CH469659A

CH469659A - Procédé d'obtention de dérivés du tri-hydroxy-méthyl-aminométhane

Info

Publication number: CH469659A
Application number: CH240367A
Authority: CH
Inventors: Ferrer Batlles Jorge; Ferrer Salat Carlos; Colome Riera Juan
Original assignee: Ferrer Labor
Priority date: 1966-02-17
Filing date: 1967-02-17
Publication date: 1969-03-15
Also published as: GB1113600A; US3562273A; FR1511911A; ES323195A1; BE694127A; DE1695358A1

Description

Procédé d'obtention de dérivés du tri-hydroxy-méthyl-aminométhane
La présente invention concerne un procédé d'obtention de dérivés du T.H.A.M. (tri-hydroxy-méthyl-amlno - méthane) à effet anti-acidose et possédant d'importantes applications thérapeutiques.

La cOnstance du pH sanguin étant un facteur primordial du développement des processus vitaux, il est donc fréquent d'observer des acidoses provoquées soit par une accumulation dans le sang des corps dits cétoniques résultant du catabolisme anormal des acides gras ainsi que d'un déficit de la métabolisation des hydrates de carbones, ou soit par une anomalie des mécanismes sanguins ou extra-sanguins qui régularisent le pH.

Dans le premier type d'acidose, le traitement à instaurer doit se traduire par une augmentation du pH et de la réserve alcaline, favoriser le métabolisme total des corps cétoniques ou les deux choses à la fois.

Dans le second cas, le traitement devra tendre à augmenter la réserve alcaline et à activer les mécanismes régulateurs extra-sanguins.

En général, les traitements utilisés jusqu'à présent tendent à normaliser le pH en augmentant la réserve alcaline.

On a donc utilisé le bicarbonate de sodium qui agit exclusivement comme tampon sanguin. Ce dernier est néanmoins contre-indiqué pour les acidoses de type respiratoire ou rénal et il est dépourvu d'action en tant que tampon endocellulaire.

En 1959, NAHAS introduisit les amines organiques et parmi elles le T.H.A.M. (tri-hydroxy-méthyl-aminométhane) en raison de son efficacité et de sa non-toxicité.

Cette substance agit non seulement comme tampon plasmatique mais aussi comme tampon endocellulaire.

Le T.H.A.M. possède cependant certains inconvénients en ce qui concerne son administration. En effet, ses solutions sont très alcalines et elles peuvent engendrer des troubles digestifs. D'autre part, il n'agit pas sur les causes de l'acidose.

Aussi, afin de pallier de tels inconvénients dans le traitement des acidoses, nous avons entrepris des recherches en vue de synthétiser des dérivés du T.H.A.M qui posséderaient des propriétés thérapeuthiques plus efficaces et seraient en même temps mieux tolérés.

On a trouvé un procédé d'obtention de ces composés dans lequel on part d'acides organiques monocarboxyliques, tels que l'acide théophylline-acétique, le thioctique, l'orotique ou le pangamique ou leurs sels organiques. Le procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir ces acides ou leurs sels organiques sur le trihydroxy-mé thyl-aminométhane ou ses sels acides.

On est donc arrivé à synthétiser une sériedecomposés dérivant de la réactiomd'acides organiques sur le T. H. A. M. et agissant sur les acidoses. Ces composés ne se limitent pas à rétablir le pH mais ils agissent en outre sur les causes de la variation. Ils se différencient ainsi des composés à effet anti-acidose connus jusqu'à maintenant.

Le procédé d'obtention de ces composés est fondamentalement basé sur la réaction directe d'un acide organique sur le T.H.A.M. soit à l'état de fusion, soit dans un dissolvant approprié.

On peut aussi les obtenir par réaction des sels des composants au moyen d'une double substitution dans un dissolvant approprié à chaque cas particulier.

A titre d'exemple, le procédé d'obtention est décrit ci-dessous
Exemple 1 :
Obtention du théophylline-acétate de tri-hydroxyméthyl-aminométhane.

Porter à ébullition 200 g de théophylline et 500 g d'eau. Ajouter 100 g d'acide chloroacétique et de petites quantités d'hydroxyde de sodium à 30 /o puis, sans cesser d'agiter, faire chauffer fortement pendant 10 minutes. Maintenir ensuite à ébullition douce pendant 30 minutes de plus.

Laisser refroidir en un dessiccateur, filtrer, laver avec de l'eau légèrement acidulée les cristaux qui se sont formés et finalement, faire sécher. Les cristaux obtenus correspondent à l'acide théophylline-acétique.

