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CH639961A5 - Dihydocyclosporin G, its preparation and use as a medicine - Google Patents

Dihydocyclosporin G, its preparation and use as a medicine Download PDF

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CH639961A5
CH639961A5 CH269679A CH269679A CH639961A5 CH 639961 A5 CH639961 A5 CH 639961A5 CH 269679 A CH269679 A CH 269679A CH 269679 A CH269679 A CH 269679A CH 639961 A5 CH639961 A5 CH 639961A5
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CH
Switzerland
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cyclosporin
dihydro
spectrum
methanol
ethanol
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CH269679A
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English (en)
Inventor
Rene Dr Traber
Hans Hofmann
Eugen Dr Haerri
Max Kuhn
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Sandoz Ag
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Description


  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   PATENTANSPRÜCHE
1. Dihydro-cyclosporin G mit folgenden Charakteristika: Amorphes weisses Pulver Smp.   150-153       [al2z 232  (c = 0,64 in CHCI3)    Elementaranalyse:   Ch;HIIiNIIOI    Ber.: C 62,1: H 9,5; N 12,6; 0 15,8% Gef.: C   62,2;    H   9,8;    N 12,4; 0 15,9% UV-Spektrum in   CHxOH:    Endabsorption IR-Spektrum in   CHCL:    siehe Fig. 1 'H-NMR-Spektrum in   CDCI3,    90 MHz, Tetramethylsilan als interner Standard: siehe Fig. 2.



   Molekularpeak (aus Felddesorptions-Massenspektrum):   1'17 (C.3H"sNIzOI2).   



   Verhalten im Dünnschichtchromatogramm:
Kieselgel-Fertigplatten  Merck , Schichtdicke 0,25 mm, Fliessmittel Chloroform-Methanol (96:4), Laufstrecke 10 cm.



     R!    = 0,45.



   Löslichkeit:
Leicht löslich in Methanol, Äthanol, Aceton, chlorierten Kohlenwasserstoffen; mässig löslich in Ather und Petrol äther; praktisch unlöslich in Wasser.



   2. Verfahren zur Herstellung von Dihydro-cyclosporin G nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das durch Züchtung des Stammes NRRL 8044 der Pilzspecies Tolypocladium infiatum Gams herstellbare Cyclosporin G hydriert.



   3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es Dihydrocyclosporin G nach Anspruch 1 enthält.



   Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindung Dihydro-cyclosporin G.



   Erfindungsgemäss gelangt man zum Dihydro-cyclosporin G durch Hydrierung des Cyclosporin G.



   Dihydro-cyclosporin G hat folgende Charakteristika: Amorphes weisses Pulver Smp.   150-153       rw]n i = -23  (c = 0,64 in CHCh)    Elementaranalyse:   C63HI ISNI 1012    Ber.: C 62,1; H 9,5; N 12,6; 0   15,86/o    Gef.: C 62,2; H 9,8: N 12,4; 0 15,9% UV-Spektrum in   CH30H:    Endabsorption IR-Spektrum in   CH2CI2:    siehe Fig. 1 'H-NMR-Spektrum in   CD13,    90 MHz, Tetramethylsilan als interner Standard: siehe Fig. 2.



   Der Molekularpeak von Dihydro-cyclosporin G ergibt sich aus dem Felddesorptions-Massenspektrum zu 1217   (Cf,3Hi 5ei 1012).   



   Im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel-Fertigplatten  Merck , Schichtdicke 0,25 mm, werden mit dem Fliessmittel Chloroform-Methanol (96:4), Laufstrecke 10 cm, folgende Rr-Werte beobachtet: Dihydro-cyclosporin G 0,45 Cyclosporin G 0,45
Die Detektion erfolgt mit Joddampf (wobei Cyclosporin G eine intensive, Dihydro-cyclosporin G hingegen eine schwache Anfärbung zeigt) oder mit Dragendorff-Sprühreagenz nach Munier.



   Löslichkeit: Dihydro-cyclosporin G ist leicht löslich in Methanol, Äthanol, Aceton, chlorierten Kohlenwasserstoffen; mässig löslich in Äther und Petroläther; praktisch unlöslich in Wasser.



   Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich nach an sich bekannten Methoden ausführen, z.B. durch katalytische Hydrierung.



   Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise Äthylacetat oder niedere aliphatische Alkohole, wie z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, in Frage. Die Hydrierung erfolgt zweckmässigerweise im neutralen Bereich bei Temperaturen zwischen 20 und   30    und bei Atmosphärendruck oder wenig erhöhtem Druck. Als Katalysator kommt Platin, vorzugsweise Palladium, z.B. Palladium auf Kohle, in Frage. Das so erhaltene Hydrierungsprodukt von Cyclosporin G wird hierauf in an sich bekannter Weise gereinigt, z.B. durch Chromatographie.



   Das als Ausgangsprodukt benützte Cyclosporin G kann erhalten werden, indem man einen Cyclosporin G produzierenden Stamm der Pilzspecies Tolypocladium   inflatum    Gams in Gegenwart eines Nährmediums züchtet und Cyclosporin G aus der Fermentationsbrühe auf an sich bekannter Weise durch extraktive und/oder adsorptive Arbeitsmethoden isoliert und hierauf chromatographisch oder mittels Gegenstromverteilung reinigt.



   Ein bevorzugter Cyclosporin G produzierender Stamm ist der frei zugängliche Stamm NRRL 8044 der Pilzspecies Tolypocladium   inflatum    Gams. Eine   Kultur    davon wurde beim United States Department of Agriculture (Northern Research and Development Division), Peoria,   I11.,    USA deponiert.



  Dieser Stamm wurde vormals   def    Pilzspecies Trichoderma polysporum (Link ex. Pers.) zugeordnet und ist z.B. in der DOS 2,455,859 beschrieben.



   Dihydro-cyclosporin G zeichnet sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und kann daher als Heilmittel verwendet werden.



   Insbesondere zeichnet sich die Substanz durch eine antiarthritische Wirkung aus. So bewirkt sie im Freund-Adjuvans Arthritis-Latenzzeitversuch an der Ratte in Dosen von ca.



  30 mg/kg p.o. Körpergewicht/Tag eine starke Hemmung der primären und sekundären Entzündung.



   Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes.



  Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 10 bis 300 mg/kg   lSörperge-    wicht erzielt. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 300 bis 900 mg. Für orale Applikationen können die Teildosen beispielsweise etwa 150 bis 300 mg Dihydro-cyclosporin G neben festen und flüssigen Trägersubstanzen enthalten.



   Als Heilmittel kann Dihydro-cyclosporin G allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.



   In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.



   Beispiel
700 mg Palladium-Kohle   (10%    Palladium) werden in 20 ml Äthanol während 30 Minuten vorhydriert. Zu dieser Suspension des Palladiumkatalysators wird die Lösung von 4,55 g Cyclosporin   ci    in 60 ml Äthanol zugegeben und darauf bei   21    und einem Druck von 742 mm Quecksilbersäule bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschliessend filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im  



  Vakuum bei 20 bis   40     zur Trockene ein. Der Rückstand besteht aus dünnschichtchromatographisch einheitlichem Dihydro-cyclosporin G in Form eines weissen amorphen Pulvers vom Smp.   150-153     (nach Trocknen im Hochvakuum während 4 Stunden bei   80 ).   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete Cyclosporin G wird wie folgt hergestellt:
500 Liter einer Nährlösung, die pro Liter 40 g Glucose, 2,0 g Natriumcaseinat, 2,5 g Ammoniumphosphat, 5 g   MgSO 7H2O,    2 g KH2PO4, 3 g   NaNOs,    0,5 g   KCI,    0,01 g   FeSO4    und entmineralisiertes Wasser enthält, werden mit 50 Liter einer Vorkultur des Stammes NRRL 8044 angeimpft und in einem Stahlfermenter unter Rühren (170 UPM) und Belüftung (1 Liter Luft/Min./Liter Nährlösung) 13 Tage bei   27     inkubiert (siehe DOS 2,455,859).



   Die Kulturbrühe wird mit der gleichen Menge n-Butylacetat ausgerührt, nach Abtrennung der organischen Phase wird diese im Vakuum konzentriert und der Rohextrakt durch 3-stufige Verteilung zwischen Methanol-Wasser (9:1) und Petroläther entfettet. Die methanolische Phase wird abgetrennt, im Vakuum konzentriert und das Rohprodukt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Das nach der Filtration gewonnene Material wird an der 5- bis 7-fachen Menge Sephadex LH-20 mit Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Die Spitzenfraktionen werden anschliessend an Kieselgel 60, Korngrösse 0,063-0,2 mm (Merck) mit Hexan Aceton   (2:1)    chromatographiert, wobei die zuerst eluierten Fraktionen vorwiegend Cyclosporin A und Cyclosporin D enthalten, die später eluierten Anteile vorwiegend Cyclosporin C.

