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CH639959A5 - 2,4-diamino-5-thiobenzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. - Google Patents

2,4-diamino-5-thiobenzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. Download PDF

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CH639959A5
CH639959A5 CH378778A CH378778A CH639959A5 CH 639959 A5 CH639959 A5 CH 639959A5 CH 378778 A CH378778 A CH 378778A CH 378778 A CH378778 A CH 378778A CH 639959 A5 CH639959 A5 CH 639959A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
diamino
benzyl
compounds
formula
mol
Prior art date
Application number
CH378778A
Other languages
English (en)
Inventor
Edgar Dr Fritschi
Walter Dr Liebenow
Jaroslav Prikryl
Original Assignee
Heumann Ludwig & Co Gmbh
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue 2,4-Diamino-5-thiobenzylpy-rimidine der Formel I
och.
s-r' (i).
in der R Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Niedrigalkoxy-gruppe oder ein Halogenatom bedeutet und R' für eine Alkylgruppe steht, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung solcher 2,4-Diamino-5-thiobenzylpyrimidine und ihrer pharmakologisch verträglichen Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein a-Benzyl-ß-substituiertes Acrylnitril der Formel II
in der R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben und R" für eine Anilino-, Morpholino- oder eine Methoxyäthoxygruppe steht, mit Guanidin unter Erhitzen umsetzt, das erhaltene Reaktionsprodukt isoliert und dieses gegebe-15 nenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen gemäss der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze sind neue Verbindungen. In der Formel I bedeutet R Wasserstoff, 20 Alkyl, vorzugsweise Niederalkyl, wie z.B. Methyl oder Äthyl, Niedrigalkoxy oder Halogen, wie z.B. Chlor oder Brom. R' steht für eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl oder Äthylgruppe. Hierin soll unter «Niedrigalkylgruppe» bzw. «Nie-25 drigalkoxygruppe» eine solche Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Als Beispiele für spezielle pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze können die entsprechenden Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Fumarsäure, 30 Maleinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure und Embonsäure genannt werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen setzt man ein a-Benzyl-ß-substituiertes Acrylnitril der oben angegebenen Formel II mit Guanidin unter Erhitzen um. Die 35 Ausgangsverbindungen der Formel II können ihrerseits leicht durch Kondensation des entsprechenden substituierten Benzaldehyds mit einem ß-substituierten Propionitril der Formel
40 R"-CH2-CH2-CN
in der R" die oben angegebene Bedeutung hat, erhalten werden. Diese Stufe wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Alko-45 xyalkanole, wie z.B. Methylglycol, Äthylglycol, Phenylglycol und dergleichen, sowie Dimethylformamid oder Dimethyl-sulfoxid.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der Regel 20 bis 90°C, vorzugsweise 30 bis 80°C. Diese Umsetzung kann im allge-50 meinen im Druckbereich von 0 bis 5 Bar durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Atmosphärendruck vorgenommen. Das Molverhältnis substituiertes Propionitril zu substituiertem Benzaldehyd beträgt im allgemeinen 1:1 bis 1:2, vorzugsweise 1:1,3. 55 Die Kondensation erfolgt zweckmässigerweise in Anwesenheit von basischen Reagentien, beispielsweise eines Alko-holats, einer wasserfreien Base, wie Natriummethylat, -äthylat, Kalium-tert.-butylat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder einer organischen Base, wie z.B. Benzyltri-60 methylammoniumhydroxid.
Nach beendeter Umsetzung wird das restliche Lösungsmittel abdestilliert und das Kondesationsprodukt wird in bekannter Weise isoliert, beispielsweise durch Aufnahme des beim Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen Rück-65 standes mit einem Lösungsmittel, wie z.B. Dichloräthan, Neutralwaschen der organischen Phase mit Waser, Trocknen mit einem Trockenmittel, wie z.B. Calciumchlorid, Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation des erhal
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tenen Rückstandes oder Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel.
Die so erhaltene a-Benzyl-ß-substituierte Acrylnitrilver-bindung der Formel II wird sodann in üblicher Weise mit Guanidin unter Erhitzen zu dem entsprechenden neuen 2,4-Diamino-5-thiobenzylpyrimidin umgesetzt. Auch diese Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder in einem Lösungsmittel, wie es oben im Zusammenhang mit der Herstellung der Acrylnitrilverbindung beschrieben wurde.
