CH651032A5

CH651032A5 - Phenoxyisobutyrates de moroxydine et medicaments les contenant.

Info

Publication number: CH651032A5
Application number: CH6673/81A
Authority: CH
Inventors: Nils Ake Jonsson; Pierre Dominique Moreau
Original assignee: Moreau Pierre D
Priority date: 1980-02-11
Filing date: 1981-02-05
Publication date: 1985-08-30
Also published as: GB2080809B; NL8120018A; IT8119652A0; US4372954A; GB2080809A; SE8105929L; IT1135410B; JPS57500285A; DK449881A; WO1981002295A1

Description

La présente invention est relative à de nouveaux sels des 60 acides phénoxyisobutyriques. On connait les propriétés phar-macologiques des acides phénoxyisobutyriques et notamment celles de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique (acide clofibrique) ou celles de son homologue, l'acide (chloro-4'-benzoyl)-4-phénoxyisobutyrique: ces acides (et 65 leurs dérivés) sont appréciés pour leur action sur l'inhibition de la synthèse du cholestérol avec diminution notable du pool cholestérolique dans l'organisme, sur l'inhibition des taux sanguins anormalement élevés d'acide urique et de fibri-

3

651032

nogène, et pour leurs actions anti-athéromateuse et antiagré-gante plaquettaire.

Toutefois, aux doses préconisées et en particulier chez les malades dont le taux d'albuminémie est bas, il y a possibilité d'apparition de crampes musculaires avec augmentation de la SGOT et de la CPK. On a noté également des incidents immuno-allergiques du type des éruptions, de rashs cutanés, de leucopénie, ainsi que des cas de calculs biliaires, notamment pour l'acide (chloro-4'-benzoyI)-4-phénoxyisobuty-rique. Ceci est vrai pour tous les Clofibrates et homologues actuellement connus comme le Clofibrate d'aluminium, le Clofibrate d'hydroxyaluminium, le Clofibrate de magnésium, l'ester éthylique de l'acide clofibrique, l'ester isopropylique de l'acide (chloro-4'-benzoyl)-4-phénoxyisobutyrique, etc.... D'autres dérivés, comme par exemple le Clofibrate de metformine, ont une action hypoglycémiante très prononcée, ce qui limite singulièrement l'utilisation de ce sel.

La présente invention s'est par conséquent donné pour but de pourvoir à des nouveaux dérivés d'acides phénoxyisobutyriques plus actifs, ne nécessitant de ce fait que des doses plus faibles et qui, par conséquent, n'entraînent pas d'effets secondaires indésirables.

La présente invention a pour objet de nouveaux sels des acides phénoxyisobutyriques constitués par des phénoxyisobutyrates de moroxydine de formule générale I ci-après:

CH^ CH~ NH NH

'Vfc-HH-S.

I ©

CH„ CH.T NH3

dans laquelle:

R représente un atome de chlore ou un groupe

R' étant un atome de chlore.

La moroxydine ou (a-morpholino a-imino méthy-lène)-guanidine est un agent antiviral connu, lequel, associé, conformément à l'invention, aux acides clofibrique ou (chloro-4' -benzoyl)-4-phénoxyisobutyrique, potentialise d'une manière surprenante les propriétés hypolipémiantes de ces derniers et confère aux nouveaux sels obtenus, des propriétés remarquables dans la prévention et le traitement des manifestations athéromateuses et coronariennes, et dans le traitement des thromboses veineuses superficielles et profondes.

Conformément à l'invention, on prépare le sel de moroxydine en faisant réagir des quantités stoechiométriques de l'acide clofibrique ou de l'acide (chloro-4'-benzoyl)-4-phé-noxyisobutyrique et de moroxydine et en isolant par cristallisation le sel obtenu.

Comme la moroxydine-base est difficile à manipuler et ne se trouve pas dans le commerce, il est préférable de partir d'un sel de moroxydine, tel par exemple, que le chlorhydrate de moroxydine.

Suivant un mode de réalisation avantageux du procédé objet de la présente invention, on ajoute à un Clofibrate ou à un (chloro-4'-benzoyl)-4-phénoxyisobutyrate, une quantité équimoléculaire d'un sel de moroxydine, dans un milieu sol-s vant approprié.

