CH618174A5

CH618174A5 -

Info

Publication number: CH618174A5
Application number: CH110777A
Authority: CH
Inventors: Jean-Louis Fabre; Daniel Farge; Claude James
Original assignee: Rhone Poulenc Ind
Priority date: 1976-01-29
Filing date: 1977-01-28
Publication date: 1980-07-15
Also published as: NO770290L; LU76650A1; AU2173677A; IE44364L; DK38277A; US4124596A; NL7700656A; FI770281A; GB1515101A; DE2703624A1; CA1085412A; ES455436A1; SE427112B; SE7700942L; AR212521A1; HU173384B; JPS5293793A; IE44364B1; AU503391B2

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux acides thiénothiénylcarbonylphénylalcanoïques de formule générale:

CH - COR

CD

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dans laquelle R et A-CO ont la définition correspondante.

2. Utilisation des acides de formule I ci-dessus pour la préparation des esters de formule I dans laquelle Ri représente un radical alcoyloxy dont la partie alcoyle peut être éventuellement substituée par un radical dialcoylamino, les différentes radicaux alcoyles contenant de 1 à 4 atomes de carbone et le radical dialcoylamino formant éventuellement un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant ou non un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, par estérification au moyen d'un alcool de formule RiH.

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SO

et de leurs sels.

Dans la formule générale (I), le symbole R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, Ri représente un radical hydroxy et le symbole A représente un radical (thiéno [2,3-b] thiényl-2) ou (thiéno [3,2-b] thiényl-2), le radical A-CO-étant situé en position -3 ou -4.

Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) sont obtenus par hydrolyse d'un nitrile de formule générale:

(II)

ss dans laquelle R est défini comme précédemment et le radical A-CO-, défini comme ci-dessus, est situé en position -3 ou -4, application des méthodes habituelles de passage d'un nitrile à l'acide correspondant sans toucher au reste de la molécule.

H est particulièrement avantageux de chauffer au reflux les produits de formule générale (II) dans l'eau en présence ou non d'un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol ou l'éthylèneglycol, et en présence d'une base telle que la soude ou la potasse ou d'un acide tel que l'acide chlorhydrique.

Les produits de formule générale (II) peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale:

is C1C0-

- GH - CN

!

R

(III)

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dans laquelle R est défini comme précédemment et le radical chloroformyle est situé en position -3 ou -4, sur un produit de formule générale:

A-H

(IV)

25 dans laquelle A est défini comme ci-dessus, selon une réaction de Friedel et Crafts.

Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, en présence d'un catalyseur tel que le chlorure d'aluminium, à une température 3® comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel.

Les produits de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical alcoyle peuvent également être obtenus par alcoylation, en présence d'un agent alcalin, d'un produit de 35 formule générale (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.

La réaction s'effectue généralement par action d'un halo-génure ou d'un sulfate d'alcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'une base telle qu'un 4® hydroxyde, un hydrure ou un amidure alcalin, dans un solvant basique, aprotique, polaire.

On opère généralement par action d'un iodure ou d'un sulfate d'alcoyle, soit en présence de potasse dans un solvant tel que la N-méthylpyrrolidone-2 ou l'hexaméthylphosphotri-amide à une température comprise entre 10 et 50 °C, soit en présence d'amidure de sodium dans un solvant organique tel que l'hexaméthylphosphotriamide ou le diméthylformamide à une température comprise entre 0 et 50°C, soit encore en présence d'une solution aqueuse de soude et d'un catalyseur choisi parmi les sels de tétraalcoylphosphonium, de tétraalcoyl-ammonium, de tétraalcoylarsonium, de tétraalcoylphosphonium et arsonium, ou les sels mixtes alcoyl-aryle de phospho-nium et d'arsonium, à une température comprise entre 20 et 40°C.

Les produits de formule générale (III) peuvent être préparés selon les méthodes habituelles de préparation des halogénures d'acides à partir des acides correspondants, c'est-à-dire à partir des acides de formule générale:

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HOCO-

V

GH-CN

R

<V)

dans laquelle R est défini comme précédemment et le radical carboxy est situé en position -3 ou -4, selon le brevet belge 792 218. De préférence, on utilise le chlorure de thionyle dans

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un solvant organique tel que le tétrachlorure de carbone, le chloroforme ou le benzène, à la température de reflux du mélange réactionnel. Il n'est pas absolument nécessaire de purifier l'acide de formule générale (V) pour préparer le produit de formule générale (III).