Pulvériser 100 g d'acide théophylline-acétique bien secs en même temps que 50,9 g de tri-hydroxyméthylaminométhane de façon à obtenir dans un mortier un mélange homogène. Passer ensuite ce dernier dans un récipient d'acier comprenant un bain d'huile et chauffer à 150-1750 C.

Agiter constamment et énergiquement jusqu'à obtention d'un liquide limpide et verser le liquide encore chaud, dans des plateaux d'acier. Laisser refroidir ces dernières dans un dessiccateur sous vide afin de les préserver de l'humidité.

Le produit desséché étant très hycroscopique, manipuler ce produit rapidement dans un milieu très sec.

On obtient ainsi 145 g environ de théophylline-acétate de tri-hydroxyméthyl-aminométhane.

Exemple 2:
Dissoudre 26,0 g de théophylline-acétate de sodium dans la plus petite quantité d'eau possible et y ajouter 15,8 g de chlorhydrate de tri-hydroxy-méthyl-amino- méthane.

Maintenir à ébullition pendant 30 minutes. Ajouter 200 cc d'alcool chaud à 960 et filtrer la solution à chaud afin de séparer le chlorure de sodium formé. Faire évaporer à siccité, dans le vide, la solution obtenue de manière à séparer une masse pâteuse de cristaux et les traiter par de l'alcool absolu. Faire évaporer de nouveau à siccite afin d'éliminer l'eau qui pourrait rester.

Le rendement est de l'ordre de 88 010.

Le produit obtenu a été identifié comme étant le théophylline-acétate de tri-hydroxy-méthyl-aminométhane d'un poids moléculaire de 359,3 de formule empirique C13H21N507 et dont la formule développée est la suivante:
EMI2.1

Ce composé se présente sous une forme de poudre blanche, il est hygroscopique et fond à 1150 C. Il est soluble dans l'eau et l'alcool à chaud, peu soluble dans l'alcool à froid, insoluble dans le chloroforme, l'acétone, le benzène et l'éther. En solution d'une molarité de 0,05 son pH est de 6,4. Son spectre d'absorption en lumière ultraviolette dans une solution 0, 1 N d'acide chlorhydrique présente un maximum à 272 m.

Exemple 3 :
Thioctate de tri-hydroxy-méthyl-aminométhane.

Placer dans un ballon à double col de 500 cc 14,4 g de tri-hydroxy-méthyl-aminométhane finement pulvérisés et 125 cc d'alcool éthylique absolu. Adapter au ballon un réfrigérant à reflux.

Chauffer au bain-marie jusqu'à dissolution du trihydroxy-méthyl-aminométhane. Adapter à l'extrémité libre du ballon un entonnoir à clé contenant une solution de 25 g d'acide thioctique dans 125 cc d'alcool.

Laisser tomber lentement cette solution dans le ballon pendant 30 minutes en maintenant sans cesse à ébullition le contenu du ballon. L'addition terminée, continuer à faire bouillir pendant 10 minutes afin de compléter la réaction.

Concentrer avec précaution et sous vide la solution encore chaude pour éviter la brusque élimination d'alcool. Faire refroidir dans un réfrigérateur pendant 3 ou 4 heures, en agitant de temps en temps pour obtenir la cristallisation.

Filtrer dans le vide et sécher à l'étuve à 600 C pendant une heure.

Recristalliser dans l'alcool à raison de 4 cc par g, laver les cristaux à l'éther anhydre et les faire sécher dans une étuve à 600 C. On obtient finalement un produit cristallin sous forme de poudre jaunâtre et fondant à 1200 C.

Le rendement obtenu est de l'ordre de 87 O/o.

Exemple 4:
Dissoudre dans la plus petite quantité d'eau possible 15, 8 g de chlorhydrate de tri-hydroxy-méthyl-amino- méthane et ajouter 22, 8 g de thioctate de sodium préalablement dissous dans le minimum d'eau possible.

Maintenir à ébullition pendant 30 minutes et laisser évaporer une partie de dissolvant. Faites refroidir, ajouter 200 cc d'alcool et chauffer de nouveau. Filtrer rapidement à chaud afin de séparer le chlorure de sodium for me. Faire ensuite cristalliser le produit en le refroidissant lentement à l'aide d'un réfrigérateur.

Filtrer dans le vide, sécher le produit dans une étuve et le recristalliser dans l'alcool comme dans l'exemple antérieur. Le rendement est de l'ordre de 80 oxo quoique les eaux mères de cristallisation aient été de nouveau utilisées.