  Zur weiteren Reinigung werden die Cyclosporin Aund D-haltigen Fraktionen aus der 2- bis 2,5-fachen Menge Aceton bei   - 15     kristallisiert und anschliessend durch zweimalige Chromatographie an Kieselgel 60, Korngrösse 0,0630,2 mm (Merck) weiter aufgetrennt, wobei die mit Hexan Aceton (2:1) zuerst eluierten Fraktionen Cyclosporin D in stark angereicherter Form enthalten. Diese werden in der doppelten Menge Aceton gelöst und bei   - 15     kristallisieren lassen. Das dabei erhaltene Rohkristallisat besteht aus sehr stark angereichertem Cyclosporin D, die Mutterlauge enthält neben Cyclosporin D noch weitere Komponenten, so Cyclosporin G.

  Zur Gewinnung von Cyclosporin G wird die zur Trockne verdampfte Mutterlauge an Kieselgel 60, Korngrösse 0,063-0,2 mm (Merck) mit wassergesättigtem Essigeester chromatographiert, wobei die zuerst eluierten Fraktionen Cyclosporin D enthalten, und die später eluierten Fraktionen Cyclosporin G im Gemisch neben weiteren Komponenten.

 

  Zur weiteren Anreicherung wird das Gemisch zuerst an Kieselgel 60, Korngrösse 0,063-0,2 mm (Merck) mit Chloroform-Methanol (98:2) und anschliessend zur Auftrennung mit Hexan-Aceton (2:1) chromatographiert; dabei enthalten die zuerst eluierten Fraktionen Cyclosporin G in sehr stark angereicherter Form. Zur Reingewinnung werden die Cyclo   sporin-G-Anteile    zweimal aus Äther-Petroläther   (1:1)    bei Raumtemperatur kristallisiert; sie liefern dünnschichtchromatographisch-einheitliches, reines Cyclosporin G als farblose Polyeder vom   Smp. 193-194"    (nach Trocknen der Kristalle im Hochvakuum bei   80"    während 2 Stunden).