Selon un autre mode de réalisation avantageux du procédé objet de la présente invention, on ajoute à une solution d'acide phénoxyisobutyrique, une quantité équimoléculaire de moroxydine-base obtenue par passage sur des résines io échangeuses d'ions.

Le Demandeur a constaté, à sa grande surprise, que le Clofibrate de moroxydine forme un dihydrate peu soluble dans l'eau au-dessous d'environ 30°C. Ce produit peut donc facilement être préparé en mélangeant des quantités équimolécu-15 laires d'une solution aqueuse chaude d'un sel de moroxydine ayant la composition suivante:

/CH2"CH2\

O N-C-NH-C

Ns^ch2-CH^^'

îH

S*

-NH

3 , A

25

et d'une solution aqueuse chaude d'un sel de l'acide clofibrique ayant la composition suivante:

30

Cl

CH.

O-

■ eoo

/

CH.

35

A" et B+ désignant respectivement un anion et un cation et étant choisis de manière à ce que le sel A~ B+ qu'ils forment soit très facilement soluble dans l'eau au-dessous de 30°C, 40 pendant que le dihydrate de Clofibrate de moroxydine cristallisé est séparé du mélange réactionnel.

Suivant un mode de réalisation avantageux du procédé conforme à la présente invention, le dihydrate de Clofibrate de moroxydine est séché afin d'obtenir un sel anhydre. 45 Suivant un autre mode de réalisation avantageux du procédé conforme à la présente invention, l'anion A" est choisi dans le groupe qui comprend le Cl", le Br~, le NO3-, et le S04~~ et le cation B+ dans le groupe qui comprend Na+, K+, NH4+ et les aminés organiques.

50 La présente invention a également pour objet des médicaments constitués par ou contenant les phénoxyisobutyrates de moroxydine conformes à la présente invention.

Dans certains cas particuliers, il est souhaitable de rompre l'équilibre stoechiométrique entre les constituants de ces 55 médicaments, afin de disposer d'un médicament dont la proportion de ses deux constituants n'est plus 1:1 mais, au contraire, d'un médicament dans lequel l'un des constituants est en excès par rapport à l'autre. Ainsi, par exemple, lorsqu'on désire augmenter l'effet hypolipidémiant du médica-60 ment, il est nécessaire d'augmenter la proportion d'acide phénoxyisobutyrique.

La présente invention a, par conséquent, également pour objet des médicaments contenant l'acide phénoxyisobutyrique (PBA) et la moroxydine (MOR) dans des proportions 65 moléculaires qui varient de

0,10

1

0,10

651032

4

Suivant un mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, l'excès d'acide phénoxyisobutyrique se présente sous la forme d'un sel minéral et/ou organique pharmaceuti-quement compatible.

Suivant un autre mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, la moroxydine en excès est salifiée par les ions chlorhydrate et/ou sulfate et/ou phosphate et/ou carbonate et/ou bromhydrate et/ou nitrate.

Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre.

L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de préparation et à un compte-rendu d'essais pharma-cologiques.

Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en œuvre, ainsi que le compte-rendu d'essais pharmaco-logiques, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, mais n'en constituent en aucune manière une limitation.

Exemples de préparation

A) Sels équilibrés

Préparation de Clofibrate de moroxydine

1) On dissout 430 g d'acide clofibrique dans 800 ml d'eau contenant 80 g de soude, portée à 70°C. Cette solution est ensuite ajoutée à une solution aqueuse chaude (70°C environ) de 414 g de chlorhydrate de moroxydine dans 800 ml d'eau. Le mélange obtenu est agité un certain temps, puis refroidi à environ 5°C pendant 2 à 4 heures. Le Clofibrate de moroxydine (sous forme de dihydrate cristallisé) est séparé par filtra-tion, lavé 4 fois par 300 ml d'eau glacée à chaque fois, séché pendant 12 heures à la température ambiante, puis à 80°C jusqu'à poids constant. Le produit anhydre obtenu pèse 644 g (84% de rendement) et fond aux environs de 216°C.

Analyse

Théorie %: C 49,8; H 6,27; Cl 9,19; N 18,1; O 16,8 Trouvé0/»: C 49,4; H 6,17; Cl 9,43; N 18,2; O 16,6

Sa teneur en NaCl est inférieure à 0,1%.