La formule empirique du produit obtenu est: C12H25OsNS2 et la formule développée s'établit comme suit:
EMI2.2

Son poids moléculaire est de 327,5 et son point de fusion de 1200 C.

C'est une poudre jaune, cristalline, très soluble dans l'eau et l'alcool à chaud. Peu soluble dans l'alcool à froid et l'acétone à chaud; insoluble dans le chloroforme, le benzène et l'éther. En solution aqueuse de molarité 0,1 M, il présente un pH de 6,5. Son spectre en lumière ultraviolette présente un maximum d'absorption à 335 m dans l'éthanol.

Exemple 5:
Obtention de l'orotate de T.H.A.M.

Ajouter en petites portions 7,8 g d'acide orotique au 1/20 de mole à une dissolution contenant 6 g de T.H.A.M. au 1/20 de mole dans 100 cc d'eau.

Elever lentement la température à 800 C en agitant constamment. Faire évaporer le dissolvant à siccité, laver le produit à l'éther et sécher de nouveau dans le vide.

Le rendement est de l'ordre de 94 /o.

Le produit obtenu est une poudre micro-cristalline soluble dans l'eau et l'alcool et insoluble dans l'éther.

Exemple 6:
Obtention du pangamate de T.H.A.M.

Ajouter à 15 g de pangamate de sodium de petites quantités d'eau jusqu'à dissolution complète.

Dissoudre 7,6 g de chlorhydrate de T.H.A.M. dans le minimum d'eau possible. Mélanger les deux dissolutions et chauffer jusqu'à ébullition.

Ajouter de l'alcool à 960 et quand le chlorure de sodium commence à s'insolubiliser verser l0 cc de plus.

Filtrer et laver le résidu à l'alcool à 960.

Réunir les deux filtrats et faites évaporer à sec dans le vide. Le rendement est de l'ordre de 96 /o.

Avec les nouveaux composés obtenus il a été réalisé une série d'expériences toxicologiques, pharmacologiques et cliniques.

La LD 50 du théophylline-acétate de T.H.A.M. chez la souris blanche par voie orale est de 4,05 t 0,174 g/kg et 2,45 + 0,145 g/kg par voie endoveineuse.

La LD 50 du Thioctate de T.H.A.M. chez la souris est de 506 + 4,71 mg/kg par voie orale, 126,4 + 5,76 mg/ kg par voie endoveineuse et 278 + 5,69 mg/kg par voie intrapéritonéale.

Ce composé a été également expérimenté sur le rat.

La Lu 50 est de 1600 t 168mg/kg par voie orale, 345,2 + 27,1 mg/kg par voie endoveineuse et 365 + 25,5 mg/kg par voie intrapéritonéale.

Tous les résultats ont été calculés selon la méthode de Read-Müench. On a vérifié leur capacité tampon en les administrant à des chiens anesthésiés au pentothal auxquels on provoqua une acidose expérimentale aiguë en leur injectant par voie intraveineuse une solution de phosphates, de chlorure d'ammonium, d'acide lactique, etc., jusqu'à obtention d'un pH de 7,2.

Quand on administre le produit par voie endoveineuse, le pH se normalise et la réserve exprimée en bicarbonate est récupérée.

L'étude des résultats obtenus à la suite de l'administration de 50mg/kg de Thioctate de T.H.A.M. à des chats d'un poids compris entre 2 et 3 kg n'a révélé aucune variation de la tension sanguine et du registre respiratoire. L'électrocardiogramme n'a également subi aucune modification aussi bien avant qu'après l'administration.

En raison de ses caractéristiques, le théophylline-acétate de tri-hydroxy-méthyl-aminométhane peut être considéré comme un produit complet à effet anti-acidose en ce sens qu'il agit conjointement sur les facteurs sanguins régulateurs du pH et sur les facteurs cellulaires, pulmonaires et rénaux.

Dans les cas d'acidose intracellulaire, le nouveau composé se comporte comme un accepteur d'ions hydrogène et neutralise l'anhydride carbonique intracellulaire. Dans les acidoses respiratoires, L'action stimulante de la théophylline sur les centres respiratoires contrecarre l'action déprimante du tri-hydroxy-méthyl-aminométhane sur ces mêmes centres. Dans les acidoses rénales, on obtient un synergisme de l'effet diurétique de type osmotique et tubulaire du tri-hydroxy-méthyl-aminométhane et de type glomérulaire de la théophylline.

