CH630901A5 - Verfahren zur herstellung neuer 1-nitro-9-aminoalkylaminoakridine oder deren salze und gemaess diesem verfahren hergestellte 1-nitro-9-aminoalkylaminoakridine oder deren salze. - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 1-nitro-9-aminoalkylaminoakridine oder deren salze und gemaess diesem verfahren hergestellte 1-nitro-9-aminoalkylaminoakridine oder deren salze. Download PDFInfo
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Classifications
-
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 45 neuer l-Nitro-9-Aminoalkylaminoakridine oder deren Salze mit der allgemeinen Formel
50
N02 NH (CH2)n N
H
R
60
worin R ein Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Isopentyl, Benzyl oder Cyklohexyl und n gleich 2 oder 3 ist, sowie gemäss diesem Verfahren hergestellte l-Nitro-9-65 -Aminoalkylaminoakridine oder deren Salze.
Bisher sind aus der britischen Patentschrift Nr. 1 093 847 die l-Nitro-9-Dialkylaminoalkylaminoakridinen mit der allgemeinen Formel
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gruppe bedeutet, bekannt.
Diese Verbindungen sind durch identische Substituenten bei NM gekennzeichnet.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen besteht in der Kondensation von l-Nitro-9-ChIorakridin (Schmelztemperatur 150-151°C) mit der Dialkylaminalkan-amin in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Phenol oder Kresol, bei einer Temperatur im Bereich von 20-100°C, und dann in der Abtrennung des gewonnenen Produktes aus dem Reaktionsmittel mit Hilfe eines bekannten Verfahrens, z.B. Extraktion.
Der Nachteil der beschriebenen Verbindungen besteht in derer Unbeständigkeit, besonders in wässrigen Lösungen, in welchen sie leicht zu 1-Nitroakridon hydrolisieren, welches unlösbar im Wasser ist, was die längere Lagerung dieser Verbindungen unmöglich macht.
Diese Verbindungen weisen daneben eine bedeutsame Lichtempfindlichkeit auf, infolge welcher sie inaktiviert werden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung einer neuen Verbindung, welche diese Nachteile nicht aufweist.
Diese Aufgabe wird mittels einem Verfahren der eingangs genannten Art erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass man l-Nitro-9-Phenoxyakridin oder sein Salz mit Phenol und einem entsprechenden Aminoalkylamin oder dessen Salz auf 50 bis 120°C aufwärmt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein zweites Verfahren der eingangs genannten Art, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man (l-Nitroakrydyl-9)-Pyridiniumchlorid oder l-Nitro-9-Chlorakridin, bzw. ihre Salze mit Phenol bei 5 50 bis 80°C zum entsprechenden 9-Phenoxyderivat umsetzt und danach mit einem entsprechenden Aminoalkylamin oder dessen Salz auf 50 bis 120°C erwärmt.
Die geschwulstheilende Wirkung der genannten Gruppe von neuen Derivaten von l-Nitro-9-Aminoakridin, und zwar von l-Nitro-9-Aminoalkylaminoakridinen, wurde mehrmals mit Hilfe der nachstehend beschriebenen Prüfungen untersucht, wobei in allen Prüfungen eine hohe geschwulsthemmende Aktivität erhalten wurde.
I. In vitro-Verfahren
1) Gewebekultur (KB-Linien)
Die Versuche wurden mit Hilfe des durch Eagle und Foleyentwickelten und durch Smith und Mitarbeiter2) modifizierten Gewebeanbauverfahrens durchgeführt.
Die Versuche wurden auf menschlichen Geschwulstzellen der sog. KB-Linien, unter Anwendung von Eagle-Nährbo-den mit Zugabe von 1 % Kalbserum durchgeführt.
Es wurde in Reagenzgläsern geprüft, wobei diese mit je vier Milliliter Suspension (40-80 Tausend Zellen) geimpft wurden, was 40-80 (ig Zeileneiweiss entspricht. Das Anbauwachstum wurde durch Zelleneiweisszuwachs bestimmt. Die Bestimmung wurde photometrisch unter Anwendung von Folin-Cicaltean-Reagenz mit Hilfe des Cyama-Verfahrens 3) durchgeführt.
Gleichzeitig mit der Impfung der Reagenzgläser mit den Zellen wurde 0,2 ml der Lösung der zu prüfenden Verbindung so zugegeben, damit die Konzentration: 100,10,1,0,1,0,01 und 0,001 ng/ml des Nährbodens beträgt. Die Reagenzgläser wurden bei 37°C inkubiert. Nach 72 Stunden wurde das Zelleneiweisszuwachs in den Reagenzgläsern, zu welchen das Präparat zugegeben worden war, und in den Kontrollreagenzgläsern bestimmt.
