CH626079A5 - Process for the preparation of 2-cyclopropanecarboxamido-5-halothiazole - Google Patents

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Cyclopropancarboxamido-5-halogenthiazol, das als entzündungshemmendes Mittel geeignet ist.

Die 2-Cyclopropancarboxamido-5-halogenthiazole weisen die Formell

CH,

CH,

auf, worin X Chlor, Brom, Jod oder Fluor bedeutet. Diese Verbindungen werden hergestellt, indem man Cyclopropancarbonsäurechlorid der Formel II

10,4 g (10,10 Mol) Cyclopropancarbonsäurechlorid wurden 2s zu einem gerührten Gemisch von 16 ml (10,20 Mol) Piperidin, 100 ml Äthylendichlorid und 25,9 g (0,10 Mol) 2-Amino-5-brom-thiazolhydrobromid während 5 Minuten zugesetzt,

wobei die Temperatur mittels Eisbadkühlung unter 20 °C gehalten wurde. Nach Stehen während 15 Minuten wurde das 30 Gemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und ergab eine feste und zwei flüssige Phasen. Dieses Gemisch wurde mit 100 ml n-Pentan verdünnt, der Feststoff abfiltriert und mit 100 ml Wasser und n-Pentan gewaschen. Man erhielt 16,5 g Feststoff nach dem Trocknen des gewünschten Produkts im Vakuum, 3s Smp. 211bis218°C.

Das Produkt dieses Beispiels wird im Nachstehenden als Verbindung Nr. 1 bezeichnet. Die entsprechende Chlorverbindung wird im folgenden Verbindung Nr. 2 genannt.

40 Versuch bezüglich der entzündungshemmenden Wirkung Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen eine pharmazeutische Wirkung, insbesondere als entzündungshemmende Mittel. Die entzündungshemmende Wirkung wird durch einen Versuch gezeigt, der die Verminderung von 4s experimentellen Ödemen, die in der Hinterpfote der Ratte durch Injektion von Carrageenin verursacht werden, bewirkt.

Carrageenin erzeugt, wenn es in die Pfote der Ratte injiziert wird, einen ödemartigen Zustand, der einen Teil des Entzündungsprozesses simuliert. NichtSteroide, entzündungs-so hemmende Verbindungen verhindern die Bildung dieses Ödems.

Verfahren und Arbeitswesen

Das Messverfahren für die Hemmung der durch Carrageenin ss verursachten Ödeme ist eine Standardarbeitsweise, die in der pharmazeutischen Technik wohlbekannt ist und wie folgt durchgeführt wird:

Männliche Ratten (Long Evans-Stamm), die zwischen 130 und 200 g wiegen, werden für diesen Versuch verwendet. Je 60 fünf Ratten werden in den Behandlungsgruppen und in den ( j ) bekannten Standardvergleichsversuchen verwendet, während zehn Ratten bei der Vergleichsgruppe mit Ödemen benutzt werden. Sofern nicht anders angegeben, werden 100 mg/kg Phenylbutazon der Standardvergleichsgruppe oral verabreicht. 65 Der Vergleichsgruppe mit Ödemen wird ein Trägerstoff gegeben, der aus einer 0,25 %igen Methylcelluloselösung besteht. Vor dem Test wird während mindestens 15 Stunden den Ratten kein Futter verabreicht, während Wasser ad libitum

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zur Verfügung steht. Alle experimentellen Wirkstoffe werden oral verabreicht und sind in 0,25 %iger Methylcelluloselösung gelöst oder suspendiert. Eine Stunde nach Verabreichung der Testverbindung werden 0,05 ml einer 1 %igen sterilen Carrageeninlösung in das Fussohlengewebe der linken Hinter- s pfote jeder Ratte injiziert. Drei Stunden nach der Carrageen-injektion werden die Pfotenvolumen von behandelten Pfoten mittels einer Wasserverdrängungsapparatur gemessen. Die verwendete Apparatur ist eine Abänderung derjenigen, die von Adamkiewicz und Mitarbeiter, Canadian Journal of Bio- io chemistry and Physiology, 33,332,1955, beschrieben wird. Die ödemmenge wird berechnet und die prozentuale Ödemhemmung aus Vergleichs werten bestimmt. Das mittlere Ödemvolumen, bezogen auf 50 Bestimmungen, ist 1,25 ccm mit einer Standardabweichung von 0,226 ccm. Eine ödem- is reduktion grösser als 25 % des Vergleichswertes wird als bedeutsam betrachtet. Bezogen auf 46 Bestimmungen, erzeugte Phenylbutazon eine mittlere Ödemhemmung von 43,8% bei einer Standardabweichung von 13,4%.

Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäss erhält- 20 liehen Verbindungen eine beträchtliche Hemmung von künstlich erzeugten Ödemen in Ratten bei einer Dosis von 200 mg/kg bewirken.

Die Tabelle zeigt die Ödemreduktion in der Hinterpfote der Ratte gemäss der beschriebenen Arbeitsweise bei 200 mg/ 25 kg, sofern nicht anders angegeben.

Tabelle

Prozentuale Reduktion des Ödems bei 200 mg/kg

Verbindung Nr.

Prozentuale Reduktion des erzeugten Ödems

1

51

2

50

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen körnen entweder allein oder in Form einer pharmazeutischen Zubereitung den Tieren in irgendeiner Form und auf verschiedenen Wegen verabreicht werden. So können die Verbindungen oder deren Zubereitungen in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln oder in Form einer Suspension oral verabreicht werden. Die Verbindungen können auch parenteral in Form einer injizierbaren Lösung oder Suspension gegeben werden. Die Verbindungen oder deren Zubereitungen können auch örtlich in Form einer Salbe oder rektal in Form eines Suppositoriums verabreicht werden.

Bei der oralen Verabreichung der Verbindungen oder deren Zubereitungen kann eine Tablette, Pille oder Kapsel verwendet werden, die nur aus der gewünschten Verbindung besteht, obgleich gewöhnlich eine Zubereitung, die aus einer wirksamen Menge der Verbindung und verschiedenen Mengen eines oder mehrerer physiologisch verträglicher Stoffe, wie fester oder flüssiger Trägerstoff, Bindemittel u. dgl. besteht, verwendet wird. Ferner können die Verbindungen in Form einer Suspension derselben in einer geeigneten Trägerflüssigkeit, wie z. B. Sirup, verabreicht werden.

Bei der parenteralen Verabreichung der Verbindungen oder Zubereitungen kann eine parenterale Lösung oder Suspension der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch rektal in Form eines Suppositoriums gegeben werden, das aus einer wirksamen Menge der gewünschten Verbindung und einem geeigneten Trägerstoff, wie Vaseline, besteht.

Schliesslich können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Form einer Salbe, Salbenmull, Crème oder Lotion, die eine wirksame Menge der gewünschten Verbindung und einen geeigneten Trägerstoff, wie Vaseline, enthalten, örtlich angewendet werden.

B

Claims (6)

1. 626 079
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-5-bromthiazol-hydrobromid als Verbindung der Formel III verwendet.

   2-Cyclopropancarboxamido-5-bromthiazol

   0 ^-CH,

   II

   ■NH-C-CH

   ■CH,

   HX

   (HD

   umsetzt.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 2-Cyclopropancarbox-amido-5-halogenthiazol der Formel I

   0

   II

   NH-C-CH

   CHi O

   \ II

   CH-C-Cl (II)

   ( I ) mit 2-Amino-5-halogenthiazol-hydrohalogenid der Formel III

   worin X Chlor, Brom, Jod oder Fluor bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyclopropancarbonsäurechlorid der Formel II

   IS

   (III)

   umsetzt.

   Das nachfolgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung.

   CHa-

   cm

   O

   CH-C-Cl

   (II)

   mit 2-Amino-5-halogenthiazol-hydrohalogenid der Formel III

   Beispiel
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der X Chlor bedeutet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der X Brom bedeutet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der X Jod bedeutet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der X Fluor bedeutet.