Die Reaktionstemperatur bei der Kondensation mit Guanidin beträgt im allgemeinen 65 bis 145°C, vorzugsweise 70 bis 100°C. Die Umsetzung kann in der Regel im Druckbereich von 0 bis 5 Bar durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Atmosphärendruck vorgenommen.
Das Molverhältnis von a-Benzyl-ß-substituierter Acrylnitrilverbindung zu Guanidin beträgt im allgemeinen 1:1 bis 1:5, vorzugsweise 1:2-1:3.
Das in dieser Stufe verwendete Guanidin wird zweckmässigerweise zuvor aus Guanidinhydrochlorid durch Umsetzung mit einer Base, z.B. einer Natriummethylatlösung, hergestellt.
Nach beendigter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert, und das gewünschte Produkt wird aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch durch übliche Massnahmen, beispielsweise Einengen der Lösung im Vakuum, isoliert. Das Rohprodukt kann in üblicher Weise, beispielsweise durch Umfällen oder Umkristallisieren, gereinigt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine gute antibakterielle Wirkung, die mit derjenigen des bekannten 2,4-Diamino-5-(3 ' ,4' ,5 ' -trimethoxybenzyl)-pyrimidins, d.h. des Trimethoprims (TMP), vergleichbar ist (Tabelle I).
Tabelle I
MHK-Werte in u g/ml (Reihenverdünnungstest, DST-Agar)
Keim n Geom. Mittelwerte der MHK in (i g/ml
2,4-Diamino-5-(3 ' ,5 ' -dime-thoxy-4'-S-methyl)-benzyl-pyrimidin TMP
E. Coli
15
0,142
0,108
Proteus
3
0,992
0,625
Klebsiellen
3
0,248
0,496
Enterococcus
2
0,156
0,078
Dagegen ist jedoch die Toxizität erheblich geringer als diejenige des Trimethoprims (Tabelle II), so dass sich bei den erfindungsgemässen Verbindungen ein besserer therapeutischer Quotient, d.h. eine grössere therapeutische Breite, ergibt.
Tabelle II LDso-Werte von TMP und
2,4-Diamino-5-(3 ' ,5 ' -dimethoxy-4' -S-methyl)-benzylpyri-midin (Maus, intragastrale Verabreichung)
(bestimmt nach J.T. Litchfield and F. Wilcoxon in «J. Pharmacol. Exper. Therap. 96,99 (1949)»)
Substanz
LDîO
Vertrauensgrenze in mg/kg
mg/kg p = 0,05
untere obere
2,4-Diamino-5-(3 ' ,5 ' -
>5000,0
dimehoxy-4' -S-methyl)-
benzylpyrimidin
TMP
2764,5
2105,5 3629,8
Überraschenderweise ergab sich auch, dass die Stoffklasse der Thiobenzylpyrimidine ein weitaus besserer Sulfonamid-potentiator ist als das Trimethoprim, was sich in den kleinen FIC-Indices dokumentiert (Tabelle III). Der FIC-Index ist die Summe der Quotienten der minimalen Hemmkonzentra-tions-Werte (MHK-Werte) jedes Kombinationspartners in der Mischung und allein und gibt zahlenmässig Auskunft über die sulfonamidpotenzierende Wirkung.
Je kleiner der FIC-Index ist, umso grösser ist die potenzierende Wirkung des Stoffes.
Tabelle III
FIC-Indices bei E. Coli (bestimmt nach J. Biol. Chem. 208, 477-88(1954))
Mischungs- TMP + SMZFIC 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-verhältnis 4'-S-methyI)-benzyIpyrimidin + SD
n n
1:2
14
0,732
11
0,502
1:4
22
0,630
11
0,438
1:8
22
0,614
11
0,359
1:16
22
0,625
11
0,257
1:32
5
0,800
11
0,298
SMZ: Sulfamethoxazol SD: Sulfadiazin
Wie aus Tabelle IV zu ersehen ist, wurde die bessere potenzierende Wirkung dieser Stoffe nicht durch eine bessere Bioverfügbarkeit erreicht.
Tabelle IV
Serumspiegel, Ratte (50 mg/kg i.g.)