Jede Konzentration wurde parallel durch zwei Tests geprüft. Es wurde auch die Konzentration der Substanz bestimmt, bei welcher ein Hemmen des Zelleneiweisszuwachses um 50% erreicht wird — die sogenannte ID50 Konzentration.
Den Prozentsatz der Hemmung hat man nach der folgenden Formel errechnet.
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% des Hemmens = 100 Ze. = Zelleneiweisses
In Übereinstimmung mit den allgemein anerkannten Normen 4) wurden als aktiv diejenige Verbindungen angenommen, bei welcher ID50 < 1 [ig/ml ist. Leiter und Mitarbeiter4) 55 sind der Meinung, dass solche Verbindungen ohne Rücksicht auf die Ergebnisse der In vivo-Versuche klinisch geprüft werden sollen.
Die Verbindungen aus der oben genannten Gruppe wurden mit Hilfe dieses Verfahrens mehrmals geprüft. 60 Der Wert von ID60 liegt je nach Verbindung im Bereich von 0,01 bis 0,001 (Xg/ml.
Endmenge des Ze. in der Kontrolle-Endmenge des Ze. in der Probe Endmenge des Ze. in der Kontrolle-Anf. des Ze. in der Kontrolle Anf. = Anfangsmenge
2) Miyamura-Verfahren (Ehrlichkrebszellen)
Dieses Verfahren basiert auf der Bestimmung der Hem-65 mung der Dehydrogenaseaktivität der Ehrlichkrebszellen (5 . IO6 in 1 ml) durch die zu prüfenden Verbindungen, was mittels des Durchmessers der Zone des unreduzierten Redoxy-farbstoffes (Resaurin), welche ringsum eines Zylinders mit
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1 %iger Lösung der zu prüfenden Verbindung nach 5 Stunden Inkubation bei 37°C entsteht, gemessen wird.
In Übereinstimmung mit den allgemein anerkannten Kriterien nehmen wir diejenige Verbindungen, für welche die Hemmungszone mindestens 20 mm beträgt, als aktiv an.
Die erfindungsgemäss hergestellten Akridinderivate weisen in dieser Prüfung besonders hohe geschwulsthemmende Aktivität auf, welche für die einzelnen Verbindungen im Bereich von 26 bis 42 mm liegt.
3) Keimhemmung von Schaumkrautsamen (Wachstumtest)
Auf eine Petri-Platte (Durchmesser 80 mm) bringt man möglichst gleichmässig 20 bis 25 Schaumkrautsamen auf zwei Saugpapierschichten an. Dann giesst man auf die Platten 30 ml Testverbindung mit der Konzentration von 1 mg/ml, und auf die Kontrollplatte destilliertes Wasser. Die Platten wurden während 24 Stunden bei 20 bis 30°C inkubiert, wonach die Länge der Keime gemessen wurde.
Der Hemmungseffekt drückt sich in prozentualer Verminderung der Durchschnittslänge der Testkeime im Verhältnis zu der der Kontrollkeime aus.
Der Prozentsatz der Keimhemmung bei Schaumkrautsamen beträgt für die Gruppe der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen entsprechend 86-88%.
II. In vivo-Verfahren
Wachstumshemmen des Mäuse-Crockersarkom (Sa-180)
In den Versuchen hat man etwa dreimonatige Mäuse mit einem Gewicht von ungefähr 25 g verwandt. Sie wurden mit einem Geschwulstspan (Sa-180) geimpft und in folgende Gruppen verteilt: eine Kontrollgruppe — 10 Stück und zwei bis vier «zu heilenden» Gruppen (je 7 Stück).
Nach Bestimmung der maximalen tolerierten Dosis, wurden die zu prüfenden Verbindungen in entsprechenden Dosen intrabauchfellig gereicht.
Als Bewertungskriterium der geschwulsthemmenden Aktivität der geprüften Verbindungen wurde der prozentuale Unterschied zwischen den Durchschnittsgewichten der Geschwulste bei Kontrollmäusen und bei den die Präparaten bekommenden Mäusen, mit Berücksichtigung der toxischen Auswirkungen, angenommen. Als aktiv wurden diejenige Verbindungen anerkannt, welche mindestens zwei Mal das Geschwulstwachstum über 40% hemmten ohne dass sie dabei ein Sterben der Tiere (nicht mehr als 2 Stück) und Durchschnittsgewichtsverluste von mehr als 4 g bewirkten.
