CH623577A5

CH623577A5 - Process for the preparation of benzamides

Info

Publication number: CH623577A5
Application number: CH554680A
Authority: CH
Inventors: Willy Dr Burkard; Pierre-Charles Dr Wyss
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-02-16
Filing date: 1980-07-18
Publication date: 1981-06-15
Also published as: AR214307A1; NZ183316A; GB1512194A; IL51406A; PT66195A; HRP930495B1; DE2706179A1; JPS52100476A; ATA107076A; CH623317A5; NL7701144A; AT349480B; GR62413B; DE2706179C2; ES467449A1; NL930082I1; SE426822B; AU506427B2; AU2109977A; MC1136A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzamiden der allgemeinen Formel

/~A

CH2—CH2— N 0 I

Als besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind zu nennen:

p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid,

p-Fluor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid,

p-Brom-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid,

p-Jod-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamidund

4-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-2-nitrobenzamid.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind ferner a, a, a-Trifluor-N-(2-morpholinoäthyl)-p-toluamid, p-t-Butyl-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, 2,4-Dichlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid und p-Chlor-N-(2-mor-pholinoäthyty-benzamid-N'-oxyd.

Diese Verbindungen der Formel I sowie die N-Oxyde und die Säureadditionssalze hiervon werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in einem Nitron der allgemeinen Formel worin X und Y obige Bedeutung haben, die Gruppierung

O

î

-CH=N—

O

in die Gruppierung -C-NH-

/ \ N— CH2—CHj— N 0

w

II

60

65

umlagert. Erwünschtenfalls kann man eine erhaltene Verbindung der Formel I zum entsprechenden N-Oxyd oxydieren oder in ein Säureadditionssalz überführen.

Die Umlagerung eines Nitrons der Formel II in eine Verbindung der Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. in Gegenwart von Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Eisessig, bei einer Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei etwa 90°C.

623 577

Eine Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise mittels eines Oxydationsmittels, wie Wasserstoffperoxyd oder einer Persäure, z.B. Peressigsäure, in einem Lösungsmit- . tel, wie Eisessig, bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in das entsprechende N-Oxyd übergeführt werden.

Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden?

Die Verbindungen der Formel I, ihre N-Oxyde und Säureadditionssalze haben Monoaminooxydase (MAO) hemmende Aktivität. Auf Grund dieser Aktivität können die Verbindun-gen-der Formel I, ihre N-Oxyde und pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze zur Behandlung von depressiven Zuständen verwendet werden.

Die MAO hemmende Aktivität der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen kann unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden. So wurden die zu prüfenden Präparate p.o. an Ratten verabreicht. Eine Stunde danach wurden die Tiere getötet und die MAO hemmende Aktivität in Leberhomogenaten nach der in Biochem. Pharmacol. 12 (1963) 1439-1441 beschriebenen Methode gemessen. Die so ermittelte Aktivität einiger erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen sowie deren Toxizität wird aus den folgenden EDso-Werten (jxmol/kg, p.o. an der Ratte) bzw. LDso-Werten (mg/kg, p.o. an der Maus) ersichtlich:

Verbindung

EDS0

LD50

p-Chlor-N-(2-morpholino-

äthyl)-benzamid

5

a,a,a-Trifluor-N-(2-morpholino-

äthyl)-p-toluamid

16

1000-2000

p-t-Butyl-N-(2-morpholino-

äthyl)-benzamid

16

1250-2500

p-Fluor-N-(2-morpholino-

äthyl)-benzamid

11

1250-2500

p-Brom-N-(2-morpholino-

äthyl)-benzamid

6

1250-2500

p-Jod-N-(2-morpholino-

äthyl)-benzamid

4

1250-2500

2,4-Dichlor-N-(2-morpholino-

äthyl)-benzamid

13

1250-2500

4-Chlor-N-(2-morpholino-

äthyl)-2-nitrobenzamid

2

Die Toxizität von p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid ausgedrückt in LDso (mg/kg, p.o. an der Ratte) beträgt nach 10 Tagen 707±55.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie, ihre N-Oxyde oder ihre Säureadditionssalze in Mischung mit einem für die ente-rale, z.B. orale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, usw. enthalten. Die pharmazeutischen

Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. 1 bis 100 mg einer Verbindung der Formel I, eines N-Oxyds hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes hiervon. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 5 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,01 mg/kgpro Tag bis etwa 0,5 mg/gpro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.

