem Schema 1 hergestellt, indem zuerst ein 3-Ro-, 4-OH-substi- tuiertes 1,2,5-Thiadiazol der Formel II, worin Ro Chlor oder die Morpholinogruppe bedeutet, oder dessen Alkalimetallsalz mit Epichlorhydrin in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt wird, wonach das als Zwischenprodukt erhaltene Hydroxyhalogenid der Formel III oder das aus diesem unter alkalischen Bedingungen gebildete Epoxid der Formel IV mit ert-Butylamin umgesetzt wird, wobei Schema 1
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ein R,S-Alkanolamin der Formel V erhalten wird, welches mit R,S-Timolol identisch ist,
wenn Ro eine Morpholinogruppe bedeutet. Wenn Ro in der Formel V Chlor bedeutet, kann dieser durch Behandeln mit einem Überschuss von Morpholin mit der Morpholinogruppe ersetzt werden.
Aus dem Hydroxyhalogenid III oder aus dem Epoxid IV gemäss dem Schema 1 erhält man das Alkanolamin der Formel V auch, indem man diese zuerst mit Ammoniak behandelt, wobei man ein primäres Alkanolamin der Formel VI erhält, welches mit tert-Butylchlorid das Alkanolamin der Formel V bildet.
Nach der japanischen Patentschrift 7 413 176 ist R,S-Timolol durch Umsetzung eines Sulfonylesters der Formel VII.
EMI3.1
worin R1 eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet, mit tert-Butylamin, hergestellt.
In der spanischen Patentschrift 486 629 ist ein Verfahren nach dem Schema 2 für die Herstellung von R,S-Timolol beschrieben, bei der das Diäthylacetal des Glycidaldehyds (Formel VIII) mit einem Alkalimetallsalz des 1,2,5-Thiadi- azols der Formel II umgesetzt worden ist (worin Ro das gleiche wie oben bedeutet), wonach das entstandene Acetal (Formel IX) zu entsprechendem Aldehyd hydrolisiert worden ist (Formel X), Schema 2
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Red.
EMI3.3
R,S-Tiitoiol dessen mit tert-Butylamin gebildete Schiffsche Base (Formel XI) zu R,S-Timolol reduziert worden ist.
In der US-Patentschrift 3 655 663 ist die Zerlegung des racemischen Alkanolamins der Formel.V (Ro = Chlor) über optisch aktive Salze, wie mit O,O-di-toluoyl-( +)- oder (-)- Weinsäure, O,O-Dibenzoyl-( +)oder -(-)-Weinsäure oder (+)- oder (-)-Weinsäure beschrieben. Das S-Enantiomer der Formel V (Ro = Chlor) - aus dem S-Timolol durch Behandeln mit Morpholin hergestellt werden kann - hat man aus den, nach dem Abtrennen der genannten Salze, unter angegebenen Bedingungen leichter ausfallenden R-Enantiomeren, entstandenen Mutterlaugen erhalten. Die Ausbeuten der Zerlegung sind gering und die R-Form blieb unausgenutzt.
Die Herstellung eines optisch reinen oder beinahe reinen, bzw. eines den Arzneimittelforderungen entsprechenden S Enantiomers durch solche Salzkristallisation erfordert ausserdem praktisch schwierig durchführbare fraktionierte Kristallisierungen, was zu weiterer Abnahme der Ausbeute führt.
Die Herstellung der Enantiomeren der Formel I aus Ausgangsstoffen mit gewünschter Stereochemie ist z.B. in der US-P.atentschrfft 3 655-663. 3 657 237 und 3 729 469 beschrieben. Zur Herstellung von S-Timolol (vgl. Schema 3) wurde als Ausgangsstoff D-Glyceraldehyd (Formel XII) oder dessen 2,3-Acetonid (Formel XIII) verwendet. aus denen man durch reduzierende Aminierung in Gegenwart von tert-Butylamin. sowie im Zusammenhang mit dem 2,3-Acetonid nach Säurehydrolyse, S-l,2-Dihydroxy-3 -tert-butylamino-propan (Formel S-XIV) erhalten hat. welches als solches oder in der 1-Stellung, z.B. durch eine Benzolsulfonyloder Tosylgruppe, aktiviert (Formel S-XIV-A.
R3 = CH3, NO2, Br) oder als das entsprechende S-Oxazolidin (Formel S-XV, Ri=H, (CH3)7CH-. C6H usw.), welches auch aktiviert sein kann (Formel S-XV-A), mit 1.2,5-Thiadiazol (RO=Morpholinogruppe) der Formel 11 oder Schema 3
EMI4.1
3-Chlor4-morpholino -1,2,5-thiadiazol (Formel XVI) in Gegenwart von Alkalien umgesetzt wird, wonach diese, wenn Oxazolidine als Zwischenprodukte verwendet werden, durch Säurebehandlung hydrolisiert werden, wobei als Produkt in allen Fällen S-Timolol erhalten wird.
Mit einigen dieser Verfahren werden zufriedenstellende oder gute Ausbeute erzieft, aber ihre allgemeine Verwendung wird durch den hohen Preis und die häufig schwere Erhältlichkeit der bei den Verfahren erforderlichen Ausgangsstoffen mit der richtigen stereochemischen Konfiguration beschränkt.
In der US-Patentschrift 3 657 237 sind ausser den genannten Verfahren einige alternative Verfahren zur Herstellung von S-Tirnolol beschrieben. So ist ein D-l O-Kampher- sulfonatsalz des aus dem Tosylat der Formel S-XIV- A (R3 = CH3) hergestellten S-l ,2-Epoxids mit 3-Morpholino-; hydroxy -1,2-5-thiadiazol (Formel II, Na-Salz) umgesetzt worden, wobei als Produkt S-Timolol erhalten wurde.
