CH621763A5

CH621763A5 -

Info

Publication number: CH621763A5
Application number: CH402580A
Authority: CH
Inventors: Miguel Angel Ondetti; David Wayne Cushman
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1976-05-10
Filing date: 1980-05-22
Publication date: 1981-02-27
Also published as: GB1577415A; SU818479A3; SE7705382L; PL197963A1; FR2372624A1; CH620202A5; YU116877A; AU2410677A; ZA772256B; SU955857A3; FR2367741B1; US4053651A; PL107991B1; DE2717548C2; JPS6120544B2; IE44821B1; DD130477A5; CA1119177A; DE2717548A1; US4112119A

Description

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés actifs contre l'hypertension en relation avec l'angiotensine chez des espèces de mammifères, ou un de leurs sels. Ces composés sont de formule suivante:

R3 R2 Ri

I I I

R6CO-S-CH2-CH-CO-N-CH-COOH (VI)

* *

dans laquelle Ri est un groupe alcoyle inférieur, phénylalcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, hydroxyphénylalcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, guanidinoalcoyle inférieur, imidazo-lylalcoyle inférieur, indolylalcoyle inférieur, mercaptoalcoyle inférieur, alcoyle inférieur/mercaptoalcoyle inférieur, carbamoy-lalcoyle inférieur ou carboxyalcoyle inférieur; R2, R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou phénylalcoyle inférieur; R<5 est un groupe alcoyle inférieur ou phényle. Les astérisques indiquent des centres d'asymétrie.

On prépare les composés de formule VI en faisant réagir l'anion d'un thioacide de formule II:

RsCOSH (II)

avec un composé de formule:

R3 R2 Ri

X-CH2-CH-CO-N-CH-COOH (IX)

dans laquelle X est un atome d'halogène.

Le composé de départ de formule IX peut être obtenu en couplant un aminoacide de formule:

R2 Ri

HN—CH—COOH (V)

s

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3

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avec un acide halogénoalcanoïque de formule:

r3

X-CH2-CH-COOH (VIII)

dans laquelle X est un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, par un des procédés connus selon lesquels on active l'acide de formule VIII avant sa réaction avec l'aminoacide de formule V, ce qui implique la formation d'un anhydride mixte, d'un anhydride symétrique, d'un chlorure d'acide, d'un ester actif, etc.

Dans les formules ci-dessus, la signification des symboles Ri, R2, R3 et Rö est la même que précédemment. Dans ces symboles, les groupes alcoyles inférieurs sont des groupes hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 7 atomes de carbone tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, heptyle, etc. Les groupes alcoyle inférieurs en C1-C4 et notamment les groupes alcoyle inférieurs en Ci ou C2 sont préférés. Les groupes phénylalcoyle inférieurs comprennent de tels groupes alcoyle inférieurs auxquels est fixé un groupe phényle. On préfère particulièrement les groupes benzyle et phénéthyle et surtout le groupe benzyle.

Les composés de formule VI, qui comprennent la structure des aminoacides, qui sont l'alanine, la leucine, la phénylalanine, l'arginine, la sarcosine, la sérine, l'asparagine, la lysine, la gluta-mine, l'histidine, le tryptophane, la cystéine, la méthionine, la thréonine, la tyrosine, la leucine, la valine ou l'acide aspartique sont préférés et notamment l'arginine, l'alanine, la phénylalanine et la leucine. De préférence, R5 est un atome d'hydrogène.

Les composés de formule VI forment aussi des sels avec diverses bases inorganique et organique, dont la préparation entre aussi dans la portée de l'invention. Ces sels comprennent des sels d'ammonium, des sels de métal alcalin tels que les sels de sodium et de potassium, des sels de métal alcalino-terreux tels que les sels de calcium et de magnésium, des sels avec des bases organiques, par exemple des sels de dicyclohexylamine, de benzathine, d'hy-drabamine et de N-mèthyl-D-glucamine.

Les composés de formule VI ont un atome de carbone asymétrique, ou même deux, si R3 est autre que l'hydrogène. Ces atomes de carbone sont indiqués par un astérisque dans la formule VI. Ainsi les composés existent dans des formes diastéréo-isomères ou en leurs mélanges racémiques. La préparation de toutes ces formes entre dans la portée de l'invention.

On a trouvé que, pour atteindre un degré important d'activité biologique, l'atome de carbone asymétrique portant le reste Ri doit avoir la configuration L-, une stéréospécificité qui n'est pas apparente dans les applications rapportées antérieurement des mercaptoalcylaminoacides. Ainsi, ce sont ceux qu'on préfère.