Die Prüfung der einzelnen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurde mehrmals durchgeführt, z.B. das mit der Kod.-Nr. C-846 bezeichnete Präparat, d.h. l-Nitro-9-Isopro-pylaminopropylaminoakridindihydrochlorid — 24 Mal, wobei man folgendes Hemmen des Wachstums des Crocker-Sar-koms (Sa-180), in Abhängigkeit von der Dosis festgestellt hat: bei Dosen 0,2-0,4 mg/kg war der Prozentsatz des Hemmens entsprechend 67-81%.
Für das mit der Kod.-Nr. C-845 bezeichnete Präparat, d.h. 1 -Nitro-9-Äthylaminopropylaminoakridindihydrochlorid hat man folgendes Aufhalten des Crocker-Sarkoms (Sa-180) festgestellt: 48%, 49% und 57% bei einer Dosis von 0,2 mg/kg.
Die Analyse der biologischen Aktivität wurde durch eingehende pharmakologische Untersuchungen unterstützt. Als Ergebnis 72stündiger Beobachtung wurde folgender LD50-Wert des Präparates C-846 für Mäuse und Ratten (in mg/kg) bestimmt:
i. v. p. O.
Maus 2,2 ± 0,1 126,2 ± 24,7
Ratte 0,95 ±0,1 126,7 ± 17,8
Ausserdem wurde die maximale tolerierte Dosis (MTD) für Mäuse und Ratten (in mg/kg) bestimmt:
i. v. p. O.
Maus 1,85 27,21
Ratte 0,63 75,04
Das Präparat wies keine Auswirkungen auf den Blutpulsdruck und die Atmungstätigkeit bei Kaninchen und Katzen nach intrabauchfelliger Reichung in Dosen bis 10 mg/kg auf. Intravenös eingeführt in Dosen von 2 mg/kg verursachte es eine geringe, kurz dauernde Hypotonie, mit gleichzeitiger unwillkürlicher Beschleunigung und Vertiefung des Atmens. Nach grossen Dosen, über 8 mg/kg, hat man parallel vorübergehende elektrokardiographische Änderungen, welche in der Störung der Vorhof-Kammer-Leitfähigkeit und der Intra-kammerleitfähigkeit bestanden, eine Verlängerung der PQ-Strecke und eine Ausbreitung des QRS-Komplexes beobachtet. Die letale Dosis, etwa 15 mg/kg für die Kaninchen und Katzen (i. v.) verursachte eine dauerhafte Hypotonie und Atmungsstörungen einschliesslich bis zur Atmungslosigkeit.
In dem In vivo-und In vitro-System wies das Präparat spasmolitische Wirkung auf. Auf dem Modell eines isolierten Dünndarms eines Meerschweinchens (Konzentration ab 5 X 10-6) und einer Ratte (Konzentration ab 10-5) wurde der Abfall der Muskelspannung und der Schwund der spontanen Peristaltik beobachtet. In vivo wurde eine solche Wirkung auf den Dünndarm des Kaninchens und der Katze und auf das Muskelgewebe der Harnblase, nach intravenöser Einführung des Präparates in Dosen über 5 mg/kg, festgestellt.
Das Präparat wies keine ausdrückliche und gerichtete Auswirkung auf das zentrale Nervensystem auf: in Dosen bis 1/10 LD50 übte es bei Mäusen keinen Einfluss auf die Wirkung der Schlafmittel (Luminal, Chloralhydrat) und der Zuk-kungen hervorrufenden Mittel (Cardiasol, Strychinin) aus. Es beeinflusste auch in diesen Dosen die spontane und Situationen gezwungene motorische Aktivität der Mäuse nicht bemerkenswert.
Langwierige Untersuchungen wurden auf Ratten und Kaninchen durch volle 3-Monatenexpositionperiode durchgeführt, bei Einführung von Dosen entsprechend 1/150, 1/100 und 1/50 LD50. Diese letzte Dosis war die maximale über diese Zeitperiode tolerierte Dosis.
Lebertätigkeitsproben (ALAt, AspAt, saure und alkalische Phosphatase, Thymolprobe) verwiesen nicht auf das Vorhanden von pathologischen Änderungen. Nur unbedeutsam (und ausschliesslich nach der höchsten Dosis) wurde mit Verlängerung der Beobachtungszeit eine Steigerung der Aktivität der sauren Phosphatase festgestellt. Die gleichzeitig durchgeführte Nierenproben (Kreatininclearance, Nierenbüschelfiltrierbar-keit) haben keine Abweichungen gezeigt. Man hat auch keinen Einfluss des Präparates auf das periphere Blut festgestellt (Systeme der roten und weissen Blutkörperchen, Thrombozyten, Hämatokrit, Hämoglobin), und auch keinen Einfluss auf das blutbildende Marksystem. Im dritten Monat unterlag die Blutgerinnungszeit einer gewissen Verlängerung.