2) On solubilise le Clofibrate de potassium dans l'éthanol;

- on ajoute à cette solution, en proportion équimoléculaire, une solution éthanolique de chlorhydrate de moroxydine;

- on élimine le précipité de KCl formé, par filtration;

- on évapore l'étanol;

- on cristallise le Clofibrate de moroxydine dans l'alcool iso-propylique.

B) Préparation des produits dont les constituants ne sont pas en proportion stoechiométrique

1) Exemple de préparation du produit contenant une pro- • portion

Formule souhaitée: PBA/MOR = 1:4

MG/jour

MG/par comprimé

Ion clofibrique

1200

150

Ion moroxydine

4000

500

5200

650

Posologie 8 comprimés par jour

Composition

Grammes

- Clofibrate de moroxydine 1:1 (préparé

270

suivant l'exemple 1)

- Moroxydine chlorhydrate

462

- Amidon de blé

100

- Stéarate de Magnésium

6

Préparation:

Une granulation a été préparée en mélangeant le Clofibrate de moroxydine, le chlorhydrate de moroxydine et l'amidon de blé et en granulant leur mélange en incorporant dans une pâte de 25 g d'amidon et 100 ml d'eau. Le granulé ainsi obtenu a été séché et le stéarate de magnésium a été mélangé au granulé sec et le mélange résultant a été comprimé en 1000 comprimés.

2) Exemple B Formule souhaitée: PBA/MOR = 10:1

MG/jour

MG/par comprimé

Ion clofibrique

2600

650

Ion moroxydine

200

50

2800

700

- on élimine le précipité de KCl formé, par filtration;

- on évapore l'éthanol;

- on cristallise le Clofibrate de moroxydine dans l'alcool iso-propylique.

1) Exemple de préparation du produit contenant une proportion

Formule souhaitée: PBA/MOR =1:4

MG/jour

MG/par comprimé

Ion clofibrique

1200

150

Ion moroxydine

4000

500

5200

650

Posologie 8 comprimés par jour

Composition

Grammes

- Clofibrate de moroxydine 1:1 (préparé 270 suivant l'exemple)

- Moroxydine chlorhydrate 462

- Amidon de blé 100

- Stéarate de magnésium 6

Préparation:

Une granulatin a été préparée en mélangeant le Clofibrate de moroxydine, le chlorhydrate de moroxydine et l'amidon de blé et en granulant leur mélange en incorporant dans une pâte de 25 g d'amidon et 100 ml d'eau. Le granulé ainsi obtenu a été séché et le stéarate de magnésium a été mélangé au granulé sec et le mélange résultant a été comprimé en 1000 comprimés.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

651032

2) Exemple B Formule souhaitée: PBA/MOR =10:1

MG/jour MG/par comprimé

Ion clofibrique 2600 650 Ion moroxydine 200 50

2800 700

Posologie: 4 comprimés par jour.

Composition:

Grammes

- Clofibrate de moroxydine 1:1 (préparé

113

suivant l'exemple 1)

- Acide clofibrique

589

- Amidon de blé

100

- Stéarate de magnésium

6

Préparation

Cette préparation se fait de façon identique à celle de l'exemple 1 pour 1000 comprimés.

Compte-rendu d'essais pharmacologiques Chaque résultat consigné dans les tableaux ci-après correspond à une moyenne obtenue sur 15 animaux. L'expérimentation a été effectuée sur des rats mâles de race WISTAR AF io Han. EOPS pesant environ 250 g.

On a comparé chaque fois les résultats obtenus sur des rats traités par un produit conforme à l'invention, à savoir le Clofibrate de moroxydine, avec ceux obtenus par action du Clofibrate seul et de la moroxydine seule.

îs L'administration du produit a été effectuée par voie orale et la quantité administrée était égale à 35 mg par jour.