Les acides de formule générale (V) dans laquelle R est défini comme précédemment et le radical carboxy est situé en position -3 peuvent être obtenus par action d'un nitrile de formule générale:

R-CH2-CN (VI)

sur l'acide chloro-2 benzoïque, selon la méthode décrite par E.R. Biehl, J. Org. Chem., 31. 602 (1966).

L'acide de formule générale (V) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et le radical carboxy est situé en position -4 peut être préparé par application du procédé décrit par W. Mellinghoff, Chem. Ber., 22, 3213 (1889).

Les acides de formule générale (V) dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et le radical carboxy est situé en position -4 peuvent être obtenus selon la méthode décrite par E.R. Biehl et coll., J. Org. Chem., 34, 500 (1969).

Le thiéno [2,3-b] thiophène et le thiéno [3,2-b] thiophène peuvent être préparés selon la méthode décrite par A. Bugge, Acta Chem. Scand., 22, 63 (1968).

Les acides de formule générale (I) peuvent être utilisés pour préparer leurs esters de formule générale (I) pour lesquels R est défini comme précédemment, Ri représente un radical alcoyloxy dont la partie alcoyle peut être éventuellement substituée par un radical dialcoylamino, les différents radicaux alcoyles pouvant contenir 1 à 4 atomes de carbone, le radical dialcoylamino pouvant former un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant ou non un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre par toute méthode d'estérific-tion transformant un acide en un ester d'un alcoool de formule générale:

RiH (XVIII)

dans laquelle Ri représente un radical alcoyloxy tel que défini précédemment.

Il est particulièrement avantageux de faire réagir un haló-génure de l'alcool de formule générale (XVIII) sur un sel alcalin ou un sel d'ammonium de l'acide de formule générale (I). On opère généralement par action du chlorure sur le sel de sodium de l'acide de formule générale (I) dans un solvant tel que le diméthylformamide, à une température voisine de 25°C. Lorsque l'on veut préparer l'ester méthylique, il est également possible de faire réagir le diazométhan sur l'acide de formule générale (I).

La présente invention concerne également les isomères optiques des produits de formule générale (I) lorsqu'ils existent.

Les produits de formule générale (I) optiquement actifs sont obtenus par dédoublement d'un produit de formule générale (I) racémique par formation d'un sel optiquement actif et cristallisation successives.

Ce dédoublement est généralement effectué au moyen de la D-a-phényléthylamine ou de la L-a-phényléthylamine, selon l'isomère que l'on désire obtenir.

Les nouveaux produite de formule générale (I) peuvent être transformés le cas échéant en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée par applicaation des méthodes connues en soi, ou peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides, obtenus par réaction avec un acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou dans un solvant chloré; les sels métalliques et de bases azotées peuvent être obtenus par action d'une base alcaline ou alcalino-terreuse, de l'ammoniaque ou d'une base azotée sur les produits de formule générale (I) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, une cétone, un éther, l'eau; le sel formé précipite, éventuellement après concentration de sa solution, et il est séparé par filtration ou décantation.

D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R et A-CO- sont définis comme précédemment et Ri représente un radical hydroxy, et parmi ces produits, plus spécialement actifs sont les produits de formule générale:

A-CO -A - CH - COOH (XIX)

Il 1

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dans laquelle R et A sont définis comme précédemment.

Les acides {(thiéno [2,3-b] thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2-propionique et {(thiéno [3,2-b] thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionique sont particulièrement intéressants.

Les nouveaux produits de formule générale (I), leurs isomères optiques, et leurs sels présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont particulièrement actifs comme analgésiques, antipyrétiques, inhibiteurs de l'agrégation pla-quettaire et anti-inflammatoires. Ils sont peu toxiques.

Les activités analgésique et antithermique se manifestent chez le rat à des doses comprises entre 40 et 100 mg/kg par voie orale selon la technique de L.O. Randall et J J. Selitto [Arch. Int. Pharmacodyn., 111,409 (1957)] modifiée par K.F. Swingle et coll. [Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971)] et à des doses comprises entre 30 et 100 mg/kg par voie orale selon la technique de J.J. Loux et coll. [Toxicol. Appi. Phar-macol., 22, 674 (1972)].