Gystologisch wurde im Bereich des Lymphsystems ein Abfall der Zahl der Zeugungszentren und ein Abfall der Zahl der kleinen Lymphozyten beobachtet. Ausserdem ergaben sich Entartungsläsionen im Bereich des Keimepithels, im Bereich der Hoden, Störungen in der Spermatogenese, Abfall der Zahl der Spermien, ausserdem Abschälung des Darmepithels und Drüsengewebeschwund. Darüber hinaus wiesen die inneren Organe keine mikroskopische Veränderungen auf.
Das Präparat hielt die Fähigkeit der Ratten zur Befruchtung, wie auch der Weibchen zur Schwangerschaft nicht auf, jedoch war die Zahl der Neugeborenen in einem Wurf klei5
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ner, verlangsamt war auch ihre Individualentwicklung. Man hat dagegen keine makroskopischen Missformungen festgestellt.
Das Präparat wies in Konzentrationen von 0,05 bis 1,0% lokal reizende Wirkung auf. Diese Änderungen könnten bei intravenösen Injektionen durch die Verwendung eines Phosphatpuffers mit pH=7 als Lösungsmittel vermieden werden.
Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens ist die Möglichkeit, neue Verbindungen zu gewinnen, welche eine hohe geschwulsthemmende Aktivität aufweisen, was durch die durchgeführten In vitro- und In vivo-Versuche bestätigt wurde. Im Gegensatz zu der bekannten und oben beschriebenen Gruppe von l-Nitro-9-Dialkylaminoalkylaminoakridin-Derivaten, weisen die erfindungsgemäss hergestellten Derivate bedeutend grössere Beständigkeit, besonders in wässrigen Lösungen auf, was deren besonders schätzbare Eigenschaft mit Rücksicht auf die Lagerung ist. Dies ermöglicht die Herstellung von verschiedenen Formen des auf ein grösseres Geschwulstspektrum als bisher anzuwendenden Heilmittels, wie das Präparat C-283, mit der allgemeinen Formel 2, wo Rj = (CH2)n ist, wo n = 2,3 und R2 Methyl oder Äthyl bedeutet.
Das Verfahren zur Herstellung der l-Nitro-9-Alkylamino-alkylaminoakridinen wird durch die nachstehend angeführten Beispiele erläutert.
Beispiel I
Zu 3,4 g des (l-Nitroaxrydyl-9)-Pyridiniumchlorids wird 15 g Phenol zugegeben und während 15 Minuten bei einer Temperatur von 50°C aufgewärmt. Dann wird abgekühlt, 2,1 g des 3-Isopropylaminopropylamindihydrochlorides zugegeben und erneut während 45 Minuten bei einer Temperatur von 80°C aufgewärmt. Das Nachreaktionsgemisch wird abgekühlt, 20 ml Benzol zugegeben und das gesamte Gemisch langsam in die konzentrierte 20% ige Lösung des Kaliumhydroxids gegossen. Nach Alkalysierung wird 3mal mit Benzol extrahiert. Die verbundenen Benzolextrakten werden mit Hilfe des wasserfreien Magnesiumsulfats getrocknet und nach dem Abfiltern des Trocknungsmittels mit Chlorwasserstoffätherlösung angesäuert.
Das abgeschiedene, orangefarbige Öl wird in wasserfreiem Äthylalkohol gelöst, zusammen mit Aktivkohle erwärmt und nach Abfiltrierung des Kohlenstoffes trockenes Äther zugegeben und das Gemisch kristallisieren gelassen. Man erhält orangefarbige Kristallen des l-Nitro-9-Isopropylaminopropyl-aminoakridindihydrochlorides, dessen Schmelztemperatur unter Zerlegung etwa 230°C beträgt. Die Ausbeute liegt bei 78%.
Analog erhält man das Zitrat mit einer Schmelztemperatur von etwa 300°C, das Tartrat mit einer Schmelztemperatur von 150°C und andere Salze. Chromatographische Analysen werden auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System Benzol: Äthylacetat: Ammoniak (15:59:1); RF = 0,60 durchgeführt.
Elementaranalyse für die Formel: C19H24N402C12
errechnet: C 55,79 H 5,90 N 13,70
gefunden: C 55,96 H 5,66 N 13,61
Beispiel II
2,51 g von l-Nitro-9-Chlorakridin werden in 10 g Phenol gelöst und während 15 Minuten bei einer Temperatur von 60°C aufgewärmt. Nach der Abkühlung des Nachreaktionsgemisches wird mit 20%iger wässrigen Kaliumhydroxidlösung alkalisch gestellt der abgeschiedene Niederschlag filtriert mit Äther gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
3 g erhaltenem l-Nitro-9-Phenoxyakridin wird 1 g N-Äthylaminopropylamin beigemischt, und das Ganze während 0,5 Stunden bei einer Temperatur von 90°C erwärmt. Das
Reaktionsgemisch wird abgekühlt, 20 ml Äther zugegeben und das ganze Gemisch langsam in einen Überschuss von Äther (etwa 500 ml) eingegossen. Das erhaltene Monohydro-.chloridpräzipitat wird mit Chlorwasserstoffätherlösung ange-5 säuert, ausfiltriert und zweimal aus absolutem Alkohol kristallisiert.