Gemäss einer Variante ist der Morpholinoring der Formel I in zwei Stufen so gebildet, dass der in S-Form stehende Alkanolamin der Formel V (Ro = Chlor) zunächst mit Di äthanolamin umgesetzt, wonach die so gebildete 3-(0 ss'-DihydroxyJdiäthylaminogruppe zu einer Morpholinogruppe cyclisiert ist.
S-Timolol ist auch durch Behandeln mit Schwefelmonochlorid des durch Umsetzung von l-Morpholinocyanogen und Oxazolidin der Formel S-XV erhaltenen S-Dinitrils der Formel XVII
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hergestellt worden.
In der US-Patentschrift 3 619 370 ist ein Verfahren zur Herstellung von Timolol durch Reduzierung eines diesem entsprechenden Ketons nach dem Schema 4, entweder chemisch mit Natriumborhydrid oder Aluminiumalkoxiden, wobei man racemisches sd 4
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Tirnolol, oder mikrobiologisch mit Reduktase, wobei man Produkte in S-Form erhält.
Infolge des sehr labilen Charakters sowohl des Ketons als auch einiger bei der Umsetzung verwendeten Zwischenstufen ist es uns nicht gelungen, die in der genannten Patentschrift angefuhrten Verfahren zur Herstellung des Ketons der Formel XVIII zu wiederholen, so dass sich das genannte Herstellungsverfahren des Ketons (XVIII) zumindest nicht für den Massstab einer industriellen Produktion eignen dürfte.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von S-3-Morpholino 4-(3'-tert-butylamino-r-hydro- xypropoxy)-1,2-5-thiadiazol (Formel I) d.h. von 5-Timolol, aus dessen Racemat, indem bei dessen Dialkanoyl-, Diaroyloder Alkanoyl-aroyl-L-weinsaure-O-monoestern gemäss der Formel R,S-I-L-XIX, Schema 5, eine Zerlegung durchgeführt wird, in welcher Formel R4 und R5 unabhängig voneinander eine gerade oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine Benzoyloder p-Methylbenzoylgruppe bedeuten.
R4 und R5 bedeuten demzufolge als eine Alkanolygruppe die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, die eine gerade oder verzweigte Gruppe sein können, .vndpedeuten vorzugsweise die Acetylgruppe.
Die Monoester der Formel R,SI-L-XIX, die neue Verbindungen und als solche Gegenstand der- Erfindung sind, können leicht durch Umsetzung der R,S-Timolol-Base (R,S-I) mit einem Dialkanoyl-, Diaroyl- oder Alkanoyl-aro yl-L-Weins ureanhydrid der Formel L-X1X, worin R4 und R5 wie oben sind, in einem inerten, wasserfreien, organischen Losungsmittel, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol usw., bevorzugt bei Zimmertemperatur oder bei einem Temperaturbereich von W70 "C bei einer Reaktionsdauer von 10 Min. bis 3 Stunden hergestellt werden.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man den Dialkanoyl-, Diaroyl- oder Alkanoyl-aroyl-L-wein s ure-O-monoester des R,S-Timolols rein und mit einer quantitativen Ausbeute. Wir haben bereits festgestellt, dass die Substitution unter den angegebenen Bedingungen lediglich als eine O-Substitution erfolgt, was auch die bei den Produkten gemessenen Massenspektren bestätigen, in denen keine den N-substituierten Molekylen charakteristischen Fragmente vorkommen, während dagegen das Fragment m/z 86 (CH2=@NH-C(CH3)3, auch die Morpholinogruppe) stark vorkommt.
Wenn das Produkt N-substituiert, d.h. ein Amid wäre, würde dieses sich nicht nennenswert unter den einem O-substituierten Produkt d.h. einem Ester typischen Hydrolysebedingungen hydrolisieren
Sehr überraschend wurde festgestellt, dass die Zerlegung eines R,S-Timolol-dialkanoyl-, -diaroyl- oder -alkanoyl-aro yl-L-weins ure-O-monoesters (Formel R,S-I-L-XIX) mit einer sehr guten sowohl chemischen als auch optischen Ausbeute durchgeführt werden kann, indem das Racemat aus C1-C5-Alkoholen, wie Methanol, Schema 5
EMI6.1
Äthanol, N-Propanol oder Isopropanol oder aus deren Mischungen oder wasserhaltigen Lösungen in einem pH-Be reich von 7 bis 2 und in einem Temperaturbereich von 0 bis
30 "C kristallisiert wird, wobei das S-Enantiomer des Timo lol-dialkanoyl-,
-diaroyl- oder -alkanoyl-aroyl-L-weinsäure-
O-monoesters (Formel S-I-L-XIX) infolge dessen geringe ren Löslichkeit in die obigen Lösungen oder Lösungsmi schungen kristallisiert und von der Mutterlauge durch bekannte Verfahren abgetrennt werden kann.
Als eine besonders vorteilhafte Weise zur Durchfuhrung der Zerlegung hat sich das Kristallisieren des R,S-Timolol diacetyl-L-weinsäureO-monoesters (Formel R,S-I-L-XIX; R4 = R5 = CH3-CO) aus einem Gemisch von Wasser und Methanol in einem pH-Bereich von ca. 4 bis 5 bei Zimmertemperatur oder in einem Temperaturbereich von 0 bis 30 "C, wobei sich das S-Enantiomer mit einer Ausbeute von ca. 75% und mit einer optischen Reinheit des Produkts von > 97% kristallisiert, Durch Umkristallisieren erhält man optisch reinen S-Timolol-diacetyl-L-weins ure-O-monoester.
Diese sehr vorteilhafte optische Ausbeute dürfte in erster Linie eine Folge der starken Neigung der S-Form des Timolol L-weins ure-Derivats sein, - infolge der stereochemischen
Struktur - unter den bestehenden Kristallisierbedingungen ein inneres Salz zu bilden sowie der schlechten Löslichkeit dieses Salzes in das Kristallisierlösungsgemisch.