L'activité inhibitrice de l'agrégation plaquettaire se manifeste à des doses comprises entre 2 et 30 mg/kg par voie orale selon une technique voisine de celle de Born et coll. [J. Phy-siol., 168,178 (1963)] et à des doses comprises entre 3 et 100 mg/kg par voie orale selon une technique voisine de celle de Silver et coll. [Science, 183,1085 (1974)].

L'activité anti-inflammatoire se manifeste chez le rat à des doses comprises entre 10 et 150 mg/kg par voie orale selon la technique de K.F. Benitz et L.M. Hall [Arch. Int. Pharmacodyn., 144,185 (1963)].

Chez la souris, la toxicité aigiie est comprise entre 300 et 900 mg/kg ou supérieure à 900 mg/kg par voie orale.

Pour l'emploi thérapeutique, il peut être usage des nouveaux produits de formule générale (I) soit à l'état d'acide, soit à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable, c'est-à-dire non toxique aux doses d'utilisation.

Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalino-terreux, le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, lysine), et les sels d'addition avec les acides minéraux (tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, théophylline-acétates, salicylates, phé-nolphthalinates, méthylène-bis-ß-oxynaphtoates) ou dès dérivés de substitution de ces composés.

Les exemples suivants, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.

Exemple 1

34,7 g de {(thiéno [2,3-b] thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionitrile sont mis en suspension dans 122 cm3 d'un mélange en parties égales d'éthylèneglycol et de soude 6 N. La suspension obtenue est ensuite chauffée pendant 21 heures au

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reflux. Après refroidissement à 250 C, le mélange réactionnel est dilué avec 610 cm3 d'eau, additionné de 0,2 g de noir décolorant et filtré. Le filtrat est versé goutte à goutte sous agitation dans 200 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N en maintenant la température à 24-25°C. On continue encore l'agitation pendant 1 heure. Le précipité apparu est séparé par filtration, lavé en trois fois par 750 cm3 au total d'eau distillée et séché sous pression réduite (20 mm de mercure) à25°C. Après broyage, on termine le séchage sous pression réduite (1 mm de mercure) à 25°C pendant 24 heures. On obtient 27,5 g de produit brut fondant à 90°C, qui sont mis en solution dans 107 cm3 de méthanol, additionnés de 0,2 g de noir décolorant, et filtrés. Le résidu de filtration est lavé en trois fois avec 32 cm3 au total de méthanol. Les solutions organiques réunies sont neutralisées avec 53,5 cm3 d'une solution méthanolique de méthylate de sodium 3,42 N, additionnées de 0,5 g de noir décolorant, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu, additionné de 2,2 g de produit préparé de la même manière est recristallisé dans 321 cm3 de méthyl-éthylcétone. Après 16 heures à 5°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés une fois par 50 cm3 de méthyléthylcétone puis en trois fois par 150 cm3 au total d'éther éthylique, et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure) à 60°C pendant 24 heures puis maintenus en atmosphère contrôlée à 58% d'humidité jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 8,5 g du sel de sodium de l'acide {(thiéno [2,3-b] thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionique, fondant à 285°C.

Le {(thiéno [2,3-b] thiényl-2) carbonyl-3 phényI}-2 propio-nitrile peut être préparé de la manière suivante:

A une suspension de 50 g de chlorure d'aluminium anhydre dans 425 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute goutté à goutte un mélange de 23,8 g de thiéno [2,3-b] thiophène et de 29,6 g de (chloroformyl-3 phényl)-2-propionitrile. Après 16 heures à 25°C, le mélange réactionnel est chauffé 40 minutes au reflux puis, après refroidissement, additionné de 600 cm? d'eau distillée et de 50 cm3 d'acide chlorhydrique 12 N. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite en deux fois par 200 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les solutions chlorométhyléniques réunies sont lavées en trois fois par 1500 cm3 au total d'eau distillée, puis agitée avec 50 cm3 de soude 5 N pendant 2 heures à 25°C. La phase organique est décantée, lavée en quatre fois par 2000 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium anhydre, additionnée de 5 g de noir décolorant, filtrée et évaporée. Le résidu obtenu (43,6 g) est chromatographié sur une colonne contenant 410 g de gel de silice (diamètre 4,8 cm, hauteur 47 cm). On élue par 1500 cm3 au total de chlorure de méthylène. La première fraction de 500 cm3 est éliminée, tandis que les deux suivantes sont réunies et concentrées à sec. On obtient 16,9 g de {(thiéno [2,3-b] thiényl-2)carbonyI-3 phényl}-2 propioni-trile sous forme d'une huile. Rf = 0,60 (Chromatoplaque de silicagel; solvant: chlorure de méthylène).