Substanz jig/m! Zeit in h
0,5 1
2,4-Diamino-5-(3 ' ,5 ' -dimethoxy-4' -S-methyl)-
5,0 2,7
benzylpyrimidin
TMP
4,5 3,3
Die erfindungsgemässen Verbindungen können daher mit Vorteil in Kombinationspräparaten mit Sulfonamiden, z.B. Sulfadiazin, Sulfadiimidin, Sulfamethoxazol und dergleichen, verwendet werden, da hierdurch eine erhebliche Verbesserung der antibakteriellen Aktivität erzielt wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher weiterhin Arzneimittel, z.B. ein antibakterielles Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es neben Hilfs- und Trägerstoffen wenigstens eine der Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze enthält.
Als Hilfsmittel kommen für die trockene Applikationsform z.B. Kombinationen aus folgenden Trägerstoffen in Betracht: Cellulose, Dextrose, Maisstärke, Saccharose, Talkum, Magnesiumstereat, Calciumhydrogenphosphat, Lactose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidin. Hilfsmittel für die flüssige Applikationsform sind beispielsweise Lösungen bzw. Suspensionen von Carboxymethylcellulose, Cellulose,
Sorbit, Saccharose, Zuckercouleur und von Aromastoffen in Wasser. Zur parenteralen Verabreichung eignen sich die Verbindungen der Formel I in Form von Pufferlösungen.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
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Beispiel 1
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',5-dimethoxy-4'-me-thylthio)-benzylpyrimidin a) Herstellung von a-(3,5-Dimethoxy-4-methylthio)-benzyl-ß-anilino-acrylnitril
In einem 1 1-Dreihalskolben legt man 119,5 g (0,56 Mol) 3,5-Dimethoxy-4-methylthio-benzaldehyd, 92,8 g (0,63 Mol) Anilinopropionitril, 110 ml Dimethylsulfoxid und 273 ml tert.-Butanol vor und erwärmt im Wasserbad auf 30-40° (bis zur klaren Lösung). Danach kühlt man im Eisbad auf 10°C ab und setzt 47,5 g (0,42 Mol) Kaliumtert.-butylat so zu, dass die Innentemperatur 25°C nicht überschreitet. Nach beendeter Zugabe erwärmt man noch 5 h auf 50°C und destilliert anschliessend die Lösungsmittel im Vakuum ab. Den Rückstand nimmt man in 760 ml Methylenchlorid auf, wäscht 2-mal mit je 450 ml Wasser und engt die Methylenchlorid-Phase im Vakum ein. Der Rückstand wird ohne Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute 170 g.
b) Umsetzung von a-(3,5-Dimethoxy-4-methylthio)-benzyl-ß-anilinoacrylnitril mit Guanidin
Zu 170,0 g (0,5 Mol) a-(3,5-Dimethoxy-4-methylthio)-benzyl-ß-anilino-acrylnitril und 156,0 g (1,63 Mol) Guanidin-hydrochlorid in einem 2 1-Dreihalskolben gibt man 1120 ml Äthanol und erwärmt unter Rühren auf 80°C. Danach tropft man 265,5 ml 30%iges (1,46 Mol) Natriummethyl at während 1 h zu und destilliert gleichzeitig ca. 600 ml Lösungsmittel ab. Anschliessend erhitzt man noch 5 h unter Rückfluss, saugt nach dem Abkühlen das Natriumchlorid ab und engt die äthanolische Lösung im Vakuum ein. Das ausgefallene Rohprodukt löst man in 500 ml Wasser unter Zusatz von Essigsäure und Aktivkohle in der Wärme, filtriert die heisse Lösung und fällt die Base durch Zugabe von Ammoniak aus.
Schmelzpunkt 229-230°C
C14H18N4O2S
Ber.%: C 54,89; H 5,92; N 18,28; O 10,45; S 10,46
Gef.%: C 55,11; H 5,78; N 17,88; O 11,05; S 9,95
Beispiel 2
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3'-methoxy-4'-methyl-thio )-benzylpyrimidin a) Herstellung von a-(3-Methoxy-4-methylthio)-benzyl-ß-anilino-acrylnitril
4,6 g (25,2 mMol) 3-Methoxy-4-thiomethylbenzaldehyd, 4,18 g (27 mMol) Anilinopropionitril, 5,4 g Dimethylsulfoxid und 12,3 ml tert.-Butanol werden auf 40°C bis zur klaren Lösung erwärmt. Man kühlt auf 10°C ab und gibt 2,1 g (19,6 mMol) Kalium-tert.-butylat so zu, dass die Innentemperatur nicht über 25°C steigt. Anschliessend wird 5 h auf 50°C erwärmt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 80 ml Methylenchlorid aufgenommen. Nach der üblichen Behandlung mit Wasser wird die organische Phase im Vakuum eingeengt.