Die in den IR-Spektren festgestellten, derartigen Salzen typischen Peaks in den Bereichen von I 575 bis 1 600 cm-1 und 2 250 bis 2 700 com¯µ (1 bis 5 Peaks) sowie die in dem 13C-NMR-Spektrelrgemachte Wahrnehmung, dass sich das
Signal des Kohlenatoms 2 (vgl. die Strukturformel und die Werte der Tabelle 1) um 5-7 ppm in das untere Feld ver schoben hat, was kennzeichnend ist, wenn eine Säuregruppe
Salzstruktur (-+NH2-) (vgl. Acta Chem. Scand. B 38 (1984) 67) bildet, sind ein Hinweis darauf, dass das S-Timolol-L weinsäurederivat als ein inneres Salz vorkommt.
Diese in den IR- und 3C-NMR-Spektren festgestellten, die Salz Struktur begründenden Wahrnehmungen zeigen auch, dass die Umsetzung des R,S-Timolols mit dem Dialkanoyl-, Diaroyl- oder Alkanoyl-aroyl-L-weins ureanhydrid als eine 0 Substitution und nicht als eine N-Substitution erfolgt, da im letzteren Fall keine Bildung eines inneren Salzes vorkommen wurde. In der Tabelle 1 sind die chemischen Verschiebungen in den 3C-NMR-Spektren der S- und R,S-Timolol-diacetyl L-weinsäure-O-monoester und der entsprechenden Dibenzoylester sowie der S-Timolol-Base angeführt.
Die S-Timolol Base kann aus den genannten O-Estern durch S urehydroly- se in wässriger Lösung 1 bis 24 Stunden in einem pH-Bereich von 0 bis 5 und in einem Temperaturbereich von 25 bis 100 "C unter Verwendung z.B. von Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder Phosphorsäure, freigesetzt werden.
Es hat sich vorteilhaft erwiesen, eine wässrige, mit Schwefelsäure auf pH 2 gestellte Lösung 10 Stunden unter Rückfluss zu kochen. Die Gewiwinnung der S-Timolol-Base wird durchgeführt, indem diese aus einem z.B. mit Alkalihydroxyd oder Ammoniak alkalisch gestellten (pH 10 bis 13) Reaktionsgemisch in ein organisches Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Benzol, Toluol, Äthylacetat usw. extrahiert wird, aus welchem die S-Timolol-Base nach Distillieren des Lösungsmittels in beinahe quantitativer Ausbeute mit einer optischen Reinheit von > 97% gewonnen werden kann.
Die S-Timolol-Base kann gegebenenfalls durch Kristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel weiter gereinigt werden, oder sie kann in das entsprechende Säureadditionssalz, wie das Hydrochlorid oder Hydrogenmaleat in an sich bekannter Weise umgewandelt werden. Table I
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EMI8.2
R <SEP> Konfigu- <SEP> Lösungs- <SEP> C1 <SEP> C2 <SEP> C3 <SEP> C4 <SEP> C5 <SEP> C6 <SEP> C7 <SEP> C8 <SEP> C9 <SEP> C10' <SEP> Andere <SEP> C=O
<tb> <SEP> ration <SEP> mittel <SEP> C11
<tb> CH3 <SEP> R,S <SEP> (CO3)2SO+ <SEP> 25,2 <SEP> 55,8 <SEP> 1) <SEP> 69,5 <SEP> 73,6 <SEP> 152,9 <SEP> 149,67 <SEP> 47,5 <SEP> 65,8 <SEP> 73,0 <SEP> 166,3-169,9/8sign.
<tb>
<SEP> (CO3)2CO <SEP> 56,1 <SEP> 149,74 <SEP> 75,0 <SEP> 2)
<tb> <SEP> (2sign.) <SEP> R=CH3
<tb> CH3 <SEP> S <SEP> " <SEP> 25,1 <SEP> 55,8 <SEP> 1) <SEP> 69,3 <SEP> 73,6 <SEP> 152,8 <SEP> 149,7 <SEP> 47,4 <SEP> 65,7 <SEP> 75,0 <SEP> 3) <SEP> 166,6-168,94sign.
<tb>
C6H6 <SEP> R,S <SEP> (CO3)2CO <SEP> 26,2 <SEP> 57,4 <SEP> 42,4 <SEP> 69-75 <SEP> 70-75 <SEP> 153,9 <SEP> 150,6 <SEP> 48,6 <SEP> 66,8 <SEP> 67-75 <SEP> 129,2- <SEP> 166,0-170,45sign.
<tb>
<SEP> (2sign.) <SEP> (2sign.) <SEP> (2sign.) <SEP> (m) <SEP> 134,4
<tb> <SEP> 4)
<tb> C6H5 <SEP> S <SEP> (CO3)2SO+ <SEP> 25,7 <SEP> 54,5 <SEP> 1) <SEP> 69-71 <SEP> 73,9 <SEP> 152,8 <SEP> 149,7 <SEP> 47,3 <SEP> 65,5 <SEP> 69-75 <SEP> 128,1- <SEP> 164,9-167,8/5siqn.
<tb>
<SEP> (CO3)2CO <SEP> 133,9
<tb> Trimol- <SEP> S+ <SEP> CDCl3 <SEP> 28,9 <SEP> 50,3 <SEP> 44,4 <SEP> 67,8 <SEP> 72,7 <SEP> 153,4 <SEP> 149,5 <SEP> 47,8 <SEP> 66,3 <SEP> - <SEP> - <SEP> olbase <SEP> R,S
<tb> 1) C3 bleibt vom Lösungsmittel bedeckt 2) bleibt vom Lösungsmittel bedeckt 3) R=C-arom.