Rats régime hyperlipidémique «Analyse du sang»

Tableau 1

Produits/Valeurs moyennes Chol, libre Chol, ester Cholestérol rapport fibrinogène glycémie SGPT urée mg/100 ml mg/1 des HDL g/1 HDL/ g/1 g/1 UI g/1

LDL+VLDL

Témoins 10,3 36,7 0,36 3,1 1,91 1,22 28 0,37

Produit conforme à l'invention

Acide phénoxyisobutyrique 1 Moroxydine 1

8,4

25,8

0,30

2,4

1,47

1,24

30

0,38

Produit conforme à l'invention

Acide phénoxyisobutyrique 10 Moroxydine 1

9,2

34,1

0,35

3

1,85

1,22

45

0,52

Produit conforme à l'invention

Acide phénoxyisobutyrique _ 8 Moroxydine 1

6,0

22,0

0,29

2,2

1,70

1,40

32

0,50

Produit conforme à l'invention

Acide phénoxyisobutyrique _ 1 Moroxydine 4

7,9

31,0

0,37

3,3

1,95

1,20

27

0,35

Clofibrate seul

6,4

22,2

0,29

2,2

1,59

1,43

32,5

0,44

Moroxydine seul 7,9 32,1 0,38 3,3 1,99 1,20 27,1 0,36

Rats régime hyperlipidémique

Tableau 2

Produits/Valeurs moyennes

Chol, libre mg/100 ml

Chol, ester mg/1

Cholestérol des HDL g/I

HDL/

LDL+VLDL

SGPT UI

fibrinogène g/1

urée g/i

Témoins

19,65

28,24

0,23

2,1

126,4

2,16

0,28

Produit conforme à l'invention Acide phénoxyisobutyrique 1 Moroxydine 1

11,32

21,79

0,25

1,62

188,1

1,96

0,29

Produit conforme à l'invention Acide phénoxyisobutyrique 10 Moroxydine 1

17,2

26,7

0,27

0,65

420,0

2,19

0,50

651032

6

Tableau 2 (suite)

Produits/Valeurs moyennes Chol, libre Chol, ester Cholestérol HDL/ SGPT fibrinogène urée mg/100 ml mg/1 des HDL LDL+VLDL UI g/1 g/1

g/1

Produit conforme à l'invention Acide phénoxyisobutyrique _ 8 Moroxydine 1

10,57

21,71

0,39

0,77

302,0

2,10

0,30

Produit conforme à l'invention Acide phénoxyisobutyrique _ 1 Moroxydine 4

17,6

29,5

0;25

0,90

340,0

1,92

0,35

Clofibrate seul

10,57

21,7

0,38

0,773

302,1

2,2

0,26

Moroxydine seule

17,5

29,3

0,25

0,867

349,9

O 00

0,30

Lapins régime séquentiel

Tableau 3

Fin du 2ème mois

Fin du 5ème mois

Produits/Valeurs moyennes Triglycer. Cholestérol des HDL

Fibrinogène

Choies. Total

Triglycer.

Cholestérol des HDL

Glycémie

Urée

Témoins 1,07

0,32

3,84

0,73

1,36

0,22

1,28

0,32

Produit conforme à l'invention Acide phénoxyisobutyrique _ 1 0,82 Moroxydine 1

0,36

2,06

0,66

0,86

0,17

1,18

0,33

Produit conforme à l'invention Acide phénoxyisobutyrique _ 10 1,12 Moroxydine 1

0,32

3,54

0,72

1,34

0,17

1,28

0,42

Produit conforme à l'invention Acide phénoxyisobutyrique _ 8 0,90 Moroxydine 1

0,30

2,78

0,65

1,24

0,17

1,40

0,40

Produit conforme à l'invention Acide phénoxyisobutyrique _ 1 1,25 Moroxydine 4

0,35

2,90

0,60

1,35

0,16

1,35

0,33

Tableau 4

Rats régime normal Comparaison de l'agrégation plaquettaire (méthode ADP)

Vélocité en "/

'o à

Intensité au bout de une minute

2 minutes

3 minutes

15micro-

osmoles d'ADP

7 micro-osmoles d'ADP

15 micro-osmoles

7 micro-osmoles

15micro-osmoles

7 micro-osmoles

15micro-osmoles

7 micro-osmoles

Témoins

50,86

43,70

61,1

58,2

70,45

63,02

66,09

52,8

Produit conforme à l'invention

33,82

n,m

44,8

35,46

55,15

41,22

52,58

31,10

Clofibrate

40,42

35,58

51,14

43,05

59,07

47,54

55,33

33,47

Moroxydine

44,22

36,20

52,54

42,96

58,02

46,67

50,09

34,08

7

651032

Les produits conformes à l'invention ont des propriétés très intéressantes qui paraissent les singulariser par rapport aux effets du Clofibrate et de la moroxydine seuls.