Ausbeute 8,0 g
Dieses Produkt kann ohne Reinigung weiterverarbeitet werden.
b) Umsetzung von a-(3-Methoxy-4-methylthio)-benzyl-ß-anilinoacrylnitril und 5,4 g (0,062 Mol) Guanidin-hydro-chlorid werden in 60 ml Äthanol auf 80°C erwärmt und dann mit 9,1 ml (0,05 Mol) Natriummethylat tropfenweise versetzt. Nach der Zugabe erwärmt man 4 h weiter unter Rückfluss, destilliert dann das Äthanol ab und nimmt den Rückstand in wenig Methanol auf und lässt das gewünschte Produkt in der Kälte auskristallisieren.
Nach dem Umkristallisieren aus 50%igem Äthanol schmilzt die Verbindung bei 193-194°C.
C13H16N4OS (276,4)
Ber.%: C 56,59; H 5,83; N 20,29; O 5,79; S 11,66 Gef.%: C 56,66; H 5,99; N 19,87; O 6,10; S 11,29
Beispiel 3
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3 ' -brom-4' -methylthio-5 ' -methoxy)-benzy lpyrimidin
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 230-233°C.
CnHisBrRjOS (355,3)
Ber.%: C 43,95; H 4,26; Br 22,49; N 15,77; 0 4,50; S 9,02 Gef.%: C 44,40; H 4,28; Br 22,24; N 15,42; 0 4,67; S 8,92
Beispiel 4
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',5'-dimethoxy-4'-thio-butyl)-benzylpyrimidin a) Herstellung von a-(3,5-Dimethoxy-4-thiobutyl-benzyl)-ß-morpholino-acrylnitril
Zu 165 ml Methoxyäthanol werden vorsichtig 4,5 g Natrium eingetragen. Nach Lösung des Natriums werden 26,4 g (0,189 Mol) Morpholinopropionitril zugegeben und die gesamte Lösung auf 100°C erwärmt. Anschliessend gibt man 42,0 g (0,165 Mol) 3,5-Dimethoxy-4-thiobutylbenzal-dehyd, gelöst in 90 ml Methoxyäthanol, tropfenweise zu, erhitzt eine Stunde weiter bei dieser Temperatur und engt die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende gelbe Öl kann ohne Reinigung weiter verarbeitet werden.
Ausbeute 62,0 g b) Herstellung von a-(3,5-Dimethoxy-4-thiobutylbenzyl)-ß-(4' -chloranilino)-acrylnitril
Zu 170 ml Isopropanol gibt man 62,3 g (0,165 Mol) a-(3,5-Dimethoxy-4-thiobutyl)-ß-morpholino-acrylnitril und 21,0 g (0,165 Mol) p-Chloranilin und erwärmt auf 80°C. Dann tropft man 140 ml konzentrierte Salzsäure zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluss. Nach Zugabe von 80 ml Wasser und Abkühlen der Reaktionslösung kristallisiert das gewünschte Produkt aus. Nach dem Waschen des Niederschlags schmilzt die Verbindung bei 117-119°C.
Ausbeute 38,0 g c) Umsetzung von a-(3,5-Dimethoxy-4-thiobutylbenzyl)-ß-(4'-chloraniIino)-acrylnitril mit Guanidin
38,0 g (0,091 Mol) der nach Verfahren b) dargestellten Verbindung und 38,1 g (0,099 Mol) Guanidin-hydrochlorid werden in 200 ml Methoxyäthanol auf 80°C erwärmt und dann mit 64,3 ml (0,353 Mol) Natriummethylat (5,5 molar) tropfenweise versetzt. Nach der Zugabe erwärmt man 2 Stunden unter Rückfluss, saugt vom ausgefallenen Natriumchlorid ab und engt dann im Vakuum ein. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml Methanol und saugt das ausgefallene Produkt ab.