L'inhibition de l'enzyme convertissant l'angiotensine au moyen de composés de formule VI peut être mesurée in vitro avec l'enzyme convertissant l'angiotensine isolée des poumons du lapin, après avoir procédé comme il est décrit par Cushman et Cheung, «Biochem. Pharmacol.», 20,1637 (1971) et avec un essai de muscle lisse excisé [E. O'Keefe, et al., «Fédération Proc.», 31, 511 (1972)] où l'on a montré que ces composés sont des agents inhibiteurs puissants de l'activité contractile de l'angiotensine I et des agents de potentialisation de l'activité contractile de la brady-kinine.

En administrant une composition contenant un agent inhibiteur de l'enzyme convertissant l'angiotensine ou une association de ces agents ou un de leurs sels physiologiquement acceptable au mammifère hypertendu atteint d'hypertension qui dépend de l'angiotensine, cela gêne la séquence: rénine->angiotensine I->an-giotensine II et la condition d'hypertension est réduite ou soulagée.

Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes partagées, donnent, à raison d'environ 1 à 1000 mg/kg/j, avantageusement d'environ 10 à 500 mg/kg/j et de préférence de 30 à 300 mg/kg/j conviennent pour réduire la pression sanguine

élevée associée à l'angiotensine. Les expériences sur des modèles animaux, décrites par S.L. Engel, T.R. Schaefer, M.H. Waugh et R. Rubin, «Proc. Soc. Exp. Biol. Med.» 143,483 (1973), sont un guide utile. De préférence, on administre le composé ou la composition par voie orale, mais on peut aussi utiliser des voies parentérales telles que la voie sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intrapéritonéale.

Les exemples suivants illustrent l'invention. Les températures sont en degrés centigrades.

Exemple 1 :

N- (3-benzoylthiopropanoyl) -L-Alanine

On dissout 4,45 g de L-alanine dans 50 ml d'hydroxyde de sodium N aqueux et on réfrigère la solution dans un bain de glace en agitant. On ajoute 27 ml d'hydroxyde de sodium 2N et 8,5 g de chlorure de 3-bromopropionyle, dans cet ordre, et on enlève le mélange du bain de glace et on agite à la température ordinaire pendant 3 'A h. On ajoute un mélange de 7,5 g d'acide thioben-zoïque et 4,8 g de carbonate de potassium dans 50 ml d'eau et on agite le mélange à la température ordinaire pendant une nuit. Après acidification avec de l'acide chlorhydrique concentré, on extrait la solution aqueuse à l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on la concentre à sec. On cristallise le résidu (14,9 g) à partir d'éther pour obtenir 7,1 g de N-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-alanine qui fondent à 99-100° C.

Exemple 2:

N- (3-benzoylthiopropanoyl) -L-leucine

En substituant 6,55 g de L-leucine à la L-alanine dans le procédé de l'exemple 1, on obtient 16,7 g de N-(3-benzoylthiopro-panoyl)-L-leucine brute. On dissout cette substance dans un mélange d'acétate d'éthyle (200 ml) et de dicyclohexylamine. On filtre le sel cristallin et on le sèche. On obtient 19,5 g qui fondent à 178-180° C. On traite ce sel de dicyclohexylammonium avec un mélange de 200 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml de bisulfate de potassium aqueux à 10%. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on la concentre à sec sous vide et on cristallise le résidu à partir d'acétate d'éthylhexane pour obtenir 8,8 g de N-(3-benzoylthiopropano'yl)-L-leucine pur qui fondent à

99-iorc.

Exemple 3 :

N- (3-benzoylthiopropanoyl) -L-phénylalanine En substituant 8,25 g de L-phénylalanine à la L-alanine dans le procédé de l'exemple 1, on obtient 18,8 g de N-(3-benzoylthio-propanoyl)-L-phénylalanine brute. On cristallise cette substance dans l'acétonitrile pour obtenir 11,1 g de produit qui fond à 123-124° C.

Exemple 4:

Na- (3-benzoylthiopropanoyl) -L-arginine On dissout 8,7 g de L-arginine dans 50 ml d'hydroxyde de sodium N aqueux et on réfrigère la solution au bain de glace en agitant. On ajoute, dans cet ordre, 25 ml d'hydroxyde de sodium 2N et 8,5 g de chlorure de 3-bromopropionyle et on enlève le mélange du bain de glace et on l'agite à la température ordinaire pendant 2 h. On ajoute un mélange de 7,5 g d'acide thiobenzoïque et 2,4 g de carbonate de potassium dans 10 ml d'eau et on agite le mélange pendant une nuit à la température ordinaire. On ajoute 100 ml d'une résine échangeuse d'ions (résine d'acide polystyrènepolysulfonique Dowex 50 [Mikes, «Labora-tory Handbook of Chromatographie Methods», Van Nostrand, 1961, p. 256] et on applique la suspension à une colonne de 300 ml de la même résine. Après avoir enlevé, par lavage à l'eau, les substances acides, on élue la N"-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-arginine avec un tampon d'un mélange de pyridine/acide acétique/eau de pH 6,5. On réunit les fractions contenant la subs5

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tance désirée, on les concentre à sec et on triture le résidu avec de l'éther pour obtenir 7 g qui fondent à 345° C avec décomposition.