Auf diese Weise erhält man 2,8 g des l-Nitro-9-Äthyl-aminopropylaminoakridindihydrochlorides, dessen Schmelztemperatur unter Zerlegung etwa 255°C beträgt, io Chromatographische Analyse (Dünnschichtchromatographie) auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E), im System: Zyklohexan: Azeton: Ammoniak (37:37:1); RP = 0,54. Elementaranalyse für die Formel: CioH^OoN.Cl, X M H20 errechnet: C 53,12 H 5,70 N 13,77 15 gefunden: C 53,65 H 5,45 N 13,73
Beispiel III
2 g des (l-Nitroakrydyl-9)-Pyridiniumchlorides werden mit 10 g Phenol während 10 Minuten bei einer Temperatur 20 von 80°C aufgewärmt. Nach Abkühlung wird 1,5 g des Ben-zylaminopropylamindihydrochlorides zugegeben und erneut während 1 Stunde bei einer Temperatur von 100°C aufgewärmt. Nach Abkühlung wird dieses Gemisch in eine grosse Menge einer wässrigen Natriumhydroxidlösung gegossen. Der 25 ölige Niederschlag wird mit Äthylacetat extrahiert. Mit der Zugabe der Chlorwasserstoffätherlösung wird das l-Nitro-9--Benzylaminopropylaminoakridindihydrochlorid abgeschieden, welches aus dem Gemisch vom Methylalkohol und Äther kristallisiert wird.
30 Man erhält 1,25 g (bei 50% Ausbeute) des l-Nitro-9--Benzylaminopropylaminoakridindihydrochlorides mit einer Schmelztemperatur von 198°C.
Chromatographische Analyse (TLC-Thin Layer Chromatograph}') auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System 35 Zyklohexan: Äthylacetat: Ammoniak (37:37:1), RP = 0,37. Elementaranalyse für die Formel: C23H24N402C12:
errechnet: C 57,86 H 5,49 N 11,74 gefunden: C 57,72 H 5,26 N 11,60
40 Beispiel IV
2 g des (l-Nitroakrydyl-9)-Pyridiniumchlorides und etwa 10 g Phenol werden während 10 Minuten bei einer Temperatur von 80°C aufgewärmt. Dann wird abgekühlt, 1,3 g des Isopentylaminopropylamindihydrochlorides zugegeben und 45 während 1,5 Stunden bei einer Temperatur von 100°C aufgewärmt. Abgeschieden wird, wie im Beispiel III, und man erhält 1,25 g (Ausbeute 50%) des l-Nitro-9-Isopentylamino-propylaminoakridindihydrochlorides, dessen Schmelztemperatur unter Zerlegung 180°C beträgt. 50 Chromatographische Analyse auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System: Cyklohexan: Äthylacetat: Ammoniak (37:37:1), Rp = 0,50.
Elementaranalyse für die Formel: C21H28N402C12 X H20 errechnet: C 55,15 H 6,61 N 12,25 55 gefunden: C 55,53 H 6,67 N 12,23
Beispiel V
3,4 g des (l-NitroakrydyI-9)-Pyridiniumchlorids und 15 g Phenol werden während 10 Minuten bei einer Temperatur 60 von 80°C aufgewärmt. Nach Abkühlung wird 1,15 g der Pro-pylaminopropylamin zugegeben und während 1,5 Stunden bei einer Temperatur von 100°C aufgewärmt. Behandelt wird wie im Beispiel III, und man erhält 1,8 g des l-Nitro-9-Propyl-aminopropylaminoakridindihydrochlorides, dessen Schmelz-65 temperatur unter Zerlegung 234°C beträgt.
Chromatographische Analyse auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System: Benzol: Methylalkohol (10:1); Rp = 0,4.