Rohausbeute 24,0 g
Zur Reinigung löst man das Rohprodukt unter Zusatz von 5 ml Eisessig in 1000 ml Wasser, erhitzt zum Sieden und ver5
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setzt mit 1,0 g A-Kohle. Nach der Filtration über Celite wird die heisse Lösung mit 7 ml 25%igem Ammoniak versetzt und man lässt unter Abkühlen das gewünschte Produkt auskristallisieren.
Ausbeute 19,5 g Schmelzpunkt 188,7-189,2°C
C17H24N4O2S (348,47)
Ber.%: C 58,60; H 6,94; N 16,08; S 9,20 Gef.%: C 58,41; H 6,90; N 15,81; S 8,97
Beispiel 5
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3'-chlor-4'-methylthio-5-methoxy)-benzylpyrimidin
Die Verbindung wird analog Beispiel 4 hergestellt. Nach 5 der Reinigung schmilzt die Verbindung bei 236,9-237,6°C.
C13H15CIN4OS (318,8)
Ber.%: C 50,24; H 4,86; Cl 11,41; N 18,03 10 Gef.%: C 50,32; H 5,10; Cl 11,21; N 18,16
B

Claims (3)

  1. 639 959
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein a-Benzyl-ß-substituiertes Acrylnitril der Formel II
    h3c-°v cn
    R'-s —$ y— ch2-c=ch-r" (ii),
    r in der R und R' die im Patentanspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R" für eine Anilino-, Morpholino-oder eine Methoxyäthoxygruppe steht, mit Guanidin unter Erhitzen umsetzt, das erhaltene Reaktionsprodukt isoliert und dieses gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
    2 \ /
    (I).
    cn
    ? _
    ch2-c=ch-r"
    (II),
    r in der R Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Niedrigalkoxy-gruppe oder ein Halogenatom bedeutet und R' für eine Alkylgruppe steht, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 2,4-Diamino-5-thiobenzylpyrimidine der Formel I
    och
    3
    nh,
    ch—^ v s-r *
    r h2N
    A
  3. 3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff neben Hilfs- und Trägerstoffen wenigstens eine Verbindung nach Patentanspruch 1 enthält.
CH378778A 1977-05-09 1978-04-07 2,4-diamino-5-thiobenzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. CH639959A5 (de)

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PT (1) PT67869B (de)
ZA (1) ZA781693B (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2910510A1 (de) * 1979-03-16 1980-09-25 Heumann Ludwig & Co Gmbh 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3603577A1 (de) * 1986-02-06 1987-08-13 Joachim K Prof Dr Seydel Neue substituierte 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel mit antibakterieller wirksamkeit
RU95113597A (ru) * 1992-12-02 1997-06-10 ФМК Корпорейшн (US) Инсектицидная композиция, способы борьбы с насекомыми
US5622954A (en) * 1994-05-11 1997-04-22 Fmc Corporation 5[W(substituted aryl)alkenylene and alkynylene]-2,4-diaminopyrimidines as pesticides

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1720012U (de) 1952-06-20 1956-04-05 Petermann Werke Vorrichtung zum abtrennen der blattkronen von im erdboden stehenden wurzelfruechten, insbesondere zuckerrueben.
DE1303727B (de) 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
BE710100A (de) 1967-02-02 1968-07-30
US3852276A (en) * 1969-03-06 1974-12-03 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediate therefore, and method
US3855265A (en) * 1969-03-06 1974-12-17 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
DE2065367C2 (de) 1969-03-06 1985-04-04 The Wellcome Foundation Ltd., London Verfahren zur Herstellung von 2,4- Diamino-5-benzylpyrimidinen
US3850927A (en) * 1969-03-06 1974-11-26 Burroughs Wellcome Co 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
US3692787A (en) * 1970-02-16 1972-09-19 Burroughs Wellcome Co Substituted 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
GB1401612A (en) * 1971-04-16 1975-07-16 Wellcome Found 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines and preparations thereof
US4076810A (en) * 1973-11-08 1978-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Benzylpyrimidine antibacterial composition
DE2546667C3 (de) 1975-10-17 1978-10-12 Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg 2,4-DiamüH»-5-(3-methoxy-4-hydroxy-5-halogenbenzyl)-pyrimidine, und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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