Die Zerlegung des R,S-Timolols durch Kristallisieren des entsprechenden Dialkanoyl-, Diaroyl- oder Alkanoyl-aroyl L-weinsaure-O-monoesters (Formel R,S-I-L-XIX) - vorzugsweise das Diacetyl-ester aus einem Alkohol oder einem Alkohol-Wasser-Gemisch in einem pH-Bereich (7 und in einem Temperaturbereich von 0 bis 30 "C, wobei der L Weins ure-O-monoester (Formel S-I-L-XIX) des S-Timolols mit einer guten Ausbeute und optisch beinahe rein abgetrennt werden kann, sowie durch dessen Hydrolyse in einem pH-Bereich von 0 bis 5 zum 5-Timolol, hat sich als ein sehr vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung des betreffenden Stoffes erwiesen,
und unseres Wissens ist in der Literatur bisher fur Alkanolamine dieser Art keine derartige Zerlegung dargelegt, bei welcher man durch eine einzige Kristallisation eins der Enantiomere mit einer guten Ausbeute oder gar optisch rein erhalten hätte.
Die Vielfaltigkeit des Verfahrens zeigt auch die Tatsache, dass wenn die Zerlegung mit entsprechenden D-Weinsäurederivaten durchgefuhrt wird, kann R-Timolol auf analoge Weise mit einer guten Ausbeute und optisch rein hergestellt werden (vgl. Beispiel 7).
Da auch die S-Ester leicht und mit einer sehr guten Ausbeute ohne Racemisierung zu S-Timolol hydrolisiert werden können, eignet sich die Zerlegung auch für die Produktion in industriellem Massstab. Dieses Verfahren zur Herstellung des S-Timolols wird auch dadurch vorteilhaft, dass die als Ausgangsstoffe der Zerlegung zu verwendenden Dialkoyl-, Diaroyl- oder Alkanoyl-aroyl-L-weinsaure-O-monoester des B,S-Timolols unter Verwendung von racemischem Timolol und aus der Literatur bekannten, leicht herstellbaren L Weinsäureanhydriden, hergestellt werden können, und dass als Ausgangsstoffe nicht solche Stoffe, wie bei den meiste:
aus der Literatur bekannten Verfahren, erforderlich sind, denen das chiralische Zentrum schon in der richtigen stern chemischen Konfiguration vorhanden ist und welche in dc Regel schwierig herzustellen und teuer sind.
Eine weitere Tatsache, welche das erfindungsgemässe Verfahren sehr vorteilhaft macht, ist diejenige, dass aus de beim Auftrennen des S-Timolol-L-weinsaure-O-monoester erhaltenen Mutterlauge, die hauptsächlich das obige R Enantiomer enthält, der wertvolle Teil d.h. das 3-Morph lino4-hydroxy-l ,2,5-thiadiazol, leicht durch Hydrolisieren der Ätherbindung von Timolol regeneriert werden kann (v Beispiel 5).
Bei dem R-Enantiomer des Timolols kann auch eine In version auf die aus der Literatur im Prinzip bekannten We.
sen durchgeführt werden (vgl. z.B. die japanische Patentschrift 7 475 545, J. Org. Chem. 46 (1981) 4321 und Tetrahedron Lett. (1973)1619). Das R-Timolol kann auch ausge nutzt werden, indem dieses auf die aus der Literatur bekan: ten Weisen racemisiert wird (vgl. z.B. J. Chem. Soc., Chem Commun. (1974) 309) sowie unter Verwendung des Racemats als Ausgangsstoff für die obige Zerlegung.
Das R,S-Timolol kann ausser den in der Literatur beschriebenen Verfahren auch durch das im Schema 6 dargelegte, an sich bekannte Verfahren (vgl. z.B. die japanische Patentschrift 7 219 259 oder die spanische Patentschrift 459 725) unter Verwendung von 3-Hydroxy-4-morpholino1,2,5-thiadiazol oder vorzugsweise dessen Alkalimetallsalz (Formel XX, R6 = H, Na, K) sowie l-tert-Butyl-3-azetidino oder dessen Hydrochlorid (Formel XXI) oder eines anderer Säureadditionssalzes als Ausgangsstoffe hergestellt werden, S''E 6
EMI9.1
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten, or ganischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, in ei nem chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlen wasserstoff, Dimethylformamid oder Dioxan,
in einem Tem peraturbereich von 40 bis 160 "C mit einer Reaktionsdauer von 1 bis 24 Stunden durchgeführt. Es ist vorteilhaft, bei der Umsetzung die äquivalenten Mengen Ausgangsstoffe oder einen Uberschuss von 5 bis 10% von Azetidinol (Formel
XXI) zu verwenden. Die Umsetzung kann beschleunigt und die Ausbeute verbessert werden, indem dem Reaktionsge misch 2 bis 20% eines Phasentransfer-Katalysators, wieTe- trabutylamrnoniumbromid oder -hydrogensulfat, beigegeben wird. Das Produkt wird durch Extrahieren seines Säureaddi tionssalzes ins Wasser und der aus diesem mit Alkali freige setzten Base in ein organisches Lösungsmittel sowie durch
Eindampfen des Losungsmittels gewonnen.
Die mit einer
Ausbeute von ca. 70% erhaltene R,S-Timolol-Base kann durch Kristallisieren oder durch Umwandlung in das gewünschte Säureadditionssalz, wie das Hydrochlorid, oder
Hydrogenmaleat, gereinigt werden. Man muss beachten, dass obwohl infolge der bei den 3-Hydroxy-l,2,5-thiadiazo- len vorkommenden Tautomerie bei der Umsetzung nach dem Schema 6 auch unter den obigen Reaktionsbedingunger.
eine N-Substitution möglich ist, die O-Substitution sich je doch als die hauptsächlich stattfindende Reaktion erwiesen hat. Die durch die N-Substitution entstandene geringe Men ge Nebenprodukte kann leicht durch Zugabe von Wasser arr.
Ende der Umsetzung und durch Fortsetzen des Kochens un ter Ruckfluss noch 1 bis 3 Stunden hydrolisiert werden, wo bei die Hydrolyse des N-substituierten Nebenprodukts quan titativ ist und unter den verwendeten Bedingungen keinen Einfluss auf die Gewinnung oder Reinigung des gewünsch ten Produkts hat.