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6
Elementaranalyse für die Formel: C19H24N402C12 errechnet: C 55,47 H 5,88 N 13,62 gefunden: C 55,48 H 5,87 N 13,51
Beispiel VI
3,4 g (0,01 Mol) des Pyridiniumderivats von 1-Nitro-akridin und etwa 15 g Phenol werden während 15 Minuten bei einer Temperatur von 80°C aufgewärmt. Dann wird abgekühlt, 1,6 g des 3-Methylaminopropylamindihydrochlorids zugegeben und während 0,5 Stunden bei einer Temperatur von 80°C aufgewärmt. Abgeschieden wird wie im Beispiel I, und man erhält dunkelgelbes l-Nitro-9-3-Methylaminopropyl-aminoakridindihydrochlorid, dessen Schmelztemperatur unter Zerlegung etwa 255°C beträgt.
Chromatographische Analyse auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System: n-Heptan: Azeton: Ammoniak (35:35:1); RF = 0,27.
Elementaranalyse für die Formel: Ci,h2„n4o2ci2 errechnet: c 52,68 h 5,29 n 14,38 gefunden: c 52,35 h 5,35 h 14,63
Beispiel Vil
3,4 g des (l-NitroakrydyI-9)-Pyridiniumchlorides werden in 10 g Phenol gelöst und während 25 Minuten bei einer Temperatur von 80°C aufgewärmt. Nach Abkühlung werden 2,1 g des 3-Butylaminopropylaminhydrochlorides zugegeben und erneut während 1 Stunde bei einer Temperatur von 80°C aufgewärmt. Es wird abgekühlt, Äther zugegeben und das Ganze in die abgekühlte wässrige Natriumhydroxidlösung gegossen. Es wird mit Äther extrahiert und, nach vorheriger Trocknung der Ätherextrakte, mit Chlorwasserstoffätherlö-sung angesäuert.
Der abgeschiedene hygroskopische Niederschlag wird mehrmals aus dem Gemisch von absolutem Äthanol und Äther herauskristallisiert. Es wird l-Nitro-9-Butylaminopropylami-noakridindihydrochlorid mit einer Ausbeute von 62% erhalten, dessen Schmelztemperatur unter Zerlegung 215°C beträgt.
Dünnschichtige chromatographische Analyse auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System: Benzol: Äthylacetat: Ammoniak (15:59:1); RP = 0,86.
Elementaranalyse für die Formel: C2oH26N402C12 errechnet: C 55,60 H 5,94 N 12,97 gefunden: C 55,43 H 5,98 N 12,70
Beispiel Vili
1,7 g des (l-Nitroakrydyl-9)-Pyridiniumchlorides und 10 g Phenol werden während 10 Minuten bei einer Temperatur von 80° aufgewärmt. Nach dem Abkühlen wird 1,15 g Cyklo-hexylaminhydrochlorid zugefügt, und während zwei Stunden auf 100°C erwärmt gehalten. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in Äther gelöst und langsam in eine abgekühlte Kaliumhydroxidlösung gegossen. Die Lösung wird mehrmals mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nach Trocknung bis auf sein halbes Volumen destilliert, abgekühlt und aus einem Gemisch von trockenem Benzol und Äther kristallisiert.
Das dadurch erhaltene 1-Nitro-Cyklohexylaminopropyl-aminoakridin weist einen Schmelzpunkt (unter Zerlegung) von etwa 150°C auf.
Die chromatographische Analyse (Dünnschichtchromatographie) auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E, Merck) im System Benzol: Methylalkohol (10:1) ergab RF = 0,3. Elementaranalyse für das Hydrochloridsalz: c22h23n4o2ci2 x h2o errechnet: C 56,29 H 6,44 N 11,94
gefunden: C 56,15 H 6,33 N 11,79
Beispiel IX
3,16 g von l-Nitro-9-Phenoxyakridin, 10 g Phenol und 1,6 g des Äthylaminoäthylenaminhydrochlorides werden während 45 Minuten bei einer Temperatur von 80°C aufgewärmt. Weiter wird wie im Beispiel VIII behandelt.
Man erhält orangenfarbiges l-Nitro-9-Äthylaminoäthyl-aminoakridindihydrochlorid, dessen Schmelztemperatur unter Zerlegung 238°C beträgt.
Chromatographische Analyse (Dünnschichtchromatographie) auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System Benzol: Äthylacetat: Ammoniak (15:59:1) ergab RP = 0,6. Elementaranalyse für die Formel: C19H24N402C12 errechnet: C 55,52 H 5,89 N 13,63 gefunden: C 55,53 H 5,94 N 13,39
Beispiel X
1,6 g des l-Nitro-9-Phenoxyakridin, 0,8 g des Butylamin-äthylenamindihydrochlorides und 7 g Phenol werden während 1,5 Stunde bei einer Temperatur von 100°C aufgewärmt. Das Kondensationsprodukt wird aus dem Reaktionsmedium ähnlich wie im Beispiel VIII abgeschieden.