Cliniquement, le théophylline-acétate de tri-hydroxyméthyl-aminométhane est indiqué dans toutes les formes d'acidoses toxiques, respiratoires ou métaboliques d'origine tissulaire, pulmonaire, plasmatique ou rénale. Il est aussi recommandé en cas d'intoxications d'origine médicamenteuse (barbituriques, dérivés salicyliques, etc.) où il facilite la rapide élimination du toxique par voie rénale.

A l'inverse du tri-hydroxy-méthyl-amino méthane, le nouveau composé, en raison de son pH légèrement alcalin, peut être administré par voie orale et par voie endoveineuse tout en n'engendrant respectivement aucun trouble digestif et aucune irritation.

Grâce à leur action tampon et eumétabolique, le thioctate, l'orotate et le pangamate de T.H.A.M. ont donné d'excellents résultats cliniques dans les acidoses de type métabolique ou toxique originées par des troubles de la fonction hépatique ou du métabolisme des glucides. Il en fut de même dans les cas d'acido-cétose provoquée par la fièvre, de vomissements, de cétonuries, de déshydratation, de dénutrition, d'alcoolisme, d'acidose diabétique, post-anesthésique, etc.

Claims

REVENDICATION Procédé d'obtention de dérivés du tri-hydroxyméthylaminométhane à effet a anti-acidose à partir d'acides organiques monocarboxyliques, caractérisé par la réaction de ces acides ou leurs sels organiques sur le trihydroxyméthyl-aminométhane ou ses sels acides.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication pour l'obtention du théophylline-acétate de tri-hydroxy-méthyl-aminométhane de formule EMI3.1 caractérisé en ce que l'on fait réagir dans la proportion moléculaire 1:1, de l'acide théophylline-acétique et du tri-hydroxy-méthyl-aminométhane.

2. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide théophylline-acétique sur le tri-hydroxy-méthyl-aminométhane en poudre à 150-1750 C.

3. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide théophylline-acétique sur le tri-hydroxy-méthyl-aminométhane dans un dissolvant polaire commun, notamment l'eau ou l'alcool, on évapore partiellement le dissolvant et procède à la dessiccation totale dans le vide.

4. Procédé selon la revendication pour l'obtention du théophylline-acétate de tri-hydroxy-méthyl-aminométhane, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel de l'acide théophylline-acétique sur un sel acide du trihydroxy-méthyl-aminométhane.

5. Procédé selon la sous-revendication 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel de l'acide théophyllineacétique sur un sel acide du tri-hydroxy-méthyl-aminométhane dans un dissolvant polaire commun, comme l'alcool, on forme un sel inorganique insoluble qui est éliminé par filtration, on évapore le dissolvant et procède à la dessiccation totale dans le vide.

6. Procédé selon la sous-revendication 5, caractérisé en ce que l'on emploie comme dissolvant polaire commun de l'eau, dans lequel le sel inorganique est soluble, on ajoute un autre dissolvant dans lequel ce dernier est insoluble, on élimine le sel par filtration, évapore partiellement le dissolvant et procède à la dessiccation totale dans le vide.

7. Procédé selon la revendication de production du thioctate de tri-hydroxy-méthyl-aminométhane de formule: EMI4.1 EMI4.2 en faisant réagir l'acide thioctique sur le tri-hydroxyméthyl-aminométhane dans la proportion moléculaire 1 : 1.

8. Procédé selon la sous-revendication 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir de l'acide thioctique sur le trihydroxy-méthyl-aminométhane dans un dissolvant polaire commun, notamment de l'eau ou l'alcool, à ébullition, on évapore partiellement le dissolvant, on cristallise, purifie, puis recristallise dans l'alcool et lave à l'éther anhydre les cristaux obtenus.

9. Procédé selon la sous-revendication 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel de l'acide thioctique sur un sel acide du tri-hydroxy-méthyl-aminométhane dans un dissolvant polaire commun, de préférence l'alcool, avec formation d'un sel inorganique insoluble, on élimine ce dernier par filtration, évapore partiellement le dissolvant et cristallise le produit.

10. Procédé selon la sous-revendication 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel soluble de l'acide thioctique sur un sel acide du tri-hydroxy-méthyl-aminométhane dans un dissolvant polaire commun, de préférence l'eau, avec formation d'un sel inorganique soluble, on ajoute un autre dissolvant dans lequel ce dernier est insoluble, élimine le sel par filtration, évapore partiellement le dissolvant et cristallise le produit.

11. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on part de l'acide théophylline-acétique, thioctique, orotique ou de l'acide pangamique.