Beispiel 1

4,0 g a-(p-Chlorphenyl)-N-(2-morpholinoäthyl)-nitron werden in 15 ml Eisessig und 15 ml Essigsäureanhydrid 24 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtempeatur gekühlt, auf 200 ml Eiswasser gegossen und mit 20%iger Natriumhydroxydlösung basisch gestellt. Danach wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft, und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Chloroform und Äthanol chromatographiert. Umkristallisation aus Isopropanol ergibt 0,13 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 137°C.

In analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:

a, a, a-Trifluor-N-(2-morpholinoäthyl)-p-toluamid, Smp. 120-121°C. p-t-Butyl-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 94°C;

p-Fluor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 136-137°C;

p-Brom-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 140-141°C;

p-Jod-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 160°C;

2,4-Dichlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid, Smp. 120°C.

Beispiel 2

Eine Lösimg von 10 g p-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid in 50 ml Eisessig wird mit 25 ml 30% Wasserstoffperoxyd versetzt und 48 Standen bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch bis zur Trockne eingedampft, und der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Chloroform und Äthanol chromatographiert.

Die reinen Fraktionen werden eingedampft, und der Rückstand aus Äthylacetat/Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält 6,8 gp-Chlor-N-(2-morpholinoäthyl)-benzamid-N/-oxyd, Smp. 201°C (Zersetzung).

4

s

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Claims

623 577
2 w

2 2 W

dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Nitron der allgemeinen Formel

:-0~ch

0

J-

/ \

ch2—ch2— n o

2 2 N /

worin X Halogen, Trifluormethyl oder C3-4-Alkyl und Y Was- sowie von Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeich-serstoff, Halogen oder Nitro bedeuten, net, dass man in einem Nitron der allgemeinen Formel

U

t /-\

(' \>— CH==N— CHo—CHo— N

ch2—ch2— n o w

Ii worin X und Y obige Bedeutung haben, die Gruppierung

O

Î

—CH=N—

O

in die Gruppierung —C—NH—

umlagert und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der 2. Verfahren zur Herstellung der N-Oxyde der neuen Benz-

Formel I in ein Säureadditionssalz überführt. amide der allgemeinen Formel

CONH

worin X Halogen, Trifluormethyl oder C3-4-Alkyl und Y Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten,

/~\

CHo— CH?— N 0 î

2

PATENTANSPRÜCHE

. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzamiden der allgemeinen Formel

-Q—

/ \

CH9—CH,— N 0 I
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der Formel II, worin X Halogen bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet. s
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Y Wasserstoff oder Nitro bedeutet, als Ausgangsmaterial verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, io dass man eine Verbindung der Formel II, worin X Chlor und

Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der Formel II, worin X Jod und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet. is
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der Formel II, worin X Fluor und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der Formel II, worin X Brom und 20

worin X Halogen, Trifluormethyl oder C3-4-Alkyl und Y Wasserstoff, Halogen oder Nitro bedeuten, sowie N-Oxyden und Säureadditionssalzen hiervon.

Der Ausdruck «Halogen» bezeichnet die vier Formen Chlor, Fluor, Brom und Jod. C3-4-Alkylreste sind geradkettige 35 oder verzweigte, 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthaltende Kohlenwasserstoffreste, d.h. n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 1-methylpropyl und t-Butyl.

Die Verbindungen der Formel I bilden mit organischen oder anorganischen Säuren Additionssalze am Stickstoffatom des 40 Morpholinorestes. Beispiele solcher Salze sind Hydrohaloge-nide, z.B. Hydrochloride; Phosphate, Alkyl- und Monoaryl-sulfonate, wie Äthansulfonate und Toluolsulfonate; Acetate, Citrate, Benzoate und dgj.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in 45 denen X Halogen bedeutet. Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind ferner diejenigen, in denen Y Wasserstoff oder Nitro bedeutet.

623577

Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X Chlor und

Y Nitro bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X und Y je Chlor bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X Trifluormethyl und Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.

11

worin X und Y obige Bedeutung haben, die Gruppierung

O

î

O

-CH= N— in die Gruppierung -C-NH-

umlagert und eine erhaltene Verbindung der Formel I zum entsprechenden N-Oxyd oxydiert.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X t-Butyl und

Y Wasserstoff bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.