Claims (3)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Dihydro-cyclosporin G mit folgenden Charakteristika: Amorphes weisses Pulver Smp. 150-153 [al2z 232 (c = 0,64 in CHCI3) Elementaranalyse: Ch;HIIiNIIOI Ber.: C 62,1: H 9,5; N 12,6; 0 15,8% Gef.: C 62,2; H 9,8; N 12,4; 0 15,9% UV-Spektrum in CHxOH: Endabsorption IR-Spektrum in CHCL: siehe Fig. 1 'H-NMR-Spektrum in CDCI3, 90 MHz, Tetramethylsilan als interner Standard: siehe Fig. 2.
    Molekularpeak (aus Felddesorptions-Massenspektrum): 1'17 (C.3H"sNIzOI2).
    Verhalten im Dünnschichtchromatogramm: Kieselgel-Fertigplatten Merck , Schichtdicke 0,25 mm, Fliessmittel Chloroform-Methanol (96:4), Laufstrecke 10 cm.
    R! = 0,45.
    Löslichkeit: Leicht löslich in Methanol, Äthanol, Aceton, chlorierten Kohlenwasserstoffen; mässig löslich in Ather und Petrol äther; praktisch unlöslich in Wasser.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Dihydro-cyclosporin G nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das durch Züchtung des Stammes NRRL 8044 der Pilzspecies Tolypocladium infiatum Gams herstellbare Cyclosporin G hydriert.
  3. 3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es Dihydrocyclosporin G nach Anspruch 1 enthält.
    Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindung Dihydro-cyclosporin G.
    Erfindungsgemäss gelangt man zum Dihydro-cyclosporin G durch Hydrierung des Cyclosporin G.
    Dihydro-cyclosporin G hat folgende Charakteristika: Amorphes weisses Pulver Smp. 150-153 rw]n i = -23 (c = 0,64 in CHCh) Elementaranalyse: C63HI ISNI 1012 Ber.: C 62,1; H 9,5; N 12,6; 0 15,86/o Gef.: C 62,2; H 9,8: N 12,4; 0 15,9% UV-Spektrum in CH30H: Endabsorption IR-Spektrum in CH2CI2: siehe Fig. 1 'H-NMR-Spektrum in CD13, 90 MHz, Tetramethylsilan als interner Standard: siehe Fig. 2.
    Der Molekularpeak von Dihydro-cyclosporin G ergibt sich aus dem Felddesorptions-Massenspektrum zu 1217 (Cf,3Hi 5ei 1012).
    Im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel-Fertigplatten Merck , Schichtdicke 0,25 mm, werden mit dem Fliessmittel Chloroform-Methanol (96:4), Laufstrecke 10 cm, folgende Rr-Werte beobachtet: Dihydro-cyclosporin G 0,45 Cyclosporin G 0,45 Die Detektion erfolgt mit Joddampf (wobei Cyclosporin G eine intensive, Dihydro-cyclosporin G hingegen eine schwache Anfärbung zeigt) oder mit Dragendorff-Sprühreagenz nach Munier.
    Löslichkeit: Dihydro-cyclosporin G ist leicht löslich in Methanol, Äthanol, Aceton, chlorierten Kohlenwasserstoffen; mässig löslich in Äther und Petroläther; praktisch unlöslich in Wasser.
    Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich nach an sich bekannten Methoden ausführen, z.B. durch katalytische Hydrierung.
    Als Lösungsmittel kommen vorzugsweise Äthylacetat oder niedere aliphatische Alkohole, wie z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, in Frage. Die Hydrierung erfolgt zweckmässigerweise im neutralen Bereich bei Temperaturen zwischen 20 und 30 und bei Atmosphärendruck oder wenig erhöhtem Druck. Als Katalysator kommt Platin, vorzugsweise Palladium, z.B. Palladium auf Kohle, in Frage. Das so erhaltene Hydrierungsprodukt von Cyclosporin G wird hierauf in an sich bekannter Weise gereinigt, z.B. durch Chromatographie.
    Das als Ausgangsprodukt benützte Cyclosporin G kann erhalten werden, indem man einen Cyclosporin G produzierenden Stamm der Pilzspecies Tolypocladium inflatum Gams in Gegenwart eines Nährmediums züchtet und Cyclosporin G aus der Fermentationsbrühe auf an sich bekannter Weise durch extraktive und/oder adsorptive Arbeitsmethoden isoliert und hierauf chromatographisch oder mittels Gegenstromverteilung reinigt.
    Ein bevorzugter Cyclosporin G produzierender Stamm ist der frei zugängliche Stamm NRRL 8044 der Pilzspecies Tolypocladium inflatum Gams. Eine Kultur davon wurde beim United States Department of Agriculture (Northern Research and Development Division), Peoria, I11., USA deponiert.
    Dieser Stamm wurde vormals def Pilzspecies Trichoderma polysporum (Link ex. Pers.) zugeordnet und ist z.B. in der DOS 2,455,859 beschrieben.
    Dihydro-cyclosporin G zeichnet sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und kann daher als Heilmittel verwendet werden.
    Insbesondere zeichnet sich die Substanz durch eine antiarthritische Wirkung aus. So bewirkt sie im Freund-Adjuvans Arthritis-Latenzzeitversuch an der Ratte in Dosen von ca.
    30 mg/kg p.o. Körpergewicht/Tag eine starke Hemmung der primären und sekundären Entzündung.
    Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
    Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 10 bis 300 mg/kg lSörperge- wicht erzielt. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 300 bis 900 mg. Für orale Applikationen können die Teildosen beispielsweise etwa 150 bis 300 mg Dihydro-cyclosporin G neben festen und flüssigen Trägersubstanzen enthalten.
    Als Heilmittel kann Dihydro-cyclosporin G allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
    In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
    Beispiel 700 mg Palladium-Kohle (10% Palladium) werden in 20 ml Äthanol während 30 Minuten vorhydriert. Zu dieser Suspension des Palladiumkatalysators wird die Lösung von 4,55 g Cyclosporin ci in 60 ml Äthanol zugegeben und darauf bei 21 und einem Druck von 742 mm Quecksilbersäule bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme hydriert. Anschliessend filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat im **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
CH269679A 1978-10-18 1979-03-22 Dihydocyclosporin G, its preparation and use as a medicine CH639961A5 (en)

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FI793142A FI60032C (fi) 1978-10-18 1979-10-10 Foerfarande foer framstaellning av nytt terapeutiskt verkande cyklosporin g
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DE19792941080 DE2941080A1 (de) 1978-10-18 1979-10-10 Neue metaboliten, ihre herstellung und verwendung
US06/084,100 US4288431A (en) 1978-10-18 1979-10-12 Cyclosporin derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
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