Man erhält 1,4 g (Ausbeute 70%) des l-Nitro-9-Butyl-aminoäthylaminoakridindihydrochlorides mit einer Schmelztemperatur von etwa 227°C.
Chromatographische Analyse auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System: Cyclohexan: Äthylacetat: Ammoniak (37:37:1); RF = 0,58.
Elementaranalyse für die Formel: C19H24N402C12 errechnet: C 55,52 H 5,89 N 13,63 gefunden: C 55,59 H 5,94 N 13,39
Beispiel XI
3,4 g (0,01 Mol) des (l-Nitroakrydyl-9)-Pyridiniumchlori-des werden mit 15 g Phenol während 15 Minuten bei einer Temperatur von 60°C aufgewärmt. Es wird darauf abgekühlt, 1,5 g des Methylaminoäthylamindihydrochlorides zugegeben und erneut während 0,5 Stunde bei einer Temperatur von ß0°C aufgewärmt. Dann wird es gekühlt und mit 10%iger Natriumhydroxidlösung alkalysiert.
Der abgeschiedene orangefarbige Niederschlag des 1-Ni-tro-9-2-Methylaminoäthylaminoakridindihydrochlorids wird getrocknet, dann in einer geringen Menge Äther mit Rücksicht auf seine völlige Unlösbarkeit im Äther wie auch im Benzol in Schwebe gebracht und mit Chlorwasserstoffäther-lösung angesäuert.
Nach Kristallisation aus trockenem Methylalkohol erhält man bei einer Ausbeute von 65 % das l-Nitro-9-Methylamino-äthylaminoakridindihydrochlorid, dessen Schmelztemperatur unter Zerlegung 255°C beträgt.
Chromatographische Analyse (Dünnschichtchromatographie) auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System: Benzol: Azeton: Ammoniak (3:1:2) wird abgeschieden und nach Schichtenabtrennung, zu der oberen Schicht Methylalkohol im Verhältnis 1:10 zugegeben; RP = 0,46.
Elementaranalyse für die Formel: C16H18N402C12 errechnet: C 52,65 H 4,97 N 15,35 gefunden: C 52,49 H 5,01 N 15,21
Beispiel XII
1,7 g des (l-Nitroakrydyl-9)-Pyridiniumchlorides und 10 g Phenol werden während 15 Minuten bei einer Temperatur von 80°C aufgewärmt. Nach Abkühlung wird 1,1 g des Cyklohexylaminoäthylamindihydrochlorides zugegeben und erneut während 2 Stunden bei einer Temperatur von 120°C aufgewärmt. Das Kondensationsprodukt wird analog wie im Beispiel XI abgeschieden. Man erhält 2,4 g (Ausbeute 55 %)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
630 901
des l-Nitro-9-Cyklohexylaminoäthylaminoakridindihydro-chlorides, dessen Schmelztemperatur unter Zerlegung etwa 280°C beträgt.
Chromatographische Analyse auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System Cyklohexan: Äthylacetat: Ammoniak (37:37:1); RF = 0,37.
Elementaranalyse für die Formel: C21H27N402C12 errechnet: C 57,58 H 6,21 N 12,79 gefunden: C 57,71 H 6,23 N 12,82
Beispiel XIII 3,16 g des l-Nitro-9-Phenoxyakridin, 15 g Phenol und 1,75 g Isopropylaminoäthylamindihydrochlorid werden während 1 Stunde bei einer Temperatur von 90°C aufgewärmt. Das Kondensationsprodukt wird wie im Beispiel II abgeschieden. Man erhält 2,38 g (Ausbeute 60%) des 1-Ni-tro-9-Isopropylaminoäthylaminoakridindihydrochlorides, dessen Schmelztemperatur, unter Zerlegung, 235°C beträgt.
Die chromatographische Analyse Dünnschichtchromatographie auf neutralem Aluminiumoxid (Typ E) im System Äthylacetat: Äthylalkohol (10:1) ergab Rp = 0,9. Elementaranalyse für die Formel: C18H22N402C12 X H20 errechnet: C 52,09 H 5,34 N 13,50 gefunden: C 52,00 H 5,40 N 13,43
Beispiel XIV
1,58 g des l-Nitro-9-Phenoxyakridins werden in etwa 5 g Phenol gelöst, dann wird 0,95 g des 2-Isobutylaminoäthyl-amindihydrochlorids zugegeben und während 1,2 Stunden bei einer Temperatur von 90°C aufgewärmt. Abgeschieden wird wie im Beispiel VIII.
Man erhält l-Nitro-9-Isobutylaminoäthylaminoakridin-dihydrochlorid, dessen Schmelztemperatur unter Zerlegung etwa 230°C beträgt.