Exemple 5:

N- (3-benzoylthiopropanoyl) sar cosine En substituant 4,45 g de sarcosine à la L-alanine dans le procédé de l'exemple 1, on obtient 7,9 g de N-(3-benzoylthiopro-panoyl)sarcosine qui fondent à 139-140° C.

Exemple 6:

N- (3-benzoylthiopropanoyl) -L-sérine

En substituant la L-sérine à la L-alanine dans le procédé de l'exemple 1, on obtient la N-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-sérine.

Exemple 7 :

N- (3-benzoylthiopropanoyl) -L-asparagine

En substituant la L-asparagine à la L-alanine dans le procédé de l'exemple 1, on obtient la N-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-asparagine.

Exemple 8:

N*- (3-benzoylthiopropanoyl) -L-lysine

En substituant la NE-tertbutyloxycarbonyl-L-lysine [R. Schwy-zer et W. Rittel, «Helv. Chim. Acta» 44,159 (1961)] à la L-alanine dans le procédé selon T'exemple 1, on obtient la N"-(3-benzoylthiopropanoyl)-Ne-t-butyloxycarbonyl-L-lysine. En traitant cette substance avec l'acide trifluoroacétique à la température ordinaire pendant 15 mn, on obtient la Na-(3-benzoylthio-propanoyl)-L-lysine.

Exemple 9:

Na- (3-benzoylthiopropanoyl) -L-histidine

En substituant la L-histidine à la L-alanine dans le procédé de l'exemple 1, on obtient la Na-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-histi-dine.

Exemple 10:

N-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-tryptophane

En substituant le L-tryptophane à la L-alanine dans le procédé de l'exemple 1, on obtient le N-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-tryptophane.

Exemple 11 :

N- (3-benzoylthiopropanoyl) -L-cystéine io En substituant la L-cystéine à la L-alanine dans le procédé de l'exemple 1, on obtient la N-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-cystéine.

Exemple 12:

N-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-méthionine

15 En substituant la L-méthionine à la L-alanine dans le procédé de l'exemple 1, on obtient la N-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-méthionine.

Exemple 13:

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N- (3-benzoylthiopropanoyl)-N-méthyl-L-leucine

En substituant la N-méthyl-L-leucine à la L-alanine dans le procédé de l'exemple 1, on obtient la N-(3-benzoylthiopropa-noyl)-N-méthyl-L-leucine.

25

Exemple 14:

N- (3-benzoylthiopropanoyl) -N-benzyl-L-leucine

En substituant la N-benzyl-L-leucine à la L-alanine dans le procédé de l'exemple 1, on obtient la N-(3-benzoylthiopropa-30 noyl)-N-benzyl-L-leucine.

Exemple 15:

Acide N-(3-benzoylthiopropanoyl)-L-aspartique 35 En substituant l'acide L-aspartique à la L-alanine dans le procédé de l'exemple 1, on obtient l'acide N-(3-benzoylthiopropa-noyl)-L-aspartique.

R

Claims

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1. Procédé de préparation d'un nouveau composé de formule :

R.3 R2 RI

I I I (VI)

R6CO-S-CH2-CH-CO-N-CH-COOH

ou d'un de ses sels, dans laquelle Rj est un groupe alcoyle inférieur, phénylalcoyle inférieur, hydroxyphénylalcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, guanidinoalcoyle inférieur, imidazolylal-coyle inférieur, indolylalcoyle inférieur, mercaptoalcoyle inférieur, alcoyle inférieur/mercaptoalcoyle inférieur, carbamoyl/alcoyle inférieur ou carboxyalcoyle inférieur; R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou phénylalcoyle inférieur, et Re est un groupe alcoyle inférieur ou phényle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : R3 R2 Ri

I I I (IX)

X—CH2—CH—CO—N-CH—COOH

dans laquelle X est un atome d'halogène avec l'anion d'un thioa-cide de formule RôCOSH.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri est un groupe guanidinoalcoyle inférieur, aminoalcoyle inférieur, phénylalcoyle inférieur ou alcoyle inférieur; R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou phénylalcoyle inférieur.