Das als den einen Ausgangsstoff bei dem Verfahren zur
Herstellung des R,S-Timolols nach dem Schema 6 verwendet te 3-Hydroxy-4-morpholino- 1,2,5-thiadiazol (Formel XX) kann durch aus der Literatur bekannte Verfahren hergestellt werden (vgl. z.B. J. Org. Chem. 41 (1976) 3121 und J. Org.
Chem. 32 (1967) 2823 sowie die DE-Patentschrift 1 914 496), von denen einige im Schema 7 dargelegt sind.
Schema 7
EMI10.1
EMI10.2
EMI10.3
Ein alternatives, im Schema 8 dargestelltes Verfahren (vgl. Beispiel 1) zur Herstellung von 3-Hydroxy-; morpholino-1,2,5-thiadiazol erfolgt durch Umsetzung von 3-Chlor-4 -alkoxy-1,2,5-thiadiazol (Formel XXII, R7=C1- C4-Alkyl) mit Morpholin und durch darauf folgende Hydrolyse durch bekannte Methoden des als Zwischenprodukt erhaltenen 8
EMI11.1
3-Morpholino4 -alkoxy-1,2,5-thiadiazols (Formel XXIII), R7 wie oben) zu 3-Morpholino-4 -hydroxy-l,2,5-thiadiazol.
Das als den anderen Ausgangsstoff des Verfahrens zur Herstellung von R,S-Timolol nach Schema 6 verwendete l-tert-Butyl -3-azetidinol und dessen Hydrochlorid (Formel XXI) oder ein anderes Säureadditionssalz kann vorteilhaft aus Epichlorhydrin und tert-Butylamin gemäss einem aus der Literatur im Prinzip bekannten Verfahren (vgl. J. Org.
Chem. 32 (1976) 2972) hergestellt werden, das wir verbessert haben, wodurch wir reines l-tert-Butyl -3-azetidinol-hydrochlorid mit einer Ausbeute von 60% (vgl. Beispiel 1) herstellen konnten.
Die in dieser Schrift angeführten Spektren sind mit der folgenden Apparatur erhalten worden: Massenspektren: Jeol JMS D 300/JMA 2000 H H-NMR-Spektren: Varian EM 360 L 13C-NMR-Spektren: Jeol JNM PFT-100 IR-Spektren: Perkin-Elmer 1420
Die spezifischen Drehungen sind mit einem ATAGO Polarimeter, der mit einer Na-Lampe versehen ist und die Schmelzpunkte mit einem Gallenkamp lSchmelzpunktmes- ser gemessen worden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert worden. Die Flüssigchromatographie (HQchleistungsäulen- chromatographie HPLC) ist wie folgt durchgeführt:
Pumpen - Waters M45 G und 510 sowie selbsttätige Gradientregelung
Detektor - Waters - Modell 481 LC-Spektrophotometer
Kolonnen - z.B.
Waters Bondapak C18
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung: beispiel 1
R,S-3-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)- 1 ,2,5-thiadiazol (= R,S-Timolol)
93,6 g (0,5 Mol) 3-Hydroxy4 -morpholino-1,2,5-thiadiazol werden mit 750 ml Toluol vermischt, und zu dem Gemisch werden innerhalb von ca. 10 Minuten 90 g einer 30%igen Natriummethylatlösung zugetropft. Nach der Zugabe wird das Gemisch noch 10 Minuten gerührt und 91 g (=0,55 Mol) 1-tert-butyl-3-azetidinol-hydrochlorid und 8,5 g (=0,025 Mol) Tetrabutylammonium-hydrogensulfat zugegeben. Das Gemisch wird zum Sieden erhitzt und bis auf 90
C destilliert, wonach das Gemisch 10 Stunden unter Rück fluss gerührt wird.
Danach werden 100 ml Wasser versetzt, und noch 2 Stunden unter Rückfluss geführt, abgekühlt und bei < 20 C 800 ml 3N Salzsäure beigemischt. Das Gemisch wird filtriert, und die Wasserphase des Filtrats wird mit einer konzentrierten Natriumhydroxidlösung bei < 20 C alka lisch gestellt. Das Gemisch wird mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die als Verdampfungsrückstand erhaltene öli ge R,S-Timolol-Base wird durch Kristallisieren aus einem
Gemisch von Toluol und Hexan gereinigt, wobei man ca.
100 g (= 63% des Theor.) farblose R,S-Timolol-Base erhält.
Gehalt > 96% (HP LC). S.p. 71 bis 72 5C. tH-NMR (CDCl3:# 1,1 (s,9H), 2,4-3,0 (m,3H), 3,3-4.0 (m, 9H), 4,3-4,5 (d.2H), 13C-NMR (CDCI 3): vgl. Tabelle 1. IR (KRr
Tablette): 3280, 3120, 3015, 2950, 2910, 2850, 1525, 1490, 1445, 1415, 1375, 1360, 1325, 1310, 1290, 1255, 1220, 1170,
1120, 1110, 1060, 1022, 990,940, 920,900,850 cm-l.
Die in dem Beispiel 1 verwendeten Ausgangsstoffe kön nen wie folgt hergestellt werden:
1-tert-Butyl-3-azetidinol-hydrochlorid:
92,5 g(=1 Mol) Epichlorhydrin werden in 200 ml Ätha nol gelöst, und zu der Lösung werden unter Rühren inner halb von ca. 1 Stunde 73,1 g (=1 Mol) tert-Butylamin zugetropft: Nach Beendung der exothermischen Reaktion wird ,die-Lösung 1 Stun-de.unter Rückiluss gekocht, wonach von dem Äthanol ca. 90% abdistilliert werden'. Dem Rückstand werden 200 ml Aceton zugegeben und 3 Stunden gerührt.