Le thiéno [2,3-b] thiophène peut être préparé selon A. Bugge, Acta Chem. Scand., 22, 63 (1968).

Le (chloroformyl-3 phényl)-2 propionitrile peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet belge 792 218.

En opérant de la même manière, peuvent être préparés les produits suivants:

Exemple 2

l'acide [(thiéno [2,3-b] thiényl-2) carbonyì]-3 phénylacétique fondant à 126°C.

Exemple 3

l'acide {[(thiéno [2,3-b] thiényl-2) carbonyl]-3 phényl}-2 butyrique fondant à 147 ° C.

Exemple 4

l'acide {[thiéno [2,3-b] thiényl-2) carbonyl]-3 phényl}-2 hexanoïque fondant à 131°C.

Exemple 5

l'acide {[thiéno [2,3-b] thiényl-2) carbonyl]-4 phényl}-2 propionique fondant à 150°C.

Exemple 6

32,7 g de {(thiéno [3,2-b] thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionitrile en solution dans un mélange de 50 cm3 de solution de potasse à 35% et 200 cm3 d'éthanol sont chauffés à l'ébullition pendant 6 heures, l'évolution de la réaction étant suivie par dosage de l'ammoniac dégagé. Après refroidissement le mélange est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C et le résidu, repris par 300 cm3 d'eau distillée, est extrait 3 fois par 150 cm3 au total d'éther. La solution aqueuse est agitée avec 3 g de noir décolorant, filtrée, acidifiée jusqu'à pH 2 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N et extraite 4 fois par 280 cm3 au total d'éther.

Les extraits éthérés, réunis, sont lavés 3 fois par 150 cm3 au total d'eau distillée, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés. Le résidu (23 g) est dissous dans 50 cm3 d'acide acétique bouillant et la solution additionnée de 2 g de noir décolorant est filtrée puis agitée 17 heures à une température voisine de 20°C. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 8 cm3 d'acide acétique froid et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20°C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 9 g d'acide {(thiéno [3,2-b] thiényl-2) carbonyl-3 phé-nyl}-2 propionique fondant à 133°C.

Le {(thiéno [3,2-b] thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionitrile peut être préparé de la façon suivante:

Une solution de 28 g de thiéno [3,2-b] thiophène et de 56,5 g de (chloroformyl-3 phényl)-2 propionitrile dans 500 cm3 de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte, en 1 heure, à une suspension de 83,5 g de chlorure d'aluminium dans 500 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange est agité pendant 17 heures à une température voisine de 20°C puis jeté sur 1 kg de glace pilée. La solution chlorométhyléni-que, séparée par décantation, est lavée 2 fois par 600 cm3 au total d'eau distillée, 2 fois par 600 cm3 au total d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium, 2 fois par 600 cm3 au ' total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée. Le résidu est repris par 600 cm3 d'éther, agité avec 5 g de noir décolorant et filtré. Le filtrat est évaporé et le résidu (60 g), dissous dans 200 cm3 de chlorure de méthylène, est agité pendant 2 heures avec une solution aqueuse N de soude. La phase chlorométhylénique est séparée par décantation, lavée 3 fois par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et de 160 cm3 ■d'éthanol. Après refroidissement pendant 3 heures à 4°C les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total d'un mélange de 20% d'acétate d'éthyle et de 80% d'éthanol et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20°C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 36,6 g de {(thiéno [3,2-b] thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionitrile fondant à 75°C.

Le thiéno [3,2-b] thiophène peut être préparé selon A. Bugge [Acta Chem. Scand., 22, 63 (1968)].

Exemple?