Chromatographische Analyse auf neutralem Aluminium-s oxid im System: Cyclohexan: Äthylacetat: Ammoniak (37:37:1); RF = 0,4.
Elementaranalysç für die Formel: C2()H26N402C12 errechnet: C 56,78 h 5,72 N 13,25 gefunden: C 56,63 h 5,68 N 13,15
10
Beispiel XV
3,16 g des l-Nitro-9-Phenoxyakridins werden in 15 g Phenol gelöst, dann Propylaminoäthylamin zugegeben und während 1,0 Stunde bei einer Temperatur von 80°C aufge-15 wärmt.
Das Kondensationsprodukt wird wie im Beispiel XI abgeschieden. Man erhält 1,2 g des l-Nitro-9-Propylaminoäthyl-aminoakridindihydrochlorides dessen Schmelztemperatur unter Zerlegung etwa 260°C beträgt.
20 Chromatographische Analyse auf neutralem Aluminiumoxid im System: Benzol: Methylalkohol (10:1); RP = 0,9. Elementaranalyse für die Formel: c18h22n4o2ci2 errechnet: C 54,45 h 5,59 n 14,11 gefunden: C 54,59 h 5,40 n 14,13
25
Literatur
1. Eagle h., Foley o.h., Cancer Research 18, 1017 (1958)
2. Smith G.G., Lummis W.L., Grady J.E., Cancer Researche 19, 843-847 (1959)
30 3. Cyama V.J., Eagle H., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 91 305 (1956)
4. Leiter J., Abbot B.J., Schapartz S.A., Cancer Research 25/3/2, 522 (1965).
v
Claims (6)
- 6309012PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von l-Nitro-9-Aminoalkyl-aminoakridinen oder deren Salze der allgemeinen FormelN02 NH (CH2)n NHworin R Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Isopentyl, Benzyl oder Cyklohexyl und n gleich 2 oder 3 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Nitro-9-Phenoxyakridin oder sein Salz mit Phenol und einem entsprechenden Amino-alkylamin oder dessen Salz auf 50 bis 120°C aufwärmt.
- 2. Verfahren zur Herstelung von l-Nitro-9-Aminoalkyl-aminoakridinen oder deren Salze der allgemeinen FormelN02 NH (CH2)n NHRganischer Säuren überführt, bzw. den abgeschiedenen Niederschlag des l-Nitro-9-Aminoalkylaminoakridinmonoaddi-tionssalz eventuell mit Chlorwasserstoffätherlösung ansäuert und aus dem organischen Lösungsmittel herauskristallisiert.
- 5. l-Nitro-9-Aminoalkylaminoakridin oder dessen Salz der allgemeinen FormelR " N02 NH (CH21 NHR20hergestellt gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1.
- 6. l-Nitro-9-Aminoalkylaminoakridin oder dessen Salz der allgemeinen FormelNHRworin R Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Isopentyl, Benzyl oder Cyklohexyl und n gleich 2 oder 3 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man (l-Nitroakrydyl-9)-Pyridi-niumchlorid oder l-Nitro-9-Chlorakridin, bzw. ihre Salze mit Phenol bei 50 bis 80°C zum entsprechenden 9-Phenoxyderi-vat umsetzt und danach mit einem entsprechenden Amino-alkylamin oder dessen Salz auf 50 bis 120°C erwärmt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Nachreaktionsgemisch in eine grosse Menge eines sich nicht mit Wasser mischenden organischen Lösungsmittels giesst, und den abgeschiedenen Niederschlag des l-Nitro-9-Aminoalkylaminoakridinmonoadditionssalzes mit der Lösung eines alkalischen Hydroxides alkalysiert, mit einem sich nicht mit Wasser mischenden organischen Lösungsmittel extrahiert, trocknet und kristallisiert und eventuell in die Salze anorganischer Säuren oder in die Salze organischer Säuren überführt, bzw. den abgeschiedenen Niederschlag des l-Nitro-9-Aminoalkylaminoakridinmonoaddi-tionssalzes eventuell mit Chlorwasserstoff Ätherlösung ansäuert und aus dem organischen Lösungsmittel herauskristallisiert.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Nachreaktionsgemisch in eine grosse Menge eines apolaren, sich nicht mit Wasser mischenden organischen Lösungsmittels giesst und den abgeschiedenen Niederschlag des l-Nitro-9-Aminoalkylaminoakridinmonoadditions-salz mit der Lösung eines alkalischen Hydroxides alkalysiert, mit einem sich nicht mit Wasser mischenden organischen Lösungsmittel extrahiert, trocknet und kristallisiert und eventuell in die Salze anorganischer Säuren oder in die Salze or-hergestellt nach dem Verfahren nach Anspruch 2.40
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