Das kristalline Produkt wird filtriert, mit Aceton gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert. Als Ausbeute erhält man ca. 83 g (= 50% des Theon) farbloses l-tert-Butyl-3 azetidinol-hydrochlorid. Gehalt (HPLC) > 96%.
S.p. 157 bis 158 'C.
XH-NMR(CDCI3): 6 1,4 (s,9H), 4,1 (Quintett, 4H), 4.4-5,0 (m, 1 H), 5,9 (br,s, 1 H)
3-Hydroxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazol: a. 3-Isopropoxy-4-morpholino-1,2,5-thiadiazol:
17,9 g (0,1 Mol) 3-Isopropoxy-4 -chlor-1,2,5-thiadiazol werden in 65 ml Morpholino gelöst und das Gemisch wird bei 100 bis 110 C 16 Stunden gerührt, und der Morpholin überschuss im Vakuum abdestilliert. Dem Rückstand wer den 100 ml Methylenchlorid zugegeben, wonach der unlös liche Teil durch Filtrieren abgetrennt wird. Das Filtrat wird mit 1 N Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet und anschliessend filtriert.
Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 3-Isopro poxy4 -morpholino-1,2,5-thiadiazol als ein gelbes, allmählich kristallisierendes Öl erhalt. Die Ausbeute beträgt 90 bis 95% des Theoretischen.
H-NMR(CDCl3 : # 1,4-1,5 (d,6H), 3,4-3,9 (m,8H), 4,9-5,4 (M,1H).
b. 3-Hydroxy-4 -morpholino- 1 ,2,5-thiadiazol:
22,9 g (=0,1 Mol) 3-Isopropoxy-4 -morpholino-1,2,5thiadiazol werden in 400 ml 1,2-Dichloräthan gelöst und dem Gemisch werden unter Ruhren und Abkühlen 75 g (=0,4 Mol) Titantetrachlorid beigemischt. Das Gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluss gerührt, danach abgekühlt und unter Abkühlung mit 80 ml Wasser versetzt.
Die Wasserphase wird mit einer 20%igen Natriumhydroxidlösung basisch gestellt, mit Wasser versetzt, gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert, wobei das 3-Hydroxy-morpholino 1,2,5-thiadiazol ausfällt. Das Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält als Ausbeute ca. 12,5 g (=67% des Theor.) eines hellbraunen Produktes, welches durch Umkristallisieren aus absolutem Äthanol gereinigt wird. S.p. 197 bis 199 C 'H-NMR (CD3)2SO): 63,2-4,0 (m,8H).
Beispiel 2 Die Herstellung und Zerlegung von Diacetyl-L-,oeinsäure-O- monoester des R,S-3-Morpholino-4 -(3'tert-butylamino-2'-/1y- droxypropoxy)-1,2,5-thiadiazols
108 g (=0,5 Mol)Diacetyl-L-weinsäureanhydrid (Herstellung: Organic Syntheses , Coll. Vol. IV, 2. Ausgabe, 1967. S. 242, worin D-weinsäure mit L-weinsäure ersetzt wird) werden in 750 ml Methylenchlorid gelöst und der Lösung werden innerhalb 10 bis 15 Minuten bei Zimmertemperatur unter Rühren 158 g (=0,5 Mol) R,S-Timolol-Base in 350 ml Methylenchlorid zugetropft und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man erhält als Ausbeute 266 g (= 100% des Theor.) reinen Diacetyl-L-weinsäure-O-monoester des R,S-3-Morpholino-4 -(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1 ,2,5-thiadiazols.
ÚH-NMR (CDCl3): # 1,5 (s,9H), 2,1-2,2( d, 6H), 3,0-4,0 (m,lOH), 4,3-5,8 (m,5H).
'3C-NMR CD3)2 SO + (CD3)2CO): vgl. Tabelle 1.
IR (KBr-Tablette):3420, 2970, 2840, 1745, 1635, 1530, 1495, 1445, 1370, 1310, 1290, 1255, 1220, 1115, 1060,970,950,925 cm-'.
MS (CI, i-Butan): M+57 589, Mol 533, 317, 86 MS (EI, 70 EV): 517, 386, 130, 86 Zerlegung
266 g (=0,5 Mol) Diacetyl-L-weinsäure-O-monoester des R,S-3-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -I,2,5-thiadiazols werden in 430 ml Wasser, das 2%ig in Be- zug auf Essigsäure ist, und einen pH von 4 bis 5 (NH40H) aufweist, gelöst. Dem Gemisch werden 290 ml Methanol beigemischt, wonach man das Gemisch 15 bis 20 Stunden bei Zimmertemperatur kristallisieren lässt. Das Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und mit kaltem, 50%igem Äthanol gewaschen und getrocknet. Die optische Ausbeute ist ca.
93 g (=70% des Theor.) Diacetyl-L-weinsäure-O-monoester des S-3-morpholino-4 -(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazols mit einer optischen Reinheit von > 97% (HPLC).
Beim wiederholten Kristallisieren erhält man das optisch reine Produkt. S.p. 191 C.
[α] D20 C =+20,5 (c=1 g/10 ml. HOAc.) tH-NMR (CDCl3: CD3OD; 3:1): 8 1,5 (s,9H), 2,2 (s,6H), 2,8-4,1 (m,10H), 4,5-5,5 (m,5H), Ú C=NMR ((CD3)2SO + (CD3)2CO): vgl. Tabelle 1.
IR (KBr-Tablette): 3450, 2970, 2890, 2840, 2660, 2610, 2400, 1750, 1735, 1590, 1530, 1495, 1445, 1390, 1370, 1305, 1290, 1255, 1230, 1215, 1195, 1140, 1115, 1090, 1055, 1020,960, 930, 890, 870, 840 cm-1.