A une suspension de 4 g de {(thiéno [2,3-b] thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionate de sodium dans 16 cm3 de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,6 g de diéthylamino-2 chloréthane dans 16 cm3 de diméthyl-

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formamide. Après 16 heures à 25°C, le mélange réactionnel est versé dans 400 cm3 d'eau distillée et extrait 3 fois par 300 cm3 au total d'éther. Les phases éthérées réunies sont lavéers par 75 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, puis 3 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, s séchées sur du sulfate de sodium anhydre en présence de 0,5 g de nour décolorant, filtrées et évaporées. Le résidu obtenu (4,75 g), additionnée de 3,1 g de produit préparé de la même façon, est dissous dans 50 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique. Cette solution est lavée 3 fois par io

175 cm3 au total d'éther, puis alcalinisée jusqu'à pH 11 par addition de 55 cm3 d'une solution aqueuse 1N de soude. Le précipité apparu est extrait 3 fois par 175 cm3 d'éther. Les solutions éthérées réunies sont lavées 3 fois par 175 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre is en présence de 0,5 g de noir décolorant, filtrées et évaporées. On obtient ainsi 5,3 g de {(thiéno [2,3-b] thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionate de diéthylamino-2 éthyle sous forme d'huile.

4,3 g de {(thiéno [2,3-b] thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 2» propionate de diéthylamino-2 éthyle sont dissous dans 15 cm3 d'éthanol absolu et additionnés d'une solution de 0,93 g d'acide oxalique anhydre dans 5 cm3 d'éthanol absolu. Après 20 heures à 25°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 15 cm3 au total d'éthanol absolu glacé et 25 séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20°C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 3,9 g d'oxalate acide du {(thiéno [2,3-b] thiényl-2) carbonyl-3 phényl}-2 propionate de diéthylamino-2 éthyle fondant à 120°C. 30

Exemple 8

3,16 g d'acide [(thiéno [3,2-b] thiényl-2) carbonyl-3 phé-

nyl]-2 propionique en solution dans 50 cm3 de dimethylform-amide sont additionnés de 7,2 cm3 d'une solution aqueuse à 40% d'hydroxyde de tétrabutylammonium. Après 10 minutes à 25°C, le mélange réactionnel est concentré jusqu'à 10 cm3 environ. Cette opération est renouvelée 2 fois après redissolution du résidu obtenu dans 50 cm3 de diméthylformamide. Le résidu final, dissous dans 35 cm3 de diméthylformamide, est alors additionné de 1,94 g de (chloro-3 propyl)~l méthyl-4 pipérazine en solution dans 15 cm3 de diméthylformamid. Après 16 heures à 25°C, le mélange réactionnel est chauffé 1 heure à 80°C puis le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est versé dans 150 cm3 d'eau distillée et extrait 4 fois par 240 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les solutions chlorométhyl-éniques réunies sont lavées 3 fois par 150 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur du sulfate de sodium anhydre, filtrées, et évaporées. Le résidu obtenu (4,8 g) est versé dans 120 cm3 d'éther, additionné de 0,5 g de noir décolorant et filtré. Après évaporation à sec on obtient 4,4 g de [(thiéno [3,2-b] thiényl-2) carbonyl-3 phényl]-2 propionate de (méthyl-4 pipérazinyl-l)-3 propyle sous forme d'huile.

4,4 g de [(thiéno [3,2-b] thiényl-2) carbonyl-3 phényl-2 propionate de (méthyl-4 pipérazinyl-l)-3 propyle sont dissous dans 40 cm3 d'éthanol absolu et additionnés de 5 cm3 d'une solution éthérée 5 N d'acide chlorhydrique. Après 20 heures à 5°C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois avec 10 cm3 au total d'éther et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure) à une température voisine de 20°C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 2,2 g de dichlorhydrate du [(thiéno [3,2-b] thiényl-2) carbonyl-3 phé-nyl]-2 propionate de (méthyl-4 pipérazinyl-l)-3 propyle fin-dant à 224°C.

L'acide [(thiéno [3,2-b] thiényl-2) carbonyl-3 phényl]-2 propionique peut être préparé comme décrit dans l'exemple 6.

B

Claims

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REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un nouvel acide thiéno thiényl-carbonylphénylalcanoïque de formule générale:

S\..

A - GOGH - COR,

R

(I)

V

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. Ri représente un radical hydroxy et le symbole A-CO-, qui représente un radical (thiéno [2,3-b] thiényl-2) carbonyle ou (thiéno [3,2-b] thiényl-2) carbonyle, est situé en position -3 ou -4, ainsi que, lorsqu'ils existent, ses isomères optiques, ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées, et ses sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un nitrile de formule générale:

/V

A - CO-

CH

I

R

- CN

(II)

V