Les actions les plus nettes sont l'inhibitin de l'agrégation plaquettaire et la baisse du fibrinogène; ces actions se retrouvent aussi bien chez le rat normolipidique que chez le rat hyperlipidique et que chez le lapin. (Bien que les résultats les meilleurs soient encore ceux obtenus avec le produit stoechiométrique Vi, dans certains cas pathologiques il peut être intéressant de disposer d'un produit non équilibré.)

Toxicité

La DL50 par voie intraveineuse (moyenne 25 souris) est de 380 mg/kg. Le produit est donc dépourvu de toxicité.

Il résulte de la description qui précède que, quels que soient les modes de mise en œuvre ou d'administration, les dérivés des acides phénoxyisobutyriques qui font l'objet de la présente invention présentent par rapport aux dérivés précé-5 demment connus, de nombreux avantages et notamment ceux représentés par une activité plus importante, l'absence d'effets secondaires et l'absence totale de toxicité et d'effet hypoglycémiant.

Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se 10 limite nullement à ceux de ses modes de mise en œuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente îs invention.

B

Claims

651032 REVENDICATIONS suivante

1

0,10

12. Médicament selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'excès d'acide phénoxyisobutyrique se présente sous

50 la forme d'un sel minéral pharmaceutiquement compatible.

13. Médicament selon la revendication 11, caractérisé en ce que la moroxydine en excès est sous la forme salifiée par les ions chlorhydrate et/ou sulfate et/ou phosphate et/ou carbonate et/ou bromhydrate et/ou nitrate.

55

1 ©

nh-,

A" et B+, désignant respectivement un anion et un cation,

20 étant choisis de manière à ce que le sel A" B+ qu'ils forment soit très facilement soluble dans l'eau au-dessous de 30°C, pendant que le dihydrate de Clofibrate de moroxydine cristallisé est séparé du mélange réactionnel.

6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le

25 dihydrate de Clofibrate de moroxydine est séché afin d'obtenir un sel anhydre.

7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'anion A~ est choisi dans le groupe qui comprend le Cl-, le Br~, le NOs~ et le SO4 et le cation B+ dans le groupe qui

30 comprend Na+, K+, NH4+ et les aminés organiques.

8. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on ajoute un sel de moroxydine à un sel d'acide phénoxyiso-butyrique dans un milieu solvant approprié et en ce que l'on isole le phénoxyisobutyrate de moroxydine obtenu.

35 9. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur l'acide phénoxyisobutyrique la moroxy-dine-base obtenue par passage sur résine échangeuse d'ions.

10. Médicaments constitués par ou contenant les phénoxyisobutyrates de moroxydine selon l'une des revendica-

40 tions 1 à 3.

11. Médicament selon la revendication 10, contenant l'acide phénoxyisobutyrique et la moroxydine dans des proportions moléculaires qui varient de

«M, 1 a

1. Phénoxyisobutyrates de moroxydine caractérisés en ce

/CH2-CH2\ f

O .N-C-NH-C

qu'ils répondent à la formule générale I ci-après:

(-)

■CH2-

ch.

•ch

nh

/

nh n-

fc-HH-i <i;

ch.

« <±) NH3

^ch -ch.t

22 J /

et d'une solution aqueuse chaude d'un sel de l'acide clofi-îo brique ayant la composition suivante:

ch.

eoo

/

b dans laquelle:

R représente un atome de chlore ou un groupe

R' étant un atome de chlore.

2. Phénoxyisobutyrate selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le Clofibrate de moroxydine de formule!' ci-après:

ch,

ch.

•CH2\ f n— c—nh-

ch.

nh

U. (I*) • ©

NH3

3 \

ch2— ch2<

ch.

ch nh nh u « d").

n-c-nh-c

3. Phénoxyisobutyrate selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (chloro-4'-benzoyl)-4-phé-noxyisobutyrate de moroxydine, de formule I" ci-après:

Cl

CO

ch, I 3

O—C— ch.

COO

4. Procédé de préparation de phénoxyisobutyrates de moroxydine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir des quantités équimoléculaires d'un acide phénoxyisobutyrique et de moroxydine et en ce que l'on isole le sel de formule générale I obtenu.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on mélange des quantités équimoléculaires d'une solution aqueuse chaude d'un sel de moroxydine ayant la composition