Beispiel 3 S-3-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazol-base (=S-Timolol-Base)
106,5 g (=0,2 Mol) Diacetyl-L-weinsäure-O-monoester des S-3-Morpholino-4 -(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropo- xy) -1,2,5-thiadiazols (optische Reinheit > 97%) werden mit
1,I Liter Wasser vermischt und das pH wird mit 5%iger Schwefelsaure auf ca. 2 gestellt. Das Gemisch wird unter Rückfluss 15 Stunden gerührt und auf Zimmertemperatur abgekühlt, sowie das pH mit einer Natriumhydroxidlösung auf ca. 12 gestellt. Das Gemisch wird mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert, und der Extrakt mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält als Ausbeute ca. 63 g (=100% des Theor.) ölige, allmählich kristallisierende S-Timolol-Base.
Produktgehalt > 99% (HPLC) und optische Reinheit > 97% (HPLC).
ÚH-NMR (CDCl3: # 1,1 (s,9H), 2,4-3,0 (m,3H), 3,3-4,0 (m,9H), 4,3-4,5 (d,2H).
13C-NMR (CDCI3): vgl. Tabelle 1. IR (KBr-Film): 3400, 2950, 2900, 2840,1525, 1490, 1440, 1360, 1305, 1290, 1255,
1220, 1110, 1065, 1050, 1020, 995, 945, 920, 805 cm-1.
Beispiel 4 Hydrogenmaleat des 5-3-Morpholino-4 - (3'- tert-butylomino-2'- hydroxypropox)-1,2,5-thiadiazols (=Hydrogenmaleat von S-Timolol)
63,3 g (=0,2 Mol) S-Timolol-Base (optische Reinheit > 97%) werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und dem Gemisch wird eine Lösung von 23,2 g (=0,2 Mol) Maleinsäure in 70 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde im Eiswasser stehengelassen, und das ausgefallene Produkt durch Filtrieren abgetrennt und mit Tetrahydrofuran gewaschen und in der Luft getrocknet. Man erhält als Ausbeute ca. 82 g (=95% des Theor.) S-Timolol-Hydrogenmaleat. Gehalt > 99% (HPLC) und optische Reinheit > 97% (HPLC).
Das Produkt kann aus absolutem Äthanol mit einer Ausbeute > 95% umkristallisiert werden.
[α] D20 C =-7,5 (c=2 g/10 ml, In HCl). S.p. 198 bis 199 C.
IH-NMR ((CD3),SO): 6 1,3 (s,9H), 2,5 (s,lH), 2,7-4,0 (m,9H), 4,14,7 (m,3H), 6,1 (s,2H).
IR (KBr-Tablette): 3380, 3290, 3010, 2965, 2880, 2840, 2560, 2450, 1690, 1615, 1570, 1530, 1490, 1445, 1380, 1350,
1310, 1290, 1255, 1225, 1200, 1115, 1065, 1050, 985,950, 860 cm1.
Beispiel 5 Regenerierung des 3-Hydroxy-4 -morpholino-1,2,5-thiadiazols Hydrolyse des L- Weinsöure-O-monoesters
Aus der bei der Zerlegung des Diacetyl-L-weins ure-O- monoesters des R,S-3-morpholino-4 (3'-tert-butylamino-2'hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazols (vgl. Beispiel 2) erhaltenen Mutterlauge werden das Methanol und Athanol im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird nach dem Beispiel 3 hydrolisiert. Das freigesetzte Timolol wird aus einer alkalisch gestellten Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält als Ausbeute ca. 100 g (=95% des Theor.) ölige Timolol-Base, die R- und S-Enantiomere im Verhältnis von ca. 4:1 enthält.
Hydrolyse der Timolol-Base
Der oben erhaltene Eindampfungsrückstand (100 g =
0,32 Mol) wird in 270 ml Isopropylalkohol gelöst und dem
Gemisch 100 g einer 30%igen Natriummethylatlösung (=
0,55 Mol) zugegeben und 1 Stunde unter Rückfluss gekocht.
Das Methanol wird abdestilliert, wonach das Gemisch noch 3 Stunden unter Ruckfluss gekocht wird. Dem Gemisch werden 135 ml Wasser beigemischt und das pH mit konzentrierter Salzsäure auf ca. 2 gestellt, wonach das Gemisch 2 bis 3 Stunden im Eiswasser gerührt wird. Das Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und in der Luft getrocknet.
Man erhält aus Ausbeute ca. 54 g-(=90% des Theor.) farbloses 3-Hydroxy4 -morpholino-l ,2,5-thiadiazol mit einem Gehalt von etwa 92 bis 94% (HPLC. Enthält anorganische Salze). Nach der aus Äthanol durchgeführten Ukristallisie- rung ist der Gehalt > 98%. S.p. 192 bis 195 C. 'H-NMR ((CD3)2SO): 8 3,24,0 (m,8H).
Beispiel 6 Herstellung und Zerlegung des D Dibenzoyl-L-,veinsäure-O-mo- noestersdes R,S-3-Morpholino4 - (3'-tert-butylamino-2'-hydro xypropoxy)-1 ,25-thiadiazols
Der Dibenzoyl-L-weinsäure-O-monoester des R,S-3 Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazols wird durch das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren, aber unter Verwendung von DibenzoySL-wein- säure-anhydrid an Stele vom Diacetyl-L-weinsäureanhydrid, hergestellt (Herstellung: J. Am. Chem. Soc. 55 (I933) 2605, worin die D-Weinsäure mit der L-Weinsäure ersetzt wird).
Man erhält als Ausbeute 312 g (=100% des Theor.) reines Produkt.
tH-NMR(CDCI3): 8 1,1-1,5 (2s, 9H), 2,84,0 (m,lOH), 4,2-5,0 (s,2H), 5,0-5,9 (m,3H), 7,0-8,3 (m,l0H).
3C-NMR((CD3)2SO + (CD3)2CO): vgl. Tabelle 1.
IR (KBr-Tablette): 3410, 3050, 3025, 2960, 2840, 1760, 1720, 1640, 1600, 1560, 1530, 1500, 1445, 1380, 1370, 1310, 1290, 1255, 1170, 1110, 1065, 1020,1000,950cm-'.