2

REVENDICATIONS

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri est un groupe guanidinopropyle, aminopropyle, aminobutyle, phénylméthyle ou isobutyle et R2, R3 et Rô ont chacun la signification indiquée dans la revendication 1.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri est un groupe phénylméthyle et R3 est un atome d'hydrogène.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri est un groupe isobutyle et R3 est un atome d'hydrogène.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri est un groupe guanidinopropyle et R3 est un atome d'hydrogène.

L'angiotensine II est un agent vasoconstricteur puissant qu'on a impliqué comme agent causal principal dans l'étiologie de l'hypertension rénovasculaire.

L'angiotensine II est formée à partir de l'angiotensine I par l'action d'une enzyme convertissant l'angiotensine. L'angiotensine I est un décapeptide biologiquement inerte scindé de l'angio-tensinogène qui est une protéine du sang par l'action de la rénine qui est une enzyme [Oparil et al. «New England J. of Med. », 291, 389-457 (1974)]. L'angiotensinogène et la rénine sont aussi inertes biologiquement.

L'enzyme qui convertit l'angiotensine est aussi responsable de l'inactivation de la bradykinine qui est un agent vasodilatateur qu'on a impliqué dans la régulation de la fonction rénale [Erdos, «Circulation Research» 36, 247 (1975)].

Des agents qui inhibent l'enzyme convertissant l'angiotensine peuvent donc contrecarrer l'effet hypertenseur de l'angiotensine I, du moment que cela n'est dû qu'à sa conversion en angioten-sine II. On peut utiliser ces agents thérapeutiquement pour le traitement de formes d'hypertension rénovasculaire et maligne, ainsi que pour d'autres formes d'hypertension qui dépendent de l'angiotensine [Gavras et al., «New England J. of Med.», 291, 817 (1974)].

Selon Oparil et al. ci-dessus, l'angiotensine II a un rôle majeur pour maintenir l'homéostase circulatoire chez l'animal appauvri en sodium, mais chez l'animal normal qui absorbe une quantité normale de sel, l'angiotensine II n'est pas nécessaire pour le maintien aigu de la pression sanguine. Dans une variété d'états qui soumettent à une contrainte (stress) le système rénine/angio-

tensine, l'administration aiguë d'un inhibiteur de l'enzyme convertissant l'angiotensine ou un agent bloquant l'angiotensine II abaisse la pression sanguine et cause une augmentation de l'activité de la rénine du plasma.

Certains mercaptoacylaminoacides sont divulgués dans la littérature. Le brevet US N° 3246025 montre des dérivés de mer-captopropionylglycine qui sont utiles pour renforcer la fonction du foie et comme antidote pour des poisons tels que le mercure et des composés d'organo-arsenic. Voir aussi le brevet allemand N° 2349707. Le brevet US N° 3897480 présente des N-(a-mercap-toacyl)aminoacides utiles pour la prophylaxie et la thérapie pour le traitement d'un désordre métabolique tel que la nosotoxicose due à un métal lourd, un désordre d'irradiation, le diabète ou l'hépatite. Le brevet US N° 3857951 montre l'utilisation de la 2-mercaptopropionylglycine et de ses sels de métal alcalin pour le traitement de maladies respiratoires.

On a rapporté que la 2-mercaptopropionylglycine, connue pour être un agent protecteur du foie, produisait un abaissement de la pression sanguine lors d'une injection intraveineuse à des rats à tension normale anesthésiés [Schulze, «Arzneim.

Forsch.» 22, 1433 (1972)], ce qui est un modèle peu sûr;

[Schwarts, «Methods in Pharmacology», vol. 1, 125 (1971); Berger, «Selected Pharmacological Testing Methods», vol. 3, 171, 194 (1968)]; tandis que d'autres n'ont pas rapporté d'effets observables sur la pression sanguine, etc., [Fujimura et al., «Nippon Yakurigaku Zasshi» 60, 278-92 (1964)]. Voir aussi [Ripa, «Proc. Int. Symp. Thiola», Osaka, Japon 1970, p. 226-230], qui ont rapporté que chez les rats à tension normale, l'a-mercaptopropio-nylglycine augmente le taux en angiotensinogène et abaisse le taux de rénine dans le sang par un mécanisme homéostatique de rétroaction.

On a maintenant trouvé que les mercaptoacylaminoacides répondant à la formule VI ci-après sont des inhibiteurs de l'enzyme convertissant l'angiotensine et que, lorsqu'on les administre à des espèces de mammifères souffrant d'hypertension, ils réduisent ou soulagent l'hypertension en relation avec l'angiotensine.