Zerlegung
10 g des oben hergestellten Dibenzoyl-L-weinsäure-Omonoesters des R,S-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'hydroxypropoxy) 1 ,2,5-thiadiazols werden unter Erwärmen mit 200 ml Methanol vermischt und das Gemisch heiss fil triert. Der Niederschlag wird getrocknet, wobei man ca. 4 g (=80% des Theor.) Dibenzoyl-L-weinsäure-O-monoester des S-Morpholino4-(3'-tert-butylamtno-2i-hydroxypropoxty) -1,2,5-thiadiazols erhält, dessen optische Reinheit > 97% (HPLC) ist.
S.p. 92 bis 93 C. [α] D20 C =+4,0 (c=1 g/10 ml HOAc).
iH-NMR(CDCI3): # 1,4 (s,9H), 2,8-3,9 (m,9H), 4,7 (m,2H),
5,2 (s,lH), 5,5 (q,2H), 7,2-8,2 (m,lOH), 9,0 (s,lH), 3C- NMR(CD3)2SO + (CD3)2CO): vgl. Tabelle 1.
IR (KBr-Tablette): identisch verglichen mit der entsprechen den racemischen Verbindung (vgl. oben).
Der bei Abkühlung des Filtrats nach obigem Filtrieren entstehende Rückstand wird filtriert und getrocknet, wobei man ca. 3,5 g (=70% des Theor.) Dibenzoyl-L-weinsäure
O-monoester des R-Morpholino4 -(3'-tert-butylamino-2' hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazols mit einer optischen
Reinheit von > 97% (HPLC) erhält. Beim Wiederholen der
Behandlung mit Methanol erhält man sowohl die S- als auch
R-Enantiomere mit einer optischen Reinheit > 99,5%. Die
S- und R-Ester können durch das im Beispiel 3 angeführte
Verfahren hydrolysiert werden, wobei man S- und R-Timol ol erhält.
Beispiel 7 Herstellung des Hydrogenmaleats von R-Timolol Stufe 1: Herstellung und Zerlegung des Diacety-D-weinsäure-O-mo noesters des R,5-3-Morpholino -(3'-tert-butyla,ntno2'4- droxypropoxy)-1,2,5-thiadiazols:
108 g (0,5 Mol) Diacetyl-D-weinsäureanhydrid (Herste lung: Organic Syntheses, Coll. Vol. IV, 2. Ausgabe 1967, S 242) werden in 750 ml Methylenchlorid gelöst und zu der Lösung werden innerhalb von 10 bis 15 Minuten bei Zimmertemperatur 158 g (=0,5 Mol) R,S-Tiinolol-Base in 350 ml Methylenchlorid zugetropft und im Vakuum zur Trick.
eingedampft. Man erhält als Ausbeute 266 g (=100% des Theor.) reinen Diacetyl-D-weinsaure-O-monoes ter des R,S 3-Morpholino4 -(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) -1,2,5-thiadiazols.
Zerlegung
266 g (=0,5 Mol) Diacetyl-D-weinsäure-O-monoester des R,S-3-Morpholino-4 -(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypr poxy) -1 ,2,5-thiadiazols werden in 430 ml Wasser, das in B zug auf Essigsäure 2%ig ist, gelöst. Der Lösung werden 29 ml Methanol beigemischt, wonach man die Lösung unter Rühren 15 bis 20 Stunden bei Zimmertemperatur kristallisi ren lässt. Das Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt unc mit kaltem, 50%igem Äthanol gewaschen und getrocknet.
Man erhält als optische Ausbeute ca. 100 g (=75% des Theor.) Diacetyl-D-weinsäure-O-monoester des R-3-M or- pholino-4 -(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy) - 1,2,5thiadiazols mit einer optischen Reinheit von > 97% (HPLC). Beim Wiederholen der Kristallisierung erhält man optisch reinen Stoff.
[α] D20 C =20,5 (c=1 g/10 ml, HOAc).
Stufe 2
R-3-Morpholino-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxypropo xy) -1,2,5-thiadiazol-Base (= R-Timolol-Base):
106,5 g (=0,2 Mol) Diacetyl-D-weinsäure-O-monoester des R-3-Morpholino4 -(3'-tert-butylamino-2'-hydroxyprop 0 xy) -1,2,5-thiadiazols (optische Reinheit > 97%) werden mit 1,1 Liter Wasser vermischt, und das pH wird mit 5%iger Schwefelsäure auf 2.gestellt. Die Lösung wird 15 Stunden unter Rückfluss gerührt, und auf Zimmertemperatur abgekühlt, sowie das pH mit einer Natriumhydroxidlösung auf ca. 12 gestellt. Das Gemisch wird mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. und der Extrakt mit 200 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält als Ausbeute ca. 63 g (=100% des Theor.) ölige R-Timolol Base. Gehalt > 99% optische Reinheit > 97% (HPLC).
Stufe 3
Hydrogenmaleat des R-3-Morpholino-4-(3-tert-butylamino-2'-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazols (=Hydrogenmaleat des R-Timolols):
63,3 g (=0,2 Mol) R-Timolol-Base (optische Reinheit > 97%) werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und dem Gemisch wird eine Lösung von 23,2 g (=0,2 Mol) Maleinsäure in 70 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Man lässt die Lösung 1 Stunde im Eiswasser stehen, und das ausgefallene Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt, mit Tetrahydrofuran gewaschen und in der Luft getrocknet. Man erhält als Ausbeute ca. 84 g (=97% des Theor.) R-Timolol-Hydrogenmaleat.
Gehalt > 99% (HPLC) und optische Reinheit > 97% (HPLC).
Das Produkt kann aus absolutem Äthanol mit einer Ausbeute von > 95% umkristallisiert werden.
[α] D20 C =+7,5 (C=2 g/10 ml, In HCl). S.p. 